Prof.dr Lejla Begić

Predavanja na 3.ciklusu Farmaceutskog fakulteta

Jedan lijek djeluje na aktivnost drugog lijeka kada se zajedno administriraju

Sinergističko

Antagonističko

Novi efekat koji ne bi oni sami proizveli

interakcija između lijekova i hrane

interakcija između lijekova i medicinskog-ljekovitog bilja

Interakcije mogu biti rezultat slučajne pogrešne upotrebe ili nedostatka znanja o aktivnim sastojcima uključenih u odgovarajuće sastojke.

Značaj ovih farmakoloških interakcija u medicinskoj praksi.

Ako pacijent uzima dva lijeka od kojih jedan pojačava efekt drugog može doći do predoziranja.

ako se smanjuje djelovanje lijeka može doći do poništavanja terapeutskih efekata usljedpreniskog doziranja

Nekada interakcija može proizvesti poboljšaneterapeutske efekte.

Primjer :

paracetamol i kodein - pojačavaju se analgetskiefekti.

klavulanska kiselina i amoksicilin - prevazilazise problem rezistencije na antibiotike

I sinergija i antagonizam, mogu se dešavati u različitim fazama interakcije lijeka saorganizmom, pri čemu svaki efekat imarazličito ime.

Kada se sinergija odvija na nivou ćelijskihreceptora to se naziva agonizam, a supstancekoje su uključene u proces nazivaju se agonistima.

Faktori zavisni od lijekova:

Uzak terapeutski indeks. Razlika izmeđuefektivne doze i toksične doze je malena(digoksin)

Strma krivulja doza-odgovor. Male promjene u doziranju dovode do velikih promjena u koncentraciji lijeka u plazmi

Saturabilan hepatički metabolizam lijekova

U nekim slučajevima prisustvo lijeka u krvimože uticati na laboratorijske analize(analitička interferenca).

Detekcija laboratorijskih parametara zasniva se na fizikohemijskim reakcijama izmeđusupstanci koje se mjere i reagenasa koji sudizajnirani u tu svrhu.

Ove reakcije mogu se mijenjati u prisusustvulijekova dovodeći do povišenja ili sniženjarealnih rezultata.

Nivo holesterola i drugih lipida u krvi možebiti veći kao posljedica psihotropnih lijekova u krvi.

Interakcija nekih lijekova sa transportnimmedijem.

Neki lijekovi ne mogu se administrirati u plastičnim bocama zato što se vežu za zid bocei na taj način se reducira koncentracija lijeka u otopini.

Kada se dva ili više lijekova miješaju izvanorganizma radi zajedničkog administriranjamože doći do interakcija koje djeluju na obalijeka.

Ove hemijske reakcije poznate su i kaofarmakološka inkompatibilnost.

Primjeri: penicilina i aminoglikozidi u istoj bocidovodi do stvaranja nesolubilnog precipitata, miješanje ciprofloksacina sa furosemidom

Farmakodinamske interakcije dovode do promjena u odgovoru organizma na administraciju lijeka

Kvalitativna varijabilnost - različiti odgovori na istu koncentraciju lijeka

Dešavaju se na:

1. Farmakološkim receptorima

2. Nivou transdukcije signala

Interakcije sa receptorima su najčešće.

Sa farmakodinamskog aspekta dva lijekamogu biti:

1. Homodinamska, ako djeluju na isti receptor.

2. Heterodinamska, ako djeluju na različitereceptore.

Homodinamski lijekovi mogu biti:

Čisti agonisti ako se vežu za glavni lokus receptora ina taj način dovode do sličnih efekata kao i glavnilijek

Parcijalni agonisti kada se vežu za jedan odsekundarnih lokusa na receptoru, imaju isti efekatkao glavni lijek, ali sa slabijim intenzitetom

Antagonisti, ako se vežu direktno za glavni lokusreceptora, ali njihov efekat je suprotan efektimaglavnog lijeka.

Antagonisti mogu biti:

1. Kompetitivni - takmiče se sa glavnim lijekom zavezanje za receptor. Količina antagoniste ili glavnoglijeka koja će se vezati za receptor ovisiće opojedinačnoj koncentraciji svakog od njih u plazmi.

2. Nekompetitivni - vežu se ireverzibilno za receptor ine oslobađaju se dok je receptor zasićen.

Primjer:

Hipoglikemija dovodi do oslobađanja adrenalina, kojipovisuje nivo glukoze u krvi.

Oslobađanje kateholamina također dovodi do serijesimptoma koji omogućavaju organizmu da prepoznašta se dešava i koji djeluju kao stimulansi zapreventivno djelovanje (uzimanje šećera).

Ako pacijent uzima insulin za redukciju glikemije ibeta blokator, za srčane tegobe, beta blokator ćeblokirati adrenalinske receptore.

Na ovaj način će se blokirati reakcija koju započinjukateholamini (adrenalin) i doći će do hipoglikemije.

U organizmu neće doći do korektivnog mehanizma ipovećaće se rizik od ozbiljnih reakcija koje su rezultatistovremenog uzimanja oba lijeka.

Bisoprolol-beta blokator

Različita koncentracija lijeka na mjestu djelovanjauzrokovana razlikom u apsorpciji, transportu, distribuciji, metabolizmu ili ekskreciji jednog ili obalijeka u poređenju sa očekivanim ponašanjempojedinačnog lijeka

Izmijenjena koncentracija lijekova-kvantitativna varijabilnost.

1. Promjene u motilitetu:

Neki lijekovi - prokinetički agensi povećavaju brzinukojom supstance prolaze kroz crijeva

Ako je lijek prisutan u zoni apsorpcije u digestivnomtraktu, njegova koncentracija u krvi će se povisiti zakraće vrijeme

Suprotno će se desiti ako lijek smanjuje intestinalnimotilitetet.

2. pH:

Lijekovi mogu biti u jonizovanoj ili nejonizovanojformi, zavisno od njihovog pK.

Nejonizovani oblik lijeka se lakše apsorbuje, većina od njih se apsorbuje pasivnom difuzijom, ako nisu suviševeliki ili suviše polarni.

Povećana apsorpcija povećava bioraspoloživost lijeka

2. pH:

Povećanje pH (antacidi) može inhibirati apsorpcijudrugih lijekova ( amprenavir)

Međutim, češće povišeni pH dovodi do povećaneapsorpcije (cimetidin sa didanozinom).

Razmak od dva do četiri sata između uzimanja ovihlijekova obično je dovoljan da se izbjegnu interakcije.

Didanozin-(dideoksksiinozin) -anti HIV agens

3. Topivost lijekovaTopivost i apsorpcija lijekova se smanjuju ako:

Se uzimaju sa hranom bogatom masnoćama(avokado i antikoagulansi)

Se helatiraju sa dvo- ili trovalentnim kationima (tetraciklin ili fluorokinoloni i mliječni proizvodi)

Se vežu za proteine (sukralfat)

Ako u intestinalnom lumenu grade velike komplekse štosprječava apsorpciju(holestiramin sa sulfametoksazolom, tiroksinom, varfarinom ili digoksinom)

holestiramin

P-glikoprotein je ATP-ovisna efluksna pumpa za ksenobiotike sa širokom specifičnošću prema supstratu.

Često je odgovoran za razvoj rezistencije na antitumorske lijekove.

Reguliše distribuciju i biodostupnost lijekova.

Inhibiraju ga mnogobrojni lijekovi: amjodaron,

azitromicin, kinin, kaptopril, rezerpin.....

ATP-binding cassette, sub-family B (MDR/TAP), member 1, CD243

Djelovanje na P-glikoprotein enterocita (jedno od djelovanja soka od grejpfruta u povišenju bioraspo-loživosti lijekova)

ATP-binding cassette, sub-family B (MDR/TAP), member 1, CD243

Osnovni mehanizam interakcije je kompeticija za transport pomoću proteina plazme (albumini, alfa1-kiseli glikoprotein).

Prvi lijek koji dospijeva u plazmu veže se za proteine plazme, dok drugi lijekovi ostaju otopljeni u plazmi, što modificiranjihovu koncentraciju.

Organizam posjeduje regulatorne mehanizme povećavajućiklirens plazme

Treba uzeti u obzir interakcije na nivou transporta i distribucijekada je narušen mehanizam ekskrecije.

CYP-450 monooksigenaze (hidroksilaze)Važan enzimski sistem uključen u metaboličku interakciju lijekova

CYP-ovi su glavni enzimski sistemi uključeni metabolizam lijekova (oko 75% ukupnog metabolizma)

Učestvuju u metabolizmu drugih ksenobiotika – polutanata i kancerogenih tvari

Za čovjeka su najinteresantnije familije 1,2 i 3, anajvažniji su enzimi CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 i CYP3A4

Dijagram citohrom P450 izoenzima2C9

CYP-450 monooksigenaze (hidroksilaze)

Glavnina enzima učestvuje i u metabolizmuendogenih supstanci, steroida: aldosterona, kortizola polnih hormona, vitamina D3, što predstavljaosnovu za međusobnu interakciju.

Kao rezultat ovih interakcija funkcija enzima možebiti ili stimulirana ili inhibirana.

CYP-450 monooksigenaze

Često se dešava da pacijent uzima dva lijekakoji su enzimatski induktori, jedan induktor,a drugi inhibitor ili su oba inhibitori, što umnogome komplicira kontrolu pojedinačnemedikacije i izbjegavanje mogućih neželjenihreakcija.

CYP-450 monoksigenaze

CYP1A2 najzastupljeniji je enzim u ljudskoj jetri. Na tabeli suprikazani supstrati (lijekovi koje enzim metabolizira), te induktorii inhibitori njegove aktivnosti.

Lijekovi povezani sa CYP1A2.

Supstrati. Inhibitori. Induktori.

Kofein

Teofilin

Fenacetin

Klomipramin

Klozapin

Tioridazin

Omeprazol

Nikotin

Cimetidin

Ciprofloksacin

Fenobarbital

Fluvoksamin

Venlafaksin

Tiklopidin

CYP-450 monooksigenaze

Najveći broj lijekova je supstrat za enzim CYP3A4.

Aktivnost preko 100 lijekova zavisi od njegovog metabolizma, a veliki broj drugih djeluju na enzim kao induktori ili inhibitori.

Neka hrana djeluje također kao induktor ili inhibitor enzimskeaktivnosti

Hrana Mehanizam. Lijekovi na koje utiče

Kupusnjače, (prokulica-

pupčasti kelj, brokoli,

kupus

Avokado

Enzimski induktor

Antikoagulansi-Antagonisti K

vitamina

Varfarin

Sok od grejpfruta

Furanokumarini-bergamotin i

dihidroksibergamotin

Enzimski inhibitor

Blokatori kalcijumovih

kanala:Nifedipin, Felodipin,

Nimodipin, Amlodipin

Ciklosporin, takrolimus

Terfenadin, astemizol

Cisaprid, Pimozid

Karbamazepin, Sakvinavir,

Midazolam, Alprazolam,

Triazolam

Soja Enzimski inhibitor

Klozapin, Haloperidol,

Olanzapin, kofein, NSAID,

Fenitoin, Zafirlukast, warfarin

Bijeli lukPovećava antitrombocitnu

aktivnost

Antikoagulansi

NSAID, acetilsalicilna kiselina

Sok od grejpfruta djeluje kao enzimski inhibitor

Hrana Mehanizam. Lijekovi na koje utiče

Ginseng-ženšen Ne zna seVarfarin, Heparin, Aspirin i

NSAID

Ginko bilobaJak inhibitor faktora agregacije

trombocitaVarfarin, Aspirin i NSAID

Kantarion Hypericum

perforatumEnzimski induktor (CYP450)

Varfarin, Digoksin, Teofilin,

ciklosporin, fenitoin i

antiretrovirusni lijekovi

Efedra Agonist na nivou receptora

MAOI, stimulansi centralnog

nervnog sistema, alkaloidi

ergotamini I ksantini

Kava (Piper methysticum) Nepoznata Levodopa

ĐumbirInhibira tromboksan sintetazu

(in vitro)Antikoagulansi

Kamilica NepoznataBenzodiazepini, barbiturati i

opioidi

Glog NepoznataBeta-adrenergički antagonisti,

Cisaprid, Digoksin, Kinidin

Kantarion može djelovati kao enzimski induktor

Efekti uzrokovani ljekovitim biljem morali bi se razmatrati na isti način kao i efekti lijekovapošto njihova interakcija sa organizmom možepojačati farmakološki odgovor.

Neki lijekovi modificiraju taj odgovor tako da biljke mogu izmijeniti efekte drugih aktivnihsastojaka.

Đumbir

Postoji malo dostupnih podataka o interakciji saljekovitim biljem iz sljedećih razloga:

1. Pogrešno shvatanje o sigurnosti ljekovitog bilja

2. Varijabilnost u sastavu (kvalitativnom ikvantitativnom).

3. Ljekovito bilje ne koriste rizične grupe ginseng

4. Ograničena upotreba ljekovitog bilja

Samo slobodna frakcija lijekova koja je otopljena u plazmimože se ukloniti putem bubrega.

Znači da se lijekovi vezani čvrsto za proteine ne moguizlučivati putem bubrega sve dok se ne metaboliziraju i kaometabolit eliminišu iz organizma.

Ekskrecija lijekova putem bubrežnog nefrona ima isteosobine kao i ekskrecija bilo koje druge organskeotopine: pasivna filtracija, reapsorpcija i aktivnasekrecija

U posljednjoj fazi sekrecija lijekova je aktivan proceskoji zavisi od saturabilnosti transportovane molekule i kompeticije između supstrata.

To su ključna mjesta gdje se interakcije lijekova mogudešavati.

Filtracija zavisi od brojnih faktora

pH urina: Lijekovi koji djeluju kao slabe baze pojačanose izlučuju pri povećanju kiselosti urina, a obrnuto važiza slabe kiseline.

Ovaj mehanizam se koristi u tretmanu intoksikacija(zakišeljavanjem ili zalužnjavanjem urina) , a takođerse koristi da bi se postigao interaktivni efekat nekihlijekova i herbalnih produkata

Ova vrsta ekskrecije razlikuje se od bubrežne što seuvijek troši energija u aktivnom transportu kroz epitelžučovoda nasuprot koncentracijskom gradijentu.

Ovaj transportni sistem se može zasititi, ako jekoncentracija lijeka u plazmi visoka.

Ekskrecija lijekova putem žuči odvija se ako je njihovamolekularna masa veća od 300 i ako sadrže i polarne ilipofilne grupe.

Glukuronidacija lijekova u bubrezima olakšavaekskreciju putem žuči.

Supstance sa sličnim fizikohemijskim osobinamamogu blokirati receptor što je važno za procjenuinterakcija

Lijekovi koji se izlučuju putem žuči mogu sereapsorbovati u crijevu (enterohepatičnacirkulacija) što također može dovesti dointerakcije sa drugim lijekovima