Pürin ve Pirimidin Metabolizması 2009-2010

Pürin ve Pirimidin MetabolizmasıVe Bozuklukları

Dr. Akın YeşilkayaAkdeniz Üniversitesi

Tıp FakültesiBiyokimya Anabilim Dalı

2008-2009 Eğitim Yılı

Hedefler Pürin ve pirimidin metabolizmasını

öğrenmek, Pürin ve pirimidin metabolizmasını

ilgilendiren bozuklukları tanımlamak, Pürin ve pirimidin metabolizmasının

bozuklukları arkasında yatan biyokimyasal mekanizmaların anlaşılmasını sağlamak.

A.Yeşilkaya 2008-2009

Amaçlar1. Pürin ve Pirimidin yapısını tekrarlamak,2. Pürin ve pirimidinlere ait sindirim

yolunu tartışmak,3. Pürin sentez ve yıkımını incelemek,4. Pirimidin sentez ve yıkımını incelemek,5. Pürin metabolizması bozukluklarını

gözden geçirmek6. Pirimidin metabolizması bozukluklarını

gözden geçirmek.


Ayak baş parmağı eklemindeki kristaller

"People wish their enemies dead -- but I do not; I say give

them gout, give them the stone!“

Lady Mary Wortley Montagu, 1689-1762.


Organizmada Nükleotidlerin Fonksiyonları:

Nükleik asidlerin yapı taşı olarak, Enerji metabolizmasında kritik molekül olarak, Çeşitli biyosentezlerde aktive edilmiş

metabolitlerin taşıyıcısı olarak (örneğin nükleozid difosfat şeker gibi),

Bazı koenzimlerin yapısında yer almaları, Regülatör molekül olarak, Sinyal molekülü olarak (özellikle cAMP),

rol alırlar.A.Yeşilkaya 2008-2009

Nükleik Asit Yapısı


Nükleik Asitler

Nükleobaz Pürin Pirimidin

Şeker (riboz) Fosfat

Nükleozid

Nükleotid


Bazlar (Nükleobazlar)

N1

CH2 N

3

CH6 C5

C4 N

H9

CH8

N7

Pürin

N3

CH2 N

1

CH4 CH

5

CH6

Pirimidin


Majör Pürin ve Pirimidinler

N

CHN

CC

CNH

CH

N

NH2

NH

CN

CC

CNH

CH

N

O

NH2

N

CNH

CCH

CH

NH2

O

NH

CNH

CC

CH

O

O

CH3NH

CNH

CCH

CH

O

O

Adenin (6-aminopürin) Guanin (2-amino-6-oksopürin)

Sitozin (2-okso-4-aminopirimidin) Timin (2,4-diokso-5-aminopirimidin) Urasil (2,4-dioksopirimidin)


Nükleozidler

Nükleozidler, pürin ve pirimidinlere

-N-glikosidik

bağı ile bir şeker molekülünün bağlanmasıyla oluşur.

-N-glikosidik bağı

Karbohidrat

Baz


Karbohidrat

O

OH

H

OH

CH2OH OH

HHH

O

H

H

OH

CH2OH OH

HHH

D--Riboz D--2-Deoksiriboz


Başlıca Nükleozidler:

Adenozin

NH

N N

N

NH2

O

OHOH

CH2

OH

NH

N N

N

O

O

OHOH

CH2

OH

NH2

Guanozin

N

NO

O

OHOH

CH2

OH

NH2

Sitidin

NH

NO

O

OHOH

CH2

OH

O

Üridin


Nükleotidler

Baz + Karbohidrat + Fosfat

Fosfoester bağı

Fosfat

Karbohidrat

Baz


Nükleotidler

NH

N N

N

NH2

O

OHOH

CH2

OP

O

O

O

NH

N N

N

NH2

O

OH

CH2

OP

O

O

O

H

Adenilat (Adenozin 5'-monofosfat, AMP) 2'-Deoksiadenilat (2'-deoksiadenozin 5'-monofosfat, dAMP)


Nükleotidler

NH

N N

N

NH2

O

OHO

CH2

OH

P OO

O

Adenozin 3'-monofosfat (Adenilat, 3'-AMP)


Nükleotidlerin İsimlendirilmesi

BAZ RİBONÜKLEOZİD RİBONÜKLEOTİD (5’-MONOFOSFAT) Adenin (A) Adenozin Adenozin monofosfat (AMP) veya Adenilat Guanin (G) Guanozin Guanozin monofosfat (GMP) veya Guanilat Sitozin (C) Sitidin Sitidin 5’-monofosfat (CMP) veya Sitidilat Urasil (U) Üridin Üridin 5’-monofosfat (UMP) veya Üridilat BAZ DEOKSİRİBONÜKLEOZİD DEOKSİRİBONÜKLEOTİD (5’-MONOFOSFAT) Adenin (A) Deoksiadenozin Deoksiadenozin 5’-monofosfat (dAMP) veya

Deoksiadenilat Guanin (G) Deoksiguanozin Deoksiguanozin 5’-monofosfat (dGMP) veya

Deoksiguanilat Sitozin (C) Deoksisitidin Deoksisitidin 5’-monofosfat (dCMP) veya

Deoksisitidilat Timin (T) Deoksitimidin Deoksitimidin 5’-monofosfat (TMP) veya

Deoksitimidilat


Nükleotidler

NH

NO

O

OHOH

CH2

P

O

O

O

O

NH

NO

O

OH

CH2

P

O

O

O

O

CH3NH NH

O

O

OH

CH2

P

O

O

O

O

Üridilat (UMP) Timidilat (TMP) Psödoüridilik asit (MP)


FAD

C

C

C

CH2

H H

C OH

OH

OHH

H

H

O P O P O

O O

O- O-

CH2

N

N

NH

NCH3

CH3

O

O

OOH

OH

N

N N

N

NH2

Flavin Adenin Dinükleotid (FAD)

Flavin

D-Ribitol

Pirofosfat

Adenin

D-Riboz


NAD+

NH

N N

N

NH2

O

OHOH

CH2

N+

C

NH2

O

O

OHOH

CH2

O

PO

O

O

O

O

P O

Nikotinamid Adenin dinükleotid (NAD+)

Nikotinamid Adenin

Riboz Riboz

Pirofosfat


S-Adenosilmetiyonin

S-Adenozilmetiyonin

NH

N N

N

NH2

O

OHOH

CH2

S+

CH3

CH2CH2CH

NH3

+

CO O

Metiyonin

Adenozin


Polinükleotidler

O

OHOH

CH2

OP

O

O

O

Nükleobaz

O

OHOH

CH2

OP

O

O

O

Nükleobaz

+

O

OHO

CH2

OP

O

O

O

P OO

O

OHOH

CH2

O

Nükleobaz

Nükleobaz

5’

3’


DNA

36 Ao

Tam bir dönüm 36 Ao

Çap 20 Ao

Nitrojen baz çiftleri

Küçük (Minör)Oyuk

Merkez eksen

Büyük (Majör)Oyuk

Şeker-fosfat iskeleti


Nükleik Asitlerin Sindirimi


İleri Oksidasyon

(Pürin ve Pirimidin)

Nükleozid fosforilaz İntestinal absorbsiyon

Nükleozid

Fosfomonoesteraz

Fosfataz Nükleotidaz

Ribonükleaz

Deoksiribonükleaz Endonükleaz

Mononükleotid

Oligonükleotid + Mononükleotid

Nükleik Asitler

Nükleobaz + Riboz-1-fosfat

Ekzonükleaz

(fosfodiesteraz)


Adenozin

Ýnozin

Hipoksantin Ksantin

Ürik Asit

Guanozin

Guanin

Barsak mukoza hücresi


Azotlu Bileşikler Ürik Asit

Azotlu Bileşikler Üre

Üreotelik

(İnsanlar)

Ürikotelik

(Kuşlar)

NH

NH

NH

NH

O

O

O

Ürik Asit

NH2

CNH2

O

ÜreA.Yeşilkaya 2008-2009

Nükleik Asitlerin Metabolizması

Pürin Metabolizması Sentezi Reaksiyonların Kontrolü Yıkımı


Pürin Metabolizması

N1

C2

N3

C6

C 5

C4 N

H9

C 8

N7

Aspartat

Solunumsal karbondioksit

Glisin

Tetrahidrofolat

Glutamin'deki amid grubları

Tetrahidrofolat


UTP GTP ATPCTP dGTP

DNA

dTTP dCTP

dTMP

dUDP dCDP

dUMP dCMP

dUTP

RNA, Aktif metabolitler, koenzimler

CDP UDP GDP ADP

GMP AMP

İnozinat

PRPP

Aminoasitler

5-karbonlu şekerler

UMP

Karbamoilfosfat

dGDP dADP

dATP

DNA



O

OHOH

OHCH2

P

O

O

O

O

OHOH

CH2

P O P OH

O O

O O

OP

O

O

O

ATP AMP

5'

PRPP sentetaz

Fosforibozil pirofosfatRiboz-5-fosfat

1. Reaksiyon

N

N N

N

NH2

O

OHOH

CH2

OP

O

O

O



O

OHOH

OCH2 P O P OH

O O

O O

P

O

O

OO

OHOHOH

CH2

NH3

+P

O

O

O9PPi

Glutamin GlutamatH2O

PRPP

PRPP Glutamilamidotransferaz

5-fosfo--D-ribozilamin

2. Reaksiyon

C C

H

NH3

+CH2

CO NH2

O

O

Glutamin



O

OHOH

OH

CH2OPO3 NH3+

O

OHOH

OH

CH2OPO3

NHO

NH3+COO-

NH3+

9Glisin 4

5

7

9


Glisinamid ribozil-5-fosfat(Glisinamid ribotid, GAR)

ATP ADP + Pi

GAR sentetaz

3. Reaksiyon



O

OHOHOH

CH2OPO3

NHO

NH3+

NHO

NH

O4

5

7

9

M-THF THF

Riboz-5-P

Formiltransferaz

Glisinamid ribozil-5-fosfat(Glisinamid ribotid, GAR) Formil glisinamid

ribozil-5-fosfat, (FGAR)

8

4. Reaksiyon



5. Reaksiyon


NHO

NH

O

NHNH

NH

O

Riboz-5-P Riboz-5-P

Glutamin Glutamat

ATP, Mg2+

94

5

78

3

Formil glisinamidribozil-5-fosfat, (FGAR)

Formil glisinamidinribozil-5-fosfat, (FGAM)


NHNH

NH

O

N

NNH2

Riboz-5-P

94

5

7

83

Riboz-5-P

H2O

Amino imidazolribozil-5-fosfat, (AIR)

Formil glisinamidinribozil-5-fosfat, (FGAM)

ATP

6. Reaksiyon



N

NNH2

N

NNH2

O

O

CO2

Riboz-5-P Riboz-5-P

6543

Amino imidazolribozil-5-fosfat, (AIR)

Amino imidazol karboksilatribozil-5-fosfat

5

43

7. ReaksiyonA.Yeşilkaya 2008-2009


N

NNH2

O

-O N

NNH2

O

COO-

COO-NH

COO-

COO-NH3+

Riboz-5-P

6543

Aspartat

Riboz-5-P

1 6

543

Amino imidazol karboksilatribozil-5-fosfat

Süksinil amino imidazolkarboksamid ribozil-5-fosfat,

(SAICAR)



N

NNH2

O

COO-

COO-NH

COO-

COO-

N

NNH2

O

NH2

Riboz-5-P

1 6

543

Fumerat

Riboz-5-P

Adenilosüksinaz

Süksinil amino imidazolkarboksamid ribozil-5-fosfat,

(SAICAR)

Amino imidazol karboksamidribozil-5-fosfat, (AICAR)

1



N

NNH2

O

NH2N

NNH

O

NH2

O

Riboz-5-P

M-THF THF

Riboz-5-P

Amino imidazol karboksamidribozil-5-fosfat, (AICAR)

N-Formil amino imidazol karboksamid ribozil-5-fosfat,

(FAICAR)

10. Reaksiyon



N

NNH

O

NH2

O

N

N

NH

N

O

Riboz-5Riboz-5-P

N-Formil amino imidazol karboksamid ribozil-5-fosfat,

(FAICAR)Ýnozin monofosfat (IMP)

H2O

11. Reaksiyon


O

OHOH

OHCH2PO4

O

OHOH

OCH2OPO3

P O P OH

O O

O O

O

OHOH

OH

CH2OPO3NH3+

O

OHOH

OH

CH2OPO3

NH

O

NH3+

NHO

NH

ONHNH

NH

O

N

NNH2

N

NNH2

O

-O N

NNH2

O

COO-

COO-

NH

COO-

COO-

NH3+

COO-

COO-

N

NNH2

O

NH2

N

NNH

O

NH2

O

N

N

NH

N

O

CO2

ATP AMP9PPi


Glisin

45 7

9M-THFTHF

Riboz-5-PRiboz-5-P

GlutaminGlutamat

ATP, Mg2+

94

5

7

8

3

Riboz-5-P

H2O

Riboz-5-P

65

43

Aspartat

Riboz-5-P

1 6

5

43

Fumerat

Riboz-5-P

M-THF

THF

Riboz-5-PRiboz-5-P

12

3

456

7

8

9

10

11

PRPP


PRPP sentetaz

Formil transferaz


Glisinamid ribozil-5-fosfat(Glisinamid ribotid, GAR)

Formilglisinamidribozil-5-fosfat, (FGAR)

ATP

ADP + Pi

Aminoimidazolribozil-5-fosfat, (AIR)

Formilglisinamidinribozil-5-fosfat, (FGAM)

Aminoimidazol karboksilatribozil-5-fosfat

Adenilosüksinaz

Sülsinil aminoimidazolkarboksamid ribozil-5-fosfat,

(SAICAR)

Aminoimidazol karboksamidribozil-5-fosfat, (AICAR)

N-Formilaminoimidazol karboksamid ribozil-5-fosfat,

(FAICAR)

Ýnozin monofosfat (IMP)

ATP

H2O



NH

N N

N

O

NH

N N

N

NH

COO-COO-

COO- COO-

NH3+

NH

N N

N

NH2COO- COO-

NH

NH

N

N

O

O

NH

N N

N

O

NH2

Riboz-5-P Riboz-5-P Riboz-5-P

NAD+

NADH + H+

Riboz-5-P Riboz-5-P

Ýnozin monofosfat(IMP)

Aspartat Fumarat

Adenilosüksinat(AMPS)

Adenosin monofosfat(AMP)

Adenilosüksinatsentetaz

GTP, Mg2+ Adenilosüksinaz

IMP Dehidrogenaz

Glutamin Glutamat

Ksantozin monofosfat(XMP)

Guanosin monofosfat(GMP)

ATP

12 13

14

15

H2O


Pürin Nükleozid Trifosfat oluşumu:

Nükleozid monofosfat Nükleozid difosfat Nükleozid trifosfat

ATP ADP ATP ADP

Kinaz Kinaz



GDP ADP

GMP AMP

İnozinat

PRPP

Aminoasitler


GTP ATP


Pürin Metabolizması İnhibitörleri

COO-NH3

+

ONH2

COO-

O

NH3

+

OCH

N+

N

COO-NH3

+

OCH

N+

N

Glutamin Azaserin 6-Diazo-5-oksonorlösin

Azaserin 5. reaksiyonda

Diazonorlösin 2. reaksiyonda inhibitördür.


2. Reaksiyon

Riboz-5-P

NO

N

O

Riboz-5-P

NNH

N

O

Glutamin Glutamat

ATP, Mg2+

94

5

78

3

Formilglisinamidribozil-5-fosfat, (FGAR)

Formilglisinamidinribozil-5-fosfat, (FGAM)

5. Reaksiyon

O

OHOH

OCH2 P O P OH

O O

O O

P

O

O

OO

OHOHOH

CH2

NH3

+P

O

O

O9PPi


PRPP





N

N NH

N

SH

6-Merkaptopürin

13. Reaksiyon olan Adenilosüksinaz ve14. Reaksiyon olan IMP Dehdrogenaz inhibitörüdür.


NH

N N

N

O

NH

N N

N

NH

COO-COO-

COO- COO-

NH3+

NH

N N

N

NH2COO- COO-

NH

NH

N

N

O

O

NH

N N

N

O

NH2

Riboz-5-P Riboz-5-P Riboz-5-P

NAD+

NADH + H+

Riboz-5-P Riboz-5-P

Ýnozin monofosfat(IMP)

Aspartat Fumarat

Adenilosüksinat(AMPS)

Adenosin monofosfat(AMP)

Adenilosüksinatsentetaz

GTP, Mg2+ Adenilosüksinaz

IMP Dehidrogenaz

Glutamin Glutamat

Ksantozin monofosfat(XMP)

Guanosin monofosfat(GMP)

ATP

12 13

14

15

H2O



N

N

N

NNH2

NH2

CH2

R

N NH

O

COO-

COO-

R = CH3, Metotreksat, (Ametopterin)R = H, Aminopterin

THF oluşumunu inhibe eder.


Folik Asit

Folat redüktaz

DHF

Pirimidin sentezi

Timidilat senatz

(Metotreksat (-))Dihidrofolat redüktaz

NADPH + H+

NADP+

Pürin sentezi

THF

Glisin SerinH2O

PLPN5,N10-Metilen THF

ATPFormik asit

ADP + Pi

N10-Formil THF

Pürin sentezi

Metiyonin

Homosistein

B12

NADH + H+

NAD+NADP+

NADPH + H+

Metil THF

N5, N10 - Metenil THF

H2O

H2O NH4+

N5-Formil THF N5-Formimino THF

Figlu

HistidinA.Yeşilkaya 2008-2009

Deoksinükleotid Sentezi

Ribonükleoziddifosfat

2'-Deoksiribonükleoziddifosfat

RedükteTiyoredoksin

OksideTiyoredoksin

NADP NADPH + H+

Tiyoredoksin redüktaz

Ribonükleotid redüktaz

Bakterilerde ayrıca

Glutaredoksin bulunmaktadır.

GSH: Redükte form

GSSG: Okside formA.Yeşilkaya 2008-2009

GTP ATP dGTP

RNA, Aktif metabolitler , koenzimler

GDP ADP

GMP AMP

İnozinat

PRPP

Aminoasitler


dGDP dADP

dATP

DNA


Kurtarma (Salvage) Yolları

NH

N NH

N

O

NH

N N

N

O

O

OHOH

CH2

OP

O

O

O

NH

N NH

N

O

NH2

NH

N N

N

O

O

OHOH

CH2

OP

O

O

O

NH2

PRPP PPi

PRPP PPi

Hipoksantin-GuaninFosforiboziltransferaz

Hipoksantin Ýnozin monofosfat

Guanin Guanin monofosfatA.Yeşilkaya 2008-2009

Kurtarma (Salvage) Yolları

NH

N NH

N

NH2

NH

N N

N

NH2

O

OHOH

CH2

OP

O

O

O

PRPP PPi

Adenin fosforiboziltransferaz

Adenin AMP


P O P OH

O O

O O

OO

OHOH

CH2P

O

O

O

NH

N NH

N

O

NH2

NH

N NH

N

OH

N

N NH

N

NH2

Fosforibozil pirofosfat, PRPP

Guanin Hipoksantin

Adenin


Pürin Nükleotid Metabolik Döngüsü

AMP

ADP ATP

Adenozin kinaz

Pürin 5'-nükleotidazAdenozin

Adenozin deaminaz

Ýnozin(Guanozin)

PO4

Pürin nükleozid fosforilaz

Riboz-1-fosfatHipoksantin(Guanin)

PRPP

Hipoksantin-Guaninfosforibozil transferaz

PPi

IMP(GMP)

PO4

Pürin 5'-nükleotidaz


Pürin Nükleotid Metabolik Döngüsü

NH3

AMP

ADP ATP

Adenozin kinaz


Adenozin deaminaz

İnozin(Guanozin)

PO4



PRPP


PPi

IMP(GMP)

PO4


Aspartat

Fumarat


Kurtarma (Salvage) Yolları AMP Adenozin deaminaz (ADA) Adenozin kinaz Pürin nükleozid fosforilaz (PNP) Adenin fosforiboziltransferaz (APRT) Hipoksantin-guanin

fosforiboziltransferaz (HGPRT)


Pürin Sentezinin Kontrolü

1. PRPP sentetaz2. Glutamil amidofosforibozil

transferaz3. IMP dehidrojenaz4. Adenilosüksinat sentetaz


Riboz-5-fosfat

PRPP

5-fosforibozilamin

IMP

Adenilosüksinat

AMP

ADP

ATP

XMP

GMP

GDP

GTP

(+)

(+)

(-)

(-)

(-)

(-)(-)

(-)

(-)

1

2

3

3

4Pürin sentezinin kontrolü


N

N N

N

NH2

OCH2OH

OH OH

NH4+

NH

N N

N

O

OCH2OH

OH OH

NH

N NH

N

ONH

NH

NH

N

O

O

NH

N N

N

O

OCH2OH

OH OH

NH2

NH

N NH

N

O

NH2NH3

NH

NH

NH

NH

O

O

O

H2O + O2

H2O2

Pi

Riboz-1- fosfat

Pi

Riboz-1-fosfat

Ksantin oksidaz

Ürik asit

GuaninHipoksantin

GuanazKsantin oksidaz

Pürin nükleozidfosforilaz

Pürin nükleozidfosforilaz

Ýnozin Guanozin

Adenozin

Adenozin deaminaz

Ksantin

H2O

Pürinlerin Yıkımı


Ürik Asidin İleri Oksidasyonu

N

NH

NH

NH

O

O

ONH2

NH

NH

NH

O

O

O

NH2 NH

NH

NH2

O COO-O

Allantoinaz

NH2 NH2

O

O O

o-

Ürikaz

CO2O2

Allantoin Allantoat

Allantoikaz2 H2O

+4 NH4+ + 2 CO2

Üreaz

Gliyoksalat

Ürik asit

H2O


Pirimidin Metabolizması

•Sentezi•Reaksiyonların Kontrolü•Yıkımı


Pirimidin Çekirdeği

N1

2

N3

4

5

6

Karbamoil fosfatkaynaklý

Aspartat

• Timidin sentezi için THF kullanılır.• Riboz-5-fosfat bağlanması sentez reaksiyonlarının ileri aşamasında olur.


CO2

O P

O

NH3+

O

O

O

NH

O

O

COO-

NH2

O

NH3

+COO-

COO-

NH

NH

O COO-

O+

Glutamin

+

ATP

2

3

16

54

3 45

6

Pi

2 1

Karbamoil fosfatsentetaz II

Karbamoil fosfat

Aspartik asit

Karbamoil aspartik asit Dihidroorotik asit

Aspartat transkarbamoilaz

Dihidroorotaz

H2O

Pirimidin Sentezi N3

2

N1

6

5

4

Pirimidin halkasý


NH

NH

O COO-

O

NH

NH

O COO-

O

NAD+ NADH + H+

Dihidroorotik asit

Dihidroorotatdehidrogenaz

Orotik asit

Pirimidin Sentezi


Pirimidin Sentezi

NH

NH

O COO-

O

NH

NO COO-

O

PRPP PPi

Riboz-5-P

Orotik asit Orotidin monofosfat(OMP)

Orotat fosforibozil transferaz


NH

NO COO-

O

NH

NO

O

CO2

Riboz-5-P

Riboz-5-P

UDP

ATP

ADP

dUDPUTP

Orotidin monofosfat(OMP)

Orotidilat dekarboksilaz

UMP

Ribonükleotid redüktaz

NADPH + H+ NADP+ATPADP


dUDP dUMP dTMP

UTP

CTP

CTP sentaz

Timidilat sentaz

GlutaminATP

Pi

M-THF THF


DNA

dTTP dCTP

dTMP

dUDP dCDP

dUMP dCMP

dUTP


CDP UDP

PRPP

Aminoasitler


UMP

Karbamoilfosfat

UTPCTP


UTP GTP ATPCTP dGTP

DNA

dTTP dCTP

dTMP

dUDP dCDP

dUMP dCMP

dUTP


CDP UDP GDP ADP

GMP AMP

İnozinat

PRPP

Aminoasitler


UMP

Karbamoilfosfat

dGDP dADP

dATP

DNA


Pirimidin Sentez İnhibitörleri

N

N

N

NNH2

NH2

CH2

R

N NH

O

COO-

COO-

R = CH3, Metotreksat, (Ametopterin)R = H, Aminopterin

NH

NH

F

O

O

5-Fluorourasil

THF metabolizmasındaDihidrofolat redüktaz inhibitörüdür.

Timidilat sentaz inhibitörüdür.


Folik Asit

Folat redüktaz

DHF

Pirimidin sentezi

Timidilat sentaz

(Metotreksat (-))Dihidrofolat redüktaz

NADPH + H+

NADP+

Pürin sentezi

THF

Glisin SerinH2O

PLPN5,N10-Metilen THF

ATPFormik asit

ADP + Pi

N10-Formil THF

Pürin sentezi

Metiyonin

Homosistein

B12

NADH + H+

NAD+NADP+

NADPH + H+

Metil THF

N5, N10 - Metenil THF

H2O

H2O NH4+

N5-Formil THF N5-Formimino THF

Figlu

HistidinA.Yeşilkaya 2008-2009

Kurtarma (Salvage) YollarıÜridin UMP

Sitidin CMP

Timidin TMP

Deoksisitidin dCMP

ATP ADP

ÜRİDİN-SİTİDİN KİNAZATP ADP

TİMİDİN KİNAZ

DEOKSİSİTİDİN KİNAZ

1.

2.

3.A.Yeşilkaya 2008-2009

Pirimidin Sentezinin Kontrolü

Pürin nükleotidleriPRPPATP + Riboz-5-Fosfat

ATP + CO2 + Glutamin CAP CAA OA

OMPUTPCTP UDP

dUDPTMPTDP UDP

(+) (-)

(-)(-)

(-)

Aspartat





OMPUTPCTP UDP

dUDPTMPTDP UDP

(+) (-)

(-)(-)

(-)

Aspartat

Pürin nükleotidleriPRPPATP + Riboz-5-Fosfat(-)




OMPUTPCTP UDP

dUDPTMPTDP UDP

(+) (-)

(-)(-)

(-)

Aspartat

Pürin nükleotidleriPRPPATP + Riboz-5-Fosfat(-)


(-)

(+)

(-)

(-)

(-)


Pirimidinlerin Yıkımı

N

NH

NH2

O

NH

NH

O

O

O2

NH3

NH

NH

O

O

HHH

H

NH2

NH

COO-

O

NH3+ COO-

CO2 + NH3

NH

NH

O

O

CH3

NH

NH

O

OCH3

HH

H

NH2

NH

COO-

O

CH3

NH3+ COO-

CH3

CH3COO-

O2

1/2

NADPH +

NADP

Sitozin

Urasil

Timin

Dihidrotimin

Dihidrourasil

b-Üreidopropiyonik asit(N-karbamoil--alanin)

-Alanin b-Ureidoizobütirat(N-karbamoil--aminoizobütirat)

-Aminoizobütirat

NADPH + H+

NADP+

H2O

H2O

H2O


Metabolik Bozukluklar

Pürin Metabolizması Bozuklukları Pirimidin Metabolizması

Bozuklukları


Metabolik Bozukluklar

Pürin Metabolizması Bozuklukları

Hiperürisemi ve Gut Lesch-Nyhan Sendromu Van Gierke Hastalığı Sekonder Hiperürisemiler Hipoürisemiler


Hiperürisemiler

Gut PRPP sentetazın artmış aktivitesi

Gut PRPP sentetazın kontrol mekanizmasının bozulması

Gut PRPP sentetazın substratına artmış afinitesi

Gut PRPP amidotransferaz’ın kontrol mekanizmasının bozulması

Gut HGPRT kısmi eksikliği

Lesch-Nyhan Sendromu

HGPRT eksikliği

Von Gierke Hastalığı Glukoz-6-fosfataz eksikliği

Hipoürisemiler

Ksantinüri Ksantin oksidaz eksikliği

İmmün Yemezlik ADA eksikliği

İmmün Yetmezlik Pürin nükleozid transferaz eksikliği



Hiperürisemi ve Gut Akut ve Kronik Gutsal Artritis Aşırı Beslenme ve Alkolikler PRRP Sentetaz anomalileri

N

N

OH

NH

N

Allopürinol(4-Hidroksipirazolopirimidin)

Ksantin oksidaz inhibitörü

NH

NH

N

NH

O

O

Ksantin(2,6-dioksopürin)


5.75

Ürik asit pKa Ürat

pH

Plazmada ürik asit (pH 7.40) 6.8 mg/dL’nin üzerinde doygunluğa ulaştığından çökelir.

NH

NH

NH

NH

O

O

O

Ürik asit


Pürin Metabolizması Bozuklukları Lesch-Nyhan Sendromu

X kromozomuna bağlı ressesif olarak kalıtılır,

HGPRT eksikliği, Hiperürisemi,

Ürat kristalleri eklemlerde, böbreklerde ve merkezi sinir sisteminde oluşur.

Koreatetozis ve spastisite, Serebral felç, kötürümlük, kendini yaralama Hastalar 20 yaşına varmadan genelde

böbrek yetmezliği nedeniyle ölürler.



Von Gierke Hastalığı Glikojen depo hastalıklarındandır (Tip

I). Glukoz-6-fosfataz eksikliği, Artan glikoliz ile kronik laktik asidoz, Asidoz renal ürat atılımını azaltır.


Pürin Metabolizması Bozuklukları Sekonder Hiperürisemiler

Doku yıkımını ilgilendiren hastalıklar Malignitelerde (lenfoma, lösemi vs.) Psöriazis Radyoterapi veya sitotoksik ilaç alımında Ağır cerrahi müdahalelerde veya

traumalarda Glomerüler disfonksiyonlarda İleri derecede açlıkta


Pürin Metabolizması Bozuklukları Hipoürisemiler

Ksantin oksidaz eksikliği Hastalık otozomal ressesif olup yeni

doğanlarda görülür. Ksantinüri ve ksantin taşları görülür.

Pürin nükleozid fosforilaz eksikliği Adenozin deaminaz eksikliği

(Balondaki çocuk)



İmmün Yetmezlikler

AMP

ADP ATP

Adenozin kinaz


Adenozin deaminaz

İnozin(Guanozin)

PO4



PRPP


PPi

IMP(GMP

PO4


ATPKinaz


Pirimidin Metabolizması Bozuklukları1. -Aminoizobütirik asitüri2. Tip I Orotik asitüri

• Orotat fosforibozil transferaz ve orotidilat dekarboksilaz eksikliği

3. Tip II Orotik asitüri• Orotidilat dekarboksilaz eksikliği

4. Orotik asitüri• Ornitin transkarbomilaz eksikliği

5. Reye Sendromu• Mitokondriyal karbamoil sentetaz yetmezliği


Pirimidin Metabolizması Bozuklukları Pürin sentezini artıran

bozukluklarda pirimidin üretimi de etkilenir.

THF sentezini etkiliyen Vit B12 eksikliklerinde TMP sentezi etkilenir

Psödoüridin normal idrarda bulunur Malignant hastalıklarda atılımı artar


Pirimidin Metabolizması Bozuklukları -Aminoizobütirik asitüri

Doğu Kökenli insanlarda Otozomal ressesif Transaminasyon yetersizliği

(karaciğerde bulunan -aminoizobütirat:piruvat aminotransferaz)

Patolojisi yok


Pirimidin Metabolizması Bozuklukları Tip I Orotik asidüri

Orotat fosforibozil transferaz eksikliği Orotidilat dekarboksilaz eksikliği

Temel atılım ürünü orotik asitdir Gelişim eksikliği Megaloblastik anemi Orotik asit kristalüri Enfeksiyona karşı hassasiyet Tedavi: pirimidin nükleotid verilmesi


Pirimidin Metabolizması Bozuklukları Tip II Orotik asidüri

Orotidilat dekarboksilaz eksikliği. Atılım ürünü orotidin’dir Tip I’e benzer bulgular görülür.


Pirimidin Metabolizması Bozuklukları

NH3CO2 + + 2 ATP Karbamoil fosfat

SitrülinAspartat

Arjininosüksinat

Fumerat

Arjinin

Ornitin

2 ADP

Karbamoil fosfat sentetaz I

Arjininosüksinaz liyaz

Ornitin transkarbomilaz

Arjinaz Arjininosüksinat sentetaz

Pi

ÜRE•Sitozole geçen karbamoil fosfat pirimidin sentezinde kullanılır.

•Orotik asidüri görülür.

Orotik asidüri


Pirimidin Metabolizması Bozuklukları Reye sendromu

Mitokondriyal yetmezlik Karbamoil fosfat kullanımı bozulur Orotik asit üretimi artar Orotik asidüri ortaya çıkar


Documents

Pürin ve Pirimidin Metabolizması 2009-2010