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Cancer/Radiothérapie 16 (2012) 503–513

Disponible en ligne sur

www.sciencedirect.com

ecommandations pour la pratique clinique

adiothérapie du cancer du sein infiltrant : recommandations nationalesrancaises�,��

adiotherapy of invasive breast cancer: French national guidelines

. Besnarda,∗, B. Cutulib, A. Fourquetc, S. Giardd, C. Hennequine, M. Leblanc-Onfroyf,. Mazeau-Woynara, L. Verdonia

Département recommandations et bon usage du médicament, direction des recommandations et de la qualité de l’expertise, Institut national du cancer, 52, avenue André-Morizet,2513 Boulogne-Billancourt cedex, FranceInstitut du cancer Courlancy, 38, rue de Courlancy, 51000 Reims, FranceInstitut Curie, 26, rue d’Ulm, 75005 Paris, FranceCentre Oscar-Lambret, 3, rue Frédéric-Combemale, 59020 Lille cedex, FranceHôpital Saint-Louis, 1, avenue Claude-Vellefaux, 75010 Paris, FranceCentre René-Gauducheau CLCC Nantes-Atlantique (Saint-Herblain), site hospitalier Nord, boulevard Jacques-Monod, 44805 Saint-Herblain cedex, France

n f o a r t i c l e

istorique de l’article :isponible sur Internet le 24 aout 2012

ots clés :ecommandationsancer du seinurimpressionypofractionnement

rradiation partiellehaîne mammaire interne

rradiation postchimiothérapieéoadjuvante

r é s u m é

L’Institut national du cancer (INCa) et la Société francaise de sénologie et de pathologie mammaire(SFSPM), avec l’appui d’un groupe de travail pluridisciplinaire, diffusent les recommandations nationalessur une sélection de 11 questions actuellement débattues dans la prise en charge du cancer du sein infil-trant non métastatique. Ces recommandations ont été établies après une recherche exhaustive et analysecritique des données récentes de la littérature. Elles ont été revues par 100 relecteurs indépendants dugroupe de travail. Cinq des questions d’actualité concernaient la radiothérapie : indications du complé-ment de dose après irradiation de la glande mammaire, de l’irradiation hypofractionnée, de l’irradiationpartielle, de l’irradiation de la chaîne mammaire interne, et enfin indications de la radiothérapie aprèschimiothérapie néoadjuvante.

© 2012 Publie par Elsevier Masson SAS pour la Société française de radiothérapie oncologique (SFRO).

eywords:uidelinesreast canceradiotherapy

a b s t r a c t

The French National Cancer Institute (INCa) and Société francaise de sénologie et pathologie mammaire(SFSPM), in collaboration with a multidisciplinary experts group, have published the French nationalclinical practice guidelines on a selection of 11 currently debated questions regarding the management

Those guidelines are based on a comprehensive analysis of the current published

oost

of invasive breast cancer.

evidence dealing with those issues, secondly reviewed by 100 reviewers. Radiotherapy was concerned by

� Cet article est extrait du rapport intégral « Cancer du sein infiltrant non métastatique – Questions d’actualité » téléchargeable gratuitement sur le site www.e-cancer.fr.�� Le présent article est un extrait de la recommandation sur le cancer du sein infiltrant élaborée, en 2012, par la Société francaise de sénologie et deathologie mammaire (SFSPM) et l’Institut national du cancer (INCa) qui en co-détiennent les droits.∗ Auteur correspondant.

Adresse e-mail : sbesnard@institutcancer.fr (S. Besnard).

278-3218/$ – see front matter © 2012 Publie par Elsevier Masson SAS pour la Société française de radiothérapie oncologique (SFRO).ttp://dx.doi.org/10.1016/j.canrad.2012.07.181

504 S. Besnard et al. / Cancer/Radiothérapie 16 (2012) 503–513

Hypofractioned radiotherapyPartial breast irradiationInternal mammary nodesRadiotherapy after preoperativec

five of the 11 questions: indications for the boost after whole gland irradiation; hypofractionated radio-therapy; partial breast irradiation; indications for mammary internal nodes irradiation, and indicationsof radiotherapy after neo-adjuvant chemotherapy.

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hemotherapy indications © 2012 Publis

Agence sanitaire et scientifique de référence dédiée au cancer,’Institut national du cancer stimule, soutient et met en œuvrene politique coordonnée de lutte contre la maladie. Créé par

a loi de santé publique du 9 août 2004, l’INCa regroupe environ50 collaborateurs en quatre entités opérationnelles : recherche et

nnovation, santé publique et soins, recommandations et qualité de’expertise, communication et information.

En collaboration avec un groupe de travail pluridisciplinairecomposition du groupe de travail en Annexe 1), l’Institut nationalu cancer (INCa) et la Société francaise de sénologie et de pathologieammaire ont souhaité publier des recommandations nationales

our la pratique clinique portant sur une sélection de 11 questionsliste en Annexe 2) faisant actuellement débat autour de la prise enharge du cancer du sein infiltrant. Ce travail a pour but d’apportern état des lieux actualisé des connaissances et de formuler soites recommandations lorsque les données le permettaient, soit deappeler les incertitudes dans le domaine concerné.

La méthode d’élaboration de ces recommandations est celle desecommandations de pratiques cliniques et repose sur l’analyseritique des meilleures données scientifiques disponibles permet-ant d’attribuer un niveau de preuve aux conclusions issues dea littérature et sur l’avis argumenté des experts du groupe deravail. Les recommandations ont été relues par un large panele relecteurs indépendants du groupe de travail et formuléesu regard des commentaires collectés. La méthodologie et laescription des niveaux de preuve sont décrites dans le rapport

ntégral, disponible sur le site de l’INCa (www.e-cancer.fr).La radiothérapie du cancer du sein est en pleine phase de muta-

ion. Plusieurs essais randomisés, regroupés dans la méta-analysee l’Early Breast Cancer Trialists’ Collaborative Group (EBCTCG) [1]nt démontré qu’elle améliorait non seulement le contrôle localais aussi la survie, à la fois après traitement conservateur et aprèsastectomie chez les patientes avec atteinte ganglionnaire. La plu-

art de ces essais ont été réalisés avec des techniques d’irradiationonventionnelles tant sur le plan du fractionnement que de la tech-ique. Or, de nouvelles modalités ont vu le jour ces dernières annéest remettent en cause cette approche classique.

Parmi les 11 questions traitées, cinq concernaient la radiothéra-ie :

le complément de dose sur le lit tumoral (boost) est de pratiquecourante et justifié par, en particulier, le large essai de l’EuropeanOrganization for Research and Treatment of Cancer (EORTC). Maisle profil des patientes qui en retirent effectivement un bénéfice,au regard des données disponibles, mérite d’être précisé ;l’hypofractionnement après tumorectomie a fait l’objet de plu-sieurs essais randomisés [2]. La question se pose de savoir quellespatientes en bénéficient le plus ;l’irradiation ganglionnaire, et en particulier celle de la chaînemammaire interne [3], pose aujourd’hui la question de ces indi-cations et modalités ;la radiothérapie partielle du sein, technique récente, peut êtreréalisée de différentes manières : curiethérapie, radiothérapieconformationnelle avec ou sans modulation d’intensité, radio-

thérapie peropératoire [4,5]. Sa place actuelle reste marginale etméritait d’être discutée ;la chimiothérapie néoadjuvante modifie-t-elle les indications deradiothérapie ? La question est encore très souvent posée et

y Elsevier Masson SAS on behalf of the Société française de radiothérapieoncologique (SFRO).

justifie un état des lieux des données actuellement disponiblessur ses indications.

Ces nouvelles approches vont avoir des répercussions dans laprise en charge des patientes au quotidien.

L’INCa et la SFSPM publient ici l’analyse de la littérature et lesrecommandations émises pour ces cinq questions. Ces recomman-dations doivent aider le clinicien à se faire une idée plus précisede ces nouvelles approches et à mieux les intégrer dans sa prise encharge quotidienne, pour adapter au mieux sa pratique aux carac-téristiques initiales de la patiente et de la maladie [6].

1. Quelles sont les indications de la surimpression du littumoral (ou boost) ?

Après une chirurgie conservatrice du sein, la radiothérapie adju-vante de la glande mammaire est systématique. La revue de lalittérature avait pour objectif de préciser les bénéfices et risquesassociés à une surimpression du lit tumoral (boost) et d’en préciserses indications.

1.1. Résultats sur le taux de récidive locale

L’European Organisation for Research and Treatment of Cancer(EORTC) a conduit un essai « Boost versus no boost trial » chez5318 patientes atteintes de tumeur T1-2, N0-1, M0 traitées par chi-rurgie conservatrice (berges saines), curage axillaire et irradiationtotale du sein de 50 Gy. Ces patientes ont été randomisées pourrecevoir ou non une surimpression de 16 Gy. Seuls 2 % (107/5318)des patientes étaient âgées de plus de 70 ans [7,8]. Cet essai amis en évidence l’efficacité du boost sur le risque de récidivelocale après 10,8 ans de suivi médian (incidence cumulée à dixans de 6,2 % [4,9–7,5 %] contre 10,2 % [8,7–11,8 %], p < 0,0001 –HRunivarié = 0,59 [0,46–0,76]). Il a par ailleurs été montré que cebénéfice était maintenu, quel que soit l’âge de la patiente. Le risquede récidive étant plus élevé chez les femmes jeunes, le bénéficeabsolu est donc plus important chez celles-ci [8].

Deux autres essais ont également montré le bénéfice de la sur-impression sur le contrôle local après 5,3 et 3,3 ans de suivi médian(respectivement RR = 0,4 [0,2–1,02], p = 0,05 [9] et RR = 0,3 [0,1–0,9][10]). L’essai de Polgar et al. a évalué l’effet d’une surimpression dulit tumoral de 16 Gy en comparaison à une irradiation de 50 Gy seulechez respectivement 104 et 103 patientes atteintes d’une tumeurT1-2, N0-1 et traitées par chirurgie conservatrice. Dans cet essai, ily avait 6,7 % de marges positives dans le bras boost et 9,7 % dans lebras sans boost [9]. L’essai randomisé contrôlé de Romestaing et al.a évalué l’efficacité d’une surimpression (10 Gy) en comparaison auschéma standard seul (50 Gy en 25 fractions) chez 1024 patientesatteintes d’une tumeur de 3 cm ou moins, après chirurgie conser-vatrice (berges saines), curage axillaire et irradiation du sein entierde 50 Gy [10].

Par ailleurs, l’effet du boost a été analysé dans des sous-groupesde facteurs de risque de récidive dans le cadre d’études rétros-

pectives. Ces études ont suggéré que le bénéfice relatif du boostreste indépendant des autres facteurs pronostiques (grade, pré-sence d’un contingent canalaire in situ, état des berges, traitementssystémiques associés, âge de la patiente et taille tumorale) [11,12].

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Dans un autre essai de l’EORTC « Boost versus no boost trial »,51 patientes atteintes de tumeurs T1-2, N0-1, M0 traitées parhirurgie conservatrice, curage axillaire et irradiation de la glandeammaire de 50 Gy, mais avec des berges atteintes, ont été

andomisées pour recevoir un boost de 10 Gy (n = 126 patientes)u un boost de 26 Gy (n = 125 patientes). Aucune différence sta-istiquement significative n’a été trouvée entre les deux doses enermes d’efficacité sur le contrôle local à dix ans (contrôle local àix ans : HR = 0,83 [0,43–1,57], p > 0,1) [13].

.2. Effets indésirables et résultats esthétiques

.2.1. Facteurs de risque de fibrose mammaireLes études ont également évalué la toxicité de la surimpres-

ion et les deux essais de l’EORTC montrent qu’augmenter la dose’irradiation entraîne plus de fibrose modérée à sévère.

Le risque de fibrose mammaire augmente significativement aveca dose totale d’irradiation utilisée (incidence cumulée de fibroseévère à dix ans : 1,6 % [1,0–2,3] sans boost contre 4,4 % [3,5–5,7]vec boost de 16 Gy, p < 0,0001, incidence cumulée de fibrose modé-ée à sévère à dix ans : 13,2 % [11,5–15] sans boost contre 28,1 %27,6–28,6] avec boost de 16 Gy, p < 0,0001) [8].

Une augmentation non statistiquement significative de’incidence des effets secondaires (fibrose, nécrose et réactionsutanées) a été mise en évidence pour les patientes ayant recu unoost dans l’étude de Polgar et al. [9].

L’étude de Poortmans et al. a montré une augmentation signifi-ative de l’incidence cumulée de fibrose modérée et sévère dans leroupe de patientes ayant recu un boost de 26 Gy en comparaisonu boost 10 Gy [13].

À partir de l’essai de l’EORTC des patientes avec bergesaines, Collette et al. ont identifié d’autres facteurs de risque debrose à dix ans en plus de la dose totale d’irradiation (HR = 1,11,1–1,2], p = 0,0004) : l’énergie de l’irradiation (rayons X de pluse 6 MV contre 6 MV : HR = 2,2 [1,6–3], p < 0,0001), la présence’un hématome postopératoire (HR = 1,8 [1,3–2,5], p = 0,002) et lahimiothérapie (HR = 1,8 [1,1–2,8], p = 0,04) [14].

Une étude rétrospective portant sur 3186 patientes traitées parhirurgie conservatrice et radiothérapie a évalué les facteurs deisque de fibrose et les facteurs prédictifs du résultat esthétiqueprès une irradiation de 46 à 50 Gy complétée d’une surimpressionu lit tumoral de 10 à 18 Gy, avec ou sans irradiation axillaire. Lesatientes étaient atteintes de cancer du sein infiltrant (81 %), princi-alement de stade T1-2 (87 %) et N0 (79 %). Les résultats ont montréue l’usage de l’irradiation à intensité modulée (HR = 2,1 [1,3–3,3],= 0,001), le tamoxifène (HR = 1,4 [1,0–2,1], p = 0,05), la taille duonnet (HR = 1,3 [1–1,5], p = 0,01), ainsi que l’énergie des élec-rons (plus de 12 MeV contre 10 MeV ou moins : HR = 1,1 [1,0–1,1],= 0,002) constituaient des facteurs de risque indépendants debrose à dix ans. L’impact de la chimiothérapie (concomitante ouon) n’a pas été trouvé dans cette étude [15].

.2.2. Résultats esthétiquesDeux études ont montré que la surimpression est un des facteurs

ndépendants parmi d’autres (volume d’excision par exemple) duésultat esthétique [15,16].

.3. Conclusions de la littérature et discussion

L’efficacité d’une surimpression a été mise en évidence sur leontrôle local de la maladie en cas de tumeurs réséquées en bergesaines (niveau de preuve B1). L’efficacité d’une surimpression de

6 Gy est à ce jour mieux évaluée que celle de 10 Gy.

La réduction absolue de risque de récidive locale est d’autantlus élevée que l’âge est jeune (niveau de preuve B1), l’indicationevrait donc être considérée au regard de l’âge.

érapie 16 (2012) 503–513 505

Aucune donnée spécifique aux patientes de plus 70 ans n’estdisponible.

Le bénéfice de la surimpression est cependant pondéré par lerisque de fibrose augmentant avec la dose d’irradiation (niveaude preuve B2). Ce bénéfice n’a été étudié qu’au travers d’étudesayant utilisé d’anciennes techniques d’irradiation et uniquementdes techniques de radiothérapie non conformationnelle pour lesessais de l’EORTC. Les nouvelles techniques d’irradiation devraientpermettre de réduire le risque de fibrose et d’améliorer les résultatsesthétiques.

RecommandationsUne surimpression du lit tumoral de 16 Gy est recomman-

dée après une chirurgie conservatrice et irradiation mammairede 50 Gy.

L’absence de cette surimpression peut se discuter après70 ans, les données de la littérature ne permettant pasd’évaluer le bénéfice du boost au-delà de cet âge.

2. Quelles sont les indications d’un schéma d’irradiationmammaire hypofractionné ?

Le traitement conservateur du sein repose sur une chirur-gie conservatrice associée à une radiothérapie adjuvante. Celle-ciimplique 25 séances de radiothérapie sur cinq semaines selon leschéma actuel de référence (50 Gy en 25 fractions) où une surim-pression du lit opératoire (boost) peut également être indiquée.Le développement de l’irradiation hypofractionnée (ou réductiondu nombre de fractions et de la dose totale délivrée) permettraitde proposer aux patientes des traitements moins contraignants.Mais l’irradiation du sein, selon ce mode, ne peut être envisagéequ’à la condition que l’effet du traitement sur le contrôle loco-régional et sur la survie soit identique au schéma standard, sansaugmentation des effets secondaires, ni préjudice esthétique. Eneffet, la réduction du nombre de séances de radiothérapie impliqued’augmenter la dose délivrée par chaque fraction. Une revue de lalittérature a été réalisée afin d’estimer les bénéfices et risques del’hypofractionnement et de dégager ses éventuelles indications.

Quatre essais randomisés publiés entre 2002 et 2010 ont évaluél’efficacité de schémas hypofractionnés par rapport au schémad’irradiation standard de 50 Gy en 25 fractions. Il s’agit d’essaisde non-infériorité ayant inclus au total plus de 7000 patientesatteintes d’un cancer du sein infiltrant non métastatique, opé-rables (un essai canadien, un essai pilote anglais Royal MarsdenHospital/Gloucestershire Oncology Centre [RMH/GOC] et les essaisSTART [UK Standardisation of Breast Radiotherapy] A et START B).

Par ailleurs, trois études rétrospectives ont décrit l’effet duschéma hypofractionné spécifiquement chez les patientes âgées deplus de 70 ans.

2.1. Résultats sur le taux de récidive

2.1.1. Récidive localeLes résultats à cinq et dix ans des essais randomisés ne montrent

pas de différence significative sur la récidive locale entre les brascontrôles et expérimentaux.

Les analyses en sous-groupes réalisées dans l’essai canadienmontrent que l’efficacité du traitement hypofractionné (42,5 Gy en16 fractions) n’est pas statistiquement différente de celle du bras

contrôle, quels que soient l’âge des patientes, la taille de la tumeur,le statut des récepteurs hormonaux et l’administration ou non d’untraitement systémique adjuvant. En revanche, le protocole hypo-fractionné semble moins efficace dans le sous-groupe des patientes

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résentant une tumeur de grade 3 (incidence cumulée des récidivesocales à dix ans de 15,6 % dans le bras expérimental contre 4,7 %ans le bras contrôle ; p = 0,01) [17].

.1.2. Récidive locorégionaleLes résultats à cinq ans sur le risque de rechute locorégio-

ale ne montrent aucune différence significative entre le schéma’irradiation standard (50 Gy en 25 fractions) et les schémasypofractionnés évalués, où les taux de récidive locorégionale àinq ans varient de 2,2 % à 5,2 % pour les essais START A et B18,19].

.1.3. Récidive à distance et survieLes taux de récidive à distance à cinq ans rapportés dans les

ssais START A et START B ne sont pas significativement diffé-ents entre le schéma standard et les schémas hypofractionnés, à’exception du schéma 40 Gy en 15 fractions pour lequel le tauxe récidive à distance est inférieur à celui du groupe contrôle7,6 % contre 10,2 % ; p = 0,01).

Les résultats de l’essai pilote anglais et de l’essai canadien ont éténtégrés dans la méta-analyse de la Cochrane collaboration mon-rant également que les schémas hypofractionnés n’affectent pas laurvie globale à cinq ans (RR poolé = 1 [0,8–1,2]) [20].

.1.4. Patientes âgées de plus de 70 ansPlusieurs études rétrospectives concernant les patientes âgées

70 ans ou plus) ne montrent pas de différence statistiquementignificative entre les schémas hypofractionnés et conventionnels.

L’étude sur les patientes âgées de Kirova et al. n’a pas mis envidence de différence entre les survies sans récidive locorégio-ale à cinq et sept ans (respectivement 95 % et 93 % pour le schémaonventionnel contre 94 % et 91 % pour le schéma hypofractionné)21].

De même, le taux de récidive locorégionale à cinq ans desatientes traitées par hypofractionnement (3,7 %) était similaireu taux de récidive des patientes traitées par le schéma conven-ionnel (2,7 %) dans l’étude de Cutuli et al. [22]. Le taux deechute locale de l’étude d’Ortholan et al. était de 2,3 % (cesvènements survenant chez des patientes n’ayant pas recu deoost) et le taux de survie sans maladie était de 80 % à cinqns et 71,5 % à dix ans parmi les patientes âgées traitées parypofractionnement (pas de groupe contrôle dans cette étude)23].

.2. Effets indésirables et résultats esthétiques

L’échelle utilisée dans l’essai canadien pour mesurer les effetsndésirables était celle du RTOG/EORTC, l’essai anglais pilote et lesssais START A et B ont respectivement utilisé une échelle à quatreoints et à trois points spécifiquement concue pour l’essai. Malgréette hétérogénéité de mesure, les résultats de toxicité aiguë et àong terme des essais canadien et anglais pilotes ont été combinésans une méta-analyse publiée en 2008 par la Cochrane collabo-ation. La toxicité à long terme sur les tissus sous-cutanés n’aas statistiquement été différente entre les schémas hypofraction-és et le schéma standard à 50 Gy en 25 fractions (RR poolé = 1,00IC 95 % : 0,8–1,3]) [20].

Les effets cutanés ont été évalués dans l’essai canadien et aucuneoxicité sévère (grade 4) n’a été observée, ni dans le bras contrôle,i dans le bras expérimental. La modification de l’aspect cutanévaluée n’a pas non plus été différente entre le bras contrôle

50 Gy/25 fractions) et le bras expérimental (42,5 Gy/16 fractions)17].

Dans l’essai anglais RMH/COG, les effets de l’irradiationu schéma 42,9 Gy/13 fractions sur l’aspect du sein ont été

érapie 16 (2012) 503–513

significativement moins bons à dix ans que le schéma standard oude 39 Gy/13 fractions [24].

Parmi les 4 451 patientes incluses dans les essais START A etSTART B, 2208 (81 %, 1129 patients et 1079 patientes respective-ment) ont été incluses dans une étude sur les effets indésirablesà long terme et la qualité de vie. Les taux de modifications del’aspect cutané (effets marqués et modérés) ont été moindres dansles groupes de patientes recevant une dose totale de 39 Gy et de40 Gy par rapport au groupe normofractionné (HR = 0,6 [0,5–0,8],HR = 0,8 [0,6–1], respectivement). En revanche, aucune différencesignificative n’a été observée pour le groupe de patientes qui a recuune dose totale de 41,6 Gy [25].

2.3. Conclusions de la littérature et discussion

Après chirurgie conservatrice, l’hypofractionnement n’apparaîtpas moins efficace sur le contrôle local, ni plus toxiqueque le schéma normofractionné dans les populations étudiées(majoritairement âgées de 50 ans et plus).

Parmi les schémas évalués, tous ne sont pas équivalents : lesschémas 42,5 Gy/16 fractions sur 22 jours, 41,6 Gy/13 fractions surcinq semaines et 40 Gy/15 fractions sur trois semaines sont noninférieurs au schéma normofractionné (niveau de preuve B1). Leschéma 39 Gy/13 fractions semble moins efficace que le schémanormofractionné (niveau de preuve B1) et le schéma 42,9 Gyen 13 fractions semble être plus toxique à dix ans (niveau depreuve B1).

Dans le cas particulier des patientes âgées de plus70 ans, les études rétrospectives suggèrent une équivalenceentre le schéma hypofractioné de 32,5 Gy/5 fractions mono-hebdomadaire et le schéma normofractionné (niveau depreuve C).

D’après les données disponibles, il n’est pas possible deconclure sur l’efficacité d’un schéma hypofractionné dans les sous-groupes de patientes ayant eu une irradiation ganglionnaire, unechimiothérapie adjuvante, une mastectomie. L’irradiation hypo-fractionnée devrait donc être réservée en l’absence d’indicationd’irradiation ganglionnaire, d’indication à une chimiothérapieadjuvante, d’indication à une mastectomie. Quand il existe uneindication pour le boost, les données ne permettent pas de pré-ciser le bénéfice de l’hypofractionnement, ou encore les modalitésde réalisation du boost (dose et fractionnement).

RecommandationsÀ ce jour, l’hypofractionnement n’est pas recommandé en

cas de chimiothérapie adjuvante ou après mastectomie ou irra-diation ganglionnaire associée.

Il est en revanche à considérer chez les femmes de plusde 50 ans, en cas de tumeurs T1, T2, pN0, RH +, qui ne sontpas de haut grade histopronostique, en l’absence d’embolesvasculaires péritumoraux et après résection en bergessaines.

Quand l’hypofractionnement est proposé, les donnéesne permettent pas de conclure quant au bénéfice duboost et ses modalités de réalisation (dose et fractionne-ment).

Les schémas hypofractionnés suivants peuvent être utili-sés : 42,5 Gy/16 fractions sur 22 jours, 41,6 Gy/13 fractions surcinq semaines et 40 Gy/15 fractions sur trois semaines.

En raison d’une augmentation de la dose par fraction, unevigilance particulière doit être apportée pour limiter la dose

cardiaque, pulmonaire et assurer l’homogénéité des doses ausein du volume cible.

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S. Besnard et al. / Cancer/R

. Quelles sont les indications de l’irradiation partielleammaire ?

Après une chirurgie conservatrice, l’irradiation de la glandeammaire est systématique. Il a été démontré que les récidives

ocales étaient principalement retrouvées au niveau de la zone deumorectomie initiale, surtout dans les cinq premières années deuivi. L’irradiation partielle mammaire a pour objectif de limiter leolume d’irradiation au lit tumoral seul.

Plusieurs techniques de radiothérapie partielle existent : curie-hérapie interstitielle à haut et bas débit de doses, curiethérapiehaut débit par système de ballonnet, irradiation peropératoire

photons ou électrons) en séance unique et radiothérapie externen trois dimensions (protons, électrons et photons). Chacune dees techniques traite des volumes variables avec des doses diffé-entes, les rendant donc difficilement comparables. L’analyse desonnées a pour objectif d’identifier les bénéfices et risques asso-iés à ces techniques et d’identifier, s’il y en a, leurs indicationsprès chirurgie conservatrice.

.1. Résultats sur le taux de récidive et sur la survie

.1.1. Irradiation intraopératoire avec des rayons X de 50 kVméthode IntraBeam®) comparée à l’irradiation externe du seinplus ou moins boost)

L’essai TARGIT, réalisé chez 2232 patientes, a comparé’irradiation peropératoire en une seule fraction de 20 Gy parhotons de faible énergie (50 kV) (IntraBeam) à l’irradiationxterne du sein. Cet essai a montré, avec un recul médian de,4 ans, que l’utilisation de l’IntraBeam donnait des résultats,n termes de taux de récidive locale, équivalents à l’irradiationammaire (plus ou moins boost) à quatre ans de suivi : 1,2 %

0,5–2,7) contre 0,9 % (0,4–2,3), p = 0,41 [26].

.1.2. Différentes méthodes d’irradiation partielle mammaireomparées à l’irradiation externe du sein (plus ou moins boost)

Le premier essai comparant l’irradiation partielle par électronsl’irradiation mammaire et ganglionnaire a été publié par Ribeirot al. en 1993. Les schémas comparés étaient respectivement de 40 à2,5 Gy/8 fractions pendant dix jours à 40 Gy/15 fractions pendant1 jours, chez 708 patientes. Cet essai avait alors mis en évidencees taux de récidive locale et axillaire supérieurs dans le bras avec

rradiation partielle en comparaison avec l’irradiation externe duein à sept ans (19,6 % contre 11 %, p = 0,0008 et 23 % contre 10 % res-ectivement). Les taux de survie étaient, en revanche, très proches :3,7 % contre 83,8 %, après un suivi médian de 5,4 ans [27].

Les études de Dodwell et al. et Polgar et al. ont comparé’irradiation totale mammaire (avec ou sans boost) à l’irradiationartielle en utilisant différentes techniques (faisceau de cobalt oulectrons par exemple, curiethérapie ou faisceau d’électrons res-ectivement) [28,29].

L’étude de Dodwell et al. a montré, après huit ans de suivi, que leaux de récidive locale après irradiation partielle externe était pluslevé qu’après une irradiation mammaire (avec ou sans boost), maisa différence n’était statistiquement pas significative. Cet essai agalement montré une augmentation du risque de récidive axillairepsilatérale et locorégionale en cas d’irradiation partielle (4 % contre2 %, p = 0,05, 24 % contre 9 %, p non communiquée respectivement)28].

L’étude de Polgar et al., comparant l’irradiation partiellear curiethérapie (multicathéters ou par faisceau d’électrons)

l’irradiation mammaire n’a pas mis en évidence de diffé-ence en termes de récidive locale (4,7 % [0,7–8,7 %] contre 3,4 %0,1–6,1 %], p = ns) ou de survie (94,6 % [90,2–99,1 %] contre 91,8 %86,3–97,4 %]) [29].

érapie 16 (2012) 503–513 507

3.2. Effets indésirables et résultats esthétiques

3.2.1. Irradiation intraopératoire avec des rayons X de 50 kV(méthode IntraBeam®) comparée à l’irradiation externe du sein(plus ou moins boost)

L’essai TARGIT a mis en évidence un taux de toxicités sévèrescomparable entre les deux bras (3,3 % contre 3,9 %, p = 0,44). Letaux de complications de grade 3 et 4 (classification de la RTOG),incluant dermatite et télangiectasie, était significativement moinsélevé chez les patientes avec irradiation par IntraBeam (0,5 % contre2,1 %, p = 0,002).

3.2.2. Différentes méthodes d’irradiation partielle mammairecomparées à l’irradiation externe du sein (plus ou moins boost)

L’étude de Polgar et al. a mis en évidence de meilleurs résultatsesthétiques dans le groupe de patientes avec irradiation partielleen comparaison avec le groupe de patientes avec irradiation mam-maire externe : 77,6 % de patientes avec de bons ou d’excellentsrésultats esthétiques contre 62,9 %, p = 0,009 [29].

3.3. Conclusions de la littérature et discussion

Les données ne permettent pas de conclure sur l’équivalenced’efficacité des techniques d’irradiation partielle avec l’irradiationconventionnelle.

L’American Society for Therapeutic Radiology and Oncology(ASTRO) [30] et le Groupe européen de curiethérapie – EuropeanSociety for Therapeutic Radiology and Oncology (Gec-ESTRO) [31]ont émis des recommandations sur l’irradiation partielle, répartiesen trois catégories : groupe à haut risque, groupe intermédiaire,groupe à faible risque. Ces recommandations ne sont pas stric-tement superposables. Un manque de données ne permet pasd’identifier, à ce jour, une population standard pouvant en béné-ficier.

Plusieurs essais randomisés contrôlés sont en cours compa-rant une technique d’irradiation partielle péri- ou postopératoireà une irradiation conventionnelle de l’ensemble du sein. Comptetenu des données actuellement disponibles, il apparaît à ce journécessaire d’attendre les résultats de ces essais randomisés dephase III. Parmi eux, l’essai francais SHARE compare le schéma stan-dard d’irradiation du sein en totalité (50 Gy/25 fractions et boost) àun schéma hypofractionné (40 Gy/15 fractions et 42,5/16 fractions,sans boost) d’irradiation du sein et à une irradiation partiellemammaire accélérée (40 Gy/10 fractions) conformationnelle tridi-mensionnelle.

RecommandationsL’irradiation partielle du sein ne se concoit que dans le cadre

d’essais contrôlés.

4. Quelles sont les indications de l’irradiation de la chaînemammaire interne ?

Dans une série rétrospective chirurgicale portant sur1119 patientes traitées par mastectomie radicale de Halstedétendue à la chaîne mammaire interne, Veronesi et al. ont rapportéque l’atteinte de la chaîne mammaire interne aurait la même

valeur pronostique que l’atteinte ganglionnaire axillaire [32]. Unerevue de la littérature a été menée afin d’identifier les indicationsde l’irradiation de la chaîne mammaire interne et de préciser sesbénéfices et ses risques, en particulier de cardiotoxicité.

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.1. Facteurs de risque d’envahissement de la chaîne mammairenterne

Un essai multicentrique a été mené sur 1453 patientes atteintes’un cancer du sein infiltrant T1-3, N0-1, M0 et randomisées entrene mastectomie radicale simple (n = 750) ou étendue à la chaîneammaire interne (n = 703). Des analyses unifactorielles ont mis en

vidence trois facteurs associés à l’atteinte de la chaîne mammairenterne : la topographie de la tumeur (24 % d’atteinte de la chaîne

ammaire interne pour les tumeurs internes contre 16 % pour lesumeurs externes, p = 0,01), l’envahissement ganglionnaire axillaire28 % d’atteinte de la chaîne mammaire interne pour les tumeurs N+ontre 10 % pour les tumeurs N–, p = 0,01) et la taille de la tumeur28 % d’atteinte de la chaîne mammaire interne pour les tumeurs3 contre 16 % d’atteinte de la chaîne mammaire interne pour lesumeurs T1-T2, p = 0,001) [33].

Une étude de Veronesi et al. conduite chez 1119 patientes trai-ées par mastectomie et dissection de la chaîne mammaire interneconfirmé le rôle de la taille et de l’envahissement ganglionnaire

xillaire sur le risque d’envahissement de la chaîne mammairenterne (24,5 % d’atteinte de la chaîne mammaire interne pour lesumeurs de plus de 2 cm contre 16,1 % pour les tumeurs de moinse 2 cm, p = 0,007 ; 29,1 % d’atteinte de la chaîne mammaire interneour les patientes N+ contre 9,1 % pour les patientes N–, p < 10−6).ar ailleurs, l’âge jeune était également associé à l’atteinte de lahaîne mammaire interne (27,6 % d’atteinte de la chaîne mam-aire interne pour les patientes âgées de moins de 41 ans, 19,7 %

e 41–50 ans, 15,6 % de plus de 51 ans, p = 0,01) [32].Veronesi et al. ont mené une seconde étude chez 663 patientes

yant eu une biopsie de la chaîne mammaire interne et ont iden-ifié l’envahissement ganglionnaire axillaire (OR = 4,1 [2,2–7,7]), laaille de la tumeur (OR = 1,2 [1,0–1,5]) et la présence d’emboles vas-ulaires comme facteurs de risque d’envahissement de la chaîneammaire interne (OR = 2,6 [1,4–4,5]) [34].Dans une étude rétrospective portant sur 1679 patientes traitées

ar mastectomie étendue à la chaîne mammaire interne, Huangt al. ont confirmé l’augmentation du risque selon l’âge (OR = 0,80,6–0,9]), le nombre de ganglions axillaires atteints (OR = 2,32,0–2,6]) et la topographie (OR tumeur interne = 1,8 [1,3–2,4]) [35].

.2. Bénéfices d’une irradiation de la chaîne mammaire interne

La méta-analyse de l’Early Breast Cancer Trialists’ Collabora-ive Group (EBCTCG) a inclus 25 essais évaluant le bénéfice de’irradiation ganglionnaire après mastectomie et curage axillaire.ette analyse a mis en évidence le bénéfice d’une radiothérapieanglionnaire, toutes aires confondues, sur le risque de récidiveocale. Il est à noter que pour 24 des 25 essais retenus, l’irradiationncluait la chaîne mammaire interne. Néanmoins, la méta-analysee permet pas de déterminer le bénéfice propre de l’irradiation de

a chaîne mammaire interne :

chez les patientes sans atteinte ganglionnaire : réduction du tauxde récidive locale à cinq ans (2,3 % de récidive locale chez lespatientes irradiées contre 6,3 % chez les patientes non irradiées,p = 0,0002) ; pas de différence significative sur la mortalité spéci-fique à 15 ans ;chez les patientes avec atteinte ganglionnaire : réduction du tauxde récidive locale à cinq ans (5,8 % de récidive locale chez lespatientes irradiées contre 22,8 % chez les patientes non irra-

diées). Une réduction significative de la mortalité spécifique à15 ans a également été mise en évidence (54,7 % chez les patientesavec irradiation contre 60,1 % chez les patientes ne recevant pasd’irradiation, p = 0,0002) [1].

érapie 16 (2012) 503–513

La revue de la littérature de Chen et al. a identifié quatre étudesrétrospectives évaluant spécifiquement le bénéfice de l’irradiationde la chaîne mammaire interne. Ces études, anciennes (patientestraitées entre 1958 et 1994), n’ont pas permis de dégager de béné-fice de cette irradiation spécifique sur la survie globale à dix ans.Dans trois de ces études, les différences entre les patientes ayantrecu une irradiation de la chaîne mammaire interne et celles nonirradiées n’étaient pas statistiquement significatives et une étuden’avait pas le recul suffisant. De plus, les études semblent présenterdes biais méthodologiques (biais de sélection notamment) rendantl’interprétation des résultats difficile [36].

4.3. Cardiotoxicité liée à une irradiation ganglionnaire

4.3.1. Morbidité cardiaqueL’essai randomisé de l’EORTC (22922/10925), en cours, a pour

objectif d’évaluer le bénéfice sur la survie de l’irradiation de lachaîne mammaire et de l’aire sus-claviculaire chez des patientesopérées d’un cancer du sein de stades I à III (76,6 % de chirur-gie conservatrice). Seuls les résultats de toxicité à trois ans, sur3866 patientes, sont disponibles à ce jour. Toutes les patientesont recu une irradiation adjuvante avec une dose totale de 50 Gydélivrée en 25 fractions ; 1922 (49,7 %) patientes ont eu une irra-diation complémentaire de la chaîne mammaire interne et del’aire sus-claviculaire (groupe expérimental). La toxicité cardiaque(fibrose et pathologie cardiaque) et la toxicité cutanée (derma-toses, fibroses, hyperpigmentations, télangiectasie) n’ont pas étédifférentes entre les deux groupes à ce stade de suivi (toxici-tés cardiaques : 1,6 % contre 1,4 %, p = non significative et toxicitéscutanées : 13,6 % contre 12,7 %, p = non significatif). En revanche,les toxicités pulmonaires (fibrose pulmonaire, dyspnée, pneumo-nie, toux et autres) ont été plus nombreuses dans le groupe despatientes qui ont eu une irradiation ganglionnaire (4,3 % contre1,3 % ; p < 0,0001) [37].

Par ailleurs, plusieurs études ont évalué la morbidité cardiaqueliée à l’irradiation ganglionnaire, toutes aires confondues et doncnon spécifique à la chaîne mammaire interne. Ces études n’ontpas montré de lien entre l’irradiation ganglionnaire et le risquecardiaque. En revanche, il semble que le risque augmente en casd’irradiation à gauche :

• Hojris et al. ont évalué la morbidité par maladie ischémique chezdes patientes de haut risque incluses dans les essais randomisésdanois Danish Breast Cancer Co-operative Group (DBCG) 82b et82c. Ces deux essais ont étudié le bénéfice de la radiothérapiede la paroi thoracique et des aires ganglionnaires et n’ont mon-tré aucune différence sur la toxicité cardiaque entre les patientesayant recu une irradiation (incluant la chaîne mammaire interne)et les patientes non irradiées après dix ans de suivi [38] ;

• dans l’étude rétrospective de Harris et al., portant sur961 patientes atteintes de tumeur de stades I à II traitées parchirurgie conservatrice et irradiation (dont la chaîne mammaireinterne pour une partie des patientes), après un suivi médiande 12 ans, des taux de douleur thoracique, maladie coronarienneet infarctus du myocarde significativement plus élevés ont étéobservés chez les patientes irradiées du côté gauche [39] ;

• l’étude de McGale et al. est basée sur des registres danois et sué-dois où 48 % (n = 34 825) des patientes avaient recu une irradiation(entre 1976 et 2006). Les auteurs ont mis en évidence une inci-dence significativement plus élevée de pathologies cardiaqueschez les patientes atteintes de tumeur au sein gauche par rap-

port à celles avec tumeur au sein droit, recevant une irradiation(Incidence Ratio gauche contre droit = 1,1 [1,02–1,1]). Aucune dif-férence sur l’incidence n’a été mise en évidence selon la périodede traitement des patientes (avant et après 1990) [40] ;

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S. Besnard et al. / Cancer/R

à partir des données du registre américain Surveillance, Epide-miology and End Results (SEER), Patt et al. ont mené une étudesimilaire à partir de 8 363 patientes avec une tumeur au seingauche et 7 907 patientes avec une tumeur au sein droit. Aprèsun suivi moyen de 9,5 ans, les auteurs ont trouvé une absencede lien entre la latéralité de la tumeur et la morbidité cardiaque(HR maladie ischémique = 1,05 [0,9–1,2]). Une seconde analyse,restreinte aux patientes avec un suivi de dix à 15 ans, confirmece résultat. Il est à noter qu’une majorité des patientes de cetteétude n’était pas candidate à une irradiation ganglionnaire [41].

.3.2. Mortalité liée à la cardiotoxicitéUne méta-analyse de l’EBCTCG, basée sur 32 800 patientes et

3 essais a comparé différents protocoles de chirurgie et de radio-hérapie (« chirurgie plus radiothérapie » contre « chirurgie seule »n = 46 essais] ; « plus de chirurgie » contre « moins de chirurgielus radiothérapie » [n = 17 essais]). Clark et al. ont analysé lesauses de mortalité avant récidive du cancer du sein et ont mis envidence une mortalité due à une pathologie cardiaque plus impor-ante chez les patientes traitées par irradiation (excès de risque :,3 ± 0,07, p < 0,0001) en comparaison avec les patientes non irra-iées. Les données ne permettent pas d’identifier l’effet spécifiquee l’irradiation de la chaîne mammaire interne [1].

Les études de Hojris et al., Harris et al. et McGale et al. ont égale-ent évalué l’impact de l’irradiation sur la mortalité par cardiopa-

hie. Aucune différence n’a été mise en évidence [38,40]. L’étude dearris et al. a montré que le risque de mortalité cardiaque augmen-

ait avec le délai écoulé depuis l’irradiation. Aussi, 15 et 20 ans après’irradiation, le risque de décès par maladie cardiaque augmenteour les tumeurs irradiées du côté droit comme du côté gauche [39].

.3.3. Évolution de la cardiotoxicité selon la période de traitementt le délai depuis l’irradiation

Afin d’évaluer l’évolution de la cardiotoxicité selon la périodee traitement, deux études réalisées à partir du registre américainEER ont analysé l’évolution des toxicités cardiaques depuis 1973 :

Darby et al. ont analysé la mortalité spécifique de115 165 patientes irradiées (volumes non connus) et enre-gistrées entre 1973 et 2001. Les données, recueillies jusqu’en2002, ont montré une tendance à la diminution de la toxicitécardiaque entre les trois périodes étudiées, en faveur des annéesles plus récentes d’une part et une tendance à l’augmentationdu risque de mortalité cardiaque après l’irradiation d’autre part[42] ;à partir de 27 283 patientes diagnostiquées entre 1973–1989 ettraitées par irradiation, l’étude de Giordano et al. a égalementanalysé les changements au cours du temps des décès cardiaques.La mortalité par cardiopathie ischémique à 15 ans a été estiméeet comparée entre deux périodes de diagnostic (avant et après1979). Avant 1979, les décès étaient plus élevés chez les patientesatteintes de tumeur du sein gauche qu’au sein droit (HR = 1,5[1,2–1,9]) ce qui n’était plus le cas, chez les patientes traitéesaprès 1979 (HR = 0,94 [0,91–0,98]) [43] ;dans une étude rétrospective, Hooning et al. ont rapportél’incidence des cardiopathies chez les 4368 patientes traitéesentre 1970 et 1986 et ayant survécu au moins dix ans. Une analysede sous-groupe a montré un surrisque d’infarctus du myocardechez des patientes ayant recu une irradiation de la chaîne mam-maire interne, indépendamment de la latéralité du cancer encomparaison à des patientes non irradiées (HR IM = 2,6 [1,6–4,2])

chez les patientes traitées avant 1979. Ce surrisque disparaitaprès 1979 (HR global non communiqué, mais non significatifselon la latéralité de la tumeur et la zone irradiée en plus de lachaîne mammaire interne). L’analyse a également montré un effet

érapie 16 (2012) 503–513 509

synergique de l’association radiothérapie et tabac sur le risqued’infarctus du myocarde (HR = 3,0 [2,0–4,5], p = 0,04) [44].

4.4. Conclusions de la littérature et discussion

Les facteurs de risque d’envahissement de la chaîne mammaireinterne identifiés sont : l’envahissement ganglionnaire axillaire(quatre études) (niveau de preuve B2) ; la taille de la tumeur (troisétudes) (niveau de preuve C) ; l’âge jeune de la patiente (deuxétudes) (niveau de preuve C) ; la topographie interne de la tumeur(deux études) (niveau de preuve C) et la présence d’embolesvasculaires (une seule étude) (niveau de preuve C).

Le bénéfice de l’irradiation pariétale et des aires ganglionnairesincluant la chaîne mammaire interne sur le taux de récidive localeà cinq ans et la survie à 15 ans a été mis en évidence après une mas-tectomie, particulièrement dans les cancers pN + (niveau de preuveA). En revanche, aucune conclusion sur le bénéfice spécifique del’irradiation de la chaîne mammaire interne n’a pu être dégagée.

L’hyperfixation mammaire interne au cours d’une lymphos-cintingraphie ne signifie pas nécessairement l’envahissement desganglions mammaires internes et ne justifie donc pas à elle seulel’irradiation de la chaîne mammaire interne.

Les études montrent une augmentation de la toxicité cardiaqueen cas d’irradiation ganglionnaire incluant la chaîne mammaireinterne (niveau de preuve C). Elles ne permettent pas de conclurequant au risque spécifiquement attribuable à l’irradiation de lachaîne mammaire interne. Par ailleurs, les résultats montrentune diminution de ce risque sur les 20 dernières années (niveaude preuve C), principalement liée à l’évolution des techniquesd’irradiation, notamment plus récemment grâce aux techniquestridimensionnelles.

RecommandationsLa balance bénéfice–risque de l’irradiation de la chaîne

mammaire interne reste discutée du fait de sa cardiotoxicitépotentielle.

Ainsi, l’indication de l’irradiation de la chaîne mammaireinterne est à discuter, en premier lieu en fonction de l’atteinteganglionnaire axillaire et, en son absence, des autres facteursde risque d’envahissement de la chaîne mammaire interne(taille tumorale, topographie interne de la tumeur, présenced’emboles vasculaires et âge jeune de la patiente).

Lorsqu’elle est indiquée, l’irradiation doit être réalisée avecune estimation de la dose cardiaque par dosimétrie tridimen-sionnelle.

5. Quelles sont les indications de l’irradiationpostopératoire en cas de chimiothérapie néoadjuvante ?

En cas de cancer du sein infiltrant non métastatique, chez toutepatiente ne pouvant bénéficier d’emblée d’un traitement conser-vateur, une chimiothérapie néoadjuvante doit être discutée. Lesessais comparant une chimiothérapie néoadjuvante à une chimio-thérapie adjuvante n’ont pas montré de différence en survie globaleou survie sans métastases chez ces patientes. Une chimiothérapienéoadjuvante est également parfois discutée avant mastectomiechez les patientes aux risques les plus élevés.

La chirurgie mammaire et axillaire est systématique, ycompris en cas de réponse complète. En cas de chirurgie première,

l’indication d’une irradiation adjuvante est discutée en tenantcompte de l’envahissement ganglionnaire et des facteurs de risqueprésents tels que la taille tumorale, l’âge, le quadrant atteint, laprésence d’emboles vasculaires ou lymphatiques et le grade.

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10 S. Besnard et al. / Cancer/R

En cas de chimiothérapie néoadjuvante, la place de la radiothé-apie adjuvante est aujourd’hui discutée. La recherche et l’analysees données conduites ont permis d’établir un état des lieux desonnaissances et de formuler des recommandations sur les indica-ions de la radiothérapie adjuvante chez ces patientes.

.1. Radiothérapie après chimiothérapie néoadjuvante etastectomie

Huang et al. ont rétrospectivement sélectionné 676 patientesraitées par mastectomie et irradiation après chimiothérapieéoadjuvante parmi les patientes ayant participé à des essais thé-apeutiques (évaluant la chimiothérapie néoadjuvante à base deoxorubicine) : 542 (80,2 %) patientes traitées par mastectomieuis irradiation ont été comparées à 134 (19,8 %) patientes traitéesar mastectomie seule. L’irradiation concernait la paroi thoraciqueavec surimpression) et les aires ganglionnaires. Cette étude portaitrincipalement sur des patientes atteintes de cancer localementvancé (56 % de patientes atteintes de tumeurs T3-T4 dans le groupeans irradiation et 84 % dans le groupe avec irradiation, 20 % deatientes atteintes de tumeurs N2-3 dans le groupe sans irradia-ion et 43 % dans le groupe avec irradiation). Dans cette étude,40 patientes (95 %) ont également été traitées par chimiothérapiedjuvante et 233 (34 %) par tamoxifène. Les choix entre la mas-ectomie ou la chirurgie partielle ainsi que l’irradiation ou nontaient laissés à la discrétion du clinicien et de sa patiente. Les dif-érences observées entre les deux groupes de patientes montrentne atteinte plus sévère des patientes irradiées (stade clinique etn nombre de ganglions atteints significativement plus élevé) [45].

McGuire et al. ont par ailleurs mené une étude rétrospectivehez 106 patientes traitées par chimiothérapie néoadjuvante, mas-ectomie et présentant une réponse complète, définie dans cettetude comme l’absence de maladie dans le sein et l’aire axillaireprès chimiothérapie néoadjuvante : 72 (67,5 %) patientes traitéesar mastectomie puis irradiation ont été comparées à 34 (32,5 %)atientes traitées par mastectomie seule. L’irradiation concernait laaroi thoracique (avec surimpression) et les aires ganglionnaires.ette étude portait principalement sur des patientes atteintes d’unancer localement avancé (32 % de patientes atteintes de tumeurs3-T4 dans le groupe sans irradiation et 83 % dans le groupe avecrradiation, 21 % de patientes atteintes de tumeurs N2-3 dans leroupe sans irradiation et 37 % dans le groupe avec irradiation).ans cette étude, 33 (31 %) patientes ont été traitées par tamoxi-

ène et certaines patientes ont recu une chimiothérapie adjuvanteeffectif non précisé). Le choix de l’irradiation était laissé à la discré-ion du clinicien et de sa patiente. Les différences observées entrees deux groupes de patientes montrent que les patientes irradiéesvaient des tumeurs de stade clinique plus avancé [46].

Le Scodan et al. ont évalué le bénéfice d’une irradiation aprèshimiothérapie néoadjuvante et mastectomie chez 134 patientestteintes de tumeur de stades II ou III et pN0 après chimiothérapieéoadjuvante). Dans cette étude rétrospective monocentrique, 7858,2 %) patientes recevant une irradiation pariétale et ganglion-aire (aire supraclaviculaire et chaîne mammaire interne) ont étéomparées aux 56 (41,8 %) patientes n’ayant pas recu d’irradiation.es critères ayant motivé l’indication de la radiothérapie ont étéécidés au cas par cas par l’équipe du centre. Les différences obser-ées entre les deux groupes de patientes montrent une atteinte plusévère des patientes irradiées (stade III, envahissement ganglion-aire et T3-T4 plus fréquents) [47].

.2. Radiothérapie après chimiothérapie néoadjuvante et

hirurgie conservatrice

Daveau et al. ont évalué le bénéfice d’une irradiation ganglion-aire après chimiothérapie néoadjuvante et chirurgie conservatrice

érapie 16 (2012) 503–513

chez 248 patientes cN0-N2 et pN0 après chimiothérapie néoad-juvante). Dans cette étude monocentrique et rétrospective, 158(63,7 %) patientes recevant une irradiation mammaire (avec sur-impression) et ganglionnaire (aire supraclaviculaire et/ou chaînemammaire interne) ont été comparées aux 90 (36,3 %) patientesne recevant que l’irradiation mammaire. Le choix de l’irradiationganglionnaire a été laissé à la discrétion du clinicien. Les patientesrecevant une irradiation ganglionnaire étaient significativementplus jeunes, avaient plus souvent une tumeur N1-N2 et plus sou-vent située en interne et/ou centrale en comparaison aux autrespatientes [48].

5.3. Résultats sur la récidive locorégionale

Après un suivi médian de 5,8 ans, Huang et al. ont mis enévidence un risque de récidive locorégionale significativementsupérieur chez les patientes n’ayant pas recu de radiothérapieaprès la chirurgie (HR = 4,7 [2,7–8,1], p < 0,0001) indépendammentdes autres facteurs associés (envahissement ganglionnaire > 20 %,stade > T4 N0-2 M0, absence de tamoxifène, non-réponse ou aggra-vation suite à la chimiothérapie néoadjuvante et absence derécepteurs aux œstrogènes) [45].

L’étude de McGuire n’a pas mis en évidence de différence sta-tistiquement significative sur le risque de récidive locorégionale àdix ans entre les deux groupes de patientes (5 % de récidive dansle groupe avec irradiation contre 10 % dans le groupe mastectomieseule, p = 0,4). En revanche, l’analyse du sous-groupe des tumeursde stade III (n = 74) a montré un bénéfice de l’irradiation chez cespatientes (7,3 % ± 3,5 % de récidive locorégionale à dix ans chez lespatientes irradiées (n = 62) contre 33,3 % ± 15,7 % chez les patientsnon irradiées (n = 12), p log rank = 0,04) [46].

Après un suivi médian de 7,6 ans, Le Scodan et al. n’ont pas misen évidence de différence de survie sans récidive locorégionale àcinq ans (HR = 0,4 [0,1–1,6]) indépendamment des autres facteursétudiés (âge au diagnostic, taille de la tumeur et envahissementganglionnaire clinique notamment) [47].

Après un suivi médian de 7,3 ans, Daveau et al. n’ont pas misen évidence de différence sur la survie sans récidive locorégionaleà cinq ans (89,4 % [83,5–93,4] chez les patientes avec irradiationganglionnaire contre 86,2 % [77,5–92] chez les patientes sans irra-diation ganglionnaire (différence non significative) [48].

5.4. Résultats sur la survie globale et la survie spécifique

Dans l’étude de Huang et al., le bénéfice de la radiothéra-pie sur la survie spécifique a également été mis en évidence(HR = 2 [1,4–2,9], p < 0,0001) indépendamment des autres facteursassociés (envahissement ganglionnaire de quatre ganglions ouplus, stade > T4 N0-2 M0, absence d’utilisation du tamoxifène, non-réponse ou aggravation suite à la chimiothérapie néoadjuvante,absence de récepteurs aux œstrogènes, taille anatomopathologiquede la tumeur résiduelle et nombre de ganglions prélevés (moins dedix) [45].

L’étude de McGuire et al. a mis en évidence un bénéfice del’irradiation sur la survie spécifique et globale dans le sous-groupede patientes atteintes de tumeur de stade III (87 % ± 5 % chez lespatientes irradiées contre 40 % ± 16 % chez les patientes non irra-diées, p = 0,001 et 77,3 % ± 6 % chez les patientes irradiées contre33,3 % ± 14 % chez les patientes non irradiées, p = 0,002, respecti-vement) [46].

L’étude de Le Scodan et al. n’a pas mis en évidence de diffé-

rence de survie globale entre les patientes traitées par irradiationou non (HR = 2,1 [0,7–6]), ni de différence sur la survie spécifique(HR = 1,5 [0,7–3,4]), ni pour la survie sans rechute locorégionale(HR = 0,4 [0,1–1,6]) indépendamment des autres facteurs étudiés

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S. Besnard et al. / Cancer/R

âge au diagnostic, taille de la tumeur et envahissement ganglion-aire clinique notamment) [47].

L’étude de Daveau n’a pas mis en évidence de différence de sur-ie globale ou de survie spécifique à cinq ans. Les taux de survielobale à cinq ans étaient respectivement de 88,7 % (82,6–92,8)hez les patientes avec irradiation contre 92 % (84,5–96,1) chez lesatientes sans irradiation (différence non significative). Les tauxe survie spécifique à cinq ans étaient respectivement de 78,2 %71–84) chez les patientes avec irradiation contre 84,1 % (75–90,2)hez les patientes sans irradiation (différence non significative)48].

.5. Conclusions de la littérature et discussion

Après chimiothérapie néoadjuvante et traitement conservateur,hez des patientes sans atteinte ganglionnaire (ypN0), il n’a pasté montré de bénéfice de l’irradiation ganglionnaire (en plus de’irradiation mammaire) sur la survie sans rechute, survie spéci-que et globale à cinq ans (niveau de preuve C).

Après chimiothérapie néoadjuvante et mastectomie, une étudeur trois a mis en évidence un bénéfice de l’irradiation pariétalet ganglionnaire sur le risque de rechute locorégionale et la sur-ie spécifique à dix ans, sans distinguer les patientes atteintes deumeur ypN0 et ypN + (niveau de preuve C).

Dans le sous-groupe des patientes sans atteinte ganglionnaireprès traitement néoadjuvant (ypN0), étudié spécifiquement danseux études, les données de survie ne permettent pas de conclureur le bénéfice de l’irradiation ganglionnaire.

RecommandationsAprès chimiothérapie néoadjuvante et traitement conserva-

teur :

• Irradiation de la glande mammaire◦ l’irradiation de la glande mammaire avec surimpression du

lit tumoral est recommandée.• Irradiation ganglionnaire

◦ en cas de tumeur ypN+ : l’irradiation ganglionnaire estrecommandée ;

◦ en cas de tumeur ypN0 : le bénéfice de l’irradiation gan-glionnaire reste à évaluer dans des études prospectives.

Après chimiothérapie néoadjuvante et mastectomie totale :

• Irradiation pariétale◦ en cas de tumeur ypN+ : l’irradiation pariétale est recom-

mandée ;◦ en cas de tumeur ypN0 : il est proposé de réaliser une

irradiation pariétale, s’il existait des indications pour uneirradiation (tumeurs cT3-T4 ou N+) avant la chimiothérapienéoadjuvante.

• Irradiation ganglionnaire◦ en cas de tumeur ypN+ : l’irradiation ganglionnaire est

recommandée ;◦ en cas de tumeur ypN0 : le bénéfice de l’irradiation gan-

glionnaire reste à évaluer dans des études prospectives.

. Conclusions

Le tableau ci-après résume les recommandations des questionse radiothérapie.

érapie 16 (2012) 503–513 511

Question clinique Recommandations

Indications de lasurimpression du littumoral (ou boost)

Une surimpression du lit tumoral de 16 Gy estrecommandée après une chirurgie conservatrice etirradiation mammaire de 50 GyL’absence de cette surimpression peut se discuter après70 ans, les données de la littérature ne permettant pasd’évaluer le bénéfice du boost au-delà de cet âge

Indications d’unschéma d’irradiationmammairehypofractionné

À ce jour, l’hypofractionnement n’est pas recommandéen cas de chimiothérapie adjuvante ou aprèsmastectomie ou irradiation ganglionnaire associéeIl est en revanche à considérer chez les femmes de plusde 50 ans, en cas de tumeurs T1, T2, pN0, RH+, qui nesont pas de haut grade histopronostique, en l’absenced’emboles vasculaires péritumoraux et après résectionen berges sainesQuand l’hypofractionnement est proposé, les donnéesne permettent pas de conclure quant au bénéfice duboost et ses modalités de réalisation (dose etfractionnement)Les schémas hypofractionnés suivants peuvent êtreutilisés : 42,5 Gy/16 fractions sur 22 jours,41,6 Gy/13 fractions sur cinq semaines et40 Gy/15 fractions sur trois semainesEn raison d’une augmentation de la dose par fraction,une vigilance particulière doit être apportée pourlimiter la dose cardiaque, pulmonaire et assurerl’homogénéité des doses au sein du volume cible

Indications del’irradiationpartiellemammaire

L’irradiation partielle du sein ne se concoit que dans lecadre d’essais contrôlés.

Indications del’irradiation de lachaîne mammaireinterne

La balance bénéfice–risque de l’irradiation de la chaînemammaire interne reste discutée du fait de sacardiotoxicité potentielleAinsi, l’indication de l’irradiation de la chaînemammaire interne est à discuter, en premier lieu enfonction de l’atteinte ganglionnaire axillaire et, en sonabsence, des autres facteurs de risque d’envahissementde la chaîne mammaire interne (taille tumorale,topographie interne de la tumeur, présence d’embolesvasculaires et âge jeune de la patiente)Lorsqu’elle est indiquée, l’irradiation doit être réaliséeavec une estimation de la dose cardiaque pardosimétrie tridimensionnelle

Indications del’irradiationpostopératoire en casde chimiothérapienéoadjuvante

Après chimiothérapie néoadjuvante et traitementconservateur

Irradiation de la glande mammaireL’irradiation de la glande mammaire avec

surimpression du lit tumoral est recommandéeIrradiation ganglionnaire

En cas de tumeur ypN+ : l’irradiation ganglionnaireest recommandée

En cas de tumeur ypN0 : le bénéfice de l’irradiationganglionnaire reste à évaluer dans des étudesprospectivesAprès chimiothérapie néoadjuvante et mastectomie totale

Irradiation pariétaleEn cas de tumeur ypN+ : l’irradiation pariétale est

recommandéeEn cas de tumeur ypN0 : il est proposé de réaliser

une irradiation pariétale, s’il existait des indicationspour une irradiation (tumeurs ct3-T4 ou N+) avant lachimiothérapie néoadjuvante

Irradiation ganglionnaireEn cas de tumeur ypN+ : l’irradiation ganglionnaire

est recommandéeEn cas de tumeur ypN0 : le bénéfice de l’irradiation

ganglionnaire reste à évaluer dans des étudesprospectives

Déclaration d’intérêts

S.B., B.C., S.G., C.H., M. L.-O., V. M.-W. et L.V. déclarent ne pasavoir de conflits d’intérêts en relation avec l’article.

A.F. Essais cliniques : coordinateur France de l’essai « Youngboost trial » soutenu par Unicancer.

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12 S. Besnard et al. / Cancer/R

Les déclarations d’intérêt des membres du groupe de travail sontubliées sur le site de l’INCa.

emerciements

Les auteurs remercient tout le groupe de travail, les relecteurs, etes sociétés savantes ayant participé à cette expertise et Unicancer.a participation de chacun à ce travail est décrite dans le documentntégral des recommandations (disponible sur www.e-cancer.fr).

nnexe 1. Groupe de travail et coordination nationale

Cutuli Bruno, radiothérapeute, polyclinique de Courlancy, Reims(coordonnateur scientifique)Giard-Lefèvre Sylvia, chirurgien, centre Oscar-Lambret, Lille (coordonnateurscientifique)

Antoine Martine, anatomopathologiste, AP–HP, hôpital Tenon, ParisBarreau Béatrice, radiologue, cabinet privé, AngletBonneterre Jacques, oncologue médical, centre Oscar-Lambret, LilleCampone Mario, oncologue médical, ICO centre René-Gauducheau,Saint-HerblainCeugnart Luc, radiologue, centre Oscar-Lambret, LilleClasse Jean-Marc, chirurgien, ICO centre René-Gauducheau, Saint-HerblainCohen Monique, chirurgien, institut Paoli-Calmettes, Marseille et clinique LaCasamance AubagneDohollou Nadine, oncologue médical, polyclinique BordeauxNord-Aquitaine, BordeauxFourquet Alain, radiothérapeute, CLCC institut Curie, ParisGuinebretière Jean-Marc, anatomopathologiste, hôpital René-Huguenin,institut Curie, Saint-CloudHennequin Christophe, radiothérapeute, hôpital Saint-Louis, ParisLévy Laurent, radiologue, institut de radiologie de Paris, ParisLeblanc-Onfroy Magali, radiothérapeute, ICO centre René-Gauducheau,Saint-HerblainMouret-Reynier Marie-Ange, oncologue médical, CLCC Jean-Perrin,Clermont-FerrandRousseau Caroline, médecin nucléaire, ICO centre René-Gauducheau,Saint-Herblain

Castro Martine, Europa Donna (représentante de patiente)

Coordination par le département des recommandations pour lesprofessionnels de santéDirection des soins et de la vie des malades

Institut national du cancerBesnard Stéphanie, chargée de projetMazeau-Woynar Valérie, responsable du départementVerdoni Laetitia, chef de projet

nnexe 2. Cancer du sein infiltrant non métastatique –ecommandations nationales – Onze questions d’actualité

Question 1 : Lors du bilan initial, l’échographie axillaire avec pré-lèvement en cas de ganglion suspect doit-elle être systématique ?Auquel cas, quels critères de malignité doivent amener à réaliserle prélèvement ganglionnaire sous échographie ?Question 2 : Lors du bilan initial, en l’absence de signe clinique,existe-t-il des patientes pour lesquelles il est justifié de réaliser unbilan d’extension à distance par l’imagerie ? Si oui, quels examensseraient alors recommandés ?Question 3 : Doit-on recommander la réalisation à titre systéma-tique d’une IRM cérébrale en cas de tumeur avec surexpression deHER2 ?Question 4 : Quelles sont les indications de la surimpression du littumoral (ou boost) ?Question 5 : Quelles sont les indications d’un schéma d’irradiationmammaire hypofractionné ?

Question 6 : Quelles sont les indications de l’irradiation partiellemammaire ?Question 7 : Quelles sont les indications de l’irradiation de lachaîne mammaire interne ?

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érapie 16 (2012) 503–513

Question 8 : Quelles sont les indications de l’irradiation postopé-ratoire en cas de chimiothérapie néoadjuvante ?Question 9 : En cas de tumeur infracentimétrique, la surexpres-sion de HER2 est-elle une indication à une chimiothérapie avectrastuzumab ?Question 10 : Doit-on recommander l’utilisation des outils d’aideà la décision médicale Adjuvant ! Online et Nottingham PronosticIndex ?Question 11 : Quels sont les délais recommandés entre la chirurgieet la chimiothérapie adjuvante ?

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