RAINBOW VS REGARD QUAL É A MELHOR ESTRATÉGIA PARA O … · 2018-05-24 · CIRURGIA E ESTADIAMENTO CIRURGIA (26/10/2010): neoplasia gástrica ... *Tanto paclitaxel quanto irinotecano

R A I N B O W V S R E G A R D –Q U A L É A M E L H O R E S T R AT É G I A PA R A O PA C I E N T E F R Á G I L N A S E G U N D A L I N H A D O C Â N C E R G Á S T R I C O M E TA S T Á T I C OGustavo Colagiovanni Girotto, M.D

Investigador Principal e Oncologista Clínico do HB e

da Santa Casa de São José do Rio Preto

Membro no CEP da FAMERP

Relator AD HOC na CONEP/CNS/MS

CONFLITOS DE INTERESSE

Confidencial da Empresa © 2015 Eli Lilly and Company

De acordo com a Norma 1595/2000 do Conselho Federal de

Medicina e a Resolução RDC 96/2008 da Agência Nacional

de Vigilância Sanitária declaro que, nos últimos 2 anos:

1. Participo atualmente de estudos clínicos patrocinados pelas empresas:

Roche/Genentech, BMS, MSD, Astrazeneca, Merck Serono, Novartis,

Janssen,Boston, TEVA, Celgene, Lilly e Pfizer.

2. Participei nos últimos 12 meses como speaker de eventos das empresas: Lilly, BMS,

Roche, Astra Zeneca, MSD e Amgen

3. Participo como membro do advisory board das empresas: Recepta Biopharma,

Astrazeneca, BMS e Roche

4. Não possuo ações de quaisquer companhias

VGB, 69 ANOS, MASCULINO,

NATURAL E RESIDENTE EM SÃO

JOSÉ DO RIO PRETO,

CAMINHONEIRO, PRIMEIRO GRAU

INCOMPLETO, CATÓLICO.

DIAGNÓSTICO: adenocarcinoma

gástrico grau 2 padrão intestinal

diagnosticado em 23/09/2010

CIRURGIA E ESTADIAMENTO

CIRURGIA (26/10/2010): neoplasia gástrica

avançada (tumor aderido à parede abdominal

e cabeça e corpo do pâncreas, invadindo

tronco celíaco, meso do cólon e raiz do

mesentério + carcinomatose peritoneal +

prováveis micrometástases hepáticas) com

jejunostomia à witzel confeccionada neste ato

cirúrgico e retirada em setembro/2011

ESTADIAMENTO INICIAL: T4N0M1-IV

(metástases peritoneais) e ausência de

comorbidades

EVOLUÇÃO

Apresentava-se com ECOG PS=3 e

apresentando quadro de herpes zooster

torácico e com melena intermitente no pós-

operatório tardio, sendo encaminhado ao

Serviço de Oncologia Clínica do Hospital de

Base em 13/12/2010.

Instituído BSC (hemotransfusões, suporte

nutricional, analgesia e aciclovir), e

Radioterapia (RTx) paliativa anti-hemorrágica

30Gy em 10 frações com interrupção do

sangramento melhora para PS=1, e

excelente recuperação clínica

EVOLUÇÃO

Em 16/03/2011 optado por Quimioterapia (QT)

paliativa 1a. linha XP (Cisplatina 75mg/m2 no

D1 + Capecitabina 1.25g/m2 por 21 dias) x 7

ciclos, tendo como melhor resposta,

RESPOSTA PARCIAL. Referenciado à equipe

de cirurgia para avaliação

Paciente recusou cirurgia; mantido apenas

capecitabina e suspensão da platina por

neuropatia periférica grau 2 persistente

Seguido com capecitabina x 7 ciclos (Total: 14

ciclos): Progressão linfonodal mediastinal em

01/02/2012. Finalizou o uso da capecitabina em

15/02/2012.

ESTUDOS CLÍNICOS DE FASE III POSITIVOS No tratamento de segunda linha dos pacientes

com câncer gástrico nos últimos cinco anos


1.Thuss-Patience PC et al. Eur J Cancer 2011;47:2306–2314.

2. Hironaka S et al. J Clin Oncol 2013;31:4438–4444.

3. Fuchs CS et al. Lancet 2014;383:31–39.

4. Ford HE et al. Lancet Oncol 2014;15:78–86. 5. Wilke H et al. Lancet Oncol 2014;15:1224–1235.

5. J Kang et al. J Clin Oncol 30:1513, 2012

Estudo Drogas Endpoint primário Diferença ResultadoData

(publicado)

AIO1 Irinotecano vs. BSCmOS 4.0 vs.

2.4 meses

1.6 meses

HR = 0.48Positivo Jul 2011

Coreano (Kang) 5 Docetaxel ou Irino vs. BSC 5,2/6,5 vs 3,8m1,5 mês

HR = 0,65Positivo Mai 2012

WJOG 40072 Paclitaxel vs. irinotecanomOS 9.5 vs.

8.4 meses* * Nov 2013

REGARD3 Ramucirumabe + best supportive

care (BSC) vs. placebo + BSC

mOS 5.2 vs.

3.8 meses

1.4 meses

HR = 0,77Positivo Out 2013

COUGAR-24 Docetaxel vs. BSCmOS 5.2 meses vs.

3.6 meses

1.6 meses

HR = 0,67Positivo Dez 2013

RAINBOW5 Ramucirumabe + paclitaxel vs.

placebo + paclitaxel

mOS 9.6 vs.

7.4 meses

2.2 meses

HR = 0,80Positivo Set 2014

*Tanto paclitaxel quanto irinotecano são opções razoáveis para o tratamento de 2a linha de cancer gástrico avançado.2

EVOLUÇÃO

Foi randomizado e iniciou C1D1 com

PACLITAXEL 80MG/M2

(D1+D8+D15) + RAMUCIRUMABE

8MG/KG (D1+D15) - RAINBOW

RAMUCIRUMABE SE LIGA ESPECIFICAMENTE AO RECEPTOR-2 DE VEGF

Confidencial da Empresa © 2015 Eli Lilly and Company Clarke JM, Hurwitz HI. Expert Opin Biol Ther 2013;13:1187–1196.

Receptor-

2

de VEGF

RAINBOW

Ensaio Clínico de Fase 3, Global, randomizado, duplo cego de Ramucirumabe e Paclitaxel (PAC) versus placebo e PAC no tratamento de adenocarcinoma gástrico ou da junção gastroesofágica (JEG) com progressão da doença após terapia de primeira linha contendo combinação de platinae fluoropirimidina


Wilke H et al. Lancet Oncol 2014;15:1224–1235.

H. Wilke, Eric Van Cutsem, Sang Cheul Oh, GyörgyBodoky, Yasuhiro Shimada, Shuichi Hironaka, NaotoshiSugimoto, Oleg Lipatov, Tae You Kim, David Cunningham, Atsushi Ohtsu, Philippe Rougier, Michael Emig, Roberto Carlesi, Kumari Chandrawansa, KeiMuro

RAINBOW:DESENHO DO ESTUDO

Wilke H et al. Lancet Oncol 2014;15:1224–1235 Confidencial da Empresa © 2015 Eli Lilly and Company

Critérios de Inclusão importantes:

• Adenocarcinoma gástrico ou da JEG metastático ou não ressecável

• Progressão após 1a linha de quimioterapia baseada em

platina/fluoropirimidina

Fatores de Estratificação:

• Região Geográfica,

• Doença Mensurável Vs Não Mensurável,

• Tempo para progressão pós 1a linha (< 6 meses vs. ≥ 6 meses)

Ramucirumabe 8 mg/kg

dias1&15

+

Paclitaxel 80 mg/m2 dias 1,8 &15

de um ciclo de 28 dias (N = 330)

Placebo dias 1&15

+Paclitaxel 80 mg/m2 dia 1,8 &15

(N = 335)

Tratamento até

progressão

da doença ou

toxicidade

intolerável

Avaliações

de segurança

e sobrevida

SC

RE

EN

ING

RA

ND

OM

IZA

ÇÃ

O

N=665

PACIENTES RANDOMIZADOS POR PAÍS

10

43

Austrália

Áustria

Bélgica

Bulgária

Estônia

França

Alemanha

Grã Bretanha

Hungria

Israel

Itália

Lituânia

Polônia

Portugal

România

Rússia

Espanha

EUA

REGIÃO 1 [ N=398 ]

41

6

26

12

10

34

40

15

29

30

28

12

33

2

14

21

21

24

Hong Kong

Japão

Coreia

Singapura

Taiwan

REGIÃO 3 [ N=223 ]

2

140

45

5

30

REGIÃO 2 [ N =44 ]

Argentina

Brasil

Chile

México

1

35

4

4 Global: 170 centros de estudos em 27 países

( Região 1 (18); Região 2 (4); Região 3 (5))

ESTUDOSANTERIORES

ESTUDOS CLÍNICOS EM 2ª LINHA

DE CÂNCER GÁSTRICO

METASTÁTICO

Wilke H et al. Lancet Oncol 2014;15:1224–1235. Confidencial da Empresa © 2015 Eli Lilly and Company

CRITÉRIOS DE ELEGIBILIDADE

1 CRITÉRIOS DE INCLUSÃO

• Adenocarcinoma gástrico ou da JEG confirmado histologica ou citologicamente

• Progressão da doença durante a terapia de 1a linha ou em ≤ 4 m após a última dose de

quimioterapia de 1a linha contendo uma combinação de platina e fluoropirimidina com ou

sem uma antraciclina

• PS ECOG de 0-1

• Funções hepática, hematológica, renal e coagulação adequadas

2 CRITÉRIOS DE EXCLUSÃO

• Tratamento prévio com terapias antiangiogênicas

• Perfuração GI e/ou fístulas dentro de 6 meses antes da randomização

• Sangramento GI significativa dentro de 3 meses antes da randomização

• Evento tromboembólico venoso dentro de 3 meses, ou evento tromboembólico arterial

dentro de 6 meses antes da randomização


DESFECHOS DOS ESTUDOS

1 DESFECHO PRIMÁRIO

• Sobrevida Global (SG)

2 DESFECHOS SECUNDÁRIOS

• Sobrevida livre de progressão (PFS)

• Tempo até progressão (TTP)

• Taxa de resposta (ORR)

• Avaliações de segurança

• Qualidade de vida (avaliada pelo EORTC-QLQ-C30 eEQ-5D)

• Perfil de imunogenicidade e farmacodinâmico

• Farmacocinética

Al-Batran et al. Presented at ESMO 16th World Congress on Gastrointestinal Cancer 2014. Abstract O-0016.


RAINBOW: CARACTERÍSTICAS DOS PACIENTES E DA DOENÇA

RAM + PTX

(N=330) n(%)

PBO + PTX

(N=335) n(%)Região, n (%)

Austrália/Europa/Israel/Estados Unidos 198 (60) 200 (60)

América do Sul/Central 23 (7) 21 (6)

Ásia 109 (33) 114 (34)

Idade, anos

Mediana (intervalo) 61 (25-83) 61 (24-84)

≥65, n (%) 126 (38) 123 (37)

Sexo masculino, n (%) 229 (69) 243 (73)

Escore da avaliação de desempenho ECOG de 1, n (%) 213 (65) 191 (57)

Perda de peso, ≥10% sobre os 3 meses anteriores, n (%) 53 (16) 47 (14)

Localização do tumor primário, n (%)

Gástrico 264 (80) 264 (79)

Junção gastroesofágica 66 (20) 71 (21)

Tempo até a progressão em 1ª linha, n (%)

<6 meses 250 (76) 256 (76)

Durante a 1ª linha 227 (69) 217 (65)

Metástases, n (%)

≥3 locais 121 (37) 103 (31)

Metástases peritoneais 163 (49) 152 (45)

Ascite 130 (39) 107 (32)


RAINBOW: RESUMO DOS DADOS DE EFICÁCIA

Parâmetro Analisado RAM + PAC PBO + PAC HR p-value Delta

Taxa de Resposta 28% 16% p =0.0001 + 12%

Taxa de Controle da

Doença80% 64% p <0.0001 + 16%

PFS (med, meses)

- Em 6 meses

- Em 9 meses

4.40

36%

22%

2.86

17%

10%

HR 0.635

p <0.0001

+ 1.5

+ 19%

+ 12%

SG (med, meses)

- Em 6 meses

- Em 12meses

9.63

72%

40%

7.36

57%

30%

HR 0.807

p =0.0169

+ 2.3

+ 15%

+ 10%

Um efeito aditivo consistente de ramucirumabe em combinação com

paclitaxel foi observado para todos os desfechos de eficácia

RAINBOW: AUMENTO DE SOBREVIDA GLOBAL COM

RAMUCIRUMABE E PACLITAXEL

9,6 MESES

7,4 MESES

HR 0,807 (IC de 95% 0,678-0,962)

Valor-p da Classificação logarítmica estratificada = 0,017

RAM + PTX PBO + PTX

Pacientes/eventos 330/248 335/268

SG mediana (meses [IC de 95%

95%])

9,6 (8,5-10,8) 7,4 (6,3-8,4)

SG de 6 meses (% [IC de 95%]) 72 (66-76) 57 (51-62)

SG de 12 meses (% [IC de 95%]) 40 (35-45) 30 (25-35)

RAM +

PTX

PBO +

PTX

Censurad

o

Nº EM RISCO

RAM + PTX 330 308 267 228 185 148 116 78 60 41 24 13 6 1 0

PBO + PTX 335 294 241 180 143 109 81 64 47 30 22 13 5 2 0

So

bre

vid

a g

lob

al

Tempo (meses)

CI, intervalo de confiança; PBO, placebo; PTX, paclitaxel; RAM, ramucirumabe.

Wilke H et al. Lancet Oncol 2014;15:1224–1235. Confidencial da Empresa © 2015 Eli Lilly and Company

AUMENTO

DE 30%NA SG

MEDIANA

RAINBOW:SOBREVIDA GLOBAL POR SUBGRUPOS –

ANÁLISE ESTRATIFICADA

RAM

RAM

Wilke H et al. Lancet Oncol 2014;15:1224–1235

RAINBOW: SOBREVIDA LIVRE DE PROGRESSÃO

4,4 MESES

2,9 MESES

HR 0.635 (95% CI 0.536–0.752)

Valor p de classificação logarítmica estratificado < 0,0001

RAM + PTX PBO + PTX

Pacientes/Eventos 330/248 335/268

PFS mediana (meses[95%

CI])4.4 (4.2–5.3) 2.9 (2.8–3.0)

PFS em 6 meses (% [95% CI]) 36 (31–41) 17 (13–22)

PFS em 9 meses (% [85% CI]) 22 (17–27) 10 (7–14)

RAM + PTX

PBO + PTX

Censurado

Nº EM RISCO

RAM + PTX 330 259 188 104 70 43 28 15 11 7 3 1

PBO + PTX 335 214 124 50 34 21 12 8 5 3 3 3

SO

BR

EV

IDA

GL

OB

AL

TEMPO (MESES)

CI, confidence interval; PBO, placebo; PFS, progression-free survival; PTX, paclitaxel; RAM, ramucirumab.


Duração do Tratamento (mediana)

RAM + PTX = 18 semanas

Placebo + PTX = 12 semanas

Fuchs CS et al. Lancet 2014;383:31–39 Confidencial da Empresa © 2015 Eli Lilly and Company

REGARD:DESENHO DO ESTUDO

• Multicêntrico, randomizado, duplo cego, controlado por placebo, fase 3

• Adenocarcinoma gástrico ou da JEG

• Fatores de estratificação: região, perda de peso (≥10% vs. <10%

em 3 meses), localização do tumor primário (gástrico vs. JEG)

• Global: 6 continentes, 30 países, 120 centros de estudo

Ramucirumabe8 mg/kg 2/2 sem

+BSC (n = 238)

Placebo 2/2 sem+

BSC (n = 117)

Tratamento

até progressão

da doença ou

toxicidade

intolerável

Avaliação

do tumor,

sobrevida

e dados de

segurança

SC

RE

EN

ING

RA

ND

OM

IZA

ÇÃ

O

2:1

N=355

REGARD: SOBREVIDA GLOBAL

5,2 MESES

3,8 MESES

HR 0,776 (IC de 95% 0,603–0,998)

Valor-p da Classificação logarítmica estratificada = 0,047

Ramucirumabe Placebo


SG mediana (meses

[IQR])

5,2 (2,3–9,9) 3,8 (1,7-7,1)

SG de 6 meses (%) 42 32

SG de 12 meses (%) 18 12

Ramucirumabe (n = 238)

Placebo (n = 117)

Censurado

Nº EM RISCO

Ramucirumabe 238 154 92 49 17 7 3 0 0

Placebo 117 66 34 20 7 4 2 1 0

So

bre

vid

a g

loba

l (%

)

Tempo (meses)

IC, intervalo de confiança; HR, proporção de risco; SG, sobrevida global.

Fuchs CS et al. Lancet 2014;383:31–39 Confidencial da Empresa © 2015 Eli Lilly and Company

AUMENTO

DE 37%NA SG

MEDIANA

REGARD: SOBREVIDA LIVRE DE PROGRESSÃO

2,1 MESES

1,3 MESES

HR 0,483 (IC de 95% 0,376–0,620)

Valor p de classificação logarítmica estratificado < 0,0001



PFS mediana (meses [IQR]) 2,1 (1,3–4,2) 1,3 (1,1–2,1)

PFS de 12 semanas (% [IQR])40,1 (33,6–

46.4)

15,8 (9,7–

23,3)

Ramucirumabe (n = 238)

Placebo (n = 117)

Censurado

So

bre

vid

a liv

re d

e p

rog

ressã

o (

%)

Tempo (meses)

IC, intervalo de confiança; HR, proporção de risco; IQR, variação interquartil; PFS, sobrevida sem progressão.

Fuchs CS et al. Lancet 2014;383:31–39. Confidencial da Empresa © 2015 Eli Lilly and Company

Nº EM RISCO

RAM + PTX 23

8

21

3

11

365 61 45 30 18 18 11 5 4 2 1 1 1 1 0

PBO + PTX 11

792 27 11 7 4 2 2 2 2 2 1 1 0 0 0 0 0

TOXICIDADES NO PACIENTE

POSSIVELMENTE RELACIONADAS

AO RAMUCIRUMABE:

Hipertensão grau 3 no C1D15 (único

episódio infusional)

Rash cutâneo grau 1

Fadiga grau 1

Anorexia grau 1

Epistaxe grau 1

Proteinúria grau 1 (0,463g/24 horas)

Realizou 6 ciclos completos de paclitaxel e 7

ciclos de ramucirumabe seguido de PD

Clínica


RAINBOW: EVENTOS ADVERSOS

Eventos adversos de grau 3 ou maior que ocorreram em mais de 5% dos

pacientes no grupo de ramucirumabe + paclitaxel vs. o grupo placebo + paclitaxel

41

1714

129

63

19

7

25

10

3 2

0

5

10

15

20

25

30

35

40

45

Pacie

nte

s(%

)


A maior taxa geral de eventos adversos de grau 3 ou

maior no grupo ramucirumabe + paclitaxel vs. o grupo

placebo + paclitaxel não resultou em maior número de

descontinuações do tratamento ou de mortes.

BAIXO EM

AMBOS OS GRUPOS

Fuchs CS et al. Lancet 2014;383:31–39. Confidencial da Empresa © 2015 Eli Lilly and Company

REGARD: EVENTOS ADVERSOS

16

94

8

88

0

10

20

30

40

50

60

70

80

90

100

Hipertensão Outros Eventos Adversos

Pa

cie

nte

s(%

)

Ramucirumab Placebo

As taxas de hipertensão foram

maiores no grupo ramucirumabe vs.

grupo placebo

As taxas de outros eventos adversos

foram semelhantes entre os grupos

analisados

1 2

RAINBOW: EVENTOS ADVERSOS DE INTERESSE ESPECIAL


GI, gastrointestinal; PBO, placebo; PTX, paclitaxel; RAM, ramucirumabe.

Wilke H et al. Lancet Oncol 2014;15:1224–1235.

% de pacientes apresentando um evento adverso

Grau < 3 Grau ≥ 3

“Eventos adversos

de interesse especial”

refere-se a eventos

potencialmente

associados a agentes

antiangiogênicos

ou anticorpos

terapêuticos

RAM + PTX PBO + PTX

Sangramento/

hemorragia

Epistaxe

Hipertensão

Proteinúria

Hemorragia GI

insuficiência renal

Reação relacionada

à infusão

Tromboembolismo venoso

Insuficiência cardíaca

Arteriotromboembolismo

Perfuração GI

0 10 20 30 40 50

Sangramento/

hemorragia

Epistaxe

Hipertensão

Proteinúria

Hemorragia GI

insuficiência renal

Reação relacionada

à infusão

Tromboembolismo venoso

Insuficiência cardíaca

Arteriotromboembolismo

Perfuração GI

0 10 20 30 40 50

1. Wilke H et al. Lancet Oncol 2014;15:1224–1235. 2. Fuchs CS et al. Lancet 2014;383:31–39. Confidencial da Empresa © 2015 Eli Lilly and Company

RESUMO DE SEGURANÇA DOS ESTUDOS CLÍNICOS RAINBOW E REGARD

RAINBOW1

Ramucirumabe + paclitaxel

(vs. placebo + paclitaxel)

REGARD2

Ramucirumabe (vs. placebo)

Número de pacientes 665 355

Número total de pacientes

sofrendo um evento Grau ≥382% (vs. 63%) 57% (vs. 58%)

Evento adverso decorrente

do tratamento (TEAE)

levando à descontinuação12% (vs. 11%) 11% (vs. 6%)

Ramucirumabe demonstra um perfil de toxicidade tratável na terapia de câncer gástrico avançado e adenocarcinoma da junção gastroesofágica,

oferecendo uma nova opção para tratamento de segunda linha1

Confirmada PROGRESSÃO CLÍNICA da doença

PP-RB-BR-0141 – Junho/2016

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RAINBOW VS REGARD QUAL É A MELHOR ESTRATÉGIA PARA O … · 2018-05-24 · CIRURGIA E ESTADIAMENTO CIRURGIA (26/10/2010): neoplasia gástrica ... *Tanto paclitaxel quanto irinotecano