Przewlekłe nowotwory mieloproliferacyjne Ph-ujemne · Klinika Hematologii, Nowotworów Krwi i Transplantacji Szpiku . Przewlekłe nowotwory mieloproliferacyjne Chromosom Filadelfia

Przewlekłe nowotwory mieloproliferacyjnePh-ujemne

Marta Sobas

Klinika Hematologii, Nowotworów Krwii Transplantacji Szpiku

Przewlekłe nowotwory mieloproliferacyjne

Chromosom Filadelfia (Ph)

Przewlekła białaczka szpikowa

Ph (-) Ph (+)

Czerwienica prawdziwa

Nadpłytkowość samoistna

Włóknienie szpiku

Ostra białaczka szpikowa

Nowotwory mieloproliferacyjne

Zespół mielodysplastyczny

WzrostRzadko

Norma (<5%)Rzadka

Dojrzałe komórkiDysplazjaBlastyTransformacja do ostrej białaczki szpikowej

ObniżoneTak

<5% lub 5-20%Częsta

ObniżoneCzasami>=20%

-

MPN Ph (-) epidemiologia

PMF PV ET CML MDS MDS/MPN0

0,5

1

1,5

2

0,47

0,841,03 1,1

1,82

0,35

Ann

ual r

ate

per

100

000

1. Titmarsh GJ, et al. Am J Hematol. 2014;89:581-587.2. Sant M, et al. Blood. 2010;116:3724-3734.

Średnia wieku: 60-65 lat


Choroba o charakterze klonalnym

Wywodząca się z komórki macierzystej

Klasyfikacja zgodnie z tym, która linia

szpikowa ulega proliferacji

.

Mutation

Polycythemia vera (PV)

Essential thrombocythemia

(ET)

Chronic myeloid leukemia

Primary myelofibrosis

(PMF)


DECODE

Niezależność od cytokin

Wzmożona mieloproliferacja

. Możliwa ewolucja / transformacja

.

PV

ET PV MF wtórna

AML

PMF

ET

ET

MPN Ph(-) etiologia• Nadal nieznana

• Z różną częstością w różnych typach MPN Ph(-), występują mutacje JAK2V617F, JAK2-exon12, CALR, MPL.

• Istnieją jednak MPN Ph(-) bez obecności żadnej z powyższych mutacji (Triple Negative; TN)

•

•

•

PV ET PMF

TN

??

What does JAK2 normally do?What does JAK2 normally do?It is a switch that tells blood cells to growIt is a switch that tells blood cells to growMPN Ph(-) etiologia

• Powyższe mutacje nie są odpowiedzialne za rozwój choroby, a jedynie

za niezależną od cytokin, ciągłą aktywację szlaku JAK-STAT

JAK2JAK2

StatStat

StatStat Niekontrolowana proliferacja

P P

Błona komórkowa

Jądro komórkowe

• Nadmierna i niekontrolowana proliferację jednej lub kilku linii komórkowych


MPN Ph(-) etiologia• Istnieją mutacje poprzedzające pojawienie się powyższych mutacji

•

• Oprócz zaburzeń genetycznych, dodatkowo zaangażowane są inne czynniki takie jak

mikrośrodowisko szpiku, zaburzenia immunologiczne….

DZIĘKI TYM ODKRYCIOM, ROZPOCZĘTO BADANIA NAD NOWYMI LEKAMI:

- inhibitory JAK (obecnie stosowany ruksolitynib – inhibitor JAK1/JAK2)

- inne (leki immunomodulujące, hipometylujące, leki anty-fibrotyczne……)

- najprawdopodobniej przyszłość terapii MPN to schematy 2-3 lekowe (różne mechanizmy działania)

•


Nadpłytkowość samoistna


Przyczyny nadpłytkowości – dgn. różnicowa● Nadpłytkowość wtórna ● MPN z nadpłytkowością● Niedobór żelaza ● CML● Przewlekłe choroby zapalne ● PV● Nowotwory złośliwe ● MF● Przewlekłe infekcje ● ET● Leki ● Stan po-splenektomii ● Stan po nagłej utracie krwi● Zespół mielodysplastyczny (zespół 5q-,

anemia syderopeniczna)


Copyright © 2018 American Society of Hematology

Anizocytoza płytekRóżny stopień uziarninowania

Agregaty płytkowe

Objawy nadpłytkowości samoistnej

1. Często bezobjawowa, przypadkowa nadpłytkowość w morfologii

2. Zaburzenia zakrzepowe i/lub krwotoczne (czasami)

3. Splenomegalia (brak lub nieznaczna) Klinika Hematologii, Nowotworów Krwii Transplantacji Szpiku

Podejrzenie nadpłytkowości samoistnej

Screening mutacji (krew)

JAK2V617F+ (50-60%)

CALR (20-25%)

MPL (4%)

Potrójnie ujemni (15%)

Trepanobiopsja szpiku

- celem potwierdzenia diagnozy

- wykluczenia włóknienia szpiku

Wykluczono nadpłytkowość

reaktywną?

TAK

+


Terapia

• Niskie ryzyko powikłań zakrzepowych/krwotocznych (< 60 r.ż., bez wywiadu zakrzepowego): aspiryna (75 mg/dzień)

• Jeśli wartość płytek > 1000-1500/ul: nie stosować aspiryny (wzrost ryzyka powikłań krwotocznych) – wówczas do rozważenia cytoredukcja (interferon, hydroxycarbamid, anagrelid)

• Chorzy z wysokim ryzykiem powikłań zakrzepowych (> 60 r.ż. lub wywiad powikłań zakrzepowych w przeszłości +/- czynniki ryzyka sercowo-naczyniowego): aspiryna + cytoredukcja (Hydroxycarbamid lub Anagrelid lub Interferon)

• Ciąża: IFN +/- aspirin +/- heparyna


Czerwienica prawdziwa


Czerwienica


Czerwienica prawdziwa - klinika

• Incydenty zakrzepowe (żylne i tętnicze), zaburzenia mikrokrążenia (bóle i zawroty głowy, zaczerwienienie skóry, zaburzenia widzenia, nawracające poronienia)

•• Zmęczenie•• Świąd (po ciepłej kapieli)•• Splenomegalia: obecna •


Wzrost wartości Hgb i Htc

Możliwa leukocytoza i nadpołytkowość

C.Rend.Soc.Biol.44:384-388 (1892)

SZPIK: Panmielopoeza

JAK2V617F+ (95%), JAK2exon 12

hypercelularity, panmyelopoyesis


Czerwienica prawdziwa – terapia

● Wiek > 60 r.ż. i/lub wywiad zakrzepicy

● Ryzyko nieskie ● Nie

● Ryzyko wysokie ● Tak

Htc < 45%+

Aspiryna

Terapia cytoredukcyjna (Hydroxycarbamid, IFN….)

+ Aspirin

Ciąża: IFN +/- aspiryna +/- heparyna


Pierwotne i wtórne włóknienie szpiku


Biopsja szpiku – nasilone włóknienie

Dakrocyty

Reakcja leukoerytroblastyczna

Włóknienie szpiku - klinika

IPSS, Cervantes et al, Blood 2009;113:2895-901

DIPSS, Gangat N et al, J Clin Oncol 2011;29:392-7; DIPSS plus, Passamonti et al, Blood 2010;115:1703-8 Gangat N et al, J Clin Oncol 2011;29:392-7

● Risk group ● Points ● Points ● Points● Low ● 0 ● 0 ● 0

● Intermediate-1 ● 1 ● 1-2 ● 1-2

● Intermediate-2 ● 2 ● 3-4 ● 3-4

● High ● >=3 ● 5-6 ● 5-6

● IPSS ● DIPSS ● DIPSS

Skale prognostyczne


Ruksolitynib (inhibitor JAK1/JAK2) - hamuje drogę JAK-STAT:• Zmniejszenie śledziony• Zmniejszenie nasilenie objawów ogólnych• Nie leczy choroby podstawowej• Po odstawieniu leku: nawrót objawów•

OS: 8-11 lat OS: 2-4 lat


Documents

Przewlekłe nowotwory mieloproliferacyjne Ph-ujemne · Klinika Hematologii, Nowotworów Krwi i Transplantacji Szpiku . Przewlekłe nowotwory mieloproliferacyjne Chromosom Filadelfia