Recettore per l’interleuchina 6

Corso di Immunologia molecolare

A.A. 2006-2007

Cinzia Martinengo

Caratteristiche generali

IL-6Rα (CD126)

gp130

sIL-6r / sgp130

Boulanger M. J. et al, Hexameric Structure and Assembly of the Interleukin-6/IL-6 -Receptor/gp130 Complex, Science, 300:2101,2003

IL-6Rα / sIL-6RαLega in modo specifico IL-6Non svolge ruoli nella trasduzione del segnale IL-6Rα è espresso negli epatociti, monociti, neutrofili, linfociti T e BIl complesso sIL-6R/IL-6 è responsabile del transsignaling

D1 D2 D3

TMIG-like FNIII FNIII

IL-6Rα

CBM

Heinrich P.C. et al, Principles of interleukin (IL)-6-type cytokine signalling and its regulation, Biochem. J., 374:1,2003Scheller L and Rose-John S., Interleukin-6 and its receptor: from bench to bedside, Med Microbiol Immunol, 195:173,2006Skiniotis G.,Signaling conformation of the tall cytokine receptor gp130 when in complex with IL-6 and IL-6 receptor, Nat Struct Mol Biol, 12:545,2005

Produzione del sIL-6R

Splicing alternativoContiene una sequenza specifica al C-terminaleNon si conoscono ancora chiaramente stimoli e inibizioni Nel plasma degli individui sani circola prevalentemente questa isoforma

SheddingTaglio proteolitico del IL-6R α in membranaFamiglia delle metalloproteasi ADAMProteine C-reattive, IL-8, riduzione del colesterolo cellulare Inibitori delle metalloproteasi, metalloproteasi inibitrice per TNF-α (TAPI)

Jones S.A. et al, The soluble interleukin 6 receptor: mechanisms of production and implications in disease, FASEB J., 15:43, 2002

Entrambe le isoforme sembra che possano essere prodotte dalle cellule IL-6R α +

Il rilascio delle isoforme è influenzata in gran parte dall’età, dallo stato infiammatorio e dallo stadio della malattia

Produzione del sIL-6Rα

Differencial splicing

Proteolitic cleaveage

ADAM 17 / ADAM10

Jones S.A. et al, The soluble interleukin 6 receptor: mechanisms of production and implications in disease, FASEB J., 15:43, 2002

.

gp130 / sgp130E’ il recettore comune di questa famiglia di citochine (IL-11, OSM, CNTF, CT-1, LIF, CLC, NPN, IL-27, IL-31)E’ espresso in modo ubiquitarioLa forma solubile blocca solo il transsignaling

D1 D2 D3 D4 D5 D6

TM

IG-like FNIII FNIII FNIII FNII FNIII

gp130

CBM

Box1

Box2

Heinrich P.C. et al, Principles of interleukin (IL)-6-type cytokine signalling and its regulation, Biochem. J., 374:1,2003

Scheller L and Rose-John S., Interleukin-6 and its receptor: from bench to bedside, Med Microbiol Immunol, 195:173,2006

gp130Fa parte delle subunità β dei recettori transmembrana di tipo I per le citochine

La forma solubile è prodotta per splicing alternativo o per sheddingGli embrioni omozigoti per gp130 knockout muoiono in utero tra il 15.5 e 18.5 giorno con evidenti malformazioni alla placenta, mentre topi gp130flox mostrano difetti neurologici, cardiaci, ematopoietici, immunologici, epatici e polmonari

ESC con attivazione costitutiva di gp130 non vanno incontro a differenziazione

Ernst M. et al, Acquiring signalling specificity from the cytokine receptor gp130, Trends genet, 20:23,2004Stuhlmann-Laeisz C. et al, Forced Dimerization of gp130 Leads to Constitutive STAT3 Activation, Cytokine-independent Growth, and Blockade of Differentiation of Embryonic Stem Cells, Molecular Biology of the Cell,17:2986,2006

Il complesso IL-6/IL-6Rα/gp130

Müller-Newen G., The Cytokine Receptor gp130: Faithfully Promiscuous, Sci. STKE, pe40,201, 2003Skiniotis G.,Signaling conformation of the tall cytokine receptor gp130 when in complex with IL-6 and IL-6 receptor, Nat Struct Mol Biol, 12:545,2005

Lega il CBM di IL-6Rα

Interfaccia di legame tra IL-6/IL-6RαD3 e gp130D3

Interfaccia di legame tra IL-6/IL-6RαD2 e gp130D1

Legame non covalente ma costitutivo con JAK

La presenza di cisteine e altre interazioni permette l’irrigidimento di questi domini dopo il legame con IL-6/IL-6Rα

Boulanger M.J. et al., Hexameric Structure and Assembly of the Interleukin-6/ IL-6 –Receptor/ gp130 Complex, Science 300:2101,2003

Ricapitolando…

Un’altra possibilità…

Schroers A. et al,Dynamics of the gp130 cytokine complex: a model for assembly on the cellular membrane, Protein Sci., 14:783, 2005

Solo nel caso del complesso IL-6/sIL-6Rα

Transsignaling

Scheller L and Rose-John S., Interleukin-6 and its receptor: from bench to bedside, Med Microbiol Immunol,195:173,2006

Transsignaling

Cellule sensibili: staminali embrionali, HSC, linfociti T, cellule nervose, endoteliali, della muscolatura liscia

Processi in cui è coinvolto:Ematopoiesi

Rigenerazione del fegato

Artrite

Reclutamento dei leucociti

Differenziazione e sopravvivenza delle cellule nervose

Mieloma multiplo

Cancro al colon e sindrome di Crohn

Scheller L and Rose-John S., Interleukin-6 and its receptor: from bench to bedside, Med Microbiol Immunol,195:173,2006Jones S.A. et al, The soluble interleukin 6 receptor: mechanisms of production and implications in disease, FASEB J., 15:43, 2002

Modello sperimentale di cancro al colon

Scheller J. et al., Interleukin-6 Trans-Signalling in Chronic Inflammation and Cancer, Scan.J.Imm., 63,:321,2006

Heinrich P.C. et al, Principles of interleukin (IL)-6-type cytokine signalling and its regulation, Biochem. J., 374:1,2003

www.cellsignal.jp/reference/pathway/jakstat.php

Spegnimento del segnale

Ernst M. et al, Acquiring signalling specificity from the cytokine receptor gp130, Trends genet, 20:23,2004

Bibliografia• Boulanger M.J. et al., Hexameric Structure and Assembly of the Interleukin-6/ IL-6 Receptor/gp130

Complex, Science 300:2101,2003

• Ernst M. et al, Acquiring signalling specificity from the cytokine receptor gp130, Trends genet, 20:23,2004

• Dimitrov S. et al., Sleep enhances IL-6 trans-signaling in humans,FASEB J.,20:E1599,2006

• Heinrich P.C. et al, Principles of interleukin (IL)-6-type cytokine signalling and its regulation, Biochem. J., 374:1,2003

• Jones S.A. et al, The soluble interleukin 6 receptor: mechanisms of production and implications in disease, FASEB J., 15:43, 2002

• Müller-Newen G., The Cytokine Receptor gp130: Faithfully Promiscuous, Sci. STKE, pe40,201, 2003

• Scheller L and Rose-John S., Interleukin-6 and its receptor: from bench to bedside, Med Microbiol Immunol,195:173,2006

• Scheller J. et al., Interleukin-6 Trans-Signalling in Chronic Inflammation and Cancer, Scan.J.Imm., 63,:321,2006

• Schroers A. et al,Dynamics of the gp130 cytokine complex: a model for assembly on the cellular membrane, Protein Sci., 14:783, 2005

• Skiniotis G.,Signaling conformation of the tall cytokine receptor gp130 when in complex with IL-6 and IL-6 receptor, Nat Struct Mol Biol, 12:545,2005

• Stuhlmann-Laeisz C. et al, Forced Dimerization of gp130 Leads to Constitutive STAT3 Activation, Cytokine-independent Growth, and Blockade of Differentiation of Embryonic Stem Cells, Molecular Biology of the Cell,17:2986,2006