1

IZVJEŠTAJ ISPOR RADNE GRUPE

Prospektivne opservacijske studije za procjenu komparativne efektivnosti: Izvještaj ISPOR radne grupe za dobre istraživačke prakse Paper Citation: Marc L. Berger, Nancy Dreyer, Fred Anderson, Adrian Towse, Art Sedrakyan, et al. Prospective Observational Clinical Studies Good Research Practices. Value in Health. 2012; 15: 217-230

PRIZNANJA I ZAHVALE Prevod: Tarik Čatić, MScPharm, PhD(s), ISPOR Bosna i Hercegovina, Sarajevo, Bosna i Hercegovina Validacija: Begler Begović,MScMD, Institut za farmakologiju Kliničkog centra Univerziteta u Sarajevu, Sarajevo, BiH Mersiha Mahmić Kaknjo, MD, Institut za farmakologiju Kantonalna bolnica Zenica, Zenica, Bosna i Hercegovina SAŽETAK Ciljevi: I u Sjedinjenim američkim državama i u Europi povećan je interes za primjenu istraživanja komparativne efektivnosti intervencija u cilju informisanja donosioca odluka vezanih za zdravstvenu politiku. Prospektivne opservacijske studije bez sumnje će se frekventnije provoditi u cilju procjene komparativne efektivnosti različitih tretmana, što uključuje i prmjenu istih kao alata za unapređenje odluka o finansiranju na bazi dokaza, ugovaranja po osnovu šema podjele rizika ili kao ključni element u procesu razvoja zdravstvenog sistema. Osnovne alternativeza istraživanje komparativne efektivnosti uključuju retrospektivne opservacijske studije, prospektivne opservacijske studije, randomizirana klinička istraživanja i naturalističke („pragmatične“) randomizirane kliničke studije. Metode: Ovaj izvještaj daje detaljne preporuke radne grupe za dobre istraživačke prakse vezane za istraživanja komparativne efektivnosti.Ključna pitanja koja su diskutovana uključuju ona vezana za pitanje kaa provoditi prospektivne opservacijske studije u smislu njihovih prednosti i mana u odnosu na alternative; izvještaj objedinjuje izazove i pristupevezane za odgovarajući dizajn, analizu i provođenje opservacijskih studija kako bi bile što je više moguće korisne i relevantne za donosioce odluka u zdravstvu. Preporuke: Radna grupa ističe potrebu za preciznošći i jasnoću u specificiranju ključnih zdravtvsneo političkih pitanja koja treba odgovoriti te da bi studije trebale biti dizajnirane s ciljem kauzalne inference kada god je to moguće. Ukoliko se studija provodi u cilju potpore političkoj odluci onda bi trebala biti dizajnirana kao testiranje hipoteze – ovo zahtjeva pisanje protokola u slučaju

randomizacije ispitanika te da bi istraživači trebali jasno dati cilj ili glavnu hipotezu, definisati tretirane grupe i ishode, identificirati sve mjerljivei nemjerljive konfandere i specificiratiprimarne analize i potrebnu veličinu uzorka. Odvojeno od analitičkog i statističkog pristupa, izbor dizajna studije može biti ojačan mogućnošću identifikacije potencijalnog pristrastnosti (bias) i konfandinga u prospektivnim opservacijskim studijama. Upotreba početnih kohorti, dizajna za nove korisnike, grupe multiplih komapratora, dizajn poklapanja i procjena ishoda ne bi trebala biti pod uticajem ispitivanih terapija samo su neke od strategija o kojima bi trebalo razmisliti obzirom na poteškoće u provođenju takvih studija. Rezonovanje za odbir dizajna studije i analitičkih metoda trebali bi biti transparentni i objašnjeni u studijskom protokolu. Izvršenje prospektivnih opservacijskih studija važno je koliko i njihov dizajn i analitičke metode u cilju osiguranja vrijednih i relevantnih rezultata, posebno u smislu obihvatanja populacije od interesa uz osiguranje kompletnog i ujednačenog praćenja. Slično konceptu važnosti definisanja hipoteze, vjerujemo da vjedodostojnost mnogih opservacijskih studija bila bi pojačana kroz njihovu registraciju na odgovarajućim javno dostupnim internet stranicama (npr. Clinicaltrials.gov i encepp.eu( prije njihovog provođenja. Ključne riječi: komparativna efektivnost, prospektivne opservacijske studije. Copyright© 2012, International Society for Pharmacoeconomics and Outcomes Research (ISPOR). Published by Elsevier Inc.

2 Uvod Kontekst i pozadina Kako u Sjedinjenim američkim državama tako i u Europi povećan je interes za komparativnu (ili relativnu) efektivnost intervencija u cilju informisanja donosioca odluka zdravstvene politike. U Sjedinjenim američkim državama, The American Reinvestment and Recovery Act ustanovio je federalni koordinacijski odbor za istraživanje komaprativne efektivnosti (CER). Ovaj odbro definisao je CER kao „provođenje i sinteza istraživanja koja porede benefite i štete različitih intervencija i strategija usmjerenih na prevenciju, dijagnostiku, terapiju i nadzor zdravstvenih stanja u uslovima „realnog života“(1). Cilj ovakvih istraživanja je informisanje pacijenata, pružaoca usluga i donosioca odluka o njihovim izraženim potrebama o tome koje intervencije su najviše efektivne za koje pacijente i pod kojim specifičnim okolnostima. Kako bi ovakve informacije bile dostupne, CER mora procjeniti razuman opseg zdravstvenih ishoda za različite populacije pacijenata. Intervencije podrazumjevaju lijekove, procedure, medicinska pomagala i tehnologije, strategije promjene ponašanja i intervencije vezane za distribucijske sisteme. Nadalje, naznačeno je da CER zahtjeva razvijanje, proširenjei primjenu različitih izvora podataka i metoda za procjenu komparativne efektivnosti. American reinvestment and Recovery Act osigurao je 1.1 milijardu dolara fondova za US Secretary of Health adn Human Services, the National Institute of Health i za Agency for Healthcare Research and Quality za promovisanje CER-a. Na zahtjev Kongresa, Institut za lijekove je razvio listu od 100 prioritetnih tema vezanih za CER od kojih je većina uključivala procese

njege prije nego specifične terapije. Shodno tome, legislativa vezana za reforme zdravstva u US- the Patient Protection and Affordable Care Act- stvorio je novi entitet – Patient-Centred Outcomes Research Institute, koji treba identificirati nacionalne prioritete za istraživanje CER-a, imenovati savjetničke panele za dizajn istraživanja, ubrzati dobivanje javnih komentara i proširiti CER nalaze te raditi na unapređenju naučnih istraživanja i metoda CER-a korz razvoj i unapređenje standarda vezanih za internu validnost, generalizaciju i vremenske okvire. U Europi, 2006. godine inicirana je inicijativa za stvaranje Europske mreže agencija za procjene zdravstvenih tehnologija kao rezultat zahtjeva zemalja članica Europske unije u High Level Groupe on Health Services sa radnim programom fokusiranim na pan-europskom „core-modelu“ za procjene zdravstvenih tehnologija u Europi i sa inicijalnim izvještajem o dijagnostičkim, medicinskim i hirurskim intervencijama. Od 2011. godine radni program Europske mreže gencija za procjene zdravstvenih tehnologija uključio je i istraživanja vezana za lijekove i druge tehnologije, oslikavajući nedavni fokus Europe na relativnu efektivnost lijekova. Farmaceutski forum razvijen je 2005. godine kako bi okupio Europsku komisiju, zemlje članice, predstavnike Europskog parlamenta i širi krug ključnih aktera u cilju ispitivanja izazova vezanih za pružanje informacija o lijekovima pacijentima, formiranje cijena, politike finansiranja i procjene relativne efektivnosti. U svom izvještaju za 2008. godinu (2) forum je usvojio radne definicije efikasnosti, relativne efikasnosti, efektivnosti i relativne efektivnosti. Ovo je prikazano u Tabeli 1 zajedno sa nadopunama vezanim za ključne stavke koje je izvršila ova radna grupa.

Tabela 1 – Kategorije efekata intervencije Termin Efikasnost Relativna efikasnost Efektivnost Relativna efektivnost Definicija: sa proširenjem

Intervencija daje više koristi nego štete u idelanim okolnosti

Intervencija daje više koristi od štete u idelanim okolnostima, u poređenju sa jednom ili više alternativnih intervencija

Intervencija daje više koristi od štete kada je korištena u svakodnevnim uslovima zdravstene njege

Intervencija daje više koristi od štete u poređenju sa jednom ili više intervencijskih alternativa da bi se postigao željeni rezultat kada je korištena u svakodnevnim uslovima zdravstene njege

Ključne karakteristike

Randomizacija naspram placeba; selektirani pacijenti, veliki broj centara

Randomizacija naspram aktivne kontrole; ili upotreba indirektnog poređenja studija naspram placeba ili aktivnog komparatora

Opservacijska studija; heterogena populacija pacijenata; tipično okruženje u kojem se provodi terapij; poređenje vršeno naspram drugih terapija

Opservacijska studija nekoliko kompetitivnih intervencija; ili randomizacija naturalističkih pragmatičnih kliničkih studija

Izvještaj naglašava da je cilj procjene relativne efektivnosti uporediti zdravstvene intervencije u praksi i klasificirati ih prema njihovoj glavnoj dodanoj terapeutskoj vrijednosti. Prihvata se da razlika između ciljeva i prioriteta različitih nacionalih sistema

zdravstvene zaštite može kreirati razlike u smislu načina evaluacije zdravstvenih intervencija koje se poredekao i razlika u vrijednosti relativne efektivnosti. Anektom 27 zemalja člania koja je provedena 2007. godine, forum je zaključio da

3

postoje male razlike unutar zemalja članica kada je u pitanju procjena efikasnosti i efektivnosti. Zemlje članice uglavnom se oslanjaju na podatke relativne efikasnosti kako bi provele procjenu zdravstvene tehnologije jer smatraju da ne postoji dovoljno dotupnih podataka o relativnoj efektivnosti. Prikupljanje dokaza o novim lijekovima, uključujući i biološke, u stalnom je porastu i odvija se tokom kompletnog životnog ciklusa lijeka, čak radije nego u fazi pripreme lansiranja na tržište. Regulatorni autoriteti za lijekove istražuju kako šeme rane dostupnosti tako i proviziono reimbursiranje lijeka kako bi se provele studije efektivnosti nakon lansiranja lijeka na tržište. Jednako tako tijela zadužena za procjene zdravstvenih tehnologija, odlučivanje o cijenama i tijela nadležna za refundiranje lijekova eksperimentišu sa tzv „pokrivanjem troškova uz razvoj dokaza“, a što podrazumijeva uvođenje šema podjele rizika prilikom čega se prikupljaju dodatni podaci nakon što je lijek dobio pozitivnu refundaciju. Paralelno s ovim, dodatna briga vezana za sigurnost dovela je do proširenja praćenja farmakovigilance nakon lansiranja lijeka. Često se provode opservacijske studije kako bi se prikupili dodatni podaci i dokazi. Jednako kao lijekovi, tako i medicinska sredstva zahtjevaju sličan pristup tokom njihovog životnog ciklusa iako je njihov ciklus znatno kraći nego kod lijekova. U toku su rasprave o dokazima koji će se zahtjevati od medicinskih sredstava kako u Sjedinjenim državama (3) tako i u Europi. Dokazi o sigurnosti i efektivnosti medicinskih sredstava, zajedno sa novim hirurškim i dijagnostičkim procedurama, predmet su brojnih opservacijskih studija. Upravni odbor ISPOR-a odobrio je 16. maja 2010. godine formiranje Radne grupe za izradu dobrih istraživačkih praksi za prospektivne opservacijske studije kako bi razvila smijernice koje se fokusiraju na efektivnost i/ili komparativnu efektivnost zdravstvenih intervencija. Istraživači sa iskustvomiz biostatistike i istraživanja ishoda zaposleni na akademskim institucijama, vladinim institucijama za zdravstvo, organizacijama za klinička istražživanja i bolnicama u Sjedinjenim državama i Ujedinjenom kraljevstvu, pozvani su da se uključe u rad Radne grupe. Radna grupa sastajala se jednom mjesečno kako bi razvila teme koje će biti obrađene i kako bi pripremila i izradila prvi nacrt izvještaja. 23. marta 2011. godine održan je sastanak kako bi se finalizirao izvještaj. Nacrt izvještaja dat je na komentare i predstavljen na 13. Evropskom ISPOR kongresu u Pragu, Češka u oktobru 2010., kaoi na 16. Godišnjem kongresu ISPOR u Baltimoru, maja 2011. Nacrt je nakon toga poslan recenzentima Radne grupe (82 pozvana i samopredložena interesanta) 12. Oktobra 2011. godine, a njihovi komentari detaljno su

razmotreni. Finani nacrt poslan je članovima ISPOR-a putem ISPOR e-Bulletin-a (o.u. izdanje ISPOR-a). Ukupno je pristiglo 11 pisanih komentara, koji su svi objavljeni na ISPOR internet stranici. Svi komentari (mnogi su bili iznimno korisni) razmotreni su i kada je postignut konsenzus od strane svih autora finalni izvještaj dat je na objavu u žurnalu Value in Health. Definicije Za potrebe ovog izvještaja korištene su sljedeće definicije: Opservacijska studija: Studija u kojoj učesnici nisu randomizirani ili na drugi način predefinisani za izlaganje (lijeku, tehnologiji). Izbor terapije ovisi od izbora pacijenta i njegovog ljekara (ograničen uticaj bilo koje treće strane). Prospektivna opservacijska studija: Opservacijska studija, često po prirodi longitudinalna, ko koje se konsekvencijalni ishodi od interesa pojavljuju nakon početka studije (uključujući i kreiranje protokola i plana analize i iniciranja studije). Izloženost pacijenata bilo kojoj intervenciji koja se istražuje može se zabilježiti prije inicijacije studije kao što je slušaj korištenja registara kohorte u prospektivnim opservacijskim studijama. Izlaganje može podrazumjevati farmaceutsku intervenciju, hiruršku intervenciju, medicinsko sredstvo, propisane lijekove kao i odluke donesene u cilju liječenja. Ovo se razlikuje od retrospektivnih opservacijskih studija kod kojih se koriste sekundani izvori podataka pri čemu su se i izlaganje i ishodi već pojavili/desili. Jasno je da će povećanje zahtjeva za dokazima okomparativnoj i relativnoj efektivnosti dovesti do povećanja broja prospektivnih i retrospektivnih studija koje će biti uzimane u obzir od strane donosioca odluka u zdravstvu. ISPOR-ova Radnja grupa za dobre prakse za retrospektivnu analizu baza podataka završila je svoj rad 2009. godine sa fokusom na CER (4-6). Naš izvještaj fokusiran je na postavljanje dobre prakse za dizajn, provođenje, analizu i izvještavanje prospektivnih opservacijskih studija kako bi se povećala njihova vrijednost za donosioce odluka. Brojna pitanja navedena 2009. od strane radne grupe svakako se odnose i na dizajn i provođenje prospektivnih opservacijskih studija, te smo se pozvali na njihove preporuke gdje je to bilo prikladno. Svakako, postoje dodatna pitanja koja se nameću prilikom dizajniranja prospektivnih opservacijskih studija kao što je „prikladnost za cilj“ kako bi se prospektivno testirala hipoteza vezana za komparativnu efektivnost. Naprimjer, od pacijenta se može tražiti da da odgovore na upitnik koji će zahtjevati adekvatnu reviiju protokola od strane institucije odnosno etičkog komiteta, pa treba primjeniti principe povjerljivosti i zaštite informacija o pacijentu.

4

Ranije su predlagane određene preporuke o provođenju i izvještavanju vezanom za prospektivne opservacijske studije. Europska agencija za lijekove je 2010. godine dala nacrt kodeksa kako bi osigurala visoke standarde, znanstvenu neovisnost i transparentnost u studijama o sigurnosti koje se provode nakon registracije lijeka, a koje se provode pod okriljem Europske mreže centara za farmakoepidemiologiju i farmakovigilancu (ENCePP) (7). ENCePP razvio je listu metodoloških istraživačkih standarda za svoje studije (8). Agencija za istraživanje zdravlja i kvalitete prva je publikovala vodiš za korisnike opisujući ipravnu upotrebu registara pacijenata 2007. godine (9), fokusirajući se na specifične dizajne opservacijskih studija koje podržavaju CER. 2008. godine Međunarodno društvo za farmakoepidemiologiju objavilo je dopune smijernica za dobre farmakoepideiološke prakse (10). Smijenice STROBE-a fokusirane su na izvještavanje opservacijskih studija (11). Prema našem mišljenju, ni jedne od navedenih smijernica ne daju pojašnjenje ili ne daju opće smijernice vezane za dizajn jake prospektivne opservacijske studije koja bi u fokusu imala komparativnu efektivnost ili relativnu efektivnost kao ključno istraživačko pitanje. Izbor dizajna studije Potencijalni dizajn studije koja treba procjeniti komparativnu efektivnost a koja uključuje retrospektivne opservacijske studije, prospektivne opservacijske studije, randomizirana klinička istraživanja (RCT) i naturalističke („pragmatičke“) RTC označili smo terminom pragmatična klinička istraživanja (PCT). Za potrebe ovog izvještaja, definisali smo PCT kao randomizirane prospektivne kliničke studije u kojima, nakon randomizacije, briga o pacijentu prepušta se ljekaru u skaldu sa njihovom tipičnom praksom. PCT imaju namjeru zadržati prednosti randomizacije dok istražuju ishode koji su rezultat rutinske prakse (12). Definicija PCT-a podrazumijeva spektar (13) i napominjemo da ne predstavljaju studije čiji je dizajn različit od RCT-a u svim oblastima. Klinički istraživači, ali i drugi, pitani su da li sve studije efektivnosti mogu uključiti randomizaciju; stoga smatrali smo neophodnim istaknuti relativnu važnost PCT-a u poređenju sa prospektivnim opservacijskim stufijama u ovom izvještaju. Izbor dizajna CER studije ovisi o istraživačkom pitanju, ali optimalan dizajn mora razmotriti pitanja vezana za očekivanu vrijednost generisanih informacija, kliničku ravnotežu, vrijeme, izvodljivost, troškove, etičnost i legalnost. Ukoliko opservacijska studija procjenjuje komparativnu efektivnost, prvi izbor koji treba napraviti jeste da li dizajn treba biti retrospektivni ili prospektivni. Retrospektivne studije se obično porvode primjenjujući postojeće podatke i imaju prdnost u smislu troškova i brzine izvođenja. Podaci

koji se koriste, ne moraju sadržavati sve željene informacije, pa stoga podaci o izloženost i ishodima nisu idealni. Prospektivne studijetakođer mogu koristiti postojeće baze podataka, ali daju i mogućnost prikupljanja dodatnih podataka i informacija, a samim tim su skuplje i zahtjevaju vrijeme da bi bile kompletirane. Formalne ili neformalne vrijednosti informacija korisne su prilikom izbora ovih studija. Prilikom razvoja dizajna opservacijske studije važno je razmotriti da li postoji klinička ravnoteža za ispitivani tretman te da li će predloženi dizajn i plan analize jasno istaknuti potencijalni bijas i pristrasnost. Klinička ravnoteža definisana je od strane Freedman-a (14) kao postojanje „ prave nesigurnosti unutar medicinske stručne zajednice – ne samo na strani individualnog istraživača-o preferiranom tretmanu“. Ravnoteža je definisana na individualnom pacijent/ljekar nivou kao i na nivou populacije (15). Kada postoji prava ravnoteža, opservacijska studija dat će dobre informacije u cilju informisanja za odluku o komparativnoj efektivnosti. Većina stvarnih situacija pada negdje između stvarne ravnoteže i jasnih preferenci o tome koji tretman bi trebalo koristiti kod specifičnih pacijenata (često u nedostatku dokaza o komparativnoj efektivnosti). Ukoliko postoje izražene preference o izboru tretmana , opservacijske studije i analitički pristup nisu dovoljni da adresiraju bijas i pristrastnost. U ovim situacijama preferira se dizajn sa radnomizacijom. Kada klinička situacija ne uključuje jaku preferiranost određenog tretmana PCT su vrijedne i daju korisne informacije. PCT omogućavaju randomizaciju koaj se može smatrati važnom kada je ključno pitanje studije fokusirano na relativni doprinos različitih tretmana čiji se ishodi promatraju. Randomizacija u ovom kontekstu predstavlja dodatni alat za savladavanje zabrinutosti za potencijalnu pristrastnost. U PCT studijama randomizacija nije tipično forsirana i zabilježen je dignifikantan udio zamjena tretamana (16-17) koji smanjuje vrijednost randomizacije. Uzimajući u obzir zamjene tretmana primejnom različitih statističkih pristupa koji se obično koriste kod opservacijskih studija omogućava procjenu relativnog doprinosa originalno dodjeljenog tretmana kako bi se opservirala relativna efektivnost. Za različita politička pitanja, kao što su ona kod kojih je u fokusu procjena relativnih ishoda povezhanih sa različitim terapisjkim strategijama ili relativni ihodi vezani za poređenje medicinskog sredstva i lijeka, opservacijske studije mogu biti preferirane obzirom da dodatno opterećenje randomizacijom može biti bezvrijedno. Prospektivne opservacijske studije obićno manje koštaju od PCT studija i mogu predstavljati manje probleme (uključujući prihvatljivost randomizacije), koje su čimbenik u kalkulaciji projicirane vrijednsoti informacije.

5

Kada je preovladavajuće kliničko mišljenje izrazito jako, ni prospektivne opservacijske studije ni PCT studije ne mogu dati korisne informacije zbog konfandinga. U ovakvim situacijama jedina opcija je provođenje standardnih RTC-a za komparativnu efikasnost kada je dodjela pojedinog tretmana potaknuta, adherencija nadzirana, a zamjena terapija nije dozvoljena. Ovakve situacije najčešće se pojavljuju u slučajevima kada tretman ističe fatalne situacije i uvjete (Fig 1). Ovo je situacija u kojoj se ispituje efikasnost visokih doza kemoterapije kod

Slika 1 – Razmatranje predstudijskog kliničkog konteksta očekivane razlike u efektivnosti kritično je pri izboru studijskog dizajna kod studija komparativne efektivnosti. YE, komparativna efektivnost; MOD – umjeren; RTC-randomizirano kontrolisano istraživanje; RE-relativna efektivnost; OS-opservacijska studija; PCT-pragmatično kliničko istraživanje; TX-tretman autologne transplantacije koštane srži (engl. HDC-ABMT) i u terapiji karcinoma dojke.Terapija ima smisla i postoji jak profesionalni interes da se opcije ponude pacijentu. Više od 40.000 pacijenata podvrgnuto je HDC-ABMT kod karcinoma dojke i troškovi su pokriveni od strane fondova u većini slučajeva (18). U aprilu 2000. godine najveće kontrolisano randomizirano istraživanje HDC-ABMT za tretamn metastatskog karcinoma dojke pokazalo je da nema dodatnog preživljavanja primjenom HDC-ABMT u odnosu na standardnu kemoterapiju (19). Na tragu ovih nalaza i sličnih nekoliko RCT studija, HDC-ABMT je isključen iz prakse. Tipično, mali je broj RCT studija koje uključuju direktno poređenje alternativa koje bi dale odgovore na pitanja koja imaju donosioci odluka. Ponekad se desi da se velike multicentrične studije kao što je studija Antyhipertensive and Lipid-lowering Treatment to Prevent Heart Attack Trial (20) finansiranju od trane države, a koje daju važan uvid u relativne ishode primejnom različitih tretmana. Ovakve studije su iznimno skupe za provođenje, uzimaju mnogo vremena, a nekad ne daju odgovor na pitanja donosioca odluka kada se u konačnici dobiju rezultati.Postoji mala sumnja da će ovakve studije dati važne informacije u budućnosti; ali ipak vjerovatno je da će broj ovakvih studija koje se

provode biti ograničen. Opservacijske studije biće važna komponenta dokaza za CER u bliskoj budućnosti. Izbor dizajna studije može također biti diktiran od strane tehnologije koja se studira. Za medicnska sredstva, posebno kada je riječ o implantatima kao i za neke biološke intervencije, sposobnosti osobe koja aplici sredstvo kao i njegovo iskustvo imaju važan uticaj na sigurnost i efektivnost proizvoda. RCT studije su ograničene u smislu iskustva obzirom da se u njih usključuju samo elitni istraživači odnosno praktičari. Uticaj krivulje učenja može se bolje evaluirati u prospektivnoj kohorti primjenom razumnjivih registara sa dugoročnim praćenjem (21). Često nije moguće provesdi dvostruko ili čak jednostruko slijepo istraživanje u studijama koje se bave implantatima kao i nekim hirurškim studijama, posebno kada se intervencija poredi sa neintervencijom. Druge karakteristike intervencija u različitim uslovima distribucije kao što je primjena kod kuće porđena sa pirmjenom u bolnici, jedan je primjer. Konačno, razvoj medicinskih sredstava okarakterisan je čestim modifikacijama postojećih proizvoda što RCT studije čini manje korisnim obzirom da u periodu objave rezultata RCT studije na tržištu se pojavljuje nova generacija proizvoda koji se počinje rutinski koristiti u kliničkoj praksi. Zbog ovih razloga, dizajn prospektivnih opservacijskih studija je opcija zbog kraćeg vremenskog roka provođenja. Ponekad cilj studije može uključiti i pitanja na koja RCT ne mogu dati odgovor – bilo standardne RTC ili PCT studije. Tipičan primjer jeste ispitivanje štetnog uticaja pušenja gdje je jasno da je randomizacija neetična. Brojne su druge situacije koje se pojavljuju u sektoru javnog zdravstva. Primjer je istraživanje kompartivne efektivnosti za „off-label“ primjenu terapija (kada RCTs studija mora biti provedena kao u slučaju novog lijeka). Prospektivne opservacijske studije mogu dati mogućnost za istraživanje frekvencije i karakterisitka „off-label“ primjene medicinskih proizvoda, a što je dio medicinske prakse. Vrijednost analize informacija Vrijednost analize informacija je korista pristup u razumjevanju trgovine pri selekciji različitih studijskih dizajna. Cilj ove vrste analize jeste razumjevanje vrijednosti informacija dobivenih različitim studijama (smanjenjem nesigurnosti u smislu koristi koje pruža primejna nove tehnologije). Dobiva se net trošak primjene različitih vrsta studija i oni predstavljaju ne samo trošak koji plaća pacijent već odgađanja (u smislu trajanja studije) razrješenja nesigurnosti, koji opterećuje pacijente i zdravstveni sistem, obzirom da prođe mnogo vremene prije nego je moguće donijeti odluku o izboru tretmana. Retrospektivne studije su manje skupeod RCT studija i traju kraće. Prospektivne opservacijske studije i PCT studije padaju negdje između u smislu troškova koje plaćaju pacijenti.

6

Kvalitet informacija koje dobivamo studijom varira, a neophodno ih je porediti sa troškovima. RCT studije smanjuju nesigurnost više od ostalih studijskih dizajna, ali traju duže, više kostaju i pružaju informacije o nekim komapratorima. Ultimativno, izbor dizajna za odrešeno pitanje uključuje trgovinu između brzine, tropkova, kvaliteta i relevantnosti za ključne političke odluke. Dizajn studije i analitičke strategije Specificiranje ključnog pitanja – definisanje uspješne studije Prilikom dizajniranja studije, važno je revidirati ključno političko pitanje na koje studija treba dati odgovor. Ukoliko postavljena pitanja nisu idgovorena sa dovoljnom preciznošću, studija se neće smatrati uspješnom. Nalazi studije moraju se procjeniti kao validni kako bi informisali donosiocepolitičke odluke. Dok dobro dizajnirana studija može odgovoriti na mnoga pitanja, postoji jedno ili dva ključna pitanja od posebno interesa za donosioce odluke u zdravstvu. Koncept validnosti odnosi se na to da li studija može precizno odgovoriti na pitanja zbog kojih je i provedena. Validnost zahtjeva da mjere ishoda precizno oslikavaju stvarnu situaciju od interesa (tretmani, zdravstveni ishodi i druge karakteristike koje mogu uticati na vjerovatnoću uspješnosti tretmana) te da zaključci izvedeni iz analize ovih mjera imaju dobru osnovu. Validnost je često okarakterissana kao „interna validnost“; doseg do kojeg mjera precizno solikava ono što treba da oslika i „eksterna validnost“; generalizacija informacija u širem smislu pacijenata, ljekara i zdravstvenih sistema. Uporedno sa procjenom validnosti, donosioci odluka procjenjuju i da li studija omogućava uzročne zaključke. Uzročni zaključak je poseban slučaj prediktivnog zaljučivanja kodkojeg je cilj prvo identificirati poejdince koji mogu biti uključeni u bilo koji od sturiranih tretmana kao i procjenu efektivnosti kod ovih pojedinaca. Sa aspekta donosioca odluka namjera primjene CER-a jeste razumjevanje koji tretman uzrokuje poboljšanje. Donošenje zaključaka na bazi uročnih veza zahtjeva informacije koje su sigurne i bez sistemske greške. Dobro provedeno RCT smatra se zlatnim standardom za uspostavljanje uzročnih veza, te pitanje da li je moguće ovo osigurati opservacijskim studijama ostaje predmet diskusije. Pozicija ove Radne grupe jeste da rigorozno dobro dizajnirano i dobro provedeno opservacijsko istraživanje može pružiti dokaze o uzročnim vezama. Specificiranje popualcije, komparatora i isoda u populaciji od interesa Jasna specifikacija populacije, tretmana i ishoda od interesa kritična je za donošenje zaključaka o

uzročno-posljedičnim vezama (22). Ciljana populacija za donošenje zaključaka može uključiati 1) široku grupu (pretpostavljajući šta bi se desilo ukoliko svako iz ciljane populacije bude izložen određenoj politici ili ne) ili 2) samo oni koji bi bili obuhvaćeni određenom politikom ili oni koji su primili terapiju (npr. uticaj terapije na tretirane). U prvoj situaciji, ukoliko su svi izloženi, ciljana populacija je cijela populacija i uzročno-posljedični efekat je označen kao prosječni efekat. Slično kao u uslovima kliničog istraživanja, ukoliko svako ko je randomiziran za eksperimantalni tretman isti primi i svako ko je randomizacijom dodjeljen palcebo grupi, onda se dobiva prosječni efekat populacije koja je uključena u istraživanje. Postoji veći interes u određivanju kauzalnih epekata među onima koji bi najvjerovatnije primili terapiju (scenario 2). Naprimjer, prilikom procjene efekata oralnih antidijabetika, donosilac odluke može biti zainteresovan za procjenjivanje efekata terapije kod onih kojima bi tipično određeni lijek bio dat. U ovom slučaju cilajna populacija je populacija potencijalno tretiranih. Kauzalni efekat ove vrste označen je kao uticaj terapije na „tretirane“ i naziva se lokalni kauzalni efekat. Često su pacijenti, kliničari i platioci zdravstvenih usluga zainteresovani za karakterizaciju efekata terapije kod onih kod kojih je indicirana, dok su istraživači zainteresovani za evlauaciju šireg konteksta kao što je podnošljivost, saradljivost i efektivnost. Potencijalni pacijenti za terapiju uključuju pacijente koji su na datu terapiju naivni, a ne samo one koji su promatrani i uzimali terapiju. Donosioci političkih odluka također mogu biti zainteresovani za efekte paritciacije onih koji su već uključeni u sistem. Pojedinci koji su potencijalni kandidati za terapiju vjerovatno imaju specifične karakteristike i potrebe koji ih čine razliličitim od nausmično (randomski) izabranih poejdinaca. Konačno, u svim slulajevima, ciljana populacija može se sastojati od podgrupa od interesa kao što su stariji ili individue sa specifičnim karakteristikama kod kojih efektivnost intervencije može varirati. U ovom slučaju, istraživači smatraju može postojati određena heterogenost. Stav o primarnoj hipotezi ili ustraživačkom pitanju zahtjeva preciznost i jasnoću kako bi se osigurao dizajn i analazia koji će dati svrsishodne dokaze. Heterogenost tretmana Heterogenost efekata tretmana odnosi se na činjenicu da individua ili grupe pacijenata mogu iskusiti vće (ili manje) koristi od terapije u poređenju sa prosječnim efektom terapije (23,24). Razlozi zarazličite terapijske efekte javljaju se zbog bioloških razloga, paciejntovim ili ljekarevih preferenci ili vrijednosti.

7

Intervencije i komparatori Određivanje broja tretmana i komparatora zaslužuje posebno razmatranje prilikom dizajniranja prospektivne studije. U slučaju tretmana (A) i jednog komparatora (B) postoji samo jedna komparator koji se može osnačiti kao A naspram B. Kada postoji nekoliko mogućnosti izbora, pored tretmana B, otrebno je uključiti više komparatora (22). Prilikom vršenja odabira potrebno je razumjeti da li će različitim podgrupama pacijenata biti preporučena jedna ili više terapija koje se porede. Kako se povećava broj terapijskih opcija, određivanje kauzalnih efekata na populaciju je komplikovanije. Naprimjer, pretpostavimo da je istraživač zainteresovan u istraživanje pet različitih lijekova. Kod RCT-a u kojem su svi pacijenti podobni za svaki od lijeova (ciljana populacija su svi), svi mogući parovi terapija i uparivanja mogu se procjeniti uz ograničavanje veličine uzorka. Kod prospektivnih opservacijskih studija, svi pacijenti vjerovatno neće primiti svaki lijek. Umjesto toga, izbor terapije može biti pod uticajem poznatih i nepoznatih faktora, od kojih neki mogu biti prognostički. Kao ilustracija, razmotrimo situaciju u kojoj se na tržište uvodi novi tretman za stmu. Općenito, pacijenti koji su stabilni na trenutnoj terapiji neće biti prebačeni na novi lijek, posebno jer je novi lijek u pravilu skuplji od već postojeće terapije. Pacijenti koji će najvjerovatnije biti prebačeni na novu terapiju su oni koji su slabiji ili koji tretnutni lijek ne pdonose. Jednostavna studija ishoda kod osoba tretiranih novim liejkom naspram ostalih lijekova na tržištu može pokazati nedostatak efektivnosti novog lijeka, jer su novi korisnici bolesniji i njihovo lječenje je izazovnije. Zbog ovoga za očekivati je da će se karakteristike ciljanih grupa razlikovati. Ovo se nekad označava kao kanalisanje prema indikaciji, vrsta pristrastnosti koja komplikuje analizu i interpretaciju kauzalnih efekata. Čak i akd su svi faktori koji utiču na izbior terapije izmjereni, istraživači i dalje moraju odrediti koja su poređenje od primarnog interesa – da li su sve uparene poredbe važne ili je poređenje novog lijeka sa svakim već prisutnim na tržištu u fokusu istraživanja? Ishodi Pored specificiranja populacije i komparatora, bitno je osigurati da su ishodi od interesa također specificirani i izmjereni. Ovo uključuje kliničke, ekonomske i humanističke ishode; neki od ovih podataka mogu biti bazirani na odgovoru pacijenta na pitanja iz upitnika ili anketa. Nadalje, validacija ovih ishoda treba se provesti primjenom vrijednosti vezanih za ključne kliničke i ekonomske ishode ukoliko korišetni instrument (anketa/upitnik) nije prethodno validiran. Prospektivne opservacijske studije pružaju veći potencijal za istraživanje šireg konteksta klinički relevantnih ishoda (npr., pogoršanje bolesti, prijemi u

bolnicu) naspram retrospektivnih studija a pružaju i veći mogućnost za specificiranje uniformnih definicija i metoda prikupljanja podataka kako u smislu izlaganja tako i u smislu ishoda. Potencijalni dizajni studija Iznenađujuće je da je u literaturi malo pažnje dato dizajniranju opservacijskih studija koje trebaju informirati donosioce odluka u zdravstvu uprkos važnosti. Ukoliko studija ima namjeru da pruži dovoljno robusne informacije u cilju informisanja donosioca odluka, studija mora biti dizanirana da testira hiptezu. Radna grupa prilagodila je pretpostavke da opservacijske studije aproksimiraju randomizirane studije, te stoga predlaže da se kao neophodan prvi korak definiše protokol ukoliko se ulčesnici randomiziraju (25). To znači da istraživači trebaju napraviti formalni protokol studije koji jasno navodi cilj ili glavne hipoteze, definiše terapijske grupe i ishode, definiše potencijalne zbunjujuće faktore (koji mogu biti mjereni ili ne) i specificirati primarnu analizu kao i neophodnu veličinu uzorka. Izbor specifičnog dizajna uključuje uravnoteženje koristi (interna validnost i eksterna validnost rezultata) i troškova studije. Brojni dizajni za provođenje opservacijskih studija preporučeni su od strane različitih istraživača iz različitih istraživačkih područja. Oni razvijeni od strane epidemiologa (26) često se fokusiraju na dizajn koji procjenjuje uticaj izloženosti (često neželjeni efekti). Za CER, radna grupa fokusirala se na dva široka pitanja – unakrsni naspram longtudinalnog dizajna (27) - i razmotrila je samo one dizajne studija koji koriste barem jednu uporednu grupu. Uporedna grupa se može sastojati od različitih pojedinaca od onih koji primaju intervenciju ili od istih pojedinaca koji primaju intervenciju s tim što su zabilježene njihove karakteristike prije početka intervencije (Tabela 2).

8

Tabela 2 - Prijeri dizajna prospektivnih opservacijskih studija za istraživanje komparativne efektivnosti

Dizajn Definicija Prednosti/nedostaci Jedna grupa, pretest/posttest dizajn (vremenski prekinute serije)

Ishodi se prikupljaju prije i nakon izlaganja za jednu grupu (longitudinalno)

Pojedinci predstavljaju kontrolu sami sebi. Odvojeni trendovi su zbunjujući nakon uvođenja izlaganja (pojedinci ili stanja mogu se prirodno mijenjati tokom vremena) Osjetljive su na vremenski promjenjive i vremenski nepromjenjive konfandinge kao i na konfanding vezan za efekte terapije prirodnog toka

Multiple grupe, dizajn unakrsne kohorte Pojedinci definisani tako da imaju određeno stanje, a koji nisu podrvgnuti jednom od multiplih različitih intervencija/izloženosti (unakrsno)

Osjetljive na vremenski neovisno i vremenski ovisni konfanding

Multiple grupe; pretest/posttet dizajn (tzv. kvazi-eksperimentalni; dizajn diskontinuirane regresije)

Ishodi su prikupljeni prije i poslje izlaganja ili intervencije za najmanje dvije grupe, npr. intervencijska grupa i poredbena grupa (longitudinalno)

Pojedinci predstavljaju kontrolu sami sebi. Zasebno razdvojeni trendovi vezani za intervenciju ili izloženost. Izražen nemjerljivi vremenski neovisan konfanding Osjetljive na vremenski ovisan nemjerljivi konfunding

Prospektivne kohortne studije Ishodi su prikupljeni poslje izlaganja, dijagnoze ili intervencije, idealno za najmanje dvije grupe – intervencijska i poredbena grupa

Široki kriteriji uključivanja mogu povećati mogućnosti evaluacije terapijske heterogenosti. Zasebno razdvojeni trendovi vezani za intervenciju ili izloženost. Osjetljive na vremenski ovisan nemjerljivi konfunding

Jedna grupa, pretest/posttest dizajn Ova vrsta dizajna predstavlja longitudinalne studije koje se proveode na jednoj grupi pojedinaca. Pretest period definisan je kao vrijeme prije intervencije ili izlaganja, a posttest peropd kao vrijeme nakon uzlaganja. Pojedinci predstavljaju kontrolu sami sebi pri čemu se registrovani ishodi u posttestnom periodu odvajaju od ishoda zabilježenih u pretest periodu za svakog pojedinca. U slučaju mjerenja jednog postintervencijskog ishoda procjenjeni CER predstavlja prosjek razlika između pojedinaca. Glavna prednost ovog dizajna bazirana je na korištenju pojedinaca koji su ujedno predstavljaju i samokontrolu pa tako nemjerljivi vremenski neovisni (nepormjenjivi) faktori bivaju izbjegnuti. Nedostatak predstavlja nedstatak poredbene grupe i nemogućnost kontrole nemjerljivog vremenski promjenjivog (ovisnog) konfandinga. Nedostatak poredbene grupe rezultira u nemogućnosti registrovanja promjena ishoda koji bi se prirodno pojavili tokom vremena. Ukoliko su ishodi prikupljeni u multiplim vremenskim intervalima (tačkama) u pretest i posttest periodima, onda ovaj tip dizajna označavamo kao dizajn prekinutih vremenskih serija (28). Ova vrsta dizajna često je korištena za procjenu intervencija u svrhu

promjene statusa refundacije lijekova. Dizajn prekinutih vremenskih serija je snažniji od jednostavnog pretest/posttest dizajna znog mogućnosti minimiziranja regresije do srednjih vrijednosti tokom prikupljanja ponovljenih mjerenja. Ipak, dizajn prekinutih vremenskih serija ostaje osjetljiv na vremenski promjenjivi konfanding i konfanding vezan za prirodnu historiju efekata terapije. Multiple grupe, dizajn unakrsne kohorte U ovoj vrsti dizajna, porede se ishodi kod multiplih grupa poejdinaca. Srednji ishod u jednoj grupi izdvojen je iz srednjeg ishoda druge grupe. Ključna prednost ovog dizajna ogleda se u mogućnosti da se brzo izmjere ishodi odnosno izloženost. Kauzalni efekat je pak teško etablirati osim ukoliko istraživač nije osigurao da izloženost prethodi ishodu i da su različite terapisjke grupe uporedljive u svim dimenzijama osim onoj koja se istražuje. Nedostatak longitudinalnih podataka čini ovaj dizajn osjetljivim na pitanje regresije prosjeka. Nemjerljive razlike između terapijskih grupa mogu zgunjujuće uticati na primjećene efekte terapije. Multiple grupe; pretest/posttet dizajn

9

Ove longitudinalne studije uključuju multiple grupe pojedinaca kod kojih je prosječna promjena ishoda iz polaznog stanja za ejdnu grupu poređena sa prosječnom promjenom ishoda iz početnog stanja druge grupe pojedinaca. Često se prosječna promjena u izloženoj grupi izdvaja iz prosječne promjene ishoda kod neizložene grupe ili poredbene grupe. Zbog ovoga ova vrsta dizajna označava se kao razlika-u-razlici ili kvazi eksperimentalni dizajn. Glavna prednost ovog dizajna jeste da svaki pojedinac služi kao samokontrola pa tako nemjerljive , za poejdinca specifične, vremenski nepromjenjive kondandinge možemo eliminisati. Prospektivni kohortni dizajn sa jednom ili više grupa Kao pretest/posttest dizajn, ova vrsta longitudinalnih studija uključuje više grupa pojedinaca, često počinjući sa prvim tretmanom ili dijagnozom. Stope ishoda od interesa se porede primjenom relativnog rizika i razlike u riziku. Za razliku od multiplih grupa, unakrsni dizajn, primjena multiplih grupa u longitudinalnim uslovima pruža zaštitu od eksternih populacijskih faktora za koje su zbunjujući efekti relativno konstantni tokom vremena, naprimjer vremenski nepromjenjivi rezidualni konfanding (29). Ova vrsta dizajna osjetljiva je na vremenski promjenjivi nemjerljivi konfanding kao i sistemski nemjereljive razlike među pojedincima iz različitih grupa. Vremenski promjenjivi i vremenski nepromjenjivi konfanding Kada su i ishodi i terapija/izloženost pod uticajem trećih varijabli i kada je distribucija trećih varijabli različita unutar grupa, ta varijabla označena je kao konfander. Vremenski promjenjivi konfanding odnosi se na uslove u kojima ishodi i terapija/izloženost bivaju pod uticajem novih vrijednosti trećih varijabli (30). Napredovanje bolesti mijenja se tokom vremena što utiče na odluku o terapiji, a odnosi se i na ishode. Vremenski nepromjenjivi konfanding predstavlja konfandera koji ne mijenja vrijednost tokom vremena. Na primjer, pacijentov socioekonomski status može biti povezan sa kizborom terapije i funkcionalnim statusom pa pretpostavljajući da je opservacioni period kratak, stanje se neće mijenjati tokom vremena. Isticanje pristrasnosti i konfandinga u dizajnu studije Postoji nekoliko vrsta pristrastnosti (engl. bias) koje treba razmotriti prilikom dizajniranja opservacione studije, ali nažalost,malo je metoda koji se mogu primjeniti u dizajnu kako bi se smanjio njihov uticaj. Glavne vrste pristrastnosti uključuju bias kanalisanja (ranije je obrazložen), gubitak praćenja i pogrešna klasifikacija terapije i ishoda. Za studije komparativne

efektivnosti, fenomen primjene u epizodama, kompleksne terapijske šeme i zamjene lijekova primjeri su stvarnih situacija koje s ene mogu izbjeći i moraju se razmotriti. Pristrastnost se može pojaviti u kontekstu opservacionih studija jer alternativne terapije se nadopunjuju usljed različitog upravljanja bolesti. Na primjer, izbor testa za monitoring i frekvencija posjeta ljekaru izvan su uticaja istraživača, posebno kada proizvodi koji su predmet istraživanja zahtjevaju periodične testove sigurnosti kao što su jetreni parametri. Ovakav različiti pristup upravljanju bolesti može značajno uticati na ishode i može zbunjivati prilikom razumjevanja relativnog doprinosa per se. Obuhvatanje većeg broja pružaoca usluga uz praćenje njihovih praksi i menadžmenta bolesti pruža veću mogućnost da se ove nedoumice istaknu. Izbor efektivnosti tretmana može također biti pod uticajem uslova prakse, zdravstvenog okruženja (npr. način plaćanja usluga u zdravstvu), iskustvo zdravstvenog radnika kao i medicinska historija pacijenta (npr. pojedinačni slučajevi naspram hroničnih). Kao primjer, često je slučaj da kliničari imaju svoje izražene preference koje ne moraju biti bazirane na dokazima već na njihovom iskustvu, zahtjevima zdravstvenog sistema ili ekonomskoj situaciji. Zbog ovoga je potrebno provesti preliminarna istraživanja kako bi se razumjele navedene preference. Drugi primjer jeste slučaj kada liste lijekova/usluga ne uključuju sve terapisjke alternative koje bi se poredile ili se ne nalaze u istom statusu plaćanja; zato je uža specifikacija važna kako bi se potaklo ili minimiziralo korištenje nekih proizvoda.Treći primejr je kada je hirurg treniran da koristi nove i manje invazivne procedure koje može koristiti u praksi, ali se osjeća sigurnijim kada koristi starije procedure. Ove situacije rezultiraju razlikama u načinu medicinske brige i mogu biti poprilično značajne (31). Identifikacija i prikupljanje pdoataka o ovim razlikama u praksi povećava validnost prospektivnih opservacijskih studija. Pristrastnost se javlja zbog istraživanja prevalentnih korisnika, prije nego novih (32). Kada se prevalentni korisnici uključuju u studiju važno je prepoznati da će ovakav dizajn isključiti osobe koje su nesuradljive, koje ne podnose terapiju kao i većinu osoba kod kojih tretman nema efekta jer ovakve osobe neće nastaviti korisitit tretman. Izbor studijskog dizajna je važan alat za kontrolu konfandinga i različitih formi pristrastnosti formiranje što sličnijih istraživanih grupa (33). Alati koji se često koriste su formiranje kohorti koje se fokusiraju na osobe kojima je dijagnoza nedavno postavljena ili koji se mogu uključiti kada je potrebno uključenje terapije (npr., početak oralne antidijabetske terapije (novi korisnik)). Dizajn kod incidentnog i uključivanja novih korisnika (32) ubrzavaju poređenje tipa lijek-lijek kod osoba kod kojih je inicirana farmakoterapija, kombinacija

10

lijekova, nove klase lijekova i slično. Ovo je ilustrovano u izvještaju Woman`s Health Initiative gdje su analizirani podaci opservacionog tretmana hormonske zamjene samo kod inicijatora terapije; u ovoj analizi rezulati su posredno bili isti kao i u randomiziranoj studiji koja je uključivala terapijski naivne pacijente (34). Prethodne strudije ove organizacije uključivale su pacijente koji su već na terapiji kao i one kod kojih je inicirana što je davalo različite rezultate u odnosu na randomizirane studije. Prethodna radna grupa istaknula je dizajn incidentnih korisnika i njegovih alternativa (4). Cilj ove vrste dizajna jeste da unaprijedi poređenje osoba sa sličnom šansom za korist ili štetu određenog tretmana. Na primjer, dobro opisana pristrastnost može reultirati u slučaju kada su u studiju uključeni oslabljeni stariji pacijenti, obzirom da se ova populacija liječi različito usljed komorbiditeta i slabosti. Razlike mogu biti toliko velike da se ljekari odluče da ne propišu tretman iz straha zbog komplikacija ili nepoznatih interakcija (35). Izazovnije je poređenje u hirurgiji, jer se pacijenti koji se smatraju dobrim kandidatima za operaciju signifikantno razlikuju od onih kojima je ponuđen tretman lijekovima. Bez postojanja širokog i heterogenog skupa komparatora koji bi se uključili opservacijske sudije nisu u mogućnosti da istaknu pristrastnost koja se pojavljuje prilikom poređenja. Prikupljanje dodatnih ishoda za koje se smatra da nisu pod uticajem izabrane intervencije može biti poduprijeto opservacijskim studijama. Ovi „kontrolni“ ishodi su ishodi za koje se ne smatrada su povezani za tretmanom. Radna grupa preporučuje da se ovakvi ishodi mogu iskoristiti prilikom postavljanja studije odnosno na samom početku kada se prikupljaju.

Ukoliko se primjeti klinički značajna razlika između ishoda između istraživane i kontrolne grupe kada su u pitanju „kontrolni“ ishodi onda se dobiva dokaz o nemjerljivom konfandingu. Na primjer, Mauri i saradnici (36) su istraživali efektivnost koronarnih stentova koji izlučuju lijek i metalni stent praćenjem mortaliteta dva dana nakon implantacije stenta kao kontrolni ishod. Razlika u smrtnosti između pacijenata kojima je ugrađen stent koji otpušta lijek i onih sa običnim metalnim stentom nakon dva dana nije vejrodostojna, te ukolio je edidentirana predstavlja rezidualni konfanding. Slično, primjena multiplih poredbenih grupamože poduprijeti nalaze. U nekim situacijama, dvije poredbene grupe koje se razlikuju sa konfander koji je poznat istraživaču, a koji ne može apriori biti prikupljen idalje omogućava poređenja. NA primjer, istraživanjem efektivnosti dva lijeka, A i B, neki pojedinci mogu primiti lijek B i idalje učestvovati u istraživanju., dok neki pojedinci ne mogu primiti lijek B i učestvovati u istraživanju. Istraživač može smatrati ili vjerovati da su oni koji učestvuju u registru različiti od onih koji ne učestvuju u smislu saradljivosti i životnih navika. Ukoliko su dostupni podaci o nekim relevantnim ishodima kod onih koji ne učestvuju, u tom slučaju i kohorte koje primaju lijek B mogu koristiti kao komparativna grupa za lijek A. Ukoliko je primjećen sličan efekat tretmana A u poređenju sa tretmanom B primjenom bilo komparativne grupe, tada nedoumica vezana za nemjerljivu pristrastnost zog saradljivosti ili stila života biva reducirana. Yoon i saradnici (37) koristili su multiple kontrolne grupe pri istraživanju efektivnosti implementacije Zakona o mentalnom zdravlju.

Tabela 3 – Moguća rješenja čestih problema dizajniranja prospektivnih opservacijskih studija

Problem Rješenje za dizajn Nemjerljive razlike među istraživanim grupama Ishodi nisu pod uticajem intervencije

Multiple poredbene grupe (pacijenti, pružaoci usluga i/ili institucije) Početne kohorte Dizajn na bazi novih kroisnika

Razlike u menadžentu pacijenata i planovima praćenja Povećanje broja pružaoca usluga u studiji

Vještine ili iskustvo pružaoca usluga Stratifikacija uzorka unutar grupa pružaoca usluga definisana na osnovu iskustva

Alati za dizajniranje Susrećemo se sa nekoliko čestih problema priliom dizajniranja i potencijalnih rješenja prikazanih u Tabeli 3. Ugovori za uvštenje na liste Kada postoji nesigurnost o efektivnosti ili troškovnoj efektivnosti novih terapija, platioci pokrivaju ovakve lijekove uz određene restrikcije. Najčešće

primjenjivane strategije su plaćanje (uvrštnje na listu) uz razvijanje dokaza, plaćanje samo u istraživačke svrhe kao i ugovori za ubrštenje na liste uključujući i šeme podjele rizika. Šeme za ulazak na liste definišu se kao ugovori između proizvođača i platilaca/pružaoca usluga kojima se omogućava dostupnost (pokrivanje/plaćanje/refundacija) zdravstvenih tehnologija pod određenim uslovima; ovakvi aranžmani uključuju različite mehanizme kako bi se odredila nesigurnost vezana za performans tehnologije ili kako bi se upravljalo primjenom

11 tehnologije u cilju maksimizacije efektivne primjene ili kako bi se ograničio njen uticaj na budžet (38). U dva drobro opisana slučaja šema podjele rizika baziranih na ishodima ugovorne strane su se usaglasile da formiraju registre pacijenata ili pokrenu prospektivnu kohortnu opservacionu studiju, U slučaju lijeka bosentan u Australiji, registar je pokrenut za pacijente koji primaju novu terapiju i u slučaju multiple skleroze u Ujedinjenom Kraljevstvu, gdje je pokrenuta prospektivna kohortna opservaciona studija. U oba slučaja, cilj je bio koristiti opservirane podatke kako bi se unaprijedila procjena inkrementalne troškovne efektivnosti bazirana na modelu za nove terapiej u poređenju sa relevantnim alternativama. Šema vezana za multiplu sklerosu postala je dijelom kontroverzna zbog teškoća kod analize efektivnosti (39-41). Stajalište ove Radne grupe je da bi ovakve studije trebale pratiti preporuke dobre prakse za istraživanje CER-a. U idealnim uslovima, studije bi trebalo provoditi kao prospektivne opservacijske studijeuz korištenje primjerenog konkurenta kao komparatora ili da se provode kao PCTs. Pacijenti koji ne primaju istraživanu terapiju također treba uključiti. U sistemimam gdje postoji smao jedan platilacmože se očekivati da će neki pacijenti biti odbijeni da primaju novu terapiju. U ovom slučaju, studija sa jednom granom pružila bi informacije za poređenje sa procjenom baziranom na modelu ali uz razumjevanje prirode historijske kontrole koja je neophodna, a treba prepoznati i potencijalnu pristrastnost. Druge alternative kao što su PCT studije također mogu biti prikladne. Kod PCT, jedna grana može primati novu terapiju pod istim striktnim pravilima i uslovima kao kod RCT-a, a druga grana može primati terapiju koja se daje u svakodnevnoj praksi. Ovakve studije mogu zahtjevati primjenu klasterski randomizirajućih protokola. Također, prikladna alternativa može biti prikupljanje dokaza o komparativnoj efektivnosti pod drugim uslovima gdje su mogućnosti za terapiju izmješane. Jasno, pitanja vezana za transferabilnost rezultata iz jednog područja u drugo treba istaknuti u ovom slučaju. Ova pitanja obrađena su od strane druge ISPOR Radne grupe u izvještaju pod nazivom: „Transferabilnost ekonomskih evaluacija između juristikcija“ (42). Napominjemo da ISPOR Radna grupa za šeme podjele rizika na bazi performansa pripremačlanak odnosno dobru praksu za ovu problematiku. Analitički pristupi za isticanje moguće pristrastnosti i konfandinga Analitički pristupi i alati koje predlaže ova radna grupa kako bi se premostile opasnosti za validnost od pristrastnosti i konfandinga prilikom mjerenja izloženosti i ishoda jednako dobro se primjenjuju i kod retrospektivni i kod prospektivnih opservacijskih

studija. Preporuke podrazumjevaju potrebu uključivanja plana analize podataka sa kauzalnim dijagramima (5), detalju pažnju pri kvalificiranju pristrastnosti u smislu izloženosti i kliničkih ishoda, oprezna i prikladna upotreba restrikcija i posebna briga pri identifikaciji i kontorli konfanding faktora uključujući vremenski promjenjiv konfanding. Ova Radna grupa (u jednom od svkoja tri članka (6)) preporučila je opće analitičke tehnike i specifične najbolje prakse uključujući primjenu stratifikacione analize prije multivarijabilnog modeliranja; multivarijabilnu regresiju uključujući performans modela i dijagnostičko testiranje; metode bodovanja; instrumentalne varijable i tehnike strukturalnog modeliranja uključujući marginalne strukturalne modele kao i provođenje rigorozne analize osjetljivosti. Podržavamo ove preporuke i neće detaljno biti razmatrane u ovom članku. Jedna vrsta pristrastnosti nije diskutovana od strane ove Radne grupe, a to je pristrastnost u slučaju vremenske besmrtnosti. Pristrastnost u slučaju vremenske besmrtnosti predstavlja raspon praćenja kohorte tokom kojeg, zbog definicije izloženosti, nema mogućnosti pojave ishoda (43). Ovo može imati zbunjujući efekat na rezultate prospektivne opservacijske studije u dvije situacije: kada vrijeme između ulaska kohorte i trenutak prvog izlaganja biva uzet u obzir pri analizi i kada se donosi odluka o promjeni terapije između vremena kada je tretman inicijalno planiran u odnosu na vrijeme kada je stvarno i primjenjen odnosno iniciran. U prvom slučaju, razmatrajući razumjevanje vremena do tretmana pri čemu pacijenti postaju bolesni prije nego dospiju pod medicinsku brigu, a mogu biti tretirani samo kada se obrate ljekaru. Osobe mogu umrijeti prije dolaska ljekaru i takve se ne uključuju u sutdij kao ni efekti koji su se javili prije dolaska. Za ovu situaciju, metode restrikcije ili uparivanja kao i vremenski ovisna kovarijantna analiza su preporučene (44). U drugom slučaju, metoda namjere za liječenje može se primjeniti ovisno i istraživačkom pitanju. Analitički plan kd prospektivnih opservacijskih studija komparativne efektivnosti treba razmotriti kompleksnost tretmana (zamjene, kombinacije, sekvencioniranje, doziranje i suradljivost). Dostupne su različite smijernice koje olakšavaju istraživačima istraživanje i anticipaciju ovakvih pristrastnosti posebno ENcEPP metodološke smijernice (45), kao i drugi dokumenti koji pomažu kod evaluacije kvalitete opservacionih studija komparativne efektivnosti. Isticanje heterogenosti tretmana u analitičkom planu Većina RCT nisu u mogućnosti testirati heterogenost primjenje terapije zbog dizajna koji zahtjeva terstiranje interakcija. Post hoc analize interakcija

12 lijekova osjetljive su na pogrešne nalaze. Ipak u cilju dostizanja ciljanog CER-a rigorozne metode za procjenu heterogenosti tretmana su neophodne. Prospektivne opservacijske studije bolje su pozicionirane kada je u pitanju procjena heterogenosti tretmana zbog većeg broja pojedinaca koje obuhvataju. Nedostatak procjene heterogenosti tretmana je krucijalna pretpostavka za bilo koji analitiči pristup uključujući i razlike u srednjim vrijednostima, sistemu bodovanja, strukturalnim modelima i instrumentalnim varijablama. Svi ovi analitički pristupi kao i standardne analitičke metode mogu prilagoditi interakcije uključujući uticaje na polaznu liniju, ali ne i uticaje koji su registrovani nakon tretamana (npr. promjena stanja bolesti, komorbiditeti ili ko-terapija). Analiza namjere-za-liječenje naspra drugih analiza Uticaj dužeg perioda praćenja sa većim ispadanjem i nepridržavanjem tretmana kao i promjena terpaije zavisi or prethodnog plana analize efekata tretmana. Analiza namjera-za-liječenje u PCT studijama procjenjuje efekte tretmana koji bi se pojavili u populaciji sa sličnim stepenom nepridržavanja i promjena terapije i smatra se korisnom za donosioce odluka. Analiza tretiranih je korisna u procjeni efekata vremenski promjenjivih tretmana i promjena terapije.dtandardni pristup u ovoj analizizanemaruje randomizaciju i ostaje osjetljiv na nemjerljivi konfanding. Drugi pristupi kao što su emtode „adekvatnih“ i „onih koji završe terapiju“ kalsifikuju pojedince prema randomizaciji, ali analiza podataka vrši se samo kod onih koji su primili adekvatan ili potpun tretman. Svaki od pristua je osjetljiv na nemjerljivi konfanding (47) ovisno o stepenu suradljivosti i praćenja. Rigorozniji pristupi bazirani na instrumentalnim metodologijama koriste randomizaciju kako u RCT tako i u PCT studijama da bi zaštitili analizu tretiranih od nemjreljviog konfandinga. Specifično, korištenjem randomizacijskog dodjeljivanja dobiva se validna estimacija terapijske efektivnosti (48). Na ovaj način PCT studije su superiornije od opservacijskih studija. Ova zaštitna uloga randomizacije je smanjena dužim praćenjem i većim magnitudama terapijske nesaradljivosti kao što jeprekid terapije, zamjena terapije ili ispadanje. Ovo smanjuje prdnosti PCT stdija u odnosu na prospektivne opservacijske studije u praksi. Na drugi način rečeno, randomizacija najviše štiti od rezidualnog konfandinga u analizi namjere-za-liječenje ali je manje korisna kod analize tretiranih ili u slučaju kada se očekuje značajna nesaradljivost.Kada je prospektivna opservacijska studija fokusirana naodluku o inicijalnom tretmanu primjenom analize namjere-za-liječenje (sa metodom bodovanja ili drugim metodama za prilagođavanje primjećenih faktora koji utiću na izbior terapije),

poređenje između odluka o praćenju terapije i nedostatka saradljivostipri odlučivanju inicijalne terapije (sa marginalnim strukturnim modelom) može s epredstaviti kao analiza tretiranih (34).Ovakav analitički pristup odigrao je ulogu u razrješavanju nedoumica u slučaju dokaza o hormonskoj zamjeni prikupljenih opservacionim i randomiziranim studijama. Odustvo heterogenosti terapije i rezidualnog konfandinga pretpostavljeni su u ovim situacijama iako se može identificirati intrumentalna varijabla koja zadovoljava nephodne pretpostavke (47). Izračun veličine uzorka Analitičke i tehnike dizaniranja benefita u smislu relativne efektivnosti ponekad su u suprotnostima sa onima za rizike u smislu relativne sigurnosti. U teoriji, relativna efektivnost i relativna sigurnost mogu se istaknuti istim analitičkim metodama jer je razlika između njih arteficijalna – najprostije rečeno neželjeni efekat je negativna efektivnost. Poređenje efikasnosti između tretmana može zahtjevati neinferiornost ili superiornost hipoteza (npr. Da li je lijek A jednak ili bolji od lijeka B u snižavanju krvnog pritiska). Nasuprot tome, procjene sigurnosti manje mogu pokazati superiornost hipoteza, posebno kada je konačna sigurnost reltivno rijetka.nefrekventnost u pojavljivanju događaja uslovljava veći uzorak za procjenu sigurnosti i procjenu superiornosti u poređenju sa neinferiornošću. Važnost analize tretiranih veća je kod procjene sigurnosti nego efektivnosti. Stoga za procjenu sigurnosti uloga randomizacije je ogranićena, pa je veći uzorak u opservacijskim studijama prikladniji kako bi se adresirala sigurnost, posebno kod primjene u realnim uslovima. Specifikacija veličine uzorka također je neophodna kako bi se istakao konfanding i heterogenost tretmana, ali treba voditi računa da studija nije preopterećena zbog uključivenja velikog broja pacijenata bez naučne opravdanosti jer to može uticati na kredibilnost, te da sponzori nemaju naučne premise u smislu sticanja iskustva sa novim proizvodom. Otvorene su debate kako za opservacijske tako i za randomizirane studije o veličini uzorka na temu da li bi je trebalo definisati na osnovu pilot studija, literature ili na bazi konsenzusa (49). Procjena efektivne veličine uzorka zahtjeva dovoljno veliki uzorak u pilot studiji kako bi procjena bila što preciznija. Određivanje efektivne veličine uzorka na bazi literature zahtjeva adekvatnu sintezu na bazi relevantnih, ranije provedenih studija koja daju dovoljno informacija za kvantitativnu sintezu kao što je meta-analiza (uključujući poređenja miješanih terapija i mrežne meta-analize). Idealno, klinički signifikantna veličina uzorka treba biti prepoznata i formalno kao konsenzus između istraživača i/ili

13 udruženja praktičara ili neformalno u okviru medicinske literature. Ovisnoo tome kako je oizračinata efektivna veličina uzorka, povećanjem broja paciejnata uključenih u studiju povećava se konfanding zbog potrebe da se identificiraju grupe pacijenata koji su slični sa primjećenim kovarijatetima i zbog samog dizajna studije (kao što je uključivanje dodanih poredbenih grupa kako bi se unaprijedila kauzalna interpretacija). Dizajn PCT studija mora voditi računa o mogućoj promjeni terapije i osigurati adekvatnu sposobnost razumjevanja specifičnih doprinosa određenih tretmana ishodima terapije. Očekivanje promjene terapije je integralni dio kalkulacije veličine uzorka kod prospektivnih opservacijskih studija. Pilot sutidije ili prethodno provedene studije sa sličnim fokusom mogu informisati o veličini konfandinga odabranih registrovanih faktora koji se mogu uračunati pri određivanju efektivne veličine uzorka. Dodatne informacije iz prethodno provedenih studija ukljuluju stopu ispadanja, nesaradljivost pacijenata (koja utiče na veličinu uzorka), analizu longituinalne korelacije između pojedinaca i korelacije između istraživača odnosno istraživačkih mjesta kod studija sa mnogo istraživača, a prema načinu randomizacije. Planirana procjena heterogenosti tretmana bazirana na a priori stratifikaciji faktora zahtjeva dovoljno velik uzorak za svaku od kombinacija faktora kako bi se unaprijedili testovi heterogenosti terapije primjenom interakcija na bazi modela. Za procjenu veličine uzorka koja u obzir uzimaheterogenost terapije, a zbog efekta jednog faktora, opće pravilo je da okvrno 50% treba povećati veličinu uzorka koji je potreban za detekciju jednog efekta (50). Važno je prepoznati da čak i ale opservacijske CER studije mogu pružiti kvalitetne podatke, ali i navedene limitacije. Izvršenje/provođenje studije Kako je cilj CER studija da informišu donosioce odluka, preporuka ISPOR Radne grupe za retrospektivne baze i GRACE (engl. Good Research for Comparative Effectiveness) (46) podrazumjevaju formalno pisanje protokola kako bi se a priori specificiralo istraživačko pitanje i studijski dizajn koji osigurava konačnim korisnicima da rezultati nisu osiromašeni nedostatkom podataka. Ove preporuke primjenjuju s ekod opservacijskih studija. Primjer sadržaja studijskog protokola

1. Cilj: Koje ključno pitanje za odluku na koje dizajnirana studija treba dati odgovor?

2. Uvod: Šta je trenutno poznato? 3. Hipoteze: Koja je primarna hipoteza? Koje su

sekundarne hipoteze (ako ih ima)? 4. Dizajn studije

a. Dizajn studije i opravdanje b. Definicija populacije (pacijenti,

pružaoci usluga, mjesta istraživanja) koja će biti istraživana (zaključak)

c. Definicija kohorti koje će se porediti d. Definicija mjera ishoda za procjenu

efekata tretmana e. Definicija i opravdanje kontrolnih

ishoda (ako ih ima) 5. Plan analize podataka

a. Opravdanje veličine uzorka b. Primarna i sekundarna analiza c. Definicija mjere relativne

efektivnosti ili kauzalnih efekata (prosječni i lokalni kauzalni efekt)

d. Planirani pristupi za upravljanje pristrastnošću, konfandingom, nedostatkom podataka i multiplim ishodima (ako postoje sekundarni ishodi)

6. Upravljanje i impelmentacija studijom a. Upravljanje i sponzorisanje b. Naknade za učesnike (ako postoje) c. Prijavljivanje o sigurnosti d. Informirani pristanak i odobrenje

etičkog komiteta (ukoliko je potrebno)

e. Obrada podataka i osiguranje kontrole kvaliteta

f. Sortiranje elemenata podataka g. Plan objave rezultata h. Ukoliko je studija dizajnirana kako

bi pomogla pri donošenju odluke, treba pojasniti registraciju studije

i. Pretpostavljeno vrijeme objave rezultata

Prednosti prospektivnih opservacijskih studija bazirana je na mogućnosti ne samo da apriori primjeni definicije kovarijateta i ishoda već i na mogućnosti prikupljanja potencijalnih konfandera, kontrolnih ishoda i dodatnih komaprativnih grupa. Kao kod RCT, specifičnost kriterija uključivanja i isključivanja (prije prikupljanja ishoda) treba biti pobrojana. Obzirom dapojedinci nece biti randomizirani prema tretmanu, popis mogućih konfandera treba napraviti i uporediti prema onima koje je moguće prikupiti. Protokoli za minimiziranje nedostatka informacija trebaju biti specificirani - ovo može uključiti fiksan broj pokušaja da se povrate (npr. do pet pokušaja) ili korititi proksije kada je moguće. Ukoliko su troškovi prikupljanja kliničkih ishoda ograničeni ili u slučaju da se radi o velikom uzorku, a da su konfanderi prethodno definisani i odabrani, istraživači mogu koristiti ukršavanje ili stratifikaciju na bazi bodovanja (51). Ovo omogućava detaljnije prikupljanje podataka u manjim grupama. Dizajn na bazi ukrštanja je mehanizam za minimiziranje

14 konfandinga kroz izbor pojedinaca za koje istraživač vjeruje da su slični osim sa onima koji su primili tretman. Razlilita pitanja vezana za izvršenje studije mogu uticati na validnost rezultata uključjući pristrastnost selekcije pri ranodmizaciji pacijenata, pružaocima zdravstvenih usluga i mjesta gdje se istraživanje provodi. Zbog povećane vjerovatnoće da će tretman biti heterogen kada su u pitanju postmarketinške studije, ali i potrebe da se ti tretmani procjenjuju, ulažu se veliki napori da se studije završte čak i pocjenu da nema balansa između studijskih grana. Razlog za ulaganje napora da se studija privede kraju jeste što heterogenost varira, te je potreban veći uzorak kako bi se zadržala relevantnost studije. Ukoliko je prisutan dispabalans između studijskih grana postoji opasnost od rezidualnog konfandinga. Statistički dizajn i analitički pristup kojim se prati nemjerljivi i mjerljivi konfanding se primjenjuju, iako se radi o ozbiljnim disbalansima (npr. SD od 20% ili veća između tretiranih grupa). U nekim slučajevim akda je ovo previše izraženo potrebna je rano zaustavljanje studije. Bez obzira kako je dobar studijski koncept, protokol kao i namjere sponzora odnosno saradnika, detalji na terenu su nešto što studiju čini uspješnom. Kod opservacijskih studija, izaovi su veći nego kod RCT studija, jer su istraživači obavezni raditi u okvirima postojećeg zdravstvenog sistema, populacije pacijenata odnosno u uslovima „realnog života“.Upravljanje studijom podrazumjeva pitanja vezana za vođenje, uključivanje eksperata koji pružaju savjete (savjetnički odbori), pitanja vezana za adekvatne naknade istraživačima i učesnicima, prijavljivanje vezano za sigurnost posebno kada se radi o studijama kod kojih sigurnost nije glavni cilj. Studijski uzorak može se selektivno proširiti ukoliko je uključivanje sporo ili kompromitovano, a kako bi s euključio dovoljan broj paciejanta. Istražovači su suočeni sa praktičnim pitanjima kao što su 1) ograničenost veličine upitnika obzirom na vrijeme i strpljenje pacijenata, 2) upravljanje prikupljanja podataka od interesa u planiranim okvirima. Drugi izazovi su nedostatak podataka i njihov kvalitet, jer opservacijske studije tradicionalno zahtjevaju velik broj učesnika i duže praćenje. Pitanja vezana za izvještavanje i publiciranje rezultata uključuju pitanja da li su opservacijske studije registrovane kao i kako obuhvatiti koautore. Dobro upravljanje Savjetodavni odbori korisni su za promovisanje i izbjegavanje konflikta interesa kao i prikladnog provođenja studije i izvještavanja o rezultatima. Velike opservacijske studije obično uključuju naučne savjetodavne odbore koji uključuju stručnjake iz kliničke prakse vezane za istraživanu bolest,

statističare i epidemiologe. Uloga savjetodavnih odbora razlikuje se od projekta do projekta, ovi odbori ipak daju smjernice vezane za operativna pitanja i nedoumice koje mogu uticati na validnost. Naprimejr, sekvencionalni plan uključivanja ne mora uvijek biti izvodiv te istraživači mogu predložiti alternativne načine koji trebaju biti zaštićeni od pristrastnosti. Najuspješniji savjetodavni odbori imaju pisane forme vezane za uloge i odgovornosti, uključujući i načine glasanja na sastancima kao i druge situacije koje se mogu javiti tokom sastanaka. Poticaji za učesnike Etički odbori su posebno osjetljivi na pitanje prisile koja može nastati usljed velikih kompenzacija za učešć eu istraživanju. Plaćanje pružaocima zdravstvenih usluga, ukoliko je planirano, treba biti srazmjerno urađenom poslu. Na neki način, prihvatljivo je ponuditi određeni bonus nakon izvršenja studije kada se radi o dugoročnim studijama ili za studije koje uključuju niskorizične procedure (endoskopija, prikupljanje krvnih uzoraka za farmakokinetičke studije, ginekološki pregledi). Paciejntima se nekada nude poklon kartice pri čemu vrijednost istih treba biti u skaldu sa vremenom provošđenja studije i naporima koje trebaju uložiti. Neke studije uopšte ne podrazumjevaju plaćanja pružaocima zdravstvenih usluga za vrojeme koje provedu na pripremu i prilaganje podataka. Nepotpuni izvještaji su ipak česta pojava kada nema plaćanja ili drugih vrsta poticaja. Plaćanje na godišnjoj osnovi predstavlja dobar vid poticaja da bi se kompletirali izvještaji i predstavljaju efikasniji način osiguranja prikupljanja pdoataka. Vrijedili li „registrovati“ opservacijsku studiju? Slično kao i u slučaju definisanja hipoteze, neki vjeruju da je i registrovanje studije prije izvršenja važno radi validnosti. Većina istraživača studije registruje na clinicaltrials.gov iako nema obaveze prijavljivanja rezultata. Agencija za istraživanje i kvalitet u zdravtsvu SAD nedavno je pokrenula formu ugovora za ravoj baze registara i preporuke su u fazi izrade. U Europi, ENcEPP nedavno je formirala dobrovoljne registre za opservacijske farmakoepidemiološke i studije vezane za farmakovigilancu, te su naznačili da svaka studija koja očekuje ENcEPP odobrenje treba biti registrovana. Traži se predočenje protokola koji je povjerljiv određeno vrijeme. Za CER, registracija prospektivnih opservacijskih studija povećaće njihovu kredibilnost kod ključnih donosioca odluka te potičemo istraživače da studije registruju. Pristup podacima

15 Obično urednici naučnih časopisa traže od autora da potpišu izjavu da su imali potpun pristup podacima korištenim u pisanju članka. „Potpuni pristup“ podacima studije pak nije definisan. U velikim RCT studijama, neke agencije koje ih finansiraju i urednici časopisa, zahtjevaju od autora da daju izjavu da ih se može kontaktirati kako bi se dobio potpun uvid u podatke (npr. Hull i sur (53)). Agencija za hranu i lijekove zahtjeva da farmaceutske kompanije dostave grube podatke korištene u svojim analizama prilikom aplikacije za registraciju novih lijekova (53), odgovarajući balans vezan za interes za distupnost grubim podacima vezanim za studiju između sponzora, urednika časopisa i zainteresovanih pojedinaca za provođenje nezavisnih istraživanja je manje jasan kod opservacijskih studija. Općenito, vlasnička prava nad opservacijskim registrima bolesti ne dijele podatke sa istraživačima izvan onih uključenih u istraživanje. Oprez pri dopuštanju šireg pristupa podacima oslikavaju naučne i etičke nedoumice oko vlasništva nad podacima, privatnosti paciejnata i ugovnornih obaveza prema sponzorima, ljekarima i bolnicama koji dijele podatke o svojim pacijentima. Određeni broj opservacijskih studija na bazi registara razvio je pisane smjernice vezane za dostupnost podataka i odobrenje za objavljivanje i autorksa prava, čime se zainteresovanim istraživačima daje mogućnost da budu koautori sa glavnimistraživačima, akd se već ne odobrava dostupnost izvornim podacima (npr Globalni registar akutnih koronarnih događaja (54), Razvoj arterijskog koronarnog rizika kod mladih (55), Globalna longitudinalna studija osteoporoze kod žena (56). Dio limitiranih podataka podjeljen je sa istraživačima koji nisu uključeni u savjetodavne odbore (58).Multicentrične studije sponzorisane od strane federalnih isntitucija obavezno dozvoljavaju dostupnost grubim podacim studije istraživačima koji nisu direktno uljučeni (59). Također, neki urednici časopisa zauzeli su stav Britanskog medicinskog žurnala (60), da se takav pristup podacima odobri odnosno uvrsti u informirani pristanak i uvrsti u ugovore sa istraživačima. Često ipak, autori naučnih članaka koji koriste podatke is studija sponzorisanih od strane industrije a provode se multicentrično na bazi dobrovloljnih opservacijskih baza, pri čemu se podaci čuvaju i analiziraju centralno (npr. univerzitet) imaju ograničen pristup takvim podacima. Obično dobiju kratki prikaz podataka i statističkih nalaza za postavljena pitanja. U ovom slučaju, koordinativni centar provodi analizu i potpisuje svoje koautore. U slučaju opservacijski studija komparativne efektivnosti koje koriste de novo prikupljanje podataka, ova praksa se preferira kako iz praktičnih tako i naučnih razloga. Istraživač koji je osmislio i izvršava studiju najbolje razumije podatke koji mogu biti interpretirani drugačije zbog načina prikupljanja

pdoataka. Naprimejr, nedstaci podataka mogu indicirati da određeni test nije urađen ili da nije porkiven od strane osiguranja. (61) Izvještavanja o sigurnosti Moguće je da se pojave operativni problemi jer je izvještavanja o sigurnosti obavezno, a vezano za izvore finansiranja. U ovim situacijama,selektivno prijavljivanje neželjenih efekata i ozbiljnih neželjenih efekata treba biti provedeno uniformno za sve komparatore, a ne samo za proizvode za koje finansijer ima dozvolu za stavljanje u promet (62). Izvještavanje o nalazima studije Izvještavanje treba biti u skladu sa dobrim praksama u farmakoepidemiološkim studijama i analizama retrospektivnih baza podataka, a ne samo specifično za prospektivne opservacijske studije (4-6,9,63). Također smo primjetili da Konsolidirani standardi izvještavanja o istraživanjima mogu biti korisni kod nerandomiziranih studija (64) dok su STROBE smjernice(11) i smjernice za metaanalize epidemioloških opservacijskih studija (65) specifično dizajnirane za opservacijske studije. Izvještavanje treba biti konzistentno tako da omogućava primjenu kod meta-analiza (66). Neki časopisi zahtjevaju da se da „ Izjava o reproducibilnosti“ (67). Zbog toga bi specifične karakteristike izvještavanja trebale uključiti:

Jasno definisano studijsko pitanje Opis studijskog dizajna (razloge za izbot tog

dizajna) i metoda (izvori populacije, cilajna populacija, izbor pojedinaca, metode prikupljanja podataka, statističke metode)

Izvore podataka Bilo koje okolnosti koje mogu uticati na

kvalitet i integritet podataka Analizu uključujući i prilagođavanja za

konfandinge Rezultate uključujući procjenu efekata,

intervala povjerenja i analizu osjetljivosti Izsjavu o zaključcima i impliakcijama Reproducibilnost istraživanja

Interpretacija GRACE princip postavlja principe koji pomažu pri prepoznavanju visoko kvalitetnih opservacijskih studija komaprativne efektivnosti. Tri ključna principa su:

Da li su planoi studije specificirani prije provođenja studije, uključujući ishode i poređenja?

16

Da li je studija provedena konzistentno sa dobrom praksom i da li dovoljno detaljno izvještava u smislu procjenjivanja i replikacije?

Koliko je validna interpretacija rezultata za interesnu populaciju?

Ključni izazovi u interpretaciji prospektivnih opservacijskih studija jeste mogućnost konfandinga. Koliko nemjerljivi konfanding može uticati na rezultate? Nemjerljivi konfanding prije pojašnjava male efekte (odds ratio) nego one velike. Osim korištenja statističkih metoda razmatranij ranije, postoje i drugi načini na poboljšanje povjerenja u rezultate. Naprimjer, postoje li druge studije vezane za subpopulaciju ili za neki od komparatora? Konzistentnost u nalazima povećaće validnost takvih anlaza. Ukoliko postoje RCT studije proveden sa istim komapratorima, odna je povjerenje u nalaze (nedostatak konfandinga) poboljšano za relevantne podgrupe prospektivne opservacijske studije koje se podudaraju sa onima iz RCT studija (4,68). Interpretacija također treba uzeti u obzir izvore za provođenje studije i prava aturoa da učestvuju u dizajnu, izboru hipoteze, prikuplajnju podataka i kontrole konačne publikacije. Preporuke i zaključci Neopsorno je da će se prospektivne opservacijse studije za procjenu komaprativne efektivnosti sve više provoditi, bilo zbog sveukupnog interesa ili kao načina refundacije, šema podjela rizika ili ključnih elemenata u zdravstvenom sistemu. Oaj izvještaj objedinjuje izazove i pristupe prikladnom dizajnu, analizi i provođeju prospektivnih ospervacijskih studija kako bi ih učinio vrjednijim i više relevantnim u donošenju odluka u zdravstvu. Neke od važnih stavki uključenih u ovaj izvještaj su: Preciznost i jasnoća u specificiranju ključnih pitanja koja treba istražiti te da bi studije trebalo dizajnirati sa ciljem donošenja kauzalnih zaključaka kad god je moguće. Ukoliko se prospektivna opsrvacijska studija provodi kako bi podržala donošenje odluke u zdravtvu, onda treba biti dizajnirana tako da testira hipotezu – protokol treba jasno definisati glavnu hipotezu (ili sitraživačko pitanje), definisati terapijske grupe i ishode, identificirati mjerljive i nemjerljive konfandinge, specificirati primarnu analizu i veličinu uzorka. Treba oprezno dabirati provođenje prospektivnih opservacijskih studija naspram drugih CER dizajna: retrospektivne ospervacijske studije, randomizirane studije i PCT studije. Istrživači bi trebali dati obrazloženje za izbor prospektivnih opservacijskih studija i prodiskutovati kritične nedoumice kao što je ključno istraživačko pitanje, izvodljivost, važnost

dobivenih informacija ( mogućnost davanja odgovora naspram vremenskog trajanja studije i troškova) Odvojeno od statističkog i analitičkog pristupa, izbor studijskog dizajna može povećati mogućnost adresiranja potencijalne pristrastnosti i konfanfinga kod prospektivnih opservacijskih studija. Primjena kohorti, dizajna na bazi novih korisnika, grupa multiplih komapratora, uporednog dizajna i procjene ishoda nisu pod uticajem terapija koje se porede Opravdanje dizajna studije i izbora analiza treba biti transparentno i pojašnjeno u studijskom protokolu Provođenje prospektivnih opservacisjkih studija važno je zbog njihovog dizajna i analiza koje osiguravaju da su rezultati validni i relevantni, posebno pri obuhvatu ciljane populacije, ako i provođenje adekvatnog praćenja Vjerujemo da slično pored prespecificiranja hipoteze, kredibilnost mnogih prospektivnih opservacijskih studija koje mogu biti korištene pri odlučivanju treba registrovati kod javno dostupnih baza (npr. clinicaltrials.gov i encepp.eu) prije njihovog provođenja. Priznanja Radna grupa se zahvaljuje Rebecca Corey za njene napore u podršci. Toma Ten Have bio je član Radne grupe i dao velike doprinose. Preminuo je prije završetka ovog izvještaja. Izvori i finansijska potpora: Radna grupa podržana je od strane ISPOR-a. Stavovi izraženi u izvještaju su staovi dr. Normanda i nužno ne oslikavaju stavove Insitututa za ihode usmjerene na pacijente. Reference

1. U.S. Department of Health and Human Services, Federal Coordinating Council for Comparative Effectiveness Research. Report to the President and the Congress, 2009. Available from: www.hhs.gov/recovery/programs/cer/cerannualrpt.pdf. [Accessed September 6,2011].

2. European Union Pharmaceutical Forum, High Level Pharmaceutical Forum 2005–2008. Final report, 2008. Available from: Http://ec.europa.eu/pharmaforum/docs/ev_20081002_frep_en.pdf [Accessed September 7, 2011].

3. Institute of Medicine of the National Academies. Medical Devices and the Public’s Health: The FDA 510(k) Clearance Process at 35 Years, Committee on the Public Health Effectiveness of the FDA 510(k) Clearance Process, Board on Population Health and Public Health Practice, Washington, D.C.: Institute of Medicine; 2011.

4. [Berger ML, Mamdani M, Atkins D, Johnson ML. Good research practices for comparative effectiveness research: defining, reporting and interpreting nonrandomized studies of treatment effects using secondary data sources: the ISPOR Good Research Practices for Retrospective Database Analysis Task Force Report—part I. Value Health 2009;12:1044–52.

5. Cox E, Martin BC, Van Staa T, et al. Good research practices for comparative effectiveness research: approaches to mitigate bias and confounding in the design of non-randomized studies of treatment effects using secondary data sources: the ISPOR Good Research

17

Practices for Retrospective Database Analysis Task Force Report–part II. Value Health 2009;12:1053–61.

6. Johnson ML, Crown W, Martin BC, et al. Good research practices for comparative effectiveness research: analytic methods to improve causal inference from nonrandomized studies of treatment effects using secondary data sources: the ISPOR Good Research Practices for Retrospective Database Analysis Task Force Report—part III. Value Health 2009;12:1062–73.

7. European Medicines Agency. The ENCePP Code of Conduct for Independence and Transparency in the Conduct of Pharmacoepidemiological and Pharmacovigilance. May 7, 2010. Available from: http://www.encepp.eu/documents/encepp_studies/ENCePP%20Code%20of%20Conduct_20100507.pdf. [Accessed January 3,2012].

8. European Medicines Agency. Checklist for Study Protocols (Revision 1);adopted by ENCePP Steering Group (Doc. Ref. EMEA/540136/2009). August 19, 2011.

9. Gliklich RE, Dreyer NA, eds. Registries for Evaluating Patient Outcomes: A User’s Guide. Prepared by Outcome DEcIDE Center [Outcome Sciences, Inc. dba Outcome] under Contract No. HHSA29020050035I TO1. AHRQ Publication No. 07-EHC001-1. Rockville, MD: Agency for Healthcare Research and Quality, 2010.

10. International Society for Pharmacoepidemiology. ISPE guidelines for good pharmacoepidemiology practices (GPP). Pharmacoepidemiol Drug Saf 2008;17:200–8.

11. von Elm E, Altman DG, Egger M, et al. STROBE Initiative guidelines for reporting observational studies in epidemiology (STROBE) statement. BMJ 2007;335:806–8.

12. Zwarenstein M, Treweek S, Gagnier JJ, et al. Improving the reporting of pragmatic trials: an extension of the CONSORT statement. BMJ 2008; 337:a2390.

13. Thorpe KE, Zwarenstein M, Oxman AD, et al. A pragmatic-explanatory continuum indicator summary (PRECIS): a tool to help trial designers. J Clin Epidemiol 2009;62:464–75.

14. [Freedman B. Equipoise and the ethics of clinical research. N Engl J Med 1987;317:141–5.

15. Ten Have TR, Coyne J, Salzar M, Katz I. Research to improve the quality of care for depression: alternatives to the simple randomized clinical trial. Gen Hosp Psychiatry 2003;25:115–23.

16. Buesching D, Luce B, Berger ML. A review of industry-sponsored pragmatic trials highlight methodological and policy challenges to becoming more common. J Comparative Effectiveness. In Press, 2012.

17. Price D, Musgrave SD, Shepstone L, et al. Leukotriene antagonists as first-line or add-on asthma-controller therapy. N Engl J Med 2011;364: 1695–707.

18. Mello MM, Brennan TA. The controversy over high-dose chemotherapy with autologous bone marrow transplant for breast cancer. Health Aff (Millwood) 2001;20:101–17.

19. Stadtmauer EA, O’Neill A, Goldstein LJ, et al. Conventional-dose chemotherapy compared with high-dose chemotherapy plus autologous hematopoietic stem-cell transplantation for metastatic breast cancer. Philadelphia Bone Marrow Transplant Group. N Engl J Med 2000;342:1069–76.

20. ALLHAT Offices and Coordinators for the ALLHAT Collaborative Research Group. Major outcomes in high-risk hypertensive patients randomized to angiotensin-converting enzyme inhibitor or calcium channel blocker vs. diuretic: the Antihypertensive and Lipid-lowering Treatment to Prevent Heart Attack Trial (ALLHAT). JAMA 2002;23: 2981–97.

21. Sedrakyan A, Marinac-Dabic D, Normand S-LT, et al. A framework for evidence evaluation and methodological

issues in implantable device studies. Med Care 2010;48(6, Suppl.):S121–8.

22. Didelez V, Meng S, Sheehan NA. Assumptions of IV methods for observational epidemiology. Statist Sci 2010;25:22–40.

23. Kraemer HC, Frank E, Kupfer DJ. Moderators of treatment outcomes: clinical, research, and policy importance. JAMA 2006;296:1286–9.

24. Kravitz RL, Duan N, Braslow J. Evidence-based medicine, heterogeneity of treatment effects, and the trouble with averages. Milbank Q 2004;82:661–87.

25. Rubin DB. The design versus the analysis of observational studies for causal effects: parallels with the design of randomized trials. Stat Med 2007;26:20–36.

26. Rothman KJ, Greenland S, Lash T. Modern Epidemiology (3rd ed.). Philadelphia, PA: Lippincott Williams & Wilkins, 2008.

27. Sadish WR, Cook TC, Campbell TD. Experimental and Quasi-Experimental Designs for Generalized Causal Inferences. Berkeley, CA:Houghton-Mifflin, 2001.

28. Hartmann DP, Gottman JM, Jones RR, et al. Interrupted time-series analysis and its application to behavioral data. J Appl Behav Anal 1980;13:543–9.

29. Wooldridge JM. Econometric Analysis of Cross Section and Panel Data. Cambridge, MA: The MIT Press, 2002.

30. Samore MH, Shen S, Greene T, et al. A simulation-based evaluation of methods to estimate the impact of an adverse event on hospital length of stay. Med Care 2007;45:S108–5.

31. Sedrakyan A, van der Meulen J, Lewsey J, et al., Variation in use of video assisted thoracic surgery in the United Kingdom. BMJ 2004;329: 1011–2.

32. Ray WA. Evaluating medication effects outside of clinical trials: newuser designs. Am J Epidemiol 2003;158:915–20.

33. Weiss NS. The new world of data linkages in clinical epidemiology: are we being brave or foolhardy? Epidemiology 2011;22:292–4.

34. Hernan MA, Alonso A, Logan R, et al. Observational studies analyzed like randomized experiments: an application to postmenopausal hormone therapy and coronary heart disease. Epidemiology 2008;19:766–79.

35. Sturmer T, Glynn RJ, Rothman KJ, et al. Adjustments for unmeasured confounders in pharmacoepidemiologic database studies using external information. Med Care 2007;45:S158–65.

36. Mauri L, Silbaugh TS, Wolf RE, et al. Long-term clinical outcomes after drug-eluting and bare-metal stenting in Massachusetts. Circulation 2008;118:1817–27.

37. Yoon FA, Huskamp HA, Busch AB, Normand S-LT. Using multiple control groups and matching to address unobserved biases in comparative effectiveness research: an observational study of the effectiveness of mental health parity. Stat Biosci 2011;3:63–78.

38. Klemp M, Fronsdal KB, Facey K. What principles should govern the use of managed entry agreements? Int J Technol Assess Health Care 2011;27:77–83.

39. Lilford RJ. MS risk sharing scheme: response from chair of scientific advisory committee. BMJ 2010;341:c3590.

40. Williamson S. Patient access schemes for high-cost cancer medicines. Lancet Oncol 2010;11:111–2.

41. Wlodarczyk JH, Cleland LG, Keogh AM, et al. Public funding of bosentan for the treatment of pulmonary artery hypertension in Australia: cost effectiveness and risk sharing. Pharmacoeconomics 2006;24:903–15.

42. Drummond MF, Barbieri M, Cook J, et al. Transferability of economic evaluations across jurisdictions: ISPOR Good Research Practices Task Force Report. Value Health 2009;12:409–18.

43. Suissa S. Immortal time bias in pharmaco-epidemiology. Am JEpidemiol 2008;167:492–9.

18

44. Dafni U. Landmark analysis at the 25-year landmark point. Circ Cardiovasc Qual Outcomes 2011;4(3):363–71.

45. European Network of Centres for Pharmacoepidemiology and Pharmacovigilance. Guide on methodological standards in pharmacoepidemiology. May 13, 2011. Available from: http://www.encepp.eu/public_consultation/index.html. [Accessed September 5,2011].

46. Dreyer NA, Schneeweiss S, McNeil B, et al; on behalf of the GRACE Initiative. GRACE principles: recognizing high-quality observational studies of comparative effectiveness. Am J Manag Care 2010;16:467–71.

47. Small D. Sensitivity analysis for instrumental variables regression with overidentifying restrictions. J Am Stat Assoc 2006;102:1049–58.

48. Kraemer HC, Mintz J, Noda A, et al. Caution regarding the use of pilot studies to guide power calculations for study proposals. Arch Gen Psychiatry 2006;63:484–9.

49. Horvitz-Lennon M, O’Malley AJ, Frank RG, Normand S-LT. Improving traditional intention-to-treat analyses: a new approach. Psychol Med 2005;35:961–70.

50. Stuart EA. Matching methods for causal inference: a review and a look forward. Stat Sci 2010;25:1–21.

51. Byar D. Identification of prognostic factors in cancer clinical trials:Methods and practice. In: Buyse M, Staquet M, Sylvester R, eds. Cancer clinical trials - methods and practice. Oxford: Oxford University Press,1984.

52. Hull RD, Schellong SM, Tapson VF, et al. Extended-duration venous thromboembolism prophylaxis in acutely ill medical patients with recently reduced mobility: a randomized trial. Ann Intern Med 2010;

53. US Food and Drug Administration. New drug application (NDA) 2010. Available from: http://www.fda.gov/Drugs/DevelopmentApprovalProcess/HowDrugsareDevelopedandApproved/ApprovalApplications/NewDrugApplicationNDA/default.htm. [Accessed September 7, 2011].

54. Fox KA, Anderson FA Jr., Dabbous OH, et al. Intervention in acute coronary syndromes: do patients undergo intervention on the basis of their risk characteristics? The Global Registry of Acute Coronary Events (GRACE). Heart 2007;93:177–82.

55. Gidding SS, Carnethon MR, Daniels S, et al. Low cardiovascular risk is associated with favorable left ventricular mass, left ventricular relative wall thickness, and left atrial size: the CARDIA study. J Am Soc Echocardiogr 2010;23:816–22.

56. Hooven FH, Adachi JD, Adami S, et al. The Global Longitudinal Study of Osteoporosis in Women (GLOW): rationale and study design. Osteoporos Int 2009;20:1107–16.

57. Mudrick DW, Chen AY, Roe MT, et al. Changes in glycoprotein IIb/IIIa inhibitor excess dosing with site-specific safety feedback in the Can Rapid risk stratification of Unstable angina patients Suppress Adverse outcomes with Early implementation of the ACC/AHA guidelines (CRUSADE) initiative. Am Heart J 2010;160:1072–8.

58. Miller JD. Sharing clinical research data in the United States under the Health Insurance Portability and Accountability Act and the Privacy Rule. Trials 2010;11:112.

59. U.S. Department of Health and Human Services. Data sharing policy and implementation guidance, 2003. Available from: http://grants.nih.gov/grants/policy/data_sharing/data_sharing_guidance.htm.[Accessed September 7, 2011].

60. British Medical Journal. Resources for authors: research [criteria for published articles], 2011. Available from:

http://resources.bmj.com/bmj/authors/types-of-article/research. [Accessed September 7, 2011].

61. Adisasmito W, Chan PKS, Lee N, et al. Effectiveness of antiviral treatment in human influenza H5N1 infections: analysis from a global patient registry. J Infect Dis 202:1154–60.

62. DreyerNA, Sheth N, Trontell A, et al. Good practices for handling adverse events detected through patient registries. Drug Inf J 2008;42:421–8.

63. Vandenbroucke JP, von Elm E, Altman DG, et al. Strengthening the reporting of observational studies in epidemiology (STROBE):explanation and elaboration. Ann Intern Med 2007;147:W163–94.

64. Andrews EB, Arellano FM, Avorn J, et al. Guidelines for good pharmacoepidemiology practices (GPP). Pharmacoepidemiol Drug Saf 2008;17(2):200–8.

65. Stroup DF, Berlin JA, Morton SC, et al. Meta-analysis of observational studies in epidemiology: a proposal for reporting. Meta-Analysis Of Observational Studies in Epidemiology (MOOSE) Group. JAMA 2000; 283:2008–12.

66. Laine C, Goodman SN, Griswold ME, et al. Reproducible research:moving toward research the public can really trust. Ann Intern Med 2007;146:450–3.

67. Stroup DF, Berlin JA, Morton SC, et al. Consensus statement. JAMA 2000;283:2008–12.

68. Schneeweiss S, Patrick AR, Sturmer T, et al. Increasing levels of restriction in pharmacoepidemiologic database studies of elderly and comparison with randomized trial results. Med Care 2007;45(Suppl.):S131–42.