Psychopharmakotherapie bei Kindern und Jugendlichen mit ...€¦ · Epilepsie 14,1 -31% Sehbehinderung (IQ < 50) 15% Hörbehinderung 10% Zerebrale Bewegungsstörungen 20%. Universitätsmedizin

Psychopharmakotherapie bei Kindern und Jugendlichen mit Intelligenzminderung

Frank Häßler

Berlin, 29.06.2013

Universitätsmedizin Rostock

Interessenkonflikt

In den letzten 5 Jahren hatte der AutorForschungsförderung von BMG, DFG, Landessozialministerium MV,

Bayer Vital GmbHReisebeihilfen, Vortragshonorare, Veranstaltungs- und

Ausbildungssponsoring von Bayer, UCB, Janssen-Cilag (J&J), Lilly, Medice, Novartis, Sanofi-Synthelabo, AstraZeneca, Cyberonics

Klinische Prüfungen für Janssen-Cilag, Medice, Lilly, Novartis, Bayer Vital

Mitgliedschaft in Steuerungsgremien und/oder wissenschaftlichen Beiräten der Firmen Janssen-Cilag, Lilly, Novartis

Kein Aktienbesitz , keine Beteiligungen an Pharmafirmen


3

Inhalt

Prävalenz psychischer Störungen und Auffälligkeiten

Psychopharmakoprävalenz

Psychopharmakotherapie


Prävalenz psychischer Störungen I

Prävalenzraten Autor

Normal intelligente Kinder

16% Eschmann et al. 2007

Intelligenzgeminderte Kinder

17,9 – 23,6% Whitaker and Read 2006


Prävalenz psychischer Störungen II (Emerson et al. 2010)

IM (%) LB (%) KG (%)

VerhaltensproblemeEmotionale ProblemeHyperaktivitätProbleme in Peer Group

24132635

19151521

86811

Odds ratiosVerhaltensproblemeEmotionale ProblemeHyperaktivitätProbleme in Peer Group

3.42.23.84.4

2.32.52.02.2

1.01.01.01.0


Prävalenz psychischer Störungen III

Prävalenz der verschiedenen Verhaltensauffälligkeitenbezogen auf den Grad der Behinderung

Grad der Behinderung im DASΧ2 (df =2)

Leicht71 - 63

Mittelgradig62 - 49

Schwer30 - 15

Aggressivität gegenPersonen

12,9% 32,5% 40,0% 14,757*

Unruhe 25,9% 41,9% 65,5% 21,524*

Aggressivität gegenObjekte

8,2% 23,1% 20,0% 7,809**

Selbstverletzung 5,9% 14,5% 21,8% 7,704**

Stereotypien 1,2% 12,8% 30,9% 26,377*

*p<0,001; **p< 0,05


Komorbide somatische Erkrankungen

Epilepsie 14,1 -31%Sehbehinderung (IQ < 50) 15%Hörbehinderung 10%Zerebrale Bewegungsstörungen 20%


Probleme bei PPT

• fehlende Zulassung für das Kindes- und Jugendalter• kaum wissenschaftliche Erfahrungen • veränderte Wirksamkeit, veränderte Dosierungen• erschwerte Wirkungsbeurteilung bei diagnostischer Unsicherheit• häufiger rein symptomorientierte Behandlung• erhöhte Gefahr von UAW‘s• Wechselwirkungen durch Polypharmazie• Verabreichungsprobleme• unreflektierte Weiterverordnung• Wechsel von Ansprechpartnern und Bezugspersonen


Psychopharmakotherapie –Zulassungsstatus von Atypika und SSRI‘s

Substanz Produktname Zulassung Erhaltungsdosis Indikation

Aripiprazol Abilify> 15 Jahreab 13 Jahre

10 mg/Tag (max. 30mg/Tag)

Schizophrenie

ClozapinClozapin…Leponex

> 16 Jahre > 18 Jahre

25 – 300 mgTherapieresistente Schizophrenie, second line

Risperidon Risperdal > 5 Jahre 0,5 - 3 (4) mg/Tag Verhaltensstörung

Fluoxetin Fluctin

> 8 Jahre, nur Hartkapseln 20mg, nach 4-6 S. PT> 18 Jahre

5 – 60 mg/Tag Depression

Fluvoxamin Fevarin > 8 Jahre25–50 mg/Tag max. 200 mg/Tag

Zwangsstörungen


Medikamente

Extra-pyrami-daleNW

Seda-tion

Gewicht-zunahme

Blut-zucker

Lipid-ände-rung

QTProlak-tiner-höhung

Hypo-tension

Anti-choliner-ge Effekte

Aripiprazol -* + - - - - - - -

Amisulprid + + + - - + + + +

Clozapin -* +++ +++ +++ +++ - - +++ +++

Olanzapin -* + +++ +++ +++ - - + ++

Quetiapin -* ++ ++ ++ ++ - - ++ -

Risperidon + + ++ ++ ++ + +++ + -

Ziprasidon -* - - - - ++ + - -


Empfehlungen der WPA (Deb et al. 2009):

• Es ist sicher zu stellen, dass alle notwendigen körperlichen, apparativen (z.B. EKG und EEG) und laborchemischen Untersuchungen durchgeführt werden.

• Es ist sicher zu stellen, dass alle erforderlichen Untersuchungen in regelmäßigen Abständen wiederholt werden und deren Ergebnisse mit den Betroffenen bzw. ihren Angehörigen/Betreuern besprochen werden.

• Es ist eine verantwortliche Person zu bestimmen, die die Einnahme des Medikamentes sicher stellt und die wesentlichen Beteiligten über alle Veränderungen informiert.

• Zur Einschätzung von Wirkung und Nebenwirkungen sollten standardisierte Skalen verwendet werden oder ein Monitoring der Schwere und Frequenz des Zielverhaltens erfolgen.


Empfehlungen der WPA (Deb et al. 2009):

• Es ist sicher zu stellen, dass ein angemessenes Follow-up arrangiert ist und auch durchgeführt wird.

• Der Einsatz mehrerer Psychopharmaka gegen das Problemverhalten sollte die Ausnahme sein und erst nach Ausreizen der Monotherapie überhaupt in Erwägung gezogen werden.

• Im Verlauf ist immer wieder zu überprüfen, ob eine Dosisreduktion bzw. ein Absetzen des Psychopharmakons möglich sind.


CERT Guidelines (Center for Education and Research on Mental Health Therapeutics Treatment of Maladaptive Aggression in Youth(Rosato et al. 2012):

• Die initiale Medikation sollte auf die zugrunde liegende psychische Störung abzielen.

• Die entsprechenden LL für diese psychische Störung sind zu berücksichtigen.

• PPT erst bei Persistieren schwerer Aggressivität nach Ausschöpfung adäquater psychosozialer Therapien.

• Wenn ein Antipsychotikum erforderlich ist, dann das mit der höchsten Effizienz und Sicherheit (aktuelle Studienlage beachten!)

• Beachten der empfohlenen Titrierungsschritte, vor Umstellung Ausdosierung über eine angemessene Zeitspanne.

• Bei Nonresponse eine pharmakologisch sich unterscheidende Alternativsubstanz wählen.


CERT Guidelines (Center for Education and Research on Mental Health Therapeutics Treatment of Maladaptive Aggression in Youth(Rosato et al. 2012):

• Bei Partialresponse auf das initiale Antipsychotikum Augmentation mit einem Moodstabilizer versuchen.

• Nicht mehr als 2 psychotrope Substanzen gleichzeitig einsetzen!

• Nebenwirkungen erfassen sowie routinemäßige Laborkontrollen durchführen.

• Betroffene und Eltern über potenzielle NW aufklären.


Indikationen für PPT bei Kindern und Jugendlichen mit geistiger Behinderung

Hennicke 2005

Motorische Unruhe 96,5% (n=57 Kliniken)Fremdaggressionen 94,7Psychotische Störungen 61,4Emotionale Störungen 56,1Autoaggressionen 49,1Affektive Störungen 49,1SSV 29,8Erregungszustände 28,1Hirnorganische Störungen 14,0Autistische Störungen 14,0Stereotypien, Tics 8,8Persönlichkeitsstörungen 8,8


Psychopharmakaprävalenz bei Kindern mit geistiger Behinderung

AutorenNeuroleptika Clonidin Stimulanzien gesamt

Singh et al. 1997

11 %

Bildt et al. 2006 (n=862)

3,9% 2,9% 2,3% 8,5 %


Risperidon: StudienübersichtAutor Design Anzahl Alter Dosis/ Dauer Effektivität

Buitelaar et al. 2000

Open-label 26 10-18 2,1 mg2-12 Monate

OAS-M (54%) , CGI (54%)

Findling et al. 2000

doppelblind 20 (10 Placebo)

3-15 0,03 mg/kgKG10 Wochen

RAAP, CGI sign. Verbesserung

Buitelaar et al 2001

doppelblind 38 14 2,9 mg/d6 Wochen

CGI, OAS-M, ABC sign. Verbesserung

Aman et al. 2002

doppelblind 118 (55 Placebo)

5-12 1,16 mg/d6 Wochen

NCBR-F, CGI (77% Risperidon; 33% Placebo)

Snyder et al. 2002

doppelblind 110 5-12 0,033 mg/kgKG6 Wochen

NCBR-F (CD-Subskala, CGI, BPI, ABC) sign. Verbesserung


Open-label 107 5-12 1,5 mg/d48 Wochen

NCBR-F (CD-Subskala) sign. Verbesserung

Croonen-berghs et al. 2005

Open-label 504 5-14 1,6 mg/düber 1 Jahr

NCBR-F, CGI, ABC) sign. Verbesserung, ESRS verbessert


Dosierungs Guidelines - Gewicht

Gewicht Startdosis Titrationsschema Dosierungs-bereich

<20 kg 0.25 mg/d 0.25 mg/Woche 0.25 – 1.25 mg/d

20-45 kg 0.5 mg/d bis zu 0.5 mg/Woche 0.5 – 2.5 mg/d

>45 kg 0.5 mg/d bis zu 0.5 mg/Woche

(Woche 1)

bis zu 1.0 mg/Woche (nach Woche 1)

0.5 – 3.5 mg/d


Dopamin D1 4,4 3,8 22,7 160,0 31,7 103,0

Dopamin D2 5,5 3,6 7,2 11,5 68,2 200,0

Dopamin D3 4,3 2,5 4,6 11,7 58,7 267,0

Dopamin D4-4 18,2 14,5 3,8 8,1 17,0 25,6

5-HT2A 4,3 4,3 138,0 0,6 1,8 5,4

5-HT2C 51,3 33,0 > 1000,0 8,4 3,7 6,6

5-HT6 126,0 37,3 4.216,0 2.604,0 8,9 10,0

5-HT7 134,0 35,0 541,0 2,5 429,0 63,0

Alpha1 4,8 6,0 20,5 2,3 24,1 16,7

H1a 11b 540 730 2,6 3,5 2,1

Rezeptorbindungsdaten von Zuclopenthixol und anderen Neuroleptika

(Je kleiner der Ki-Wert, desto höher die Affinität)

Rezeptor Inhibitionskonstanten Ki [nmol/l]Zuclopenthixol Flupentixol Haloperidol Risperdon Olanzapin Clozapin

aSchotte et al., 1996; bJeffries 1996

Ciatyl-Z® Rezeptorprofile


Ciatyl-Z 2 mg: Psychomotorische und aggressive Verhaltensweise bei DemenzDosisbereich: 2-6 mg/d

Ciatyl-Z 10 mg/:Tropfen

Akute und chronische Schizophrenie, Manie, psychomotorische Erregungszustände und aggressive Verhaltensweisen bei Demenz; psychomotorische Erregungszustände bei geistiger BehinderungDosisbereich: 10-70 mg/d

Ciatyl-Z 25 mg: Akute und chronische Schizophrenie, Manie, psychomotorische Erregungszustände bei geistiger BehinderungDosisbereich: 25-50 mg/d

Ciatyl-Z Acuphase: Zur Initialbehandlung akuter Psychosen, einschließlich Manie und Exazerbationen chronischer Psychosen Dosisbereich: 50-100 mg

Ciatyl-Z Depot: Langzeitbehandlung chronischer SchizophrenienDosisbereich: 200-400 mg/2-4 Wochen

Ciatyl-Z Indikationsgebiete Zulassung


Zuclopenthixol: Studien bei Kindern

Erermis S, Bildlik T, Tamar M, Gockay A, Karasov H, Ercan ES. Zuclopenthixol-induced neuroleptic syndrome in an adolescent girl. Clin Toxicol 2007; 45:277-280 Heinze H. Klinisch-jugendpsychiatrische Erfahrungen mit Ciatyl®. Med Klin 1967; 62: 426-428 Spivak B, Mozes T, Mester R, Kodelik M, Weizman A. Zuclopenthixol of Behavioral disturbances in Mentally Retarded Children and Adolescents: An Opne-Label Study. J Child Adolesc Psychopharmacol 2001; 11:279-84

Autor Design/Tagesdosis Anzahl/Alter Wirksamkeit Nebenwirkungen

Heinze 1967 nicht plazebokontrolliert, Ciatyl (Racemat), 5 - 75mg/d

71/3-20 Jahre „gute bis sehr gute Wirkung auf die Unruhe“

5-10% EPMS

Spivak et al. 2001

nicht plazebo-kontrolliert, Ciatyl-Z (reines Enanciomer) ø 13,5mg/d

15/ø 12,2 Jahre Wutanfälle, Aggressivität und Hyperaktivität p<0.001, selbstverletzendes Verhalten p<0.02, Stereotypien p<0.01

Weniger als unter Vormedikation p<0.08

Erermis et al. 2007

Einzelfallbericht/ single depot injection 200mg

1/14 Jahre w. Malignes neuroleptisches Syndrom


Verlaufsdaten der 39 Patienten in der Ciatyl_Studie FH1/08patients enrolled (n = 39)39 male (100 %)Ø age = 12.05, SD =2.81v

not randomized (n = 16)adverse event: 6 (37.6%)

R

received placebo or zuclopenthixol (n = 23)


Zwischenauswertung Ciatyl_Studie FH1/08

0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11z101

z103

z105

z107

z109

z111

z113

z115

z117

z119

z121

z123

z125

z127

z129

z131

z133

z135

z137


primary efficiancy measure: Verlauf des Weighted MOAS Scores und der DAS (v0 – v9)

0

5

10

15

20

25

w_moas 18,8 10,86 8,33 7,38 9,53 3,77 3,88 3,62 1

v0 v1 v2 v3 v4 v5 v6 v7 v9

05

10152025303540

das 28,78 32,71 34,04 36,5 32 36,66 37 36,7 38,16

v0 v1 v2 v3 v4 v5 v6 v7 v9


Vergleich Erwachsenen- und Kinderstudie

0

2

4

6

8

10

12

V1 V2 V3

adultschildren

30

31

32

33

34

35

36

37

V1 V2 V3

adultschildren

Fig. 1 Weighted MOAS Scores Fig. 2 DAS Scores


Clozapin bei Kindern mit g. B.

Clozapine (nicht für diese Indikation, nicht für <16 Jahren)

Design/ Tagesdosis

Anzahl/Alter Wirksamkeit Nebenwirkungen

Zuddas et al. 1996

Einzelfallstudie, 8 Monate, 200-450mg/d

3 2 Responder Opstipation, Müdigkeit, Senkung der Krampfschwelle, Enuresis

Chen et al. 2001 Einzelfallstudie, 15 Tage, 275mg/d

1/17 Jahre Responder dito

Zuddas A, Ledda MG, Fratta A, et al. Clinical effects of clozapine on autistic disorder (letter). Am J Psychiatry 1996; 153:738 Chen NC, Bedair HS, McKay B, et al. Clozapine in the treatment of aggression in an adolescent with autistic disorder (letter). J Clin Psychiatry 2001; 62:479-480


Olanzapin bei Kindern mit g. B.

Olanzapin nicht für diese Indikation, nicht für <18 Jahren

Design/ Tagesdosis


Handen und Hardan 2006

nicht plazebo-kontrolliert, 8 Wochen, ø13,7mg/d

16/13-17 Jahre

ABC p<0.002 25% Abbruchrate wegen NW

Kemner et al. 2002

nicht plazebo-kontrolliert, 3 Monate, ø8mg/d

25/ø11,2 Jahre

Responserate 12%

extreme Gewichtszunahme in allen 3 Studien

Hollander et al. 2006

plazebo-kontrolliert, 8 Wochen, ø10mg/d

11/6-14 Jahre Responserate 50%

Handen BL, Hardan AY. Open-label, prospective trial of olanzapine in adolescent with subaverage intelligence and disruptive behavioral disorders. J Am Acad Child Adolesc Psychiatry 2006; 45:928-935 Kemmner C, Willemsen-Swinkels SH, de Jonge M, et al. Open-label study of olanzapine in children with pervasive developmental disorder. J Clin Psychopharmacol 2002; 22:455-460 Hollander E, Wasserman S, Swanson EN, et al. A double-blind placebo-controlled pilot study of olanzapine in childhood/adolescent pervasive developmental disorder. J Child Adolesc Psychopharmacol 2006; 16:541-548


Quetiapin bei Kindern mit g. B.

Quetiapin nicht für diese Indikation

Design/ Tagesdosis



nicht plazebo-kontrolliert, 8 Wochen, ø150mg/d

17/6-12 Jahre 50% Responder im CGI

27% Abbruchrate, Gewichtszunahme

Martin et al. 1999


6/6-15 Jahre 33% Responder 50% Abbruchrate wegen Müdigkeit



9/ø14,6 Jahre Responserate 22%

78% mit NW, 30% Abbruchrate wegen Müdigkeit und Aggressivität

Findling RL, Reed MD, O’Riordan MA, et al. Effectiveness, safety, and pharmacokinetics of quetiapine in aggressive children with conduct disorder. J Am Acad Child Adolesc Psychiatry 2006; 45:792-800 Martin A, Koenig K, Scahill L, et al. Open-label quetiapine in the treatment of children and adolescents with autistic disorder. J Child Adolesc Psychopharmacol 1999: 9:99-107 Findling RL, McNamara NK, Gracious BL, et al. Quetiapine in nine youths with autistic disorder. J Child Adolesc Psychopharmacol 2004; 14:287-294


Aripiprazol bei Kindern mit g. B.

Aripiprazol Design/ Tagesdosis


Stigler et al. 2004

case report (PDD), 8-16 Wochen, ø12 W.

5/5-18 Jahre, ø12.2 J., 10-15mg/d, ø 12mg/d

100% Responder im CGI

2 mit milder Müdigkeit

Stigler, K.A., D.J. Posey, and C.J. McDougle, Case report: aripiprazole for maladaptive behavior in pervasive developmental disorder. J Child Adolesc Psychopharmacol, 2004. 14: p. 455-463


Prevalence of Autism Spectrum Disorder (ASD) or/and Intellectual Disability (ID) of unknown cause among infants born 1984 to 1999, per 10,000 singleton live births.

Leonard et al. 2011, PLoS ONE 6


Aripiprazol bei Kindern mit ASD

J Clin Psychiatry. 2011 Sep;72(9):1270-6. doi: 10.4088/JCP.09m05933. Epub 2011 Jul 26.Safety and tolerability of aripiprazole for irritability in pediatric patients with autistic disorder: a 52-week, open-label, multicenter study.Marcus RN, Owen R, Manos G, Mankoski R, Kamen L, McQuade RD, Carson WH, Findling RLMETHOD: A 52-week, open-label, flexibly dosed (2-15 mg/d) study of the safety and tolerability of aripiprazole in outpatients with a DSM-IV-TR diagnosis of autistic disorder. RESULTS: Subjects were enrolled between September 2006 and June 2009. Three hundred thirty subjects entered the treatment phase: 86 de novo, 174 prior aripiprazole, and 70 prior placebo. A total of 199 (60.3%) subjects completed 52 weeks of treatment. Adverse events were experienced by 286/330 subjects (86.7%). Common adverse events included weight increase, vomiting, nasopharyngitis, increased appetite, pyrexia, upper respiratory tract infection, and insomnia. Discontinuations due to adverse events occurred in 35/330 randomized subjects (10.6%)-most commonly aggression and weight increase. One patient discontinued from the study due to a laboratory-related adverse event (moderately increased alanine transaminase and aspartate transaminase). Nine subjects experienced serious adverse events-most frequently aggression. Extrapyramidal symptoms-related adverse events occurred in 48/330 subjects (14.5%)-most commonly tremor (3.0%), psychomotor hyperactivity (2.7%), akathisia (2.4%), and dyskinesia (not tardive, 2.4%). At > 9 months' aripiprazole exposure (n = 220), mean change in body weight z score was 0.33 and body mass index z score was 0.31. The percentages of subjects with clinically significant fasting metabolic abnormalities at > 9 months were 2% for glucose, 5% for total cholesterol, 7% for low-density lipoprotein cholesterol, 30% for high-density lipoprotein cholesterol, and 5% for triglycerides.CONCLUSIONS: Aripiprazole was generally safe and well tolerated in the long-term treatment of irritability associated with autistic disorder in pediatric subjects. Weight should be proactively monitored during long-term treatment.


Antidepressiva

Für Sertralin, Citalopram/Escitalopram und Paroxetin liegen bei geistig behinderten Kindern keine Studien vor.

Fluoxetin weist eine zu geringe Responserate auf und kann selbst aggressives und maniformes Verhalten hervorrufen. Dennoch scheint Fluoxetin gemäss einer Übersicht von Aman et al. (1999), die 15 Fallberichte und 4 offene Studien einbezog, auch einen positiven Einfluss auf selbstverletzendes Verhalten, Impulsivität und depressive Symptome bei Kindern mit Intelligenzminderung zu haben, ohne dass die gefürchtete maniforme Aktivierung auftritt.

Für Fluvoxamin liegen aus doppel-blinden, plazebo-kontrollierten Studien an Kindern mit Autismus Erfahrungen vor, wonach es entsprechend den Zielkriterien der Studien zu Verbesserungen im motorischen (stereotypen) Verhalten, beim Halten des Blickkontaktes und in der Kommunikation kam (Handen und Gilchrist 2006).

Andere Antidepressiva wie Venlafaxin, Mirtazapin und Bupropion sind bei geistig behinderten Kindern noch nicht gut untersucht (Häßler und Reis 2010).


AntidepressivaJ Intellect Disabil Res. 2007 Oct;51(Pt 10):750-65.The effectiveness of antidepressant medication in the management of behaviour problems in adults with

intellectual disabilities: a systematic review.Sohanpal SK, Deb S, Thomas C, Soni R, Lenôtre L, Unwin GBACKGROUND: A comprehensive systematic review was performed to establish the current evidence base regarding the

effectiveness of antidepressant medication for the management of behaviour problems in adults with intellectual disabilities.

METHOD: An electronic search of PsycInfo, Embase, Medline and Cinahl databases was conducted spanning the time

period 1990 to October 2005 for primary trials. This was supplemented by hand searching and cross-referencing of relevant reviews. Strict scientific methodology requirements were formulated that the studies had to meet in order to merit inclusion in this review.

RESULTS: One crossover randomized controlled trial in a small cohort, seven prospective uncontrolled trials and two

retrospective studies were yielded in the search. Of these, one explored the effectiveness of the tricyclic antidepressant--clomipramine, and nine considered various selective serotonin reuptake inhibitors (SSRIs).

CONCLUSION: Evidence based primarily on a small number of either prospective or retrospective case studies

that included a small number of participants and often used non-validated outcome measures for a short period of follow-up, suggests that antidepressants, particularly SSRIs, show improvement of aggression and self-injurious behaviour on average in less than 50% of cases and the rest show either no improvement or deterioration. The effect is most pronounced in the presence of an underlying anxiety or an associated diagnosis of obsessive-compulsive disorder. Most studies have highlighted the concern regarding adverse effects.


AntidepressivaKing et al. (2009) konnten in der bisher größten Untersuchung zu

SSRI bei ASD (n=149) keine Überlegenheit gegenüber Placebo für globale Anpassung oder stereotypes, repetitives Verhalten finden, dafür aber ein gehäuftes Vorkommen unerwünschter Nebenwirkungen.

King BH, Hollander E, Sikich L et al (2009) Lack of efficacy of citalopram in children with autism spectrum disorders and high levels of repetitive behavior: citalopram ineffective in children with autism. Arch Gen Psychiatry 66:583–590


Opiatantagonisten

Naltrexon zeigte in mehreren kontrollierten Studien über einen kurzen (akuten) Behandlungszeitraum bei geringen Nebenwirkungen gute Effekte auf hyperaktives, impulsives, stereotypes und (auto)aggressives Verhalten (Elchaar et al. 2006).

Limitierend für die Beurteilung sind aber die kleinen Fallzahlen der Studien, in der Jungen besser respondierten als Mädchen.


Melatonin bei Kindern und Jugendlichen mit g. B.

Cicadin zugelassen >55J.

Design/ Tagesdosis


Dodge and Wilson 2001

doppel-blind, crossover, 6 Wochen

20/1-15 Jahre, 5 mg/d

Keine Verlängerung Gesamtschlafzeit , Red. Einschlafzeit sign.

n.s.

Braam et al. 2008

Randomisiert, plazebo-kontrolliert, doppel-blind, 5 Wochen, ø12 W.

29/2-78 Jahre, 17= <19 J. 2,5mg/d <6J., 5mg/d >6J.

Reduktion der Einschlafzeit, Verlängerung der Gesamtschlafzeit

?

Dodge, N.D., Wilson G.A. Melatonin for treatment of sleep disorders in children with developmental disabilities. J Child Neurol, 2001, 16:581-584 Braam, W., Didden, R., Smits, M., Curfs, L. Melatonin treatment in individuals with intellectual disability and chronic insomnia: a randomized placebo-controlled study. J Intellect Disabil Res, 2008, 52:256-264


Komorbidität von IM und ADHS

Simonoff et al. 2007(general population sample in Croydon/London, n=192 ID)

ADHD symptoms are increased in children with ID

Emerson 2003(Survey of the Menatl health of Children and Adolescents in Great Britain, n=264 ID)

8,7 % HKD

Dekker and Koot 2003(Dutch study, n=1041 ID)

14,8%

Stromme and Diseth 2000(Norwegian study)

16% HKD

Gillberg et al. 1986(Swedish schoolchildren, n=73/91)

0% in severe ID (IQ<50 ) 11% in mild ID


Methylphenidat bei Kindern mit ADHS und Intelligenzminderung I

Hagerman et al. 1988 Dextroamphetamine 0.2mg/kg, MPH 0.3mg/kg

Teacher ratings 67% responder

IQ 58 (29-77)

Handen et al 1990, 1992, 1996

MPH 0.3-0.6mg/kg MPH 0.3-0.6mg/kg MPH 0.3-0.6mg/kgplacebo kontrolliert

Teacher ratings CASQ, CTRS sign. Verbesserung

IQ 65 (50-74), n=12 IQ 66 (48-74), n=14 IQ 64 (44-77), n=44

Aman et al. 1991, 1993, 1997, 2003

MPH 0.4mg/kg doppel-blind, crossover

Teacher ratings CTRS, ABC, CASQ, Parent ratings RBPC Effektstärke Lehrer 0.58, Eltern 0.39

IQ 53 (bis 90), n=32 IQ 61 (bis 78), n=28 IQ 62 (bis 84), n=35 IQ 59 (bis 90), n=90


2117 25 13 25 25 29 25 17 21

22

13 8 13 8 13 21 29 17 17 17

16

8 8 0 4 4 13 13 17 4 21

9

Percentage of Participants with Substantial Improvement and Deterioration on Behavioral Ratings

Effects of Methylphenidate Treatment in Children With Mental Retardation and ADHD: Individual Variation in Medication Response.Pearson et al.Journal of the American Academy of Child & Adolescent Psychiatry. 43(6):686-698, June 2004.


Methylphenidat bei Kindern mit ADHS und Intelligenzminderung III (Nickels et a. 2008)

n=65 (IQ 35-70) Boys (n=50) Girls (n=15) Overall (n=65)

Side effects Favorable Response

Methylphenidate 41 (82%) 11 (73%) 52 (80%) 16% 69%

Dextroamphetamine 29 (58%) 5 (33%) 34 (52%) 17% 73%

Mixed amphetamine salts 11 (22%) 2 (13%) 13 (20%) 17% 59%

Pemoline 9 (18%) 2 (13%) 11 (17%) 25% 69%

Methamphetamine 2 ( 4%) 0 2 ( 3%) 33% 33%

Age at onset (years) 6.6 10.5 7.6

Duration of treatment (years)

3.4 1.0 3.1

Rochester Minnesota 1976-1997, 124 subjects with ASD (82 were treated with psychopharmaceutics)


• Die Responserate liegt bei 44 bis 54% (ca. 30-40% unter der von normal intelligenten ADHD Patienten), die Effektstärken zwischen 0.39 und 0.52

• bei einem IQ unter 50 sollten keine Stimulanzien gegeben werden, Responserate von nur 19%, auch Verschlechterung der Kernsymptome möglich

• höhere Nebenwirkungsrate unter MPH (22-50%): Tics, Dysphorie, sozialer Rückzug, emotionale Instabilität, Angst, Anorexie*

• deutliche Besserungen bei Kindern mit PDD NOS, Asperger Syndrom und Autistischen Störungen liegen bei einer Nebenwirkungsrate von >50% unter 25%**

Simonoff et al. 2012, Journal of Child Psychology and Psychiatry

MPH bei IM und ADHS



Amphetamin bei Kindern mit ADHS und Intelligenzminderung

• Only one study in a systematic review (Hagerman 1988) met inclusion criteria.

• ADHD symptoms are not only more common in people with ID but they tend to be more severe and have greater stability over time.

• ADHD symptoms may be less responsive to medical treatment and people with ID may be more susceptible to side effects.

Thomson et al. 2009, Cochrane review, Amfetamine for ADHD in people with ID


Atomoxetin bei Kindern mit ADHS und Intelligenzminderung

• Atomoxetine appears to be less effective in children and adolescents with an IQ<83 than in children and adolescents in the average range of cognitive functioning.

• IQ</=70: responder 5.9%; IQ 71-84: responder 41.7%; IQ>85: responder 76.9%

• n=55 children (m=53), 5-15 years, IQ 43-117 (mean: 80.6), ATX 10-110mg/day; mean: 1.28 mg/kg/day, for a period from 2 to 168 weeks; mean: 57.3 weeks, CGI

Mazzone et al. 2011; CNS Drugs 25:503-509


Agarwal et al. 2001

N = 10; 7.6 (0.54) years

Clonidine, 4,6,8 μg/ kg 12-week double-blind, placebo-controlled crossover

Parent Symptom Questionnaire; Hillside Behavior Rating Scale

All patients met criteria for improvement (a rating of 1 on the gross motor activity item of the Hillside Behavior Rating Scale and a rating of not at all on the Parent symptom. Questionnaire items “constantly fidgeting,” “always climbing,” “unable to stop a repetitive activity,” and “acts as if driven by a motor“

Alternative Medikamente

Rowles and Findling, Dev Disabil Res Rev 16 (2010) 273-282


Polypharmazie

Lott et al. 2004 (n=2344): 62% zwei und 36% mehr als zwei Psychopharmaka

Atypikum + konventionelles NeuroleptikumOlanzapin + andere (King 2002) , Risperidon + Zuclopenthixol (Häßler et al. 2004)

Atypikum + MPH (Cosgrove 1996, Tiedtke et al. 2002, Aman et al. 2004, Filho et al. 2005)

Neuroleptika + SSRIs (Davanzo et al. 1998, Verhoeven et al. 2001)

Neuroleptika + AED (Advocat et al. 2000)Häßler et al. 2011



Zusammenfassung I

Empfehlungsgrad A:Risperidon besitz nicht nur als einziges atypisches Antipsychotikum eine

Zulassung für die Behandlung von expansiven Verhaltensstörungen bei intelligenzgeminderten Kindern ab 5 Jahren (für maximal 6 Wochen), es ist auch das am besten untersuchte Neuroleptikum in dieser Indikation und hat eine hohe Effizienz bei selbst verletzendem Verhalten. Tagesdosen von 1-3(4)mg sind anzustreben. Nebenwirkungen wie Gewichtszunahme, Erhöhung des Prolaktinspiegels, QTc-Verlängerung und Senkung der Krampfschwelle müssen beachtet und entsprechend kontrolliert werden. Vor Therapiebeginn empfiehlt sich die Ableitung eines EKG’s, EEG’s und eine Basisbestimmung von Transaminasen und Prolaktin.

Good Clinical Practice:Sowohl Zuclopenthixol in Dosierungen von 2-20mg/Tag als auch Quetiapin (bis

450mg/Tag) haben sich als effektiv und nebenwirkungsarm in der Behandlung aggressiven Verhaltens bei Kindern und Jugendlichen erwiesen. Bezüglich Zuclopenthixol werden die Ergebnisse einer ersten plazebo-kontrollierten Studie 2013 erwartet.


Zusammenfassung II

Empfehlungsgrad B:Fluoxetin ist in der Behandlung selbstverletzenden Verhaltens sowie von Impulsivität wirksam.

Empfehlungsgrad A:Zumindest in der Kurzzeitbehandlung impulsiven und autoaggressiven Verhaltens ist Naltrexon wirksam.


Systematic review of pharmacotherapy of disruptive behavior disorders in children and adolescentsJonathan Ipser and Dan J. Stein (2007)

Anticonvulsants

Steiner 2003

Divalproex 7 1,000 vs 125 mg/day (mode) CGI-I High dose >

low dose

Patients: 71 with CD (14–18 years)

Donovanc 2000

Divalproex 12 750–1,500 mg/day MOAS & SCL-90 (6 items) med > placebo

Patients: 20 with DBDs (10–18 years)

Cuevac 1996

Carbamazepine 6 683 mg/day GCJS med = placebo



Systematic review of pharmacotherapy of disruptive behavior disorders in children and adolescentsJonathan Ipser and Dan J. Stein (2007)

Antipsychotics

Reyes

2006 Risperidone 6 months <50 kg: 0.25–0.75 mg/day ≥50 kg: 0.5–1.5 mg/day

Time to remission

Med > placebo

Patients: 235 with CD or ODD or ODD (NOS), comorbid ADHD in 68% (5–17 years)

Findlingc 2000Risperidone 10

months 0.75–1.5 mg/day RAAPP Med > placebo



Systematic review of pharmacotherapy of disruptive behavior disorders in children and adolescentsJonathan Ipser and Dan J. Stein (2007)Other medications

Newcorn 2005

Atomoxetine 8 1.2 & 1.8 mg kg−1 day−1 CPRS-RS Med (all doses) >

placebo (ADHD + ODD)

Patients: 293 with ADHD & ODD (8–18 years)

Hazell 2003

Clonidine 6 – Cr-PTRC Med > placebo

Patients: 67 with ADHD & DBDs (6–14 years)

Connorc 2000

Clonidine, methylphenidate 12 0.17 &

32.5 mg/day DBS Clon = methyl = placebo

Patients: 24 with ADHD & DBDs (6–16 years)

AABC Adolescent Antisocial Behavior Checklist, CGI-I Clinical Global Impressions-Improvement item, CPRS Children's Psychiatric Rating Scale, CPRS-RS Connor’s Parent Rating Scale-Revised Short form, CrPTRC Connor’s revised Parent and Teacher Rating Checklist, CRS Connor’s Rating Scale, DBS Disruptive Behavior Scale, GCJS Global Clinical Judgements Scale, IOWA A/O IOWA Conners Aggression/Oppositionality subscale, IOWA O/D IOWA Conners Oppositional/Defiant subscale, MAS XR Mixed amphetamine salts extended release, MOAS Modified Overt Aggression Scale, NCBRF Nisonger Child Behavior Rating Form (conduct problem subscale), OAS Overt Aggression Scale, RAAPP Rating of Aggression Against People and/or Property Scale, SCL-90 Symptom Checklist 90-item scale, SUD substance use disorder, QRBC Quay Revised Behavior Checklist


Treatment of maladaptive aggression in youth: CERT Guidelines, Rosato et al. 2012, Pediatrics

NNT for second-generation antipsychotics: 3(Risperdal : 2,5)for mood stabilizers : 3,8for lithium : 4for stimulants : 4




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Psychopharmakotherapie bei Kindern und Jugendlichen mit ...€¦ · Epilepsie 14,1 -31% Sehbehinderung (IQ < 50) 15% Hörbehinderung 10% Zerebrale Bewegungsstörungen 20%. Universitätsmedizin