PurpuraThrombotique

Thrombocytopénique

Christophe Deligny

Pasdeconflitd’intérêtàdéclarer

PurpuraThrombotiqueThrombocytopénique:unedesdeuxformesmajeuresdesMicroangiopathiesThrombotiques

PTT Syndrome Hémolytique et Urémique

HELLP

VIHmédicaments

tumeursCAPS

TIH

HTA maligneHémangiomes

Hémangiotélomes

Association d’une anémie hémolytique mécanique (présence de schizocytes sur le frottis sanguin) etd’une thrombopénie périphérique de consommation

DéfinitionduPTT

1/Clinique:symptômesd’ischémieviscéraletouchantprincipalementlecerveau

2/Biologie:tableaudemicroangiopathiethrombotique

3/ActivitéADAMTS13<10%

MariotteEetal,LancetHaematology 2016

QuiestconcernéparlePTT?

BasesphysiopathologiquesduPTT

D’aprèsJolyBetal.Blood2017

Modificationdeconformationdel’ADAMTS13chezlespatientsavecunPTT

Roo

seE

et a

l. Jo

urna

l of T

hrom

bosi

s and

Hae

mos

tasi

s, 16

: 378

–388

HLA-DRB1*04-

DifférentesformesdePTTdel’adulte

HéréditaireAcquisAuto-immun

Acquisdemécanismeinconnu

PTTdel’enfant- Rare(<10%)- Souventplusdifficileàdiagnostiquer/retarddiagnostique

- Proportionimportantedesyndromed’Upshaw Schulman- Transmissionautosomiquerécessive- Périodenéonataleouavant10ans,rarementàl’adolescence- Corrélationgénotype-phénotypepourlasévéritéetlerisquederécidive

- ProportiondePTTacquismoinsfréquentquechezl’adulte

PTTdusujetâgéde+de60ansDélaidiagnosticpluslong(3joursvs1jour)

Certainesmanifestationssontplusfréquentes:- confusion 30%vs18%(p=0.034)- troublesducomportement:24%vs14%- créatininémie :124μmol/L[89-198]vs 89μmol/L[73-120](p<0.0001)

Mortalité à1mois :37%chezlespatients≥60ans vs 9%chezlespatients<60ans (p<0.0001)Mortalité à1an:49%vs 11%(p<0.0001)Mortalitéparrapportà1755personnesappariéesparâge:hazard ratio=3.44(95%CI2.02-5.87;p<0.001)

Prevel Retal.Blood2019

LienduPTTavecunemaladieauto-immune

Roriz Metal.Medicine 2015

HistoriquedeladécouverteduPTT

1924:Moschcowitz décritlepremiercas1

1982-1985:suspiciondurôlefacteurVonWillebrandt2,3

1991:Preuvedurôleessentieldeséchangesplasmatiques4

1998:Démonstrationdurôledel’ADAMTS13danslePTT5,6

2001:L’activitédel’ADAMTS13<10%estspécifiqueduPTT7

1Moschcowitz E.. Proc N Pathol Soc. 1924; 24:21-24, 2Moake JL etal.NEngl JMed.1982,3AsadaY etal.Thromb Res.1985.4 Rock GA,, et al; N Engl J Med. 1991. 5FurlanMetal.NEngl JMed.1998.6SoejimaK,MimuraN,HirashimaM,etal.JBiochem.2001. 7Veyradier A, et al. Blood. 2001;98(6): 1765-1772.

Lapentade:obsolète(<10%)

• Fièvre(43%)

• Manifestationsneurologiques(60%)

• Insuffisancerénale(50%)

• Anémiehémolytiquemécanique

• Thrombopéniepériphérique

Lessignescliniques/biologiques(horsMAT)

• Signesneurologiques (60%)– decéphaléesàAVC,confusion/coma/épilepsie

• Ischémiemésentérique(35%)/pancréatite• Ischémiemyocardique(25%)

– desanomaliesECGàl’infarctus– TroponineI>0.25μg/làl’admissionmultipliepar3lerisquededécèsoudesurvenued’uneformeréfractaire1

• Insuffisancerénale(<200microM)– Parfoishématurie/protéinurieisolés– RaresIRA

1Benhamouetal.JThrombHaemost2014

FacteursdegravitéduPTT:rechercheruneatteintecardiaque

Diagnosticdifférentiels

• PseudoMAT• MAT(SHUa++,HTAmaligne++)• Syndromed’Evans

IlestcrucialdedifférencierPTTetlesautresMATpourdébutersanstarderleséchangesplasmatiques

Enpratique,queregardet’ondevantuneMAT?

Terrain:maladieauto-immune,cancer,grossesse?

HTA ++

Vérifierlesmédicaments:plavix®,immunosuppresseurs,ect

Dosagessanguins:B12,créatininémie,sérologieVIH,hémoculturessifièvre

DosageactivitéADAMTS13

• Deuxméthodesfonctionnelleslonguesetcompliquées– DégradationdeVWFavecleplasmadupatient:

%normale– 1à2laboratoiresderéférenceparpays– Paspossibleenurgence– Essentielpourlediagnostic+++

• UneméthodeELISA:manquedefiabilitéetdeprécision

« FrenchScore »

≥1critèreprésent- VPN93,3%- Spécificité98,8%

3critèresprésents- VPP98,7%- Sensibilité98,1%

CoppoPetal.PlosOne2010

Ac anti-ADAMTS13

• Kitscommerciaux• Facileetenroutine

DifférencierPTTacquisdeUpshaw Schulman

Etdanslespopulationsd’origineAfricaine?

Patientsd’origine Africaine:surreprésentés danslesregistres1-3Registre PTT-SHUdel’Oklahoma3

231ScullyMetal.BrJHaematol 2008;142:819–26.2CoppoPetal.Medicine(Baltimore) 2004;83:233–44.3TerrellDRetal..AmJHematol.2010Nov;85(11):844–7.

335patientsdiagnostiquéspourun1er épisodedePTT-SHUentre1989et2009154PTTidiopathiques

Clinicalcategories

Gender Race

PTT Male Female p White Black Other p

Idiopathic(154)

41(27%) 113(73%) <0,001 104(68%) 40(26%) 10(6%) <0,001

Populationcontrol

48% 52% 81% 7% 12%

24

ADAMTS13<10%

ADAMTS13>10%

Diagrammedefluxdel’étudeépidémiologiqueduPTTenMartinique

25

Résultats:Caractéristiquesinitialesdes10patients

Notreétude Derouxetal(n=27)1 p

Pourcentagedesujetsnoirs 10(100%) 12%

Pourcentagehomme/femme 30%/70% 40%/60% 0.15

Agemédian- années(extrêmes) 51(18-65) 50,5(24-78)

ATCDMalAuto-Immunes 3(30%) 4(15%) 0.35

Fièvre>38°Càl’arrivée 3(30%) 8(30%) 1

Creatininémiemoyenne±DS- microM(min-max)

129.7±87.5(80-387)

101.7(53-532,2)

Insrénaleaigue(creat>132microM) 1(10%) 10(37%) 0.22

Atteintenéphrologiquesévère 0 3(11%) 0.55

1DerouxAetal.Rev MédecineInterne.2016Jan;37(1):13–8.

26

Résultats:caractéristiquesneurologiquesinitiales

Martinique(n=10)

Derouxetal(n=27)1

BenhamouY(n=133)2

p

Atteinteneurologiquesévèrea 7(70%) 12(45%) 0.26

Céphalées 5/9(55.6%) 33(25%) 0.057

Déficitneurologiquefocalinitial 7(70%) 48(33%) 0.044

Coma 0 24(18%) 0.21

Confusion 5(50%) 21(16%) 0.018

1DerouxAetal.Rev MédecineInterne.2016;37(1):13–8.2 BenhamouYetal.Thromb Haemost 2015;13(2):293-302.

asignedefocalisation,épilepsie,accidentvasculairecérébral,troubledelaconscience

27

Résultats:caractéristiques biologiques initiales

Martinique(n=10) Derouxetal(n=27)1 Benhamouetal(n=133)2

p

Hémoglobinemédianeg/dl(extrêmes)

7.6(6.2-10.4) 86(62-128) 80±20 -

PlaquettesmédianeG/l(extrêmes)

13(3-38) 13.5(3-70) 20± 22 -

Troponine>0.25µg/l 5/5(100%) 6/11(55%) 55(41.35%) 0.110.01

LDH>10N 2(20%)

1DerouxAetal.Rev MédecineInterne.2016Jan;37(1):13–8.2

28

Résultats:évolution

- Délai moyen normalisation desplaquettes: 25,2jours (7-48)

- Infectionen cours d’hospitalisation:6patients(60%)9épisodes (100%/cathéter)associé à3exacerbations

- Rechutes (avant l‘utilisation durituximabpréemptif):1(10%)- Mortalité:1/10(10%)

29

Résultats:épidémiologie

Incidenceannuellemoyennebrute(IAMB)enMartinique: 3,2 cas/an/106 habitants(IC95%:0,4-6)IAMBRégiondeGrenoble-Annecy:1,58cas/an/106 habitants

Conclusion

• LePTTdansnotrepopulationmartiniquaise:– Fréquencesemblant2fois+importante– Tableau+sévère

• Surleplanneurologique• Troponine+fréquemment>0.25μg/L

–MaisparadoxalementmortalitéprochedesCaucasiens1

etpeutêtredifférentdel’ensembledespatientsd’origineAfricaine(dontlesnôtres)publiésparleCNRMAT

1MartinoSetal.PLoS One. 2016

.

MortalitéduPTTdanslespopulationsd’origineAfricaine

n=74n=224

MartinoSetal.PlosOne2016

Définitionsdelaréponseautraitement

Réponsecomplète:plaquettes>150000/mm3à2joursconsécutifs,normalisationLDHetabsenced’aggravationd’undéficitneurologiquesiprésentinitialement

Réponsedurable:RCtoujoursprésenteaudelàdeJ30

Réfractaire:absencederéponseàJ30et/oupasderéponsedurableàJ60

Exacerbation:rechuteavant30joursaprèsRC

Rechute:récidivedelamaladieau-delàde30joursaprèsRC

Ravode Retal.JournalofClinicalApheresis2014

CiblesthérapeutiquespotentiellesdanslePTT

JolyBSetal.IntensiveCareMed2017

TraitementstandardduPTT

Echangeplasmatiquequotidien+steroides enurgencejusqu’àrémission=CŒURDUTRAITEMENT

Rémission/survie estactuellementde85%contre≈0%auparavant

Aveccetraitement,lepronosticaétéprofondémentamélioré

Echangesplasmatiques

• 1,5massesanguine(60ml/kg)de– PFC-Seouviro-atténué(-SD)ouinactivéparamotosalen (-IA)– lespremiersjourspuis1foistouslesjoursdèslediagnosticsuspecté– Jusqu’àPla>150000/mm3 à2reprises

• Siréfractaire,possibilitédedoubler levolumed’échanges

• Modedefonctionnement:– Apportedel’ADAMTS13normale– EliminelesAc anti-ADAMTS13

RockGAetal.NEJM1991

Cortico-stéroides

• Preuveslimitées:TTempirique• Préférabled’utiliserdefortesdosesmaispasdecertitude

• Prednisolone1ou1,5MKJ• 3semaines?

Rituximab

• Ac anti-CD20humanisé• Utiliséenphaseaigue

– PTTréfractaires:Rituximab àJ5(375mg/m2J1-J4-J8-J15)

– maisdélaid’actiond’environ12jours

• ouaprèsRCenpréemptif