Pr Florence Huguet

Hôpital Tenon, AP-HP, Paris

25/03/2020

Quelle est la place de la radiothérapie dans le traitement des cancers du pancréas chez

les sujets âgés?

Definition

4922 patients avec un cancer du pancréas

10, avec 1 patient en vie à 10 ans

89 patients en vie à 5 ans

Épidémiologie En France : 14220 nouveaux cas en 2017 (4900 en 2000)

7790 décès en 2005 (survie à 5 ans < 5% tous stades confondus)

Bélot A, Velten M, Grosclaude P, et al. Estimation nationale de l’incidence et de la mortalité par cancer en France entre 1980 et 2005. Saint-Maurice : Institut de veille sanitaire, décembre 2008.

Résécable Borderline resectable Non résécable

SMV

SMA

traitement néoadjuvant

Maire F et al. Pancreatology 2004

Réséqués : 87% 75% 0%

Définition

Stade % des cas Survie globale Taux de survie

à 5 ans

Tumeurs réséquables

20% 13-20 mois 20%

Tumeurs localement avancées

30% 9-13 mois 0%

Tumeurs métastatiques

50% 3-6 mois 0%

Willett CG et al. in Perez and Brady's Principles and Practice of Radiation Oncology, 5th edition, 2007

Pronostic

Adénocarcinomes du pancréas opérables

• Seul traitement à visée curative : exérèse chirurgicale

Principes du traitement

• Médiane de survie : 12 à 20 mois (20% de survie à 5 ans)

• Envahissement ganglionnaire : 75-80% des cas

• Risque important de récidive loco-régionale : 80% des cas

Traitement adjuvant

Auteur Traitement N

patients SG (mois)

Survie à 1 an (%)

Kalser GITSG

1985

Surveillance

RT 40 Gy+5-FU 49

11

20 p < 0,05

18

43 p < 0,05

GITSG suite 1987

RT 40 Gy+5-FU 30 18 43

Klinbenbijl EORTC 1999

Surveillance

RT 40 Gy+5-FU

108

110

12,6

17,1 n.s.

26

34 n.s.

Bénéfice de la chimioradiothérapie

démontré dans 1 seul essai randomisé

Traitement adjuvant

Neoptolemos J et al. NEJM 2004

ESPAC-1

Traitement adjuvant

Effet délétère de la chimioradiothérapie

Effet bénéfique de la chimiothérapie

Neoptolemos et al. Lancet 2004

EORTC-FFCD-GERCOR

R

GEM x 4 cycles

(phase II R) GEM x 2 cycles RT + GEM

90 patients

R0 résection

Van Laethem JL et al. JCO 2010

- OS identique dans les 2 bras (24 mois, p = ns)

pas de bénéfice de la CRT pour les patients R0

Traitement adjuvant

- moins de rechutes locales dans le bras CRT

Traitement néoadjuvant

• Structure vasculaire conservée = tumeur mieux oxygénée

meilleure radiosensibilité

• Meilleure tolérance car meilleur PS

• 25% des patients opérés n’ont pas de traitement adjuvant (complications

post-op, AEG)

• Diminution de l’incidence des marges envahies

• 25 à 30% des patients considérés comme opérables ont une évolution

métastatique dans les 6 mois: traitement de la maladie micro-métastatique

Traitement néoadjuvant

Deberne M et al. Bull Cancer 2007

Une seule étude randomisée

CONSORT

R

DPC

(phase II R) CRT DPC

66 patients

(254 prévus)

Golcher H et al. Strahlenther Onkol 2015

- OS identique dans les 2 bras

Traitement néoadjuvant

- taux plus élevé de pN0 dans le bras CRT (68% vs 43%)

- taux plus élevé de résection R0 dans le bras CRT (89% vs 70%)

Gillen et al. Plos Med 2010

Traitement adjuvant

Gillen et al. Plos Med 2010

Traitement adjuvant

Gillen et al. Plos Med 2010

Traitement adjuvant

Tumeurs pancréatiques

borderline résécables

Résécable Borderline résécable Non résécable

SMV

SMA

traitement néoadjuvant

Maire F et al. Pancreatology 2004

Unresectability: 13 % 25 % 100 %

Définition

• Nécessitent une approche multidisciplinaire

• Problème de définition:

MDACC

NCCN

AHPBA/SSAT/SSO

Intergroup

Tumeurs borderline résécables

• Peu d’études prospectives, pas de traitement standard

N=80

FOLFIRINOX x 6 CRT

(CAP + 54 Gy) SURGERY

Gemcitabine 2 months

N=52 (65%) N=80 (100%)

R0: N=67 (84%)

12 pCR (15%)

N=43

Pietrasz D et al. Ann Surg Oncol 2015

Tumeurs borderline résécables

47 BLR 33 LA

P<0,001

ypT0-1N0

ypT2-4Nx

Adénocarcinomes du pancréas localement avancés

Très débattus, pas de traitement standard mais 2 options:

• Taux élevé de métastases à distance

chimiothérapie : action systémique

• Importance du contrôle local

chimioradiothérapie (CRT)

Principes du traitement

Auteur Traitement N pts RR

(%)

PFS

(mois)

OS

(mois) p

Moertel (phase 3)

RT

RT+5FU 194 -

2.9

7.3

5.7

10.5 0.001

GITSG

(phase 3)

5-FU-STZ-MMC

RT+5FU 91 - -

8

10.5 0.01

Cohen (phase 3)

RT

RT+5FU-MMC 114

6

9

5

5.1

7.1

8.4 0.16

CRT supérieure à la RT et à la chimiothérapie?

Chimioradiothérapie

Options thérapeutiques

Auteur Chimiothérapie N pts RR

(%)

PFS (months)

OS (months)

Survie à 1 an (%)

Louvet

Gem

Gemox

47

51

12.8

25.5

5.3

6.9

10.3

10.5

41

43

Stathopoulos Gem-CPT11 9 22.2 - - -

Rocha Lima Gem-CPT11 13 23 - - -

Hidalgo Gem-5FU 9 30 - - -

El-Rayes

Gem-cisplatine-5FU

16 19 7.2 10.3 35

Chimiothérapie

Options thérapeutiques

Chauffert B et al. Ann Oncol 2008

• FFCD-SFRO 2000-01 (phase 3)

119 pts R

Gem 13 mois

p= 0.03

CRT 60 Gy avec 5FU-cisplatine puis Gem

8.6 mois

Options thérapeutiques

Taux élevés de toxicité dans le bras CRT

Chauffert B et al. Ann Oncol 2008

Options thérapeutiques

• ECOG E4201 (phase 3)

74 pts R

Gem 9.2 mois

p= 0.04

CRT 50.4 Gy avec Gem puis Gem

11 mois

Loehrer PJ et al. JCO 2011

Mais :

- inclusion prévue de 316 pts, fermeture prématurée car inclusions trop lentes

- taux élevé de toxicité de grade 4 dans le bras CRT (5.7% vs 41.2%; p< 0.0001)

Options thérapeutiques

Pourquoi opposer plutôt qu'associer ?

Options thérapeutiques

Auteurs Traitment N pts PFS

(mois)

OS

(mois)

Survie à 1 an (%)

Huguet

(rétrosp)

CT

CT puis CRT

181

7.4

10.8

11.7

15

47.5

65.3

Krishnan

(rétrosp)

CRT

CT puis CRT

323

4.2

6.4

8.5

11.9

-

Brunner

(rétrosp)

CRT

CRT puis CT

172

-

7.6

13.5

21

65

Ko

(phase 2)

CT puis CRT

(32% PD après CT)

25

10.5

(12.7)

13.5

(17)

62

Schneider (phase 2)

CT - CRT - CT

18

-

12.8

-

Options thérapeutiques

R1

A

B

Erlotinib

4 mois

Gemcitabine

Gemcitabine

R2

R2

If non progressive tumor

If non progressive tumor

Gemcitabine

2 mois A1

A2 Radiotherapy

Capecitabine

1 month break

1 month break

B2

B1

Observation until progression

Erlotinib until progression

Erlotinib until progression

Gemcitabine

Observation until progression

Radiotherapy

Capecitabine

Essai de phase III LAP07

Survie globale

Essai de phase III LAP07

Essai de phase III LAP07

p=0.035

Site de progression (patients R2) :

236/269 patients (88%) avec progression tumorale

93 avec progression locale isolée (39%)

122 avec progression métastatique (± locale) (52%)

21 non connus (9%)

Chimiothérapie

(n=125)

Local Metastatic Unknown

46% 44% 10%

CRT

(n=111) 60% 32% 8%

Techniques de

radiothérapie

Nouvelles techniques de radiothérapie

• RT conventionnelle 2D : n’est plus utilisée

• 3D –CRT : traitement standard

• IMRT/IGRT : quelques séries avec des résultats encourageants

• SBRT : en cours d’étude

Auteur Année N pts Traitement Toxicité GI

grade 3-4 (%)

SG

(months)

SG à 1 an

(%)

Crane 2001 5 33 Gy (3 Gy) + Gem 50 (ht) - -

Bai 2003 16 51-60 Gy (2-3 Gy) + 5FU or

Gem

- - 35

Milano 2004 20 50.4 – 59.4 Gy (1.8 Gy) +

5FU

20 (ht)

4 (bas)

14.3 adj

9.3 LA

-

Ben-

Josef

2004 15 45 – 55 Gy (1.8 Gy) +

capecitabine or Gem

7 - 69 (LA)

Fuss 2007 41 54 Gy + CT 7.3 (ht) 10.8 adj

10 LA

38

Yovino 2010 46 50.4 - 59.4 Gy (1.8 Gy) +

5FU

4 (bas) 24.8 adj

9.7 LA

-

Ben-

Josef

2012 50 50-60 Gy + Gem 22 (ht) 14.8 LA -

Huguet 2016 134 56 Gy (1.8 Gy) + 5FU or

Gem

4 (ht)

2 (bas)

19 LA 91

IMRT

SBRT

Auteur Année N pts Traitement (dose / fraction) Toxicité A

gr 3-4

Toxicité

T gr 3-4

OS

(mois)

Survie sans

PL à 1 an

Koong 2004 6 25 Gy / 1 fraction 33% - 8 100%

Hoyer 2005 22 15 Gy / 3 fractions 79% 94% 5.4 57%

Chang 2009 77 25 Gy / 1 fraction 5% 13% 11.9 95%

Mahadevan 2010 36 24-36 Gy / 3 fractions - Gem 41% 6% 14.3 78%

Polistina 2010 23 Gem - 30 Gy / 3 fractions - - 10.6 50%

Schellenberg 2011 20 Gem - 25 Gy / 1 fraction -

Gem

15% 20% 11.8 94%

Tozzi 2013 30 Gem – 45 Gy / 6 fractions 20% - 11 86%

Gurka 2013 10 Gem - 25 Gy / 5 fractions -

Gem

0% - 12.2 40%

Chuong 2013 16 GTX – 25-50 Gy / 5 fractions 0% 5% 15 81%

Herman 2015 49 Gem – 33 Gy / 5 fractions 12% 10% 13.9 78%

SBRT

Petrelli F et al. IJROBP 2017

Stereotactic MR-guided adaptative RT (SMART)

Suivi du mouvement de la tumeur PENDANT le traitement

Replanification quotidienne

Et chez les sujets âgés ?

Ciabatti S et al. JGO 2018

Conclusions

• Rôle de la radiothérapie reste controversé

• Rationnel pour une chimiothérapie d'induction suivie d'une CRT pour les cancers du pancréas borderline et localement avancés

• L'efficacité des traitements doit être améliorée : FOLFIRINOX /

SCALOP2, escalade de dose par IMRT/IGRT/SBRT

chez des patients sélectionnés? amélioration de la QoL?

Conclusions

• Pas de série publiée spécifiquement pour les sujets de plus de 75 ans

• Diagnostic plus fréquemment avancé si > 70 ans

• Stratégie thérapeutique très liée à l’indice de performance

• Chimioradiothérapie : pas de diminution de l’efficacité avec l’âge à réserver aux patients en très bon état général