Prostacyclin-Inhalation in Kombination mit Almitrine zur ... · Prostacyclin - Inhalation in Kombination mit Almitrine zur Therapie des akuten Lungenversagens Von der Medizinischen

Prostacyclin - Inhalation in Kombination mit Almitrine zur

Therapie des akuten Lungenversagens

Von der Medizinischen Fakultät

der Rheinisch-Westfälischen Technischen Hochschule Aachen

zur Erlangung des akademischen Grades

eines Doktors der Medizin

genehmigte Dissertation

vorgelegt von

Roland Kurth

aus

Stolberg/Rheinland

Berichter: Herr Universitätsprofessor Dr. med. Rolf Rossaint Herr Universitätsprofessor Dr. med. Helmut Hörnchen Tag der mündlichen Prüfung: 31. März 2003 Diese Dissertation ist auf den Internetseiten der Hochschulbibliothek online verfügbar.

Für meine Eltern – in Liebe und Dankbarkeit.

Für meinen Großvater, Dr. med. H. Kurth, von dem ich vieles gelernt habe – medizinisches und nichtmedizinisches. Er wird mir immer in guter Erinnerung bleiben.

- 5 -

Abkürzungen

ALI : Acute Lung Injury ALM : Almitrine

ARDS : Acute Respiratory Distress Syndrome

CaO2 : arterielle Sauerstoffkonzentration

CcO2 : kapilläre Sauerstoffkonzentration

COHb : Kohlenmonoxid-Hämoglobin

CvO2 : gemischtvenöse Sauerstoffkonzentration

FiO2 : inspiratorische Sauerstofffraktion

Hb : Hämoglobinkonzentration

HbaO2 : arterielle Sauerstoffsättigung

HbvO2 : gemischtvenöse Sauerstoffsättigung

HF : Herzfrequenz

HZV : Herz-Zeit-Volumen

Log SDQ& : log der Standardabweichung des mittleren pulmonalen Blutflusses (ohne

Berücksichtigung des pulmonalen Shunts)

Log SD V& A : log der Standartabweichung der mittleren Ventilation (ohne

Berücksichtigung der Totraumventilation)

Low V& A/Q& : Ventilations-/Perfusionsverhältnis = 0,005 – 0,1

MAP : mittlerer arterieller Druck

MeanQ& : mittlerer Blutfluss (ohne Berücksichtigung des pulmonalen Shunts)

Mean V& A : mittlere Ventilation (ohne Berücksichtigung der Totraumventilation)

MetHb : Met-Hämoglobin

MIGET : Multiple Inert Gas Elimination Technik

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MOV: Multiorganversagen

MPAP : mittlerer pulmonalarterieller Druck

Normal V& A/Q& : Ventilations-/Perfusionsverhältnis = 0,1 – 10

PaCO2 : arterieller Kohlendioxidpartialdruck

PalvO2 : alveolärer Sauerstoffpartialdruck

PaO2: arterieller Sauerstoffpartialdruck

PAP : pulmonalarterieller Druck

pCO2 : Kohlendioxidpartialdruck

PCWP : pulmonalkapillärer Verschlussdruck

PEEP : positiv endexspiratorischer Druck

PGI2 : Prostacyclin

pO2 : Sauerstoffpartialdruck

PvO2 : gemischtvenöser Sauerstoffpartialdruck

PVR : Pulmonaler Gefäßwiderstand

Q& low : Anteil des pulmonalen Blutflusses in Arealen mit einem

Ventilations-/Perfusionsverhältnis = 0,005 – 0,1

Q& normal : Anteil des pulmonalen Blutflusses in Arealen mit einem

Ventilations-/Perfusionsverhältnis = 0,1 - 10

Q& S/Q& T : intrapulmonaler Shunt

Q& VA/Q& T : venöse Beimischung

SVR : systemischer Gefäßwiderstand

V& A/Q& : Ventilations– /Perfusionsverhältnis

V& D/ V& T : Totraumventilation

ZVD : Zentral-venöser Druck

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Inhaltsverzeichnis

Abkürzungen_________________________________________________________ 5

Inhaltsverzeichnis _____________________________________________________ 7

1. Einleitung _________________________________________________________ 8 1.1 Prostacyclin ____________________________________________________ 11

1.2 Almitrine_______________________________________________________ 14

2. Fragestellung______________________________________________________ 16

3. Material und Methoden _____________________________________________ 17 3.1 Tierpräparation __________________________________________________ 17

3.2 Datenerfassung __________________________________________________ 20 3.2.1 Hämodynamik _______________________________________________ 20 3.2.2 Blutgase ____________________________________________________ 21 3.2.3 MIGET_____________________________________________________ 23

3.3 Versuchsprotokoll _______________________________________________ 26

3.4 Statistik _______________________________________________________ 29

4. Ergebnisse _______________________________________________________ 30 4.1 Hämodynamik __________________________________________________ 31

4.2 Gasaustausch ___________________________________________________ 33

4.3 MIGET _______________________________________________________ 35

5. Diskussion________________________________________________________ 36

6. Zusammenfassung _________________________________________________ 45

7. Literaturverzeichnis ________________________________________________ 47

8. Anhang___________________________________________________________ 56 8.1 Tabellen _______________________________________________________ 56

8.2 Abbildungen ____________________________________________________ 59

9. Danksagung_______________________________________________________ 65

10. Lebenslauf ______________________________________________________ 67

1. Einleitung_________________________________________________________

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1. Einleitung

Das akute Lungenversagen (Acute Respiratory Distress Syndrome = ARDS) kann sich

sowohl in Folge einer direkten Lungenschädigung durch Aspiration oder Pneumonie,

als auch im Rahmen einer systemischen Erkrankung wie Sepsis, Trauma oder

Pankreatitis entwickeln [1-3]. Die von der Grunderkrankung ausgelösten

Entzündungsvorgänge verursachen einen ausgedehnten, diffusen Parenchymschaden der

Lunge. Die initiale inflammatorische Reaktion führt zu einer Zunahme der Permeabilität

des pulmonalen Gefäßbettes und dadurch zur Entwicklung eines interstitiellen und

intraalveolären Ödems. Die Folge ist ein Anstieg des Gewichts der Lunge und eine

gravitationsbedingte Kompression der abhängigen Bereiche durch die nicht abhängigen

Bereiche. Es bilden sich Kompressionsatelektasen [4] mit verminderter oder

aufgehobener Ventilation, die aber weiter durchblutet werden. Zudem kann diese

inhomogene Belüftung der Lunge besonders in den nicht abhängigen Lungenarealen zu

einer Überblähung führen, so dass diese zwar ventiliert aber nicht perfundiert werden.

Diese Störung der Ventilations- /Perfusionsverteilung ( &VA/ &Q) verursacht eine

ausgeprägte sauerstoffrefraktäre Hypoxämie [5,6]. Hypoxische Vasokonstriktion,

Mikroembolien und mechanische Kompression führen außerdem zu einem erhöhten

pulmonalen Gefäßwiderstand, pulmonaler Hypertonie, damit zu einer Mehrbelastung

des rechten Ventrikels und einer weiteren Verstärkung des interstitiellen Ödems [7].

1. Einleitung_________________________________________________________

- 9 -

Eine therapeutische Erhöhung der inspiratorischen Sauerstoffkonzentration führt

aufgrund des hohen Rechts-Links-Shunts meist nur zu einer geringen Verbesserung des

arteriellen Sauerstoffpartialdruckes. Hohe Beatmungsdrücke und –volumina können

zwar zu einer Wiedereröffnung geschädigter, atelektatischer Bereiche und damit zu

einer Verbesserung des Ventilations-/Perfusionsverhältnisses führen [8,9], allerdings

kommt es durch solche Beatmungsregime auch zu einer weiteren mechanischen

Schädigung bereits erkrankter wie auch noch intakter Lungenareale [10]. Weiterhin

konnten für hohe inspiratorische Sauerstoffkonzentrationen toxische Effekte auf das

Lungengewebe nachgewiesen werden [11]. Diese therapeutischen Interventionen führen

daher zwar vorübergehend zu einer Verbesserung des Gasaustausches, bewirken

gleichzeitig aber auch eine Progredienz der Lungenschädigung, so dass im Verlauf der

Behandlung immer höhere Sauerstoffkonzentrationen und Beatmungsdrücke

erforderlich werden, um eine ausreichende Oxygenierung zu erlangen. Dieser circulus

vitiosus begünstigt die weitere Schädigung der Lunge und das Entstehen eines

Multiorganversagens (MOV) [12], das als wesentliche Ursache für die nahezu

unverändert hohe Letalität der Patienten mit ARDS von immer noch ca. 50% gilt[13,

14, 15]. Die Gründe für die Schädigung anderer Organe sind noch nicht genau bekannt.

Zum einen werden durch den reduzierten Gasaustausch die Organe nur unzureichend

mit Sauerstoff versorgt. Zum anderen gibt es Hinweise, dass es in der geschädigten

Lunge zur Ausschüttung von Mediatoren kommt, die durch eine systemische

Inflammationsreaktion ebenfalls andere Organe schädigen können [12].

1. Einleitung_________________________________________________________

- 10 -

Die therapeutischen Bemühungen müssen demzufolge dahin gehen, sowohl den

Gasaustausch in der Lunge zu verbessern, als auch eine Progredienz des

Lungenschadens und die damit verbundenen Folgeschäden an anderen Organsystemen

zu verhindern.

Mit dieser Zielsetzung werden bereits die drucklimitierte Beatmung mit permissiver

Hyperkapnie, seitendifferente Beatmung, Seiten- und Bauchlagerung, Dehydratation

und extracorporaler Gasaustausch mit Membranlungen [16] zur Behandlung von

Patienten mit ARDS eingesetzt. Zu den noch experimentellen Methoden in der Therapie

des ARDS gehören derzeit die Hochfrequenzbeatmung [17], die Inhalation von

Vasodilatatoren wie NO [18] und Prostacyclin [28,31,32] sowie die intravenöse Gabe

von Almitrine [36,37,39].

Prostaglandin I2 (Prostacyclin) und Almitrine Bismesylate (ALM) sind vasoaktive

Substanzen, die in ersten klinischen Studien zu einer Verbesserung des Gasaustausches

bei Patienten mit ARDS geführt haben.

1. Einleitung_________________________________________________________

- 11 -

1.1 Prostacyclin

Das 1976 von Moncada et al. [19] beschriebene und später von Johnson et al. [20]

identifizierte Prostacyclin gehört zur Gruppe der Prostaglandine (Prostaglandin I2 =

PGI2). Es ist Hauptmetabolit der Arachidonsäure und wird vor allem in den

Endothelzellen gebildet. Prostacyclin ist instabil und zerfällt spontan mit einer

Halbwertzeit von ca. 3 Minuten zu 6-Keto-Prostaglandin F1α [21]. Auf den Zellen der

glatten Gefäßmuskulatur befinden sich Prostacyclinrezeptoren, über die PGI2 cGMP-

vermittelt eine Vasodilatation induziert. Als hochpotenter endogener Vasodilatator

wurde Prostacyclin auf seine Wirksamkeit bei der Therapie der pulmonalen Hypertonie

untersucht. In vielen Untersuchungen konnte sowohl an gesunden Hunden [22] als auch

an Patienten mit pulmonalarterieller Hypertonie [23,24] durch eine intravenöse

Anwendung von Prostacyclin der pulmonal-arterielle Gefäßwiderstand gesenkt werden.

Allerdings zeigte sich, daß durch die intravenöse Anwendung von Prostacyclin nicht

nur der pulmonale, sondern auch der systemische Blutdruck gesenkt wurde [22,23,24].

Eine weitere Folge der nicht selektiven Vasodilatation war eine Zunahme des

intrapulmonalen Shunts und somit eine weitere Verschlechterung des beim ARDS

ohnehin schon reduzierten arteriellen Sauerstoffpartialdruckes [25].

1. Einleitung_________________________________________________________

- 12 -

Welte et al. [26] wählten 1993 einen neuen Weg der Prostacyclin-Applikation, mit dem

sie hofften, diese Nebeneffekte zu umgehen. Bei Hunden erzeugten sie durch Beatmung

mit einer auf 9–11Vol.-% reduzierten inspiratorischen Sauerstoffkonzentration eine

hypoxische Vasokonstriktion mit reaktivem Anstieg des pulmonalen

Gefäßwiderstandes. Durch die Applikation von aerosolisiertem Prostacyclin konnte

dieser Anstieg innerhalb von 6 bis 10 Minuten um 52 % reduziert werden.

Veränderungen des systemischen arteriellen Blutdruckes wurden nicht beobachtet. Dies

bedeutet, dass durch Inhalation eines Prostacyclin - Aerosols eine selektive pulmonale

Vasodilatation ventilierter Lungenabschnitte möglich ist. Erste Studien an Patienten mit

ARDS bestätigten diese Ergebnisse und demonstrierten außerdem einen Anstieg der

arteriellen Sauerstoffsättigung [27,28]. Es konnte gezeigt werden, dass eine

Umverteilung des intrapulmonalen Blutflusses von Shuntbereichen zu Bereichen mit

suffizienter Ventilation zu dieser Verbesserung führt [28].

Prostacyclin wirkt an den Alveolarkapillaren über Rezeptoren auf den glatten

Gefäßmuskelzellen. Diese Muskelzellen befinden sich auf der alveolären Seite der

Kapillaren. Über die Atemwege kann das Prostacyclin daher direkt an die Rezeptoren

herangebracht werden, ohne zuvor ins Blut überzutreten. Rezeptoren in nicht

ventilierten Bereichen werden auf diesem Weg nicht erreicht. Dies ermöglicht eine

selektive Vasodilatation an Gefäßen, die gut ventilierte Bereiche perfundieren. Eine

Umverteilung des intrapulmonalen Blutflusses von Shuntbereichen zugunsten von gut

ventilierten Bereichen ist die Folge.

1. Einleitung_________________________________________________________

- 13 -

Da das Prostacyclin über Rezeptoren wirkt, kommt es ab einer bestimmten PGI2 -

Konzentration zu einer Sättigung aller Rezeptoren in den ventilierten Bereichen. Das

nicht an Rezeptoren gebundene Prostacyclin diffundiert dann ins Blut und kann so auch

in schlecht ventilierte Bereiche der Lunge und in den systemischen Kreislauf gelangen.

Dieser Übertritt wird als „Spill over“ bezeichnet und geht mit einem Anstieg der

venösen Beimischung und einer Abnahme des arteriellen Sauerstoffpartialdrucks einher.

Mittlerweile haben viele weitere Untersuchungen die Anwendbarkeit und Wirkung des

Prostacyclin-Aerosols bei Patienten mit pulmonalarterieller Hypertonie und akutem

Lungenversagen bestätigt [29-32].

1. Einleitung_________________________________________________________

- 14 -

1.2 Almitrine

Almitrine Bismesylate (ALM) ist ein Piperazilin – Derivat, das zuerst zur Behandlung

von Patienten mit chronisch obstruktiver Lungenerkrankung (COPD) eingesetzt wurde

[33,34]. Eine Verbesserung der arteriellen Sauerstoff- und Kohlendioxidpartialdrücke

konnte hier in erster Linie durch eine zentrale Atemstimulation erreicht werden. Eine

Verbesserung des Gasaustausches trat jedoch auch bei kontrolliert beatmeten Patienten

mit COPD ein [35]. Außerdem war eine Verbesserung des Ventilations-

/Perfusionsverhältnisses von Melot et al. mit Hilfe der MIGET beschrieben worden

[38]. Daher wurde Almitrine schon bald auf seinen potentiellen therapeutischen Nutzen

bei Patienten mit ARDS untersucht [36,37]. Reyes et al. konnten bei 8 Patienten mit

ARDS durch intravenöse Almitrine-Gabe einen signifikanten Anstieg des arteriellen

Sauerstoffpartialdruckes erzeugen [37]. In einer später veröffentlichten Arbeit [39]

konnte die gleiche Arbeitsgruppe zum einen diese Ergebnisse bestätigen und zum

anderen mit Hilfe der MIGET nachweisen, dass es durch Almitrine zu einer Zunahme

der Perfusion von Bereichen mit normalem Ventilations-/Perfusionsverhältnis und einer

Reduktion der Perfusion von Shuntarealen kommt. Unter der Almitrine-Gabe kam es

jedoch auch zu einem Anstieg des pulmonalarteriellen Drucks. Der Wirkmechanismus,

durch den Almitrine eine Verbesserung der Ventilations-/Perfusionsverteilung erzielte,

blieb unklar und ist auch bis heute nicht eindeutig geklärt. Eine Theorie geht davon aus,

dass Almitrine eine Verstärkung der hypoxischen Vasokonstriktion bewirkt [40-42] und

so zu einer Umverteilung des Blutflusses von nicht oder nur schlecht belüfteten

Bereichen zu besser belüfteten Bereichen führt. In einer Studie an gesunden Hunden,

1. Einleitung_________________________________________________________

- 15 -

die mit 12%, 21% oder 100% Sauerstoff beatmet und dann mit Almitrine behandelt

wurden, konnte ein Anstieg des mittleren pulmonalarteriellen Druckes nur bei einer

FiO2 von 0,12 oder 0,21 beobachtet werden. Bei den Hunden, die mit reinem Sauerstoff

beatmet wurden, blieb der mittlere pulmonalarterielle Druck unter Almitrine-Gabe

unverändert. Dies wurde als Beweis dafür gewertet, dass Almitrine die hypoxische

Vasokonstriktion verstärkt und dadurch den Shunt verringert [40]. Die durch die

hypoxische Vasokonstriktion bedingte Erhöhung des pulmonalen Widerstandes und

somit des pulmonalarteriellen Druckes [39,40,42] stellt jedoch ein Problem in der

therapeutischen Anwendung von Almitrine dar. Da das ARDS typischerweise von

einem erhöhten pulmonalarteriellen Druck begleitet wird und das Ausmaß des Druckes

entscheidend für die Prognose des Patienten ist [7], wird der therapeutische Nutzen

eines Medikamentes, das seinerseits den pulmonalarteriellen Druck erhöht, hierdurch in

Frage gestellt.

2. Fragestellung______________________________________________________

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2. Fragestellung

Sowohl Almitrine als auch Prostacyclin bewirken durch unterschiedliche Mechanismen

eine Umverteilung des pulmonalen Blutflusses von nicht oder schlecht ventilierten

Bereichen hin zu gut belüfteten Lungenarealen. Dabei wirkt Almitrine in nicht

ventilierten und Prostacyclin in ventilierten Arealen. Durch die Kombination beider

Medikamente könnten sich diese Wirkungen additiv verstärken. Der Gasaustausch, und

dadurch auch die arterielle Sauerstoffsättigung, könnten so ausgeprägter verbessert

werden, als durch eine Monotherapie mit einem der Medikamente. Der durch Almitrine

bewirkte Anstieg des pulmonalarteriellen Druckes könnte durch die Reduktion des

pulmonalen Gefäßwiderstandes über Prostacyclin vermieden werden.

Das Ziel dieser Studie war es, zu untersuchen, ob eine Kombinationstherapie mit

Almitrine und Prostacyclin im Vergleich zu einer Monotherapie mit einer der beiden

Substanzen beim experimentellen Lungenversagen additive Effekte auf die

Ventilations-/ Perfusionsverhältnisse, die Hämodynamik und den pulmonalen

Gasaustausch hat.

3. Material und Methoden______________________________________________

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3. Material und Methoden

3.1 Tierpräparation

Nach Genehmigung durch die zuständige Tierschutzbehörde (Bezirksregierung Köln

23.103.2AC 38, 18/98) wurden als Versuchstiere 24 weibliche Hausschweine der

Deutschen Landrasse im Alter von ca. 3 Monaten mit einem Durchschnittsgewicht von

30 ± 3 kg verwendet. Die Zuchttiere wurden eine Woche vor dem Versuch an das

Zentrallaboratorium für Versuchstiere der RWTH - Aachen geliefert. In dieser Zeit

wurden sie in mikrobiologisch konventioneller Umwelt bei einer Lufttemperatur von

20 ± 2 °C, einer relativen Luftfeuchtigkeit von 60 ± 10 % und einem Hell-

/Dunkelrhythmus von 12:12 Stunden in Kleingruppen in Boxen auf Stroheinstreu

gehalten. Das Mischfutter (MUSKATOR EM 90, Muskator-Werke GmbH, Düsseldorf,

Deutschland) wurde portioniert in 2 Mahlzeiten angeboten, so dass die tägliche Ration

1,5 – 2 kg pro Tier betrug. Das Trinkwasser, im Trinknapf ad libitum zur Verfügung

stehend, wurde durch zweimalige Ozonierung und Ansäuerung auf einen pH zwischen 4

und 5 nahezu keimfrei gehalten. 24 Stunden vor Versuchsbeginn wurde das für den

Versuch vorgesehene Schwein aus der Gruppe isoliert und in einer Metallbox ohne

Einstreu bei Nahrungskarenz jedoch unbegrenzter Trinkwassermenge unter sonst

gleichen Bedingungen versorgt. Die Gesundheit der für die Versuche verwendeten

Schweine wurde durch eine vor dem Versuch durchgeführte fachtierärztliche

Untersuchung sichergestellt.


- 18 -

Die Prämedikation der Tiere erfolgte durch intramuskuläre Injektion von 4 mg·kg-1

Azaperon (Stresnil, JANSSEN-Cilag, Neuss, Deutschland), 3µg·kg-1 Atropinsulfat

(Atropin, B.BRAUN, Melsungen, Deutschland) und 10 mg·kg-1 Ketamin-HCl

(Ketanest, PARKE DAVIS, Berlin, Deutschland). In eine Ohrvene wurde eine

Kunststoffverweilkanüle (Vasofix®, Braunüle®, B.Braun, Melsungen, Deutschland)

gelegt und durch diese die Narkose mit einem Bolus von 5 mg·kg-1 Thiopental-Natrium

(Trapanal, BYK GULDEN, Konstanz, Deutschland) eingeleitet. Die Muskelrelaxation

erfolgte mit Pancuroniumbromid (Pancuronium Organon, Organon Technika,

Eppelheim, Deutschland). Dabei wurde zunächst ein Bolus von 0,1 mg·kg-1 verabreicht

und die Relaxation dann durch die kontinuierliche Gabe von 0,2 – 0,4 mg·kg-1·h-1

aufrechterhalten. Nach Intubation mit einem 8.0 – 9.0 mm ID Endotrachealtubus

(Mallinckroth, Athlone, Irland) wurde die Narkose mit 8 – 12 µg·kg-1·h-1 Fentanyl

(Fentanyl - Janssen, JANSSEN-Cilag, Neuss, Deutschland) sowie 5 - 10 mg·kg-1·h-1

Thiopental-Natrium (Trapanal, BYK GULDEN, Konstanz, Deutschland) fortgesetzt.

Die Narkosetiefe wurde entsprechend dem beim Menschen üblichen Vorgehen durch

die Überwachung vegetativer Reaktionen sichergestellt und gesteuert. Die Beatmung

erfolgte volumenkontrolliert (Tidalvolumen: 10 ml·kg-1) mit einer inspiratorischen

Sauerstofffraktion (FiO2) von 1,0 einem positiv endexspiratorischen Druck (PEEP) von

5 cm H2O, einer Atemfrequenz von 20 min-1 bei einem Inspirations- /

Exspirationszeitverhältnis von 1:2 (Servo 300 A Ventilator, Siemens Elema, Lund,

Schweden). Alle Beatmungsparameter wurden während des gesamten Versuchsablaufes

konstant gehalten.


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Der arterielle Blutdruck und die Herzfrequenz wurden über einen 16 G

Intravasalkatheter (Leader-Cath, VYGON, Aachen, Germany) bestimmt, der nach

Seldinger-Technik in einer A. femoralis plaziert wurde. Über diesen Katheter erfolgte

auch die arterielle Blutentnahme. Über eine V. femoralis wurde mittels einer 8,5 Fr

Schleuse (ARROW Percutaneous Sheath Introducer Set, Product No. SI-09880,

Arrow Deutschland GmbH, Erding, Deutschland) ein Rechtsherzkatheter (Model AH-

05050-7.5 F, Arrow Deutschland GmbH, Erding, Deutschland) zur Messung des

pulmonalarteriellen Druckes, des pulmonalkapillären Verschlußdruckes, des

Herzzeitvolumens und der Temperatur eingebracht. Die Körpertemperatur wurde durch

eine Wärmelampe und eine Wärmedecke während des Versuchs bei 36,7 ± 0,9 °C

gehalten, zur kontinuierlichen Harnableitung wurde ein Blasenkatheter gelegt. Eine

ausreichende Flüssigkeitszufuhr wurde durch kontinuierliche Infusion von 4 – 5 ml·kg-

1·h-1 balancierter Elektrolytlösung (Ringer-Lösung) sichergestellt. Über den Monitor

ließen sich außerdem das EKG sowie die arterielle Sauerstoffsättigung (Pulsoximetrie)

überwachen.

Das Tier befand sich während des gesamten Versuches in Rückenlage.


- 20 -

3.2 Datenerfassung

3.2.1 Hämodynamik

Der zentralvenöse Druck (ZVD), der mittlere pulmonalarterielle Druck (MPAP) und der

pulmonalkapilläre Verschlussdruck (PCWP) wurden über den Rechtsherzkatheter, der

mittlere arterielle Druck (MAP) über den femoralarteriellen Katheter jeweils via

Drucktrancducer (pvb, Medizintechnik, Kirchseeon, Deutschland) an einen Monitor

(AS/3 Compact, Datex-Ohmeda, Achim, Deutschland) übermittelt und gespeichert. Der

Nullabgleich der Trancducer erfolgte in Höhe der Thoraxmitte. Das

Herzminutenvolumen (HZV) wurde mittels Thermodilution bestimmt. Dafür wurden je

10 ml 0 – 5 °C kalte 0,9 %ige NaCl-Lösung über den Rechtsherzkatheter nach

Exspiration appliziert. Aus 3 Messungen wurde ein Mittelwert gebildet. Die

Herzfrequenz wurde über die Blutdruckkurve ermittelt.


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3.2.2 Blutgase

Zu allen Messzeitpunkten wurden jeweils zwei Proben arteriellen und gemischtvenösen

Blutes abgenommen und unmittelbar nach der Abnahme analysiert. Alle Werte wurden

als Mittelwert aus zwei Einzelmessungen gebildet. Mit Standardblutgaselektroden

(ABL 510, Radiometer Copenhagen, Dänemark) wurden der Kohlendioxid-Partialdruck

(pCO2) und der Sauerstoff-Partialdruck (pO2) bestimmt. Die Analyse von Hämoglobin

(Hb), Met-Hämoglobin (MetHb), Kohlenmonoxid-Hämoglobin (COHb) sowie der

Sauerstoffsättigung von arteriellem und gemischtvenösem Blut (HbaO2, HbvO2)

erfolgte spektroskopisch der Tierspezies entsprechend (OSM 3, Radiometer

Copenhagen, Dänemark). Die arterielle (CaO2), gemischtvenöse (CvO2) und kapilläre

Sauerstoffkonzentration (CcO2) sowie venöse Beimischung ( &QVA/ &QT) wurden mit

folgenden Gleichungen berechnet:


- 22 -

Arterielle Sauerstoffkonzentration:

CaO2 [ml·dl-1] = (Hb · 1,36) · HbaO1002 + (PaO2 · 0,0031)

Gemischtvenöse Sauerstoffkonzentration: CvO2 [ml·dl-1] = (Hb · 1,36) · HbvO100

2 + (PvO2 · 0,0031)

Kapilläre Sauerstoffkonzentration:

CcO2 [ml·dl-1] = (Hb · 1,36) · (1 - COHb100 -MetHb

100) + (PalvO2 · 0,0031)

PalvO2 (alveolärer Sauerstoffpartialdruck) = ((PBaro - PH O2 ) · FiO2 ) - PalvCO2

FiO2 = 1,0

PBaro (Barometerdruck) = 760 mmHg

PH2O (Wasserdampfdruck) = 47 mmHg

PalvCO2 (alveolärer CO2-Partialdruck) [mmHg] = PaCO2 : 0,8

venöse Beimischung:

Q& VA/Q& T [%] = CcO CaOCcO CvO2 2

2 2

−−


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3.2.3 MIGET

Die Multiple Inert Gas Elimination Technique (MIGET) wurde von Wagner, Saltzman

und West [43] zur Kalkulation der relativen Verteilung von Ventilations- und

Perfusionsverhältnissen in der Lunge entwickelt.

Dabei werden zunächst in NaCl 0,9% gelöste Substanzen unterschiedlicher

Blutlöslichkeiten über eine periphere Vene kontinuierlich bis zu einer vollständigen

Blutsättigung infundiert. Proben arteriellen und gemischtvenösen Blutes sowie eine

Probe der Exspirationsluft werden simultan gewonnen. Mittels Gaschromatographie

werden dann die Konzentrationen der einzelnen Substanzen in den Blut- und

Atemgasproben ermittelt. Das Verhältnis von arterieller zur gemischtvenösen

Konzentration jeder einzelnen Substanz entspricht der Retention (R). Das Verhältnis der

Konzentration in der Exspirationsluft zur gemischtvenösen Konzentration entspricht der

Exkretion (E). In einem nächsten Schritt muss dann für jede einzelne Substanz deren

Retention und Exkretion in Bezug zu ihrer Löslichkeit gesetzt werden. Auf diese Weise

lässt sich mittels eines Computerprogramms die prozentuale Verteilung bestimmter

Ventilations- /Perfusionsverhältnisse ( &VA/ &Q) kalkulieren.

Die MIGET wurde im vorliegenden Versuch wie folgt durchgeführt: 6 inerte, in NaCl

gelöste Substanzen (Schwefelhexafluoride, Ethan, Cyclopropan, Enfluran, Diethyläther

und Aceton) wurden kontinuierlich über den gesamten Studienverlauf mit 4 ml·min-1

über eine periphere Vene infundiert. Die erste Messung erfolgte 45 Minuten nach

Beginn der Infusion am gesunden, narkotisierten Tier, um eine gleichmäßige Verteilung

der Gase im Blut sicherzustellen. Die Exspirationsluft wurde direkt vom


- 24 -

Beatmungsgerät in einen eigens dafür angefertigten Sammel- und Mischtank geleitet.

Dieser war mit einer Heizvorrichtung auf Körpertemperatur angewärmt, um eine

Kondensation von Wasserdampf und Inertgasen zu verhindern. Alle Gasproben wurden

aus dem Gastank entnommen.

Zu allen Messzeitpunkten wurden simultan jeweils 8 ml arteriellen und

gemischtvenösen Blutes sowie exspiratorisches Gasgemisch mit luftdichten

Glasspritzen (Popper & Sons, Hannover, Deutschland) abgenommen und unverzüglich

mittels Gaschromatographie (GC 14 B, Shimadzu, Duisburg, Deutschland. Trennsäulen:

Porapak T – Gefüllte Edelstahlsäulen, Agilent Technologies, Waldbronn, Deutschland)

analysiert. Für die Verhältnisse von pulmonalem Blutfluss und Ventilation wurden

folgende &VA/ &Q Bereiche definiert:

Q& S/Q& T : &VA/ &Q= 0 - 0,005 (Shunt)

Low V& A/Q& : &VA/ &Q = 0,005 - 0,1

Normal V& A/Q& : &VA/ &Q = 0,1 - 10

High V& A/Q& : &VA/ &Q = 10 - 100

V& D/ V& T : &VA/ &Q > 100 (Totraumventilation)


- 25 -

Die Häufigkeit bestimmter &VA/ &Q- Verhältnisse ist im folgenden bezogen auf den Anteil

des pulmonalen Blutflusses, der diese Bereiche perfundiert ( &Qlow, &Qnormal and &Qhigh),

dargestellt.

Die Häufigkeit der Verteilungen wird außerdem durch das mittlere &VA/ &Q -Verhältnis

von Perfusion und Ventilation (mean &Q, mean &VA) sowie ihre Streuung durch den

Logarithmus der Standardabweichung von der mittleren Perfusion (log SD &Q) und

Ventilation (logSD &VA) beschrieben. Diese Streuungsparameter berücksichtigen weder

Shunt noch Totraumventilation.

Zur Qualitätssicherung wurde die Remaining Sum Of Squares (RSS) zwischen

gemessenen und berechneten &VA/ &Q -Verteilungen errechnet [55].


- 26 -

3.3 Versuchsprotokoll

Alle Tiere wurden wie unter 2.2.1 beschrieben vorbereitet. Sobald sich unter der

Beatmung ein Gleichgewicht eingestellt hatte, wurden alle Daten ermittelt (Messpunkt

BASELINE) und anschließend mit der Induktion des Lungenschadens begonnen.

Durch wiederholte Lungenlavagen wurde ein Lungenversagen induziert [44]. Hierfür

wurde der Endotrachealtubus diskonnektiert und über diesen auf 37 °C erwärmte

physiologische Kochsalzlösung (jeweils 40 ml·kg-1) intratracheal appliziert. Während

der einzelnen Lavagen war die Beatmung nie länger als eine Minute unterbrochen. Die

Lungenlavagen wurden so oft wiederholt, bis der arterielle Sauerstoffpartialdruck

(PaO2) bei einer inspiratorischen Sauerstofffraktion (FiO2) von 1,0 über eine Stunde

ohne weitere Lavagen unter 100 mmHg blieb. Anschließend wurde eine weitere

Messung aller Parameter durchgeführt (Messpunkt ALI). Die Tiere wurden danach

randomisiert in 4 Gruppen von jeweils 6 Tieren eingeteilt:

Kontroll-Gruppe: Keine weitere Intervention

PGI2 -Gruppe: PGI2 25 ng·kg-1·min-1 per inhalationem

ALM - Gruppe: ALM 1 µg·kg-1·min-1 i.v.

PGI2+ALM-Gruppe: 25 ng·kg-1·min-1 PGI2 per inhalationem in

Kombination mit 1 µg·kg-1·min-1 ALM i.v.


- 27 -

Die Prostacyclin-Applikation erfolgte mittels Ultraschallverneblung über den

inspiratorischen Schenkel des Beatmungskreislaufs. Um das PGI2 (Flolan, Wellcome,

England) in der richtigen Konzentration applizieren zu können, wurden zunächst 500 ng

Prostacyclin in 50 ml Glycin-Pufferlösung aufgelöst und so mit physiologischer

Kochsalzlösung verdünnt, dass die innerhalb von 30 Minuten durch den

Ultraschallvernebler konstant vernebelte Flüssigkeitsrate der Dosierung von

25 ng·kg-1·min-1 entsprach. Der Ultraschallvernebler vernebelte in dieser Zeit 30 ml

Flüssigkeit. Daher wurde die Gesamtdosis von 25 ng·kg-1·min-1 auf 30 ml in einer

Perfusorspritze aufgezogen und kontinuierlich über die 30 Minuten in die

Verdampferkammer (Model 6302 595 E 400 E, Siemens Elema, Lund, Schweden)

gepumpt.

Almitrine (Euthérapie, Neuilly-sur-Seine, Frankreich) wurde in Form einer Lösung aus

15 mg Almitrine Bismesylate, aufgelöst in 5 ml Malonsäure und unmittelbar vor der

Verwendung mit 45 ml physiologischer Kochsalzlösung verdünnt, infundiert.

Die Therapie wurde jeweils über einen Zeitraum von 30 Minuten durchgeführt.

Anschließend erfolgte erneut eine Messwerterfassung (Messpunkt INTERVENTION).

Sobald alle erforderlichen Daten erhoben waren, wurden die Tiere in tiefer Narkose mit

einer Überdosierung Pentobarbital getötet.


- 28 -

Versuchsablauf:

Zeit Ablauf

(1h)

Vorbereitung

des Tieres,

Intubation,

Narkose,

Beatmung

BASELINE

(½ h)

10±2 Lavagen

Letzte Lavage

1h

Bedingung:

PaO2 unter FiO2 = 1,0

für 1 h < 100mmHg

(ohne weitere Lavagen)

ALI

(½ h)

Intervention: PGI2

ALM

PGI2 / ALM

INTERVENTION


- 29 -

3.4 Statistik

Alle Messwerte sind als Mittelwert ± Standardabweichung angegeben. Die statistischen

Berechnungen erfolgten mit Hilfe des SigmaStat Softwarepakets für Windows 5.0

(Jandel, San Rafael, USA).

Statistisch untersucht wurden innerhalb der Gruppen der Unterschied zwischen den

Messpunkten ALI und INTERVENTION sowie zwischen den Gruppen PGI2, ALM

und PGI2+ALM die Unterschiede zu den Messpunkten ALI und INTERVENTION.

Dabei wurde zunächst eine Varianzanalyse (ANOVA) durchgeführt und bei statistischer

Signifikanz der Student-Newman-Keuls-Test als Folgetest durchgeführt. P-Werte

4. Ergebnisse________________________________________________________

- 30 -

4. Ergebnisse

Alle 24 Tiere überlebten den Untersuchungszeitraum. Die Konzentrationen von

Hämoglobin, MetHb und COHb blieben während des gesamten Messzeitraums bei allen

Tieren unverändert. Nachfolgend sind alle Werte als Mittelwert ± Standardabweichung

aufgeführt.

Der arterielle Sauerstoffpartialdruck nach Narkoseeinleitung betrug bei der Auswertung

aller 24 Tiere zum Messpunkt BASELINE 522±20 mmHg. Zur Erzeugung des

experimentellen Lungenschadens mit einem PaO2 von 62±15 mmHg wurden nach der

BASELINE -Messung bei den Tieren aller Gruppen 10±2 Lavagen durchgeführt.

Zwischen den einzelnen Gruppen bestand kein signifikanter Unterschied der

Messparameter zu den Messpunkten BASELINE und ALI.

Die in der Kontrollgruppe dreißig Minuten nach Beginn des Lungenschadens

erhobenen Parameter waren gegenüber dem Messpunkt ALI nicht signifikant verändert

(Tabelle 1-3).

4. Ergebnisse________________________________________________________

- 31 -

4.1 Hämodynamik

Die hämodynamischen Messwerte der vier untersuchten Gruppen sind in Tabelle 1

zusammengefasst (siehe Anhang). Unverändert blieben im Versuchsverlauf bei allen

Tieren die Parameter HF, MAP, ZVD, PCWP und HZV.

Beim Vergleich der Werte zwischen den Messpunkten ALI und INTERVENTION

zeigte sich in der PGI2- und in der PGI2+ALM -Gruppe ein signifikanter Abfall des

MPAP (*p

4. Ergebnisse________________________________________________________

202224262830323436

mmHg

MPAP zu den Messpunkten ALI undINTERVENTION

PGI2

Mittlerer pulmonalarterieller Druck (

25 ng·kg-1·min-1 inhaliertem Prostacycl

(ALM) in Gruppe 3 (n=6 Schweine) u

Gruppe 4 (n=6).

* p

4. Ergebnisse________________________________________________________

- 33 -

4.2 Gasaustausch

Die Gasaustauschparameter sind in Tabelle 2 dargestellt (siehe Anhang). Während der

PaCO2 und der PvO2 in keiner Gruppe unter Therapie eine signifikante Veränderung

erfuhr, kam es in allen Gruppen beim Vergleich der Werte zwischen den Messpunkten

ALI und INTERVENTION zu einem signifikanten Anstieg des PaO2 (siehe Abbildung

PaO2 zu den Messpunkten ALI und Intervention), des CaO2 und des CvO2 (* = p

4. Ergebnisse________________________________________________________

5565

758595

105115125mmHg

PaO2 zu den Messpunkten ALI und Intervention

PGI

PaO2 (arterieller Sauerstoffpartiald

25 ng·kg-1·min-1 inhaliertem Prostacy

(ALM) in Gruppe 3 (n=6 Schweine

Gruppe 4 (n=6). * p

4. Ergebnisse________________________________________________________

- 35 -

4.3 MIGET

Die MIGET Ergebnisse sind in Tabelle 3 dargestellt (siehe Anhang). &Qlow und &VD/ &VT

veränderten sich in keiner der Gruppen. Zu einer Abnahme des Shunt ( &QS/ &QT) und einer

Zunahme von &Qnormal kam es am Messpunkt INTERVENTION in der PGI2–Gruppe,

in der ALM-Gruppe sowie in der PGI2+ALM-Gruppe (p

5. Diskussion________________________________________________________

- 36 -

5. Diskussion

Das Ziel dieser Studie war es, zu untersuchen, ob eine Kombinationstherapie mit

Almitrine und Prostacyclin, beim experimentellen Lungenversagen additive Effekte auf

die Ventilations- /Perfusionsverhältnisse und damit den Gasaustausch aufweist, ohne

dabei nachteilige Effekte auf den mittleren pulmonalarteriellen Druck (MPAP) oder den

systemischen Blutdruck auszuüben. Die wesentlichen Ergebnisse sind, dass die

Kombination von Almitrine und Prostacyclin zu einer Verbesserung des Gasaustausches

führt, im Vergleich zur Wirkung von Almitrine und Prostacyclin alleine jedoch keinen

zusätzlichen Anstieg des arteriellen Sauerstoffpartialdruckes bewirkt. Der mittlere

pulmonalarterielle Druck konnte unter der Kombinationstherapie im Vergleich zum

Messpunkt ALI signifikant gesenkt werden. Änderungen des systemischen Blutdrucks

wurden nicht beobachtet.

Der bei Patienten mit ARDS zu beobachtende eingeschränkte Gasaustausch beruht in

erster Linie auf einer Verteilungsstörung von Ventilation und Perfusion in der Lunge

[5,6].

Das in der vorliegenden Studie nach der von Lachmann [44] beschriebenen Methode

eingesetzte ARDS-Modell führt zu einer wiederholbaren und standardisierbaren stabilen

Schädigung der Lunge. Der Gasaustausch wird reduziert (der arterielle

Sauerstoffpartialdruck fällt und der arterielle Kohlendioxidpartialdruck steigt),

makroskopisch kommt es zu Atelektasen und mikroskopisch zu einer Schädigung und

Desquamation des Bronchialepithels. Peribronchial kommt es zu

5. Diskussion________________________________________________________

- 37 -

Entzündungsvorgängen mit ödematöser Imbibition und Einwandern von

polymorphkernigen Granulozythen und Eosinophilen. Elektronenmikroskopisch fanden

Lachmann et al. auch Schädigungen des Alveolarepithels und stellenweise ein

interstitielles Ödem in den Alveolarwänden [44]. Es liegen also vergleichbare

Veränderungen vor, wie sie sich beim ARDS nachweisen lassen.

Innerhalb der untersuchten Tiere führte das Schädigungsmodell zu einem homogenen

Schädigungsmuster. So fanden sich in der vorliegenden Studie in allen Gruppen

gleichartige Störungen des Ventilations-/Perfusionsverhältnisses und der daraus

resultierenden Reduktion des Gasaustausches. Alle vier Gruppen wiesen bei

Lungenschädigung gleiche Messwerte der Hämodynamik und des pulmonalen

Gasaustausches auf. Die in der Kontrollgruppe zum Messpunkt INTERVENTION

gemessenen Parameter zeigten keine Veränderungen.

Für die meisten Medikamente werden charakteristische Zusammenhänge zwischen

Dosis und Wirkung angegeben. Es gibt Therapieempfehlungen für Art, Dauer und

Dosierung der Medikation. Zur Dosierung von inhalativem Prostacyclin zum Zwecke

der selektiven Vasodilatation liegen bisher keine einheitlichen Empfehlungen vor. Dies

hat verschiedene Ursachen. Zum einen gibt es keine Angaben über die optimale

alveoläre Prostacyclin - Konzentration. Zum anderen gibt es noch keine standardisierten

Applikationsformen für die inhalative Verabreichung des Prostacyclin. Schon die

Menge des Aerosols, die während der Verneblung überhaupt den Respirationstrakt

erreicht, variiert von Vernebler zu Vernebler zwischen 3,1±0,3% und 10,1±2,0% [45].

Nach Zwissler et al. [46] gelangen nur 0,7 – 15 % des Aerosols aus dem

5. Diskussion________________________________________________________

- 38 -

Respirationstrakt in die Alveolen. Aus diesen Gründen ist es zur Zeit nicht möglich,

verbindliche Dosis – Wirkungsbeziehungen anzugeben. In dieser Studie verwendeten

wir eine Prostacyclin-Dosierung von 25 ng·kg-1·min-1. Diese Dosierung liegt im

mittleren Bereich der in Studien mit ähnlichem Untersuchungsziel beschrieben

Dosierungen (zwischen 1 und 50 ng·kg-1·min-1) [28-32] . Wir wählten diese Dosierung,

um einerseits sicher den Effekt der Vasodilatation zu erreichen, andererseits jedoch zu

verhindern, dass es durch eine zu hohe Dosierung zu einem Übertritt von Prostacyclin

in schlecht belüftete Bereiche und zu einer systemischen Wirkung kommt (Spill-over-

Effekt). In der PGI2–Gruppe konnte der therapeutische Effekt der gewählten Dosierung

nachgewiesen werden. Das Shuntvolumen verringerte sich signifikant und der

Gasaustausch wurde dementsprechend verbessert. Auch der mittlere pulmonalarterielle

Druck verringerte sich. Dies entspricht den Beobachtungen, die andere Gruppen bei der

inhalativen Applikation von Prostacyclin beschrieben haben [26 - 32]. Dennoch ist eine

weitere Steigerung der Effekte durch eine Dosiserhöhung nicht auszuschließen.

Auch für die Dosierung von Almitrine gibt es keine einheitlichen Empfehlungen. In

Studien zur klinischen und experimentellen Anwendung von Almitrine in der Therapie

des ARDS wurden Dosierungen von 1 bis 16 µg·kg-1·min-1 [39,47-52] verwendet. Um

eine möglichst optimale Verbesserung des Gasaustausches bei einem möglichst

geringen Anstieg des mittleren pulmonalarteriellen Druckes zu erreichen, wurde in

früher durchgeführten Dosis-Wirkungs-Untersuchungen [47,52] die optimale Dosis von

1 µg·kg-1·min-1 ermittelt, die dann auch in der vorliegenden Studie verwendet wurde.

5. Diskussion________________________________________________________

- 39 -

Wie in den Studien mit den oben genannten Dosierungen konnte auch in der

vorliegenden Studie eine Verringerung des Shunts, eine Steigerung des arteriellen

Sauerstoffpartialdruckes sowie die vasokonstriktionsbedingte Erhöhung des mittleren

pulmonalarteriellen Druckes beobachtet werden.

Die hier gewählten Dosierungen für Prostacyclin und Almitrine erbrachten in der

Monotherapie also jeweils die erwünschten und von anderen Gruppen vorbeschriebenen

Ergebnisse.

Die Verteilung von Ventilation und Perfusion in der PGI2+ALM-Gruppe zeigt, dass

eine additive Wirkung der Kombinationstherapie auf die Umverteilung des pulmonalen

Blutflusses jedoch nicht eingetreten ist. Der Shunt konnte in dieser Gruppe zwar

signifikant reduziert werden, die Reduktion war jedoch nicht größer als in der PGI2 –

Gruppe und der ALM-Gruppe. Auch der Anteil der &Qnormal – Bereiche konnte durch die

Kombinationstherapie im Vergleich zu den Monotherapien nicht signifikant erhöht

werden. Deshalb sind auch additive Effekte auf den Gasaustausch ausgeblieben. Der

arterielle Sauerstoffpartialdruck konnte zwar durch die Kombinationstherapie

signifikant angehoben werden. In der PGI2+ALM-Gruppe betrug dieser am Messpunkt

ALI 69±16 mmHg und zum Messpunkt INTERVENTION 122±49 mmHg. Verglichen

mit dem Anstieg des arteriellen Sauerstoffpartialdruckes, der zum Messpunkt

INTERVENTION sowohl in der PGI2 –Gruppe als auch in der ALM-Gruppe erreicht

wurde, hat die Kombinationstherapie (PGI2+ALM-Gruppe) jedoch keine signifikanten

Verbesserungen gebracht. Auch die venöse Beimischung &QVA/ &QT konnte zwar

5. Diskussion________________________________________________________

- 40 -

gegenüber dem Messpunkt ALI innerhalb der PGI2+ALM-Gruppe, nicht jedoch

gegenüber der PGI2-Gruppe oder der ALM-Gruppe signifikant reduziert werden.

Dem Ausbleiben einer Verbesserung der Ventilations-/Perfusionsverteilung durch die

Kombinationstherapie im Vergleich zur Monotherapie können verschiedene Ursachen

zugrunde liegen.

So bereitet z.B. die Dosierung der beiden Substanzen noch Schwierigkeiten. War die

gewählte Prostacyclin-Dosierung trotz der oben genannten Erwägungen immer noch so

groß, dass es zu einem Übertritt von PGI2 in angrenzende, nicht ventilierte Bereiche

kam, dann wäre es auch dort zu einer Vasodilatation und somit über eine Zunahme von

&Qlow zu einer Vergrößerung des Shunt gekommen. Dadurch wäre ein Teil der

therapeutischen Wirkung der selektiven Vasodilatation wieder aufgehoben worden. In

der MIGET sollte dann aber eine Zunahme von &Qlow beobachtet werden können. Dies

war jedoch weder für die PGI2-, noch für die gesamte PGI2+ALM-Gruppe statistisch

verifizierbar. Bei 4 Tieren der PGI2+ALM-Gruppe war jedoch eine solche

Veränderung zum Messpunkt INTERVENTION andeutungsweise zu erkennen. Die

Veränderungen der Ventilations-/Perfusions- ( &VA/ &Q) Verteilung während des Versuchs

bei einem dieser 4 Tiere ist in Abbildung 2 – 4 dargestellt. Eine Zunahme von Low

&VA/ &Q-Bereichen und des Shunts unter höheren Dosierungen wurde auch von Walmrath

et al. [30] beobachtet und auf einen Übertritt des Prostacyclin in nicht belüftete

Bereiche zurückgeführt. Da dieser Effekt aufgrund der gleichen Dosierung sowohl in

der Mono- als auch in der Kombinationstherapie aufgetreten sein müsste, kann er

5. Diskussion________________________________________________________

- 41 -

alleine nicht ursächlich für das Ausbleiben einer weiteren Verbesserung der

Ventilations-/Perfusionsverteilung sein.

In nicht ventilierte Bereiche übergetretenes Prostacyclin hätte dort jedoch auch direkt

dem Almitrine entgegengewirkt, das ja gerade in diesen Bereichen durch eine

Verstärkung der hypoxischen Vasokonstriktion zu einer Umverteilung des Blutflusses

und dadurch zu einer Reduktion des Shuntvolumens führen soll. Würde hier jedoch die

vasodilatierende Wirkung des Prostacyclin gegenüber der vasokonstringierenden

Wirkung des Almitrine überwiegen oder würden sich die Wirkungen gegenseitig

aufheben, so könnte die Kombinationstherapie bei Überdosierung des Prostacyclin nicht

zu einer Verbesserung des Ventilations-/Perfusionsverhältnisses gegenüber der

Monotherapie führen. Niedrigere Dosierungen, bei denen ein Übertritt des Prostacyclin

nicht stattfände, hätten somit eventuell auch unter den vorliegenden

Versuchsbedingungen bessere therapeutische Erfolge sowohl in der PGI2-Gruppe als

auch in der PGI2+ALM-Gruppe erzielen können.

Eine weitere Ursache für das Ausbleiben einer zusätzlichen Verbesserung der

Ventilations-/Perfusionsverteilung in der PGI2+ALM-Gruppe könnte in einer

Verringerung der therapeutischen Potenz von Almitrine bei gleichzeitiger Anwendung

von Prostacyclin liegen. Durch die vom Prostacyclin induzierte Vasodilatation in den

ventilierten Bereichen kommt es zu einer Umverteilung des pulmonalen Blutflusses und

dadurch zu einer Verbesserung des arteriellen Sauerstoffpartialdruckes. Die Wirkung

des Almitrine beruht in einer Verstärkung der hypoxischen Vasokonstriktion. Diese

5. Diskussion________________________________________________________

- 42 -

wiederum entsteht durch einen niedrigen arteriellen Sauerstoffpartialdruck. Wurde der

PaO2 bereits durch die Prostacyclin–Wirkung deutlich verbessert, so könnte durch das

Almitrine kaum eine zusätzliche Wirkung erzielt werden. Die Verteilung des

pulmonalen Blutflusses würde dann durch das Almitrine in der Kombinationstherapie

nur noch wenig beeinflusst. Diese Theorie könnte auch erklären, warum der mittlere

pulmonalarterielle Druck (MPAP) in der PGI2+ALM-Gruppe in gleicher Weise

reduziert wurde, wie in der PGI2-Gruppe. In der ALM-Gruppe stieg der mittlere

pulmonalarterielle Druck wie erwartet weiter an. Dieser Effekt ist durch die Almitrine –

induzierte Vasokonstriktion in der Lungenstrombahn bedingt. In der PGI2-Gruppe fiel

der mittlere pulmonalarterielle Druck als Zeichen der Vasodilatation. Durch eine

Kombination beider Effekte könnten sich diese gegeneinander abschwächen. So würde

der mittlere pulmonalarterielle Druck in der PGI2+ALM-Gruppe gleich bleiben oder

sich nur wenig verringern . Der in den Ergebnissen erkennbare deutliche Abfall des

mittleren pulmonalarteriellen Druckes in der PGI2+ALM-Gruppe könnte durch eine

verringerte Almitrine Wirkung zu erklären sein. Möglicherweise spiegeln diese

Ergebnisse auch eine zu hohe Prostacyclin-Dosierung zumindest in einzelnen Tieren

wieder. Bei Überdosierung von Prostacyclin kommt es zu einem Übertritt des PGI2 in

andere, nicht ventilierte Lungenbereiche und dadurch auch dort zu einer Vasodilatation.

Auch dadurch würde dann die durch Prostacyclin erzeugte Vasodilatation der Almitrine

induzierten Vasokonstriktion überwiegen und der mittlere pulmonalarterielle Druck

abfallen.

5. Diskussion________________________________________________________

- 43 -

Ein Anhalt dafür, dass eine weitere Verbesserung des Ventilations-/Perfusions-

verhältnisses durch die Kombination von Almitrine mit einem inhalativen Vasodilatator

dennoch zu erzielen ist, zeigen die Ergebnisse von Dembinski et al. [47]. Bei der

Kombination von NO mit Almitrine konnten additive Effekte auf die Ventilations-

/Perfusionsverteilung nachgewiesen werden. NO gelangt als Gas jedoch auch besser als

ein Aerosol in einer definierten Konzentration in alle ventilierten Bereiche. Zudem wird

es beim Eintritt in den Intravasalraum sofort an Hämoglobin gebunden und inaktiviert

[53], so dass ein Übertritt in nicht ventilierte Bereiche und somit eine Vergrößerung des

Shunts erschwert ist.

Ein Hauptproblem bei der Kombinationstherapie von Almitrine und Prostacyclin ist

somit sicherlich, die optimalen Dosierungen für beide Substanzen zu finden. Um in

Zukunft die Forschung und den Umgang mit Prostacyclin–Aerosol auf eine einheitliche

Grundlage zu bringen, sollte deshalb zuerst ein standardisiertes Applikationsverfahren

entwickelt werden. Dieses Verfahren sollte sicherstellen, dass immer reproduzierbar

gleiche Mengen des Wirkstoffes den Wirkort erreichen. Erst dann wird es eventuell

möglich sein, Dosis – Wirkungsbeziehungen herzustellen und eine optimale Dosierung

für Prostacyclin sowohl für die Monotherapie als auch für eventuelle

Kombinationstherapien zu evaluieren und anzugeben. Aufgrund der großen

individuellen Unterschiede in Verlauf und Ausprägung des ARDS wird es in der

klinischen Anwendung jedoch wohl immer nötig sein, Prostacyclin individuell zu

titrieren.

5. Diskussion________________________________________________________

- 44 -

Abschließend lässt sich also sagen, dass mit einer Kombination aus Prostacyclin-

Inhalation und Almitrine mit den hier gewählten Dosierungen in der Therapie des

ARDS keine additive Verbesserung des pulmonalen Gasaustausches oder der

Ventilations-/Perfusionsverteilung erzielt werden kann. Gegenüber einer Monotherapie

mit Prostacyclin ergeben sich keine Vorteile. Gegenüber einer Monotherapie mit

Almitrine ergibt sich der Vorteil einer Reduktion des mittleren pulmonalarteriellen

Druckes, der in gleicher Ausprägung durch eine Monotherapie mit Prostacyclin bewirkt

werden kann.

Die Ergebnisse der vorliegenden Studie zeigen, dass der klinische Einsatz einer

Kombination aus Prostacyclin-Inhalation und Almitrine zur Therapie des ARDS zur

Zeit nicht empfohlen werden kann.

Eine Monotherapie mit inhalativem Prostacyclin kann eine Verbesserung des

pulmonalen Gasaustausches und der Ventilations-/Perfusionsverteilung sowie eine

Reduktion des mittleren pulmonalarteriellen Druckes bewirken und ist daher eine

Therapieoption in der Behandlung des ARDS.

6. Zusammenfassung__________________________________________________

- 45 -

6. Zusammenfassung

Die Hauptursache für die Gasaustauschstörung bei Patienten mit einem ARDS ist eine

&VA/ &Q- Verteilungsstörung. PGI2 und Almitrine sind Substanzen, die beide über eine

Umverteilung des Blutflusses eine Verbesserung des Gasaustauschs in der Lunge

bewirken. Mit der vorliegenden Studie sollte untersucht werden, ob eine

Kombinationstherapie mit PGI2 und ALM verglichen mit einer Monotherapie eine

weitere Verbesserung der &VA/ &Q- Verteilung beim experimentellen Lungenversagen

bewirkt.

24 Schweine wurden randomisiert in 4 Gruppen mit jeweils 6 Tieren eingeteilt.

Nachdem durch wiederholte Lungenlavagen (10±2) ein experimentelles

Lungenversagen erzeugt worden war, erhielten die Tiere für jeweils 30 Minuten

entweder keine Therapie (Kontrollgruppe), 25 ng·kg-1·min-1 PGI2 per inhalationem, 1

µg·kg-1·min-1 Almitrine oder eine Kombinationstherapie aus 25 ng·kg-1·min-1 PGI2 per

inhalationem und 1 µg·kg-1·min-1 Almitrine i.v.. Gemessen wurden zu jedem Zeitpunkt

Parameter des pulmonalen Gasaustausches und der Hämodynamik. Die &VA/ &Q

Verteilung wurde mit Hilfe der MIGET kalkuliert. Bei diesem Verfahren wird mit Hilfe

von inerten Gasen und einem 50-Kompartimente-Modell der Lunge computergestützt

die Verteilung des Blutflusses und der Ventilation unter Berücksichtigung des

Ventilations- /Perfusionsverhältnisses ( &VA/ &Q) kalkuliert. Die Werte wurden innerhalb

und zwischen den Gruppen durch eine Varianzanalyse (ANOVA) verglichen und bei

statistischer Signifikanz der Student-Newman-Keuls-Test als Folgetest durchgeführt.

6. Zusammenfassung__________________________________________________

- 46 -

In der Kontrollgruppe blieben pulmonaler Gasaustausch, Hämodynamik und &VA/ &Q

Verteilung unverändert. Sowohl PGI2 als auch Almitrine bewirkten bei alleiniger

Anwendung einen Anstieg des PaO2 kombiniert mit einer Reduktion des Shunts

( &QS/ &QT) (p

7. Literaturverzeichnis_________________________________________________

- 47 -

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55. Wagner PD, Saltzmann HA, West JB: Measurement of continuous

distributions of ventilation-perfusion ratios: theory. J Appl Physiol

36: 588-99; 1974

8. Anhang

8.1 Tabellen

Tabelle 1: Hämodynamik (Mittelwerte ± Standardabweichung)

Kontrolle (n=6) PGI2 (n=6) ALM (n=6) PGI2 + ALM (n=6)

Base ALI INT Base ALI INT Base ALI INT Base ALI INT

HF [Schläge·min-1] 92±14 99±7 96±8 86±11 97±17 90±14 90±13 86±21 81±22 95±5 92±11 85±7

MAP [mmHg] 109±9 105±8 102±14 103±8 92±10 92±7 101±10 90±7 95±15 120±11 105±12 101±15

MPAP [mmHg] 16±1 35±3 35±3 17±1 36±3 29±4*B 19±2 30±5 33±4*AC 16±1 34±2 27±3*B

ZVD [mmHg] 5±2 7±2 6±3 6±1 8±2 8±2 8±2 9±1 8±1 7±1 8±1 7±1

PCWP [mmHg] 8±3 8±2 8±2 7±1 8±3 8±3 10±2 9±2 9±4 8±2 9±2 9±1

HMV [l·min-1] 5.2±1.0 4.4±0.8 4.1±0.7 4.4±1.0 4.6±1.4 4.0±1.1 4.3±0.7 3.8±1.1 3.2±1.0 5.4±0.6 4.4±0.9 3.8±1.0

Hämodynamik zu den Messpunkten BASELINE (Base), ALI und nach 30 Minuten (Intervention = INT) ohne spezielle Therapie (C) in der Kontrollgruppe 1 (n=6 Schweine),

Behandlung mit 25 ng·kg-1·min-1 inhaliertem Prostacyclin (PGI2) in Gruppe 2 (n=6 Schweine), mit 1 µg·kg-1·min-1 Almitrine i.v. (ALM) in Gruppe 3 (n=6 Schweine) und mit der

Kombination aus Prostacyclin und Almitrine (PGI2+ALM) in Gruppe 4 (n=6). HF: Herzfrequenz, MAP: Mittlerer Arterieller Druck, MPAP: mittlerer pulmonalarterieller Druck,

ZVD: Zentral Venöser Druck, PCWP: Pulmonal-kapillärer Verschlußdruck, HZV: Herzzeitvolumen. * p

Tabelle 2: Gasaustausch (Mittelwerte ± Standardabweichung)

Kontrolle (n=6) PGI2 (n=6) ALM (n=6) PGI2 + ALM (n=6)


PaO2 [mmHg] 511±9 55±9 57±9 529±15 63±14 103±28* 525±27 60±19 99±42* 521±25 69±16 122±49*

PaCO2 [mmHg] 34±6 54±7 59±6 33±0 57±7 57±6 33±3 50±6 52±12 35±3 56±6 59±4

PvO2 [mmHg] 60±4 36±6 37±6 64±12 38±6 51±11 62±7 35±10 41±9 59±6 41±7 51±9

CaO2 [ml·dl-1] 13.0±1.0 8.3±1.7 8.6±1.9 12.2±0.9 8.0±1.5 10.0±1.2* 12.2±1.4 8.7±2.0 10.9±1.4* 12.9±0.5 8.7±1.6 10.4±1.2*

CvO2 [ml·dl-1] 10.1±1.0 4.7±1.5 4.7±1.7 9.2±1.5 4.2±1.3 6.1±1.6* 10.3±1.4 5.0±1.7 6.8±1.5* 10.3±0.9 5.2±1.9 6.6±.1.7*

&QVA/ &QT [%] 6±3 56±8 54±8 5±2 51±13 35±9* 7±3 51±15 34±12* 5±2 49±11 34±10*

Gasaustausch zu den Messpunkten BASELINE (Base), ALI und nach 30 Minuten (INTERVENTION = INT) ohne spezielle Therapie (C) in der Kontrollgruppe (n=6 Schweine),

Therapie mit 25 ng·kg-1·min- inhaliertem Prostacyclin (PGI2) in Gruppe 2 (n=6 Schweine), mit 1 µg·kg-1·min-1 Almitrine i.v. (ALM) in Gruppe 3 (n=6 Schweine) und mit der

Kombination aus Prostacyclin und Almitrine (PGI2+ALM) in Gruppe 4 (n=6). PaO2: arterieller Sauerstoffpartialdruck, PaCO2: arterieller Kohlendioxidpartialdruck, PvO2:

gemischtvenöser Sauerstoffpartialdruck, CaO2: arterieller kapillärer Sauerstoffgehalt, CvO2: gemischtvenöser kapillärer Sauerstoffgehalt, &QVA/ &QT: venöse Beimischung. * p

Tabelle 3: MIGET (Mittelwerte ± Standardabweichung)

Kontrolle, n=6 PGI2 (n=6) ALM (n=6) PGI2 + ALM (n=6)


&QS/ &QT [%] 3±1 56±10 56±10 3±3 48±14 38±11* 3±2 52±17 34±14* 3±2 51±10 37±10* &Qlow [%] 9±3 7±7 8±10 7±11 6±5 11±9 2±4 2±4 7±11 8±5 10±5 17±9

&Qnormal [%] 88±4 37±8 36±7 90±11 46±15 52±18* 95±5 46±19 59±23* 89±6 39±10 46±11*

Mean &Q [l·min-1] 0.56±0.11 0.90±0.49 1.11±0.82 0.61±0.18 0.80±0.31 0.54±0.26 0.55±0.05 1.55±0.62 1.01±0.48 0.57±0.11 0.53±0.33 0.36±0.15

LogSD &Q 1.30±0.23 1.68±0.90 1.53±1.00 0.83±0.59 1.59±0.71 1.63±0.84 0.56±0.43 0.90±0.59 1.11±0.90 1.20±0.48 1.98±0.32 2.05±0.27

&VD/ &VT [%] 56±4 66±2 66±3 58±5 66±7 70±2 63±6 64±8 65±9 54±5 68±8 69±2

Mean &VA [l·min-1] 0.99±0.01 2.20±0.74 2.56±0.97 0.93±0.25 2.02±0.66 1.61±0.51 0.72±0.17 2.32±0.58 2.17±0.81 0.93±0.14 1.44±0.32 1.39±0.48

LogSD &VA 0.44±0.08 0.43±0.08 0.45±0.11 0.46±0.16 0.57±0.21 0.54±0.25 0.38±0.12 0.44±0.12 0.52±0.15 0.38±0.05 0.38±0.07 0.44±0.07

MIGET Daten zu den Messpunkten BASELINE (Base), ALI und nach 30 Minuten (INTERVENTION = INT) ohne spezielle Therapie (C) in der Kontrollgruppe 1 (n=6 Schweine),

Therapie mit 25 ng·kg-1·min- inhaliertem Prostacyclin (PGI2) in Gruppe 2 (n=6 Schweine), mit 1 µg·kg-1·min-1 Almitrine i.v. (ALM) in Gruppe 3 (n=6 Schweine) und mit der

Kombination aus Prostacyclin und Almitrine (PGI2+ALM) in Gruppe 4 (n=6). &QS/ &QT: pulmonaler Shunt, &Qlow = Anteil des pulmonalen Blutflusses, der Bereiche mit geringer

Perfusion (low &VA/ &Q Areale) durchströmt, &Qnormal Anteil des pulmonalen Blutflusses, der Bereiche mit normaler Perfusion (normal &VA/ &Q Areale) durchströmt, Mean &Q = mittlerer

Blutfluß ( &QS/ &QT ausgeschlossen), Log SD &Q= log der Standartabweichung des pulmonalen Blutflusses ( &QS/ &QT ausgeschlossen), &VD/ &VT = Totraum Ventilation, Mean &VA = mittlere

Ventilation ( &VD/ &VT ausgeschlossen), Log SD &VA = log der Standartabweichung der Ventilation ( &VD/ &VT ausgeschlossen). * p

8. Anhang___________________________________________________________

- 59 -

8.2 Abbildungen

Abbildung 1: Ventilations-/Perfusionsverteilung bei jeweils einem repräsentativen Tier

aus jeder Gruppe zum Messpunkt Intervention, ohne Therapie in der Kontroll-Gruppe,

mit 25 ng·kg-1·min-1 Prostacyclin per inhalationem in der PGI2-Gruppe, mit 1 µg·kg-

1·min-1 Almitrine intravenös in der ALM-Gruppe und 25ng·kg-1·min-1 inhaliertes

Prostacyclin kombiniert mit 1 µg·kg-1·min-1 intravenösem Almitrine in der PGI2 +

ALM-Gruppe. Unabhängig von der Art der Intervention fand sich eine Reduktion des

Shunt durch eine Umverteilung des Blutflusses hin zu besser ventilierten Bereichen. Die

Todraumventilation blieb nahezu unverändert.

Shunt: Blutfluss zu Lungenbezirken mit &VA/ &Q = 0

Totraumventilation ( &VD/ &VT): Belüftung von Lungenbezirken mit &VA/ &Q > 100.

8. Anhang___________________________________________________________

- 60 -

Perfusion Ventilation [l ·min-1]

Abb. 1

0 0.01 0.1 1 10 100 8

0.2

0

0.6

0.4

0.2

0

0.6

0.4

0.2

0

0.6

0.4

0.2

0

0.6

0.4

Kontrolle

Prostacyclin

Almitrine

Prostacyclin + Almitrine

Shunt : 48 %

VD/VT :69 %

Perfusion Ventilation

Shunt : 30 %

VD/VT :67 %


Shunt : 29 %

VD/VT :72 %


Shunt : 31 %

VD/VT :70 %


8. Anhang___________________________________________________________

- 61 -

Abbildung 2 – 4: Ventilations-/Perfusionsverteilung bei einem Tier aus der PGI2 +

ALM-Gruppe.

Bei diesem Tier (sowie bei 3 anderen Tieren der gleichen Gruppe) fiel unter der

Kombinationstherapie eine Zunahme des pulmonalen Blutflusses in Arealen mit einem

Ventilations-/Perfusionsverhältnis = 0,005 – 0,1 (Q& low ) auf. Diese Veränderung könnte

durch einen Übertritt von PGI2 in angrenzende, nicht ventilierte Bereiche (Spill over)

bedingt sein. Es käme dann auch in diesen Bereichen zu einer Vasodilatation und somit

zu einer Vergrößerung des Shunt. Ein Spill over würde also die Wirksamkeit des PGI2

reduzieren. (siehe auch unter Diskussion)

Shunt: Blutfluß zu Lungenbezirken mit &VA/ &Q = 0

Totraumventilation ( &VD/ &VT): Belüftung von Lungenbezirken mit &VA/ &Q > 100.

8. Anhang___________________________________________________________

- 62 -

Abb. 2: Ventilations-/Perfusionsverteilung bei einem Tier zum Messpunkt BASELINE

0

0.2

0.4

0.6

0.8

0.01 0.1 1.0 10 1000 ∞

VA/Q ratio· ·

VD/VT: 53 %· ·

Shunt: 4 %

Perfusion

Ventilation

BaselinePerfusionVentilation[l/min]

8. Anhang___________________________________________________________

- 63 -

Abb. 3: Ventilations-/Perfusionsverteilung bei einem Tier zum Messpunkt ALI

0

0.2

0.4

0.6

0.8

0.01 0.1 1.0 10 100 0 ∞

V A /Q ratio · ·

Perfusion

Ventilation

Perfusion Ventilation [l/min]

V D /V T : 67 % · · Shunt: 42 %

ALI

8. Anhang___________________________________________________________

- 64 -

Abb. 4: Ventilations-/Perfusionsverteilung bei einem Tier zum Messpunkt INTERVENTION unter Kombinationstherapie mit Almitrine und PGI2 (PGI2 + ALM)

0

0.2

0.4

0.6

0.8

0.01 0.1 1.0 10 100 0 ∞

V A /Q ratio · ·

Perfusion

Ventilation

Perfusion Ventilation [l/min]

V D /V T : 70 % · · Shunt: 31 %

Kombinierte PGI2-Inhalation und intravenöses Almitrine (PGI2 + ALM)

9. Danksagung

Ich danke Herrn Prof. Dr. med. R. Rossaint für die Möglichkeit, in seiner Klinik zu

promovieren sowie für die Übernahme des Referates.

Herrn Professor Dr. med. H. Hörnchen danke ich für die Übernahme des Koreferates.

Herrn PD Dr. Martin Max danke ich für die Überlassung des Themas und die

Möglichkeit, in seiner Arbeitsgruppe an das wissenschaftliche Arbeiten herangeführt zu

werden. Trotz der Belastungen des klinischen Alltages hat er die Zeit gefunden, uns bei

der Durchführung der Versuche zu unterstützen. Jederzeit war er für Fragen und

Diskussionen offen und gab Anregungen, die zum Gelingen dieser Arbeit maßgeblich

beigetragen haben.

Herrn Dr. Rolf Dembinski danke ich für die Organisation und Koordination der

Versuchsabläufe sowie für die vielen Verbesserungs- und Korrekturvorschläge, die in

diese Arbeit eingeflossen sind. Auch bei der statistischen Auswertung der gewonnenen

Daten war er mir eine sehr große Hilfe.

Dank gilt auch Herrn Frank Lopèz für die Planung, Durchführung und Berechnung der

MIGET – einer Technik, die wohl nur er so richtig durchschaute. Neben dieser sehr

umfangreichen und arbeitsintensiven Tätigkeit hat er uns immer noch tatkräftig bei der

Durchführung der Versuche unterstützt und durch seine fröhliche Art häufig für gute

Laune gesorgt.

Die Umsetzung der durchgeführten Tierversuche wäre ohne die hervorragende

Zusammenarbeit mit dem Team von Univ.-Prof. Dr. W. Küpper aus dem

Zentrallaboratorium für Versuchstiere nicht möglich gewesen. Allen Mitarbeitern

möchte ich hierfür herzlich danken.

10. Lebenslauf

Persönliche Daten Name: Roland Kurth geboren am: 17. Februar 1974 in: Stolberg/Rheinland Konfession: römisch katholisch Familienstand: ledig Eltern: Vater: Dr. med. Michael Kurth Mutter: Katharina Kurth, geb. Dautzenberg, Schulausbildung 1980 - 1984 Grundschule Glarum, Gemeinde Schortens 1984 - 1986 Orientierungsstufe der Franziskusschule Wilhelmshaven 1986 - 1990 Realschule der Franziskusschule Wilhelmshaven 1990 - 1993 Cäciliengymnasium Wilhelmshaven Abschluss: Abitur Grundwehrdienst 07/ 1993 – 06/ 1994 Sanitätsdienst der Marine Hochschulausbildung 10/ 1994 – 07/ 1996 Vorklinisches Studium an der RWTH Aachen 09/ 1996 Ärztliche Vorprüfung 10/ 1996 – 04/ 2000 Klinisches Studium an der RWTH Aachen 09/ 1997 Erster Abschnitt der Ärztlichen Prüfung 03/ 2000 Zweiter Abschnitt der Ärztlichen Prüfung 04/ 2000 – 04/ 2001 Praktisches Jahr im Knappschaftskrankenhaus Bardenberg 05/ 2001 Abschluss des Studiums 07/ 2001 – 12/2002 Arzt im Praktikum in der Neurologischen Klinik am

Medizinischen Zentrum Kreis Aachen, Betriebsteil Bardenberg

Seit 01/ 2003 Assistenzarzt in der Neurologischen Klinik am Medizinischen Zentrum Kreis Aachen, Betriebsteil Bardenberg

AbkürzungenInhaltsverzeichnis1. EinleitungProstacyclin1.2 Almitrine

2. Fragestellung3. Material und Methoden3.1 Tierpräparation3.2 Datenerfassung3.2.1 Hämodynamik3.2.2 Blutgase3.2.3 MIGET

3.3 VersuchsprotokollBASELINEALIINTERVENTION

3.4 Statistik

4. Ergebnisse4.1 HämodynamikGasaustauschMIGET

5. Diskussion6. Zusammenfassung7. Literaturverzeichnis8. Anhang8.1 Tabellen8.2 Abbildungen

9. Danksagung10. Lebenslauf

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