RADIOTERAPIA.RADIOTERAPIA.Personalizzazione Personalizzazione

dei trattamentidei trattamenti

L’ assistenza oncologica nelle piccole isole. I trattamenti integrati. Isola di ponza- Aula museale 24-25 maggio 2013

Dr Giancarlo Arcangeli

L’ Appropriatezza………………

…….la necessità di trattamenti qualitativamente adeguati sia

nell’ambito della prescrizione,

che in quello dell' impostazione e dell' esecuzione……..

Ottimizzazione del TrattamentoOttimizzazione del Trattamento

TRATTAMENTOTRATTAMENTO• Approccio MultidisciplinareApproccio Multidisciplinare• RT (volumi, frazionamento, dose, tempo, RT (volumi, frazionamento, dose, tempo,

tecnologia)tecnologia)• RT/ChemioTerapiaRT/ChemioTerapia• RT/Farmaci BiologiciRT/Farmaci Biologici

TUMORETUMORE• fattori prognostici convenzionali (stadio, fattori prognostici convenzionali (stadio,

grado, ...)grado, ...)• parametri biologici (proliferazione, ipossia, …)parametri biologici (proliferazione, ipossia, …)

PAZIENTEPAZIENTE• performance statusperformance status• comorbiditàcomorbidità

Ottimizzazione Ottimizzazione trattamentotrattamento

TRATTAMENTOTRATTAMENTO

1.1.Approccio Multidisciplinare Approccio Multidisciplinare

L’approccio L’approccio multidisciplinaremultidisciplinare

Ridurre al minimo le scelte inadeguate per il singolo paziente

attraverso

collegialità delle decisioni cliniche che portino ad un iter diagnostico

terapeutico ottimale.

Ottimizzazione Ottimizzazione TrattamentoTrattamento

TRATTAMENTOTRATTAMENTO

2.RT (volumi,tecnica, frazionamento, 2.RT (volumi,tecnica, frazionamento, dose, tecnologia)dose, tecnologia)

PET e definizione dei PET e definizione dei volumi RTvolumi RT ( From the “black and white” to the colored pictures )

From M. Alber, M Schwraz, Seminario Pezcoller 2006

BTV – Biological Target VolumeBTV – Biological Target VolumeBTV – Biological Target VolumeBTV – Biological Target Volume

L’Imaging Multimodale è una guida per definire

non solo DOVE ma anche COME il trattamento

radiante debba essere somministrato

La 3D-CRT3D-CRT è stata la porta d’ingresso della IMRTIMRT, che ne rappresenta un’evoluzione.

3D-CRT3D-CRT IMRT

IMRT

Con la 3D-CRT si è per la prima volta ricostruito in tre dimensioni sia il target che gli organi a rischio.

La tecnica ha consentito la produzione degli istogrammi dose volume (DVH) da cui desumere:

1)l’adeguata copertura del target.2)il rispetto delle restrizioni di dose-

volume per gli organi a rischio.

La tecnica 3D-CRT ha di conseguenza reso possibili programmi di “dose escalation”. Molte neoplasie infatti non sono controllate per insufficienza della dose erogata.

Le nuove tecnologieLe nuove tecnologie

RapidArcRapidArcRapidArcRapidArc

VmatVmatVmatVmat

TomoterapiaTomoterapiaTomoterapiaTomoterapia

Precisione Accuratezza

Efficienza

Ottimizzazione del trattamento Ottimizzazione del trattamento la radioterapiala radioterapia

Immagini: CT/PET/MRI

IMRT and VMAT

Radiochirurgiaand SBRT

RT adattativa

RispostaCompleta

RispostaParziale

No

Risposta

Tumor heterogeneity in rectal cancer

Valentini V et al. JCO 2011

Valentini V et al. JCO 2011

van Stiphout RG et al. R & O 2011

Disegno studio convenzionale

Braccio A trattamento

convenzionale

RBraccio B Trattamento sperimentale

Disegno studioAdattativoBraccio A

RT + 1 farmacoR

Braccio B Parte come A

Surgery descalation

RT intesification

2 drugs

S2 drugs

CT intesification

Low riskMedium riskHigh risk

Ottimizazione Ottimizazione TrattamentoTrattamento

TrattamentoTrattamento

1.1.Radiochemioterapia Radiochemioterapia

Scopo della radio-chemioterapia

• Inattivare le cellule tumorali all’interno dell’ Inattivare le cellule tumorali all’interno dell’ area irradiataarea irradiata

• Inattivare le cellule tumorali al di fuori del Inattivare le cellule tumorali al di fuori del campo di trattamentocampo di trattamento

• Sensibilizzare le cellule tumorali all’ Sensibilizzare le cellule tumorali all’ irradiazioneirradiazione

Rappresentazione grafica delle differenti modalita` di trattamento

utilizzate per eliminare il carico tumorale.

Chemioterapici che Chemioterapici che potenziano l’effetto delle potenziano l’effetto delle

radiazioniradiazioniDRUG CYTOTOXIC EFFECT INTERACTION WITH

RADIATIONCisplatin Forms DNA cross-links Inhibition of SLDR and

PLDR

5-FU Inhibition of DNA synthesis(thymidine synthesis)

Reduced repair of DNAstrand breaks

Hydroxyurea Inhibition of DNA synthesis(ribonucleotide reductase)

Probable cell-cycle effects

Methotrexate Inhibition of nucleotidesynthesis (dehydrofolatereductase)

Additive effects

Taxanes Disruption of microtubulefunction

Cell cycle effects (G2/Mblock)

Gemcitabine Causes masked chaintermination, which preventsDNA replication

Reduced repair of DNADSB

Ottimizzazione Ottimizzazione TrattamentoTrattamento

TRATTAMENTOTRATTAMENTO

1.1.Radioterapia e farmaci biologici Radioterapia e farmaci biologici

FATTORE DI CRESCITA EPIDERMIDE FATTORE DI CRESCITA EPIDERMIDE

Nyati et al, Nature 2006;6:876-885

Combinazione di RT con farmaci molecolari: una Combinazione di RT con farmaci molecolari: una

strada promettentestrada promettente

I meccanismi radiobiologici di risposta alle radiazioni da parte dei tumori e dei tessuti sani sono ormai ben noti.

Molti target molecolari sono differentemente espressi tra tumore e tessuti normali.

Offrono la possibilità di modulare la risposta alle radiazioni sia nel tumore che nei tessuti normali favorendo il guadagno terapeutico.

Combinazione di RT con farmaci molecolari: Combinazione di RT con farmaci molecolari: una strada promettenteuna strada promettente

La radioterapia è estremamente efficace nell’eradicare le cellule clonogeniche;le recidive spesso derivano da una o poche di queste cellule sopravviventi.

Pertanto anche se i farmaci biologici sono capaci di inattivare solo un limitato numero di cellule clonogeniche ciò può essere sufficente ad aumentare il controllo locale se utilizzati con la radioterapia

Lo stesso può dirsi quando questi farmaci aumentano la radiosensibilità dei tessti tumorali

Bonner et al. N Engl J Med. 2006 Feb 9;354(6):567-78.

Ottimizzazione Ottimizzazione TrattamentoTrattamento

PAZIENTEPAZIENTE• Fattori prognostici Fattori prognostici

convenzionali: stadio, grado. convenzionali: stadio, grado.

FATTORI DECISIONALI PER L’IRRADIAZIONE LINFONODALE

SOPRACLAVEARE

Gruppo di Studio per la Patologia Mammaria

ZOOM JOURNAL CLUB 2012Roma 25 Gennaio 2013

RT profilattica sopraclaveare 1-3 N+:fattori di rischio.

T≥2G3

Eta<35N+ con ECE

Invasione linfovascolareNodal ratio>0,25Er ,Pgr ,Her2=NEG

Almeno tre fattori!

Ottimizzazione Ottimizzazione TrattamentoTrattamento

TUMORETUMORE• Parametri biologici : Parametri biologici :

proliferazione, ipossia, … proliferazione, ipossia, …

Ca del pancreas

Sopravvivenza relativa

Pool registri tumore italianianni ’905.829 casi

Ipossia del ca del pancreas

Koong e coll. (IJROBP 2000, 48:919)

misura intraoperatoria pO2 tessuto tumorale:

tessuto pancreatico normale: 9.3-92.7 mm Hg

tessuto pancreatico tumorale: 0-5.3 mm Hg

Radioterapia nel ca del pancreasrazionale dell’associazione con CT

Potenziamento dell’effetto citocida

Superamento ipossia

Minore criticità del possibile “missing” della estensione microscopica periferica

Effetto sistemico

elevata incidenza di localizzazioni peritoneali e metastasi a distanza (epatiche 50% dei casi)

Ottimizzazione Ottimizzazione TrattamentoTrattamento

PazientePaziente• Performance statusPerformance status• Comorbidita` Comorbidita`

Stage IIIB (T4, N2-3): sempre radiochemioterapia concomitante!

PRINCIPLES OF RADIATION THERAPY

RT palliativa non e` mai considerata!!

ASCO recommendations for patient selection

Performance status

FEV1

Weight loss ( ≥ 10% during the last 6 months )

Co-morbidity

Pleural/pericardial effusion

Tumor diameter (≥ 7 cm)

Dose/volume histogram (CTV too big!)

Patient characteristics

Disease characteristics

Treatment of stage III unresectable NSCLC

SELECTION CRITERIA : RADICAL OR PALLIATIVE APPROACH?

Conclusioni

Migliaia di pazienti arruolati negli studi randomizzati hanno fornito dati per l’elaborazione di linee guida partendo dal presupposto che tutti ,pazienti e tumori fossero uguali e quindi da trattare allo stesso modo in base allo stadio di malattia.

Conclusioni

In realta`valutazioni funzionali in corso di terapia, modelli predittivi elaborati su grandi data base e fattori prognostici classici permettono di adattare il trattamento a quel singolo paziente per quel singolo tumore.

MODELLINGMODELLINGADAPTIVEADAPTIVE•Prediction by

multidimensional large databases

•Prediction by multidimensional large databases

•Tailoring treatments by continouous monitoring

•Tailoring treatments by continouous monitoring

ClinicaldecisionClinicaldecision

INDIVIDUALIZEDINDIVIDUALIZED•Tailoring treatments

by prognostic/predictive

features

•Tailoring treatments by

prognostic/predictive features

Knowledge Based OncologyKnowledge Based Oncology

Grazie per l’attenzione !