1

Regulatory Scienceとは各国の21世紀型Toxicologyの動きの中で日本は何をすべきか

そして実験科学の生き残る道

曽根秀子

平成25年2月21日

FoRAM第31回研究会

2

Outline

bull 背景

bull リスクアセスメントにおける基礎科学（実験科学）の必要性 事例紹介

bull 今後の課題

レギュラトリーサイイエンス

bull 科学的知見と規制や行政措置の橋わたしとなる科学

bull 行政分門の取り組みと研究部門の取り組みを包含

bull 学術的な情報を系統的に統合

研究部門

(Regulatory Research)

科学的知見と規制などの措置の間のギャップの橋渡しとなる研究

行政部門

(Regulatory Affairs)

安全確保のための規制等の措置や

規制の国際調和

Regulatory Science

（アメリカ医薬品科学者会議の資料を改編）

科学＝学術 rarr 科学 ∦ 学術

サイエンスとついてはいるが単なる研究活動だけではない

4

一般社団法人レギュラトリーサイエンス学会

bull 医薬品医療機器等の品質安全性有効性を確保するためには基礎科学や応用科学による試験研究の結果等に基づき的確に評価予測判断し社会に受け入れられるように管理調整することが必要です

bull 医薬品医療機器等の発展に伴いこれらの課題に迅速的確に取り組むことはますます難しくなってきておりその基盤となる科学（レギュラトリーサイエンス）の進歩及び普及を図ることが急務と考えられます

bull このため医療現場大学研究機関産業界や規制当局の方々が対等の立場でそれぞれの研究成果や考えを公開討議するための場として本年（平成22年）8月一般社団法人レギュラトリーサイエンス学会を設立しました

bull この学会においては医薬品等の研究開発品質非臨床臨床市販後を通じた新しい試験や評価の方法リスクベネフィット評価のあり方ＩＣＨ等の国際的な動向とその対応医療現場における医薬品等のあり方や医療経済学的な評価等が議論されるものと期待しています

行政と研究者の温度差解消

HPより抜粋

5

Panel of pathway

assay

Point of departure

(concentration)

Estimate acceptable

concentration

In vitro (mgl)

In vivo human

exposure lsquostandardrsquo

(mgkgday)

Assess adversity

in vitro

Systems biology-based

toxicity pathway model

Pharmacokinetic

modeling

未来型のリスク評価アプローチ

PLoS ONE 6(6) e20887より抜粋

6

平成16年1月

東海氏のスライドより

リスク評価というのはさまざまな意味における不確実性の提言定量化に資するような研究

darr

すなわち不確実性の低減定量化その条件下でのリスク推論手法が必要

7

In Vitro Assay活用がレギュラトリーサイエンスの場で進まない

影響の「予測」や「スクリーニング」では行政的な措置が取りにくい

動物実験の代替試験法の開発なら良いのではないか

どのようなアウトプットの形なら活用されるのか

8

2012年の４大化学物質事件

１特定芳香族アミン （アゾ染料） o-トルイジン

皮膚常在菌による代謝活性化

～有害物質に変化し得る染料顔料の使用自粛に向けた業界の自主基準に対する対応～

２ヘキサメチレンテトラミン の大量廃棄による河川の汚染

分解物がホルムアルデヒドに変化

３大阪オフセット印刷における胆管癌の高頻度発症

ジクロロピロパンジクロロメタン

IARC 2Aの高曝露の問題

４ピグメントイエロー（非意図的にポリ塩化ビフェニルを含有する可能性がある有機顔料） 05 ppmから50 ppm以上の検出

５水俣条約低濃度レベルの水銀曝露の影響評価とリスク評価

9

The utility and promise of modernizing toxicology as a

tool to facilitate the transfer of emerging technologies

(such as toxicogenomics next-generation sequencing

and bioinformatics) into products that benefit

consumers an important topic emphasized by the US

FDArsquos initiative on advancing regulatory science

Toxicol Sci 2013 Jan131(1)9-12

2012 Global Summit on Regulatory Science (GSRS-2012)--modernizing toxicology

Miller MA Tong W Fan X Slikker W Jr

As a first step in the implementation of the Food and Drug Administrations (FDA)

Pathway to Global Product Safety and Quality (Anonymous 2011) FDAs Office of

International Programs (OIP) and the National Center for Toxicological Research

(NCTR) sponsored a Global Summit on Regulatory Science Research and

Innovation

医薬品の場合

2

Outline

bull 背景

bull リスクアセスメントにおける基礎科学（実験科学）の必要性 事例紹介

bull 今後の課題

レギュラトリーサイイエンス

bull 科学的知見と規制や行政措置の橋わたしとなる科学

bull 行政分門の取り組みと研究部門の取り組みを包含

bull 学術的な情報を系統的に統合

研究部門

(Regulatory Research)

科学的知見と規制などの措置の間のギャップの橋渡しとなる研究

行政部門

(Regulatory Affairs)

安全確保のための規制等の措置や

規制の国際調和

Regulatory Science

（アメリカ医薬品科学者会議の資料を改編）

科学＝学術 rarr 科学 ∦ 学術

サイエンスとついてはいるが単なる研究活動だけではない

4

一般社団法人レギュラトリーサイエンス学会

bull 医薬品医療機器等の品質安全性有効性を確保するためには基礎科学や応用科学による試験研究の結果等に基づき的確に評価予測判断し社会に受け入れられるように管理調整することが必要です

bull 医薬品医療機器等の発展に伴いこれらの課題に迅速的確に取り組むことはますます難しくなってきておりその基盤となる科学（レギュラトリーサイエンス）の進歩及び普及を図ることが急務と考えられます

bull このため医療現場大学研究機関産業界や規制当局の方々が対等の立場でそれぞれの研究成果や考えを公開討議するための場として本年（平成22年）8月一般社団法人レギュラトリーサイエンス学会を設立しました

bull この学会においては医薬品等の研究開発品質非臨床臨床市販後を通じた新しい試験や評価の方法リスクベネフィット評価のあり方ＩＣＨ等の国際的な動向とその対応医療現場における医薬品等のあり方や医療経済学的な評価等が議論されるものと期待しています

行政と研究者の温度差解消

HPより抜粋

5

Panel of pathway

assay

Point of departure

(concentration)

Estimate acceptable

concentration

In vitro (mgl)

In vivo human

exposure lsquostandardrsquo

(mgkgday)

Assess adversity

in vitro

Systems biology-based

toxicity pathway model

Pharmacokinetic

modeling

未来型のリスク評価アプローチ

PLoS ONE 6(6) e20887より抜粋

6

平成16年1月

東海氏のスライドより

リスク評価というのはさまざまな意味における不確実性の提言定量化に資するような研究

darr

すなわち不確実性の低減定量化その条件下でのリスク推論手法が必要

7

In Vitro Assay活用がレギュラトリーサイエンスの場で進まない

影響の「予測」や「スクリーニング」では行政的な措置が取りにくい

動物実験の代替試験法の開発なら良いのではないか

どのようなアウトプットの形なら活用されるのか

8

2012年の４大化学物質事件

１特定芳香族アミン （アゾ染料） o-トルイジン

皮膚常在菌による代謝活性化

～有害物質に変化し得る染料顔料の使用自粛に向けた業界の自主基準に対する対応～

２ヘキサメチレンテトラミン の大量廃棄による河川の汚染

分解物がホルムアルデヒドに変化

３大阪オフセット印刷における胆管癌の高頻度発症

ジクロロピロパンジクロロメタン

IARC 2Aの高曝露の問題

４ピグメントイエロー（非意図的にポリ塩化ビフェニルを含有する可能性がある有機顔料） 05 ppmから50 ppm以上の検出

５水俣条約低濃度レベルの水銀曝露の影響評価とリスク評価

9

The utility and promise of modernizing toxicology as a

tool to facilitate the transfer of emerging technologies

(such as toxicogenomics next-generation sequencing

and bioinformatics) into products that benefit

consumers an important topic emphasized by the US

FDArsquos initiative on advancing regulatory science

Toxicol Sci 2013 Jan131(1)9-12

2012 Global Summit on Regulatory Science (GSRS-2012)--modernizing toxicology

Miller MA Tong W Fan X Slikker W Jr

As a first step in the implementation of the Food and Drug Administrations (FDA)

Pathway to Global Product Safety and Quality (Anonymous 2011) FDAs Office of

International Programs (OIP) and the National Center for Toxicological Research

(NCTR) sponsored a Global Summit on Regulatory Science Research and

Innovation

医薬品の場合

レギュラトリーサイイエンス

bull 科学的知見と規制や行政措置の橋わたしとなる科学

bull 行政分門の取り組みと研究部門の取り組みを包含

bull 学術的な情報を系統的に統合

研究部門

(Regulatory Research)

科学的知見と規制などの措置の間のギャップの橋渡しとなる研究

行政部門

(Regulatory Affairs)

安全確保のための規制等の措置や

規制の国際調和

Regulatory Science

（アメリカ医薬品科学者会議の資料を改編）

科学＝学術 rarr 科学 ∦ 学術

サイエンスとついてはいるが単なる研究活動だけではない

4

一般社団法人レギュラトリーサイエンス学会

bull 医薬品医療機器等の品質安全性有効性を確保するためには基礎科学や応用科学による試験研究の結果等に基づき的確に評価予測判断し社会に受け入れられるように管理調整することが必要です

bull 医薬品医療機器等の発展に伴いこれらの課題に迅速的確に取り組むことはますます難しくなってきておりその基盤となる科学（レギュラトリーサイエンス）の進歩及び普及を図ることが急務と考えられます

bull このため医療現場大学研究機関産業界や規制当局の方々が対等の立場でそれぞれの研究成果や考えを公開討議するための場として本年（平成22年）8月一般社団法人レギュラトリーサイエンス学会を設立しました

bull この学会においては医薬品等の研究開発品質非臨床臨床市販後を通じた新しい試験や評価の方法リスクベネフィット評価のあり方ＩＣＨ等の国際的な動向とその対応医療現場における医薬品等のあり方や医療経済学的な評価等が議論されるものと期待しています

行政と研究者の温度差解消

HPより抜粋

5

Panel of pathway

assay

Point of departure

(concentration)

Estimate acceptable

concentration

In vitro (mgl)

In vivo human

exposure lsquostandardrsquo

(mgkgday)

Assess adversity

in vitro

Systems biology-based

toxicity pathway model

Pharmacokinetic

modeling

未来型のリスク評価アプローチ

PLoS ONE 6(6) e20887より抜粋

6

平成16年1月

東海氏のスライドより

リスク評価というのはさまざまな意味における不確実性の提言定量化に資するような研究

darr

すなわち不確実性の低減定量化その条件下でのリスク推論手法が必要

7

In Vitro Assay活用がレギュラトリーサイエンスの場で進まない

影響の「予測」や「スクリーニング」では行政的な措置が取りにくい

動物実験の代替試験法の開発なら良いのではないか

どのようなアウトプットの形なら活用されるのか

8

2012年の４大化学物質事件

１特定芳香族アミン （アゾ染料） o-トルイジン

皮膚常在菌による代謝活性化

～有害物質に変化し得る染料顔料の使用自粛に向けた業界の自主基準に対する対応～

２ヘキサメチレンテトラミン の大量廃棄による河川の汚染

分解物がホルムアルデヒドに変化

３大阪オフセット印刷における胆管癌の高頻度発症

ジクロロピロパンジクロロメタン

IARC 2Aの高曝露の問題

４ピグメントイエロー（非意図的にポリ塩化ビフェニルを含有する可能性がある有機顔料） 05 ppmから50 ppm以上の検出

５水俣条約低濃度レベルの水銀曝露の影響評価とリスク評価

9

The utility and promise of modernizing toxicology as a

tool to facilitate the transfer of emerging technologies

(such as toxicogenomics next-generation sequencing

and bioinformatics) into products that benefit

consumers an important topic emphasized by the US

FDArsquos initiative on advancing regulatory science

Toxicol Sci 2013 Jan131(1)9-12

2012 Global Summit on Regulatory Science (GSRS-2012)--modernizing toxicology

Miller MA Tong W Fan X Slikker W Jr

As a first step in the implementation of the Food and Drug Administrations (FDA)

Pathway to Global Product Safety and Quality (Anonymous 2011) FDAs Office of

International Programs (OIP) and the National Center for Toxicological Research

(NCTR) sponsored a Global Summit on Regulatory Science Research and

Innovation

医薬品の場合

4

一般社団法人レギュラトリーサイエンス学会

bull 医薬品医療機器等の品質安全性有効性を確保するためには基礎科学や応用科学による試験研究の結果等に基づき的確に評価予測判断し社会に受け入れられるように管理調整することが必要です

bull 医薬品医療機器等の発展に伴いこれらの課題に迅速的確に取り組むことはますます難しくなってきておりその基盤となる科学（レギュラトリーサイエンス）の進歩及び普及を図ることが急務と考えられます

bull このため医療現場大学研究機関産業界や規制当局の方々が対等の立場でそれぞれの研究成果や考えを公開討議するための場として本年（平成22年）8月一般社団法人レギュラトリーサイエンス学会を設立しました

bull この学会においては医薬品等の研究開発品質非臨床臨床市販後を通じた新しい試験や評価の方法リスクベネフィット評価のあり方ＩＣＨ等の国際的な動向とその対応医療現場における医薬品等のあり方や医療経済学的な評価等が議論されるものと期待しています

行政と研究者の温度差解消

HPより抜粋

5

Panel of pathway

assay

Point of departure

(concentration)

Estimate acceptable

concentration

In vitro (mgl)

In vivo human

exposure lsquostandardrsquo

(mgkgday)

Assess adversity

in vitro

Systems biology-based

toxicity pathway model

Pharmacokinetic

modeling

未来型のリスク評価アプローチ

PLoS ONE 6(6) e20887より抜粋

6

平成16年1月

東海氏のスライドより

リスク評価というのはさまざまな意味における不確実性の提言定量化に資するような研究

darr

すなわち不確実性の低減定量化その条件下でのリスク推論手法が必要

7

In Vitro Assay活用がレギュラトリーサイエンスの場で進まない

影響の「予測」や「スクリーニング」では行政的な措置が取りにくい

動物実験の代替試験法の開発なら良いのではないか

どのようなアウトプットの形なら活用されるのか

8

2012年の４大化学物質事件

１特定芳香族アミン （アゾ染料） o-トルイジン

皮膚常在菌による代謝活性化

～有害物質に変化し得る染料顔料の使用自粛に向けた業界の自主基準に対する対応～

２ヘキサメチレンテトラミン の大量廃棄による河川の汚染

分解物がホルムアルデヒドに変化

３大阪オフセット印刷における胆管癌の高頻度発症

ジクロロピロパンジクロロメタン

IARC 2Aの高曝露の問題

４ピグメントイエロー（非意図的にポリ塩化ビフェニルを含有する可能性がある有機顔料） 05 ppmから50 ppm以上の検出

５水俣条約低濃度レベルの水銀曝露の影響評価とリスク評価

9

The utility and promise of modernizing toxicology as a

tool to facilitate the transfer of emerging technologies

(such as toxicogenomics next-generation sequencing

and bioinformatics) into products that benefit

consumers an important topic emphasized by the US

FDArsquos initiative on advancing regulatory science

Toxicol Sci 2013 Jan131(1)9-12

2012 Global Summit on Regulatory Science (GSRS-2012)--modernizing toxicology

Miller MA Tong W Fan X Slikker W Jr

As a first step in the implementation of the Food and Drug Administrations (FDA)

Pathway to Global Product Safety and Quality (Anonymous 2011) FDAs Office of

International Programs (OIP) and the National Center for Toxicological Research

(NCTR) sponsored a Global Summit on Regulatory Science Research and

Innovation

医薬品の場合

5

Panel of pathway

assay

Point of departure

(concentration)

Estimate acceptable

concentration

In vitro (mgl)

In vivo human

exposure lsquostandardrsquo

(mgkgday)

Assess adversity

in vitro

Systems biology-based

toxicity pathway model

Pharmacokinetic

modeling

未来型のリスク評価アプローチ

PLoS ONE 6(6) e20887より抜粋

6

平成16年1月

東海氏のスライドより

リスク評価というのはさまざまな意味における不確実性の提言定量化に資するような研究

darr

すなわち不確実性の低減定量化その条件下でのリスク推論手法が必要

7

In Vitro Assay活用がレギュラトリーサイエンスの場で進まない

影響の「予測」や「スクリーニング」では行政的な措置が取りにくい

動物実験の代替試験法の開発なら良いのではないか

どのようなアウトプットの形なら活用されるのか

8

2012年の４大化学物質事件

１特定芳香族アミン （アゾ染料） o-トルイジン

皮膚常在菌による代謝活性化

～有害物質に変化し得る染料顔料の使用自粛に向けた業界の自主基準に対する対応～

２ヘキサメチレンテトラミン の大量廃棄による河川の汚染

分解物がホルムアルデヒドに変化

３大阪オフセット印刷における胆管癌の高頻度発症

ジクロロピロパンジクロロメタン

IARC 2Aの高曝露の問題

４ピグメントイエロー（非意図的にポリ塩化ビフェニルを含有する可能性がある有機顔料） 05 ppmから50 ppm以上の検出

５水俣条約低濃度レベルの水銀曝露の影響評価とリスク評価

9

The utility and promise of modernizing toxicology as a

tool to facilitate the transfer of emerging technologies

(such as toxicogenomics next-generation sequencing

and bioinformatics) into products that benefit

consumers an important topic emphasized by the US

FDArsquos initiative on advancing regulatory science

Toxicol Sci 2013 Jan131(1)9-12

2012 Global Summit on Regulatory Science (GSRS-2012)--modernizing toxicology

Miller MA Tong W Fan X Slikker W Jr

As a first step in the implementation of the Food and Drug Administrations (FDA)

Pathway to Global Product Safety and Quality (Anonymous 2011) FDAs Office of

International Programs (OIP) and the National Center for Toxicological Research

(NCTR) sponsored a Global Summit on Regulatory Science Research and

Innovation

医薬品の場合

6

平成16年1月

東海氏のスライドより

リスク評価というのはさまざまな意味における不確実性の提言定量化に資するような研究

darr

すなわち不確実性の低減定量化その条件下でのリスク推論手法が必要

7

In Vitro Assay活用がレギュラトリーサイエンスの場で進まない

影響の「予測」や「スクリーニング」では行政的な措置が取りにくい

動物実験の代替試験法の開発なら良いのではないか

どのようなアウトプットの形なら活用されるのか

8

2012年の４大化学物質事件

１特定芳香族アミン （アゾ染料） o-トルイジン

皮膚常在菌による代謝活性化

～有害物質に変化し得る染料顔料の使用自粛に向けた業界の自主基準に対する対応～

２ヘキサメチレンテトラミン の大量廃棄による河川の汚染

分解物がホルムアルデヒドに変化

３大阪オフセット印刷における胆管癌の高頻度発症

ジクロロピロパンジクロロメタン

IARC 2Aの高曝露の問題

４ピグメントイエロー（非意図的にポリ塩化ビフェニルを含有する可能性がある有機顔料） 05 ppmから50 ppm以上の検出

５水俣条約低濃度レベルの水銀曝露の影響評価とリスク評価

9

The utility and promise of modernizing toxicology as a

tool to facilitate the transfer of emerging technologies

(such as toxicogenomics next-generation sequencing

and bioinformatics) into products that benefit

consumers an important topic emphasized by the US

FDArsquos initiative on advancing regulatory science

Toxicol Sci 2013 Jan131(1)9-12

2012 Global Summit on Regulatory Science (GSRS-2012)--modernizing toxicology

Miller MA Tong W Fan X Slikker W Jr

As a first step in the implementation of the Food and Drug Administrations (FDA)

Pathway to Global Product Safety and Quality (Anonymous 2011) FDAs Office of

International Programs (OIP) and the National Center for Toxicological Research

(NCTR) sponsored a Global Summit on Regulatory Science Research and

Innovation

医薬品の場合

7

In Vitro Assay活用がレギュラトリーサイエンスの場で進まない

影響の「予測」や「スクリーニング」では行政的な措置が取りにくい

動物実験の代替試験法の開発なら良いのではないか

どのようなアウトプットの形なら活用されるのか

8

2012年の４大化学物質事件

１特定芳香族アミン （アゾ染料） o-トルイジン

皮膚常在菌による代謝活性化

～有害物質に変化し得る染料顔料の使用自粛に向けた業界の自主基準に対する対応～

２ヘキサメチレンテトラミン の大量廃棄による河川の汚染

分解物がホルムアルデヒドに変化

３大阪オフセット印刷における胆管癌の高頻度発症

ジクロロピロパンジクロロメタン

IARC 2Aの高曝露の問題

４ピグメントイエロー（非意図的にポリ塩化ビフェニルを含有する可能性がある有機顔料） 05 ppmから50 ppm以上の検出

５水俣条約低濃度レベルの水銀曝露の影響評価とリスク評価

9

The utility and promise of modernizing toxicology as a

tool to facilitate the transfer of emerging technologies

(such as toxicogenomics next-generation sequencing

and bioinformatics) into products that benefit

consumers an important topic emphasized by the US

FDArsquos initiative on advancing regulatory science

Toxicol Sci 2013 Jan131(1)9-12

2012 Global Summit on Regulatory Science (GSRS-2012)--modernizing toxicology

Miller MA Tong W Fan X Slikker W Jr

As a first step in the implementation of the Food and Drug Administrations (FDA)

Pathway to Global Product Safety and Quality (Anonymous 2011) FDAs Office of

International Programs (OIP) and the National Center for Toxicological Research

(NCTR) sponsored a Global Summit on Regulatory Science Research and

Innovation

医薬品の場合

8

2012年の４大化学物質事件

１特定芳香族アミン （アゾ染料） o-トルイジン

皮膚常在菌による代謝活性化

～有害物質に変化し得る染料顔料の使用自粛に向けた業界の自主基準に対する対応～

２ヘキサメチレンテトラミン の大量廃棄による河川の汚染

分解物がホルムアルデヒドに変化

３大阪オフセット印刷における胆管癌の高頻度発症

ジクロロピロパンジクロロメタン

IARC 2Aの高曝露の問題

４ピグメントイエロー（非意図的にポリ塩化ビフェニルを含有する可能性がある有機顔料） 05 ppmから50 ppm以上の検出

５水俣条約低濃度レベルの水銀曝露の影響評価とリスク評価

9

The utility and promise of modernizing toxicology as a

tool to facilitate the transfer of emerging technologies

(such as toxicogenomics next-generation sequencing

and bioinformatics) into products that benefit

consumers an important topic emphasized by the US

FDArsquos initiative on advancing regulatory science

Toxicol Sci 2013 Jan131(1)9-12

2012 Global Summit on Regulatory Science (GSRS-2012)--modernizing toxicology

Miller MA Tong W Fan X Slikker W Jr

As a first step in the implementation of the Food and Drug Administrations (FDA)

Pathway to Global Product Safety and Quality (Anonymous 2011) FDAs Office of

International Programs (OIP) and the National Center for Toxicological Research

(NCTR) sponsored a Global Summit on Regulatory Science Research and

Innovation

医薬品の場合

9

The utility and promise of modernizing toxicology as a

tool to facilitate the transfer of emerging technologies

(such as toxicogenomics next-generation sequencing

and bioinformatics) into products that benefit

consumers an important topic emphasized by the US

FDArsquos initiative on advancing regulatory science

Toxicol Sci 2013 Jan131(1)9-12

2012 Global Summit on Regulatory Science (GSRS-2012)--modernizing toxicology

Miller MA Tong W Fan X Slikker W Jr

As a first step in the implementation of the Food and Drug Administrations (FDA)

Pathway to Global Product Safety and Quality (Anonymous 2011) FDAs Office of

International Programs (OIP) and the National Center for Toxicological Research

(NCTR) sponsored a Global Summit on Regulatory Science Research and

Innovation

医薬品の場合

10

use bioinformatics chemoinformatics

computer systems and data sharing

platforms to share results understand the

information in large data sets and improve

toxicological predictions

SESSION 4 NEW PATHS TOWARD ADVANCING REGULATORY SCIENCE

An improved bioinformatics approach to

analyze the gene expression measures from

microarrays and qPCR to allow direct data

comparison among studies different organs

different species and different platforms

11

1 The relative impact of incorporating pharmacokinetics onpredicting in vivo hazard

and mode-of-action from high-throughput in vitro toxicity assays Toxicol Sci 2013

2 Using in vitro high throughput screening assays to identify potential endocrine-

disrupting chemicals Environ Health Perspect 2013 Jan121(1)7-14

3 In vitro perturbations of targets in cancer hallmark processes predict rodent

chemical

carcinogenesis Toxicol Sci 2013 Jan131(1)40-55

4 Incorporating biological chemical and toxicological knowledge into predictive

models of toxicity Toxicol Sci 2012 Dec130(2)440-1

5 Incorporating exposure information into the toxicological prioritization index decision

support framework Sci Total Environ 2012 Oct 1435-436316-25

6 Aggregating Data for Computational Toxicology Applications The USEnvironmental

Protection Agency (EPA) Aggregated Computational Toxicology Resource (ACToR)

System Int J Mol Sci 201213(2)1805-31

7 Economic benefits of using adaptive predictive models of reproductive toxicity in the

context of a tiered testing program Syst Biol Reprod Med 2012 Feb58(1)3-9

8 Using pathway modules as targets for assay development in xenobiotic screening

Mol Biosyst 2012 Feb8(2)531-42

9 Integration of dosimetry exposure and high-throughput screening data in chemical

toxicity assessment Toxicol Sci 2012 Jan125(1)157-74

10 Predictive models of prenatal developmental toxicity from ToxCast high-throughput

screening data Toxicol Sci 2011 Nov124(1)109-27

２００８－２０１３におけるCOMPUTATIONAL TOXICOLOGY関連の主要論文

12

11 Evaluation of 309 environmental chemicals using a mouse embryonic

stem cell adherent cell differentiation and cytotoxicity assay PLoS One

20116(6)e18540

12 Predictive model of rat reproductive toxicity from ToxCast high throughput

screening Biol Reprod 2011 Aug85(2)327-39

13 Chemical genomics profiling of environmental chemical modulation of

human nuclear receptors Environ Health Perspect 2011 Aug119(8)1142-8

14 Estimating toxicity-related biological pathway altering doses for high-

throughput chemical risk assessment Chem Res Toxicol 2011 Apr

1824(4)451-62

15 Using nuclear receptor activity to stratify hepatocarcinogens PLoS One

2011 Feb 146(2)e14584

16 Activity profiles of 309 ToxCasttrade chemicals evaluated across 292

biochemical targets Toxicology 2011 Mar 28282(1-2)1-15

17 Endocrine profiling and prioritization of environmental chemicals using

ToxCast data Environ Health Perspect 2010 Dec118(12)1714-20

18 A novel framework for predicting in vivo toxicities from in vitro data using

optimal methods for dense and sparse matrix reordering and logistic

regression Toxicol Sci 2010 Nov118(1)251-65

19 Incorporating human dosimetry and exposure into high-throughput in vitro

toxicity screening Toxicol Sci 2010 Oct117(2)348-58

20 Analysis of eight oil spill dispersants using rapid in vitro tests for

endocrine and other biological activity Environ Sci Technol 2010 Aug

144(15)5979-85

13

21 Xenobiotic-metabolizing enzyme and transporter gene expression in primary

cultures of human hepatocytes modulated by ToxCast chemicals J Toxicol Environ

Health B Crit Rev 2010 Feb13(2-4)329-46

22 In vitro screening of environmental chemicals for targeted testing prioritization

the ToxCast project Environ Health Perspect 2010 Apr118(4)485-92

23 Impact of environmental chemicals on key transcription regulators and

correlation to toxicity end points within EPAs ToxCast program Chem Res Toxicol

2010 Mar 1523(3)578-90

24 Profiling bioactivity of the ToxCast chemical library using BioMAP primary

human cell systems J Biomol Screen 2009 Oct14(9)1054-66 doi

1011771087057109345525

25 Profiling the activity of environmental chemicals in prenatal developmental

toxicity studies using the US EPAs ToxRefDB Reprod Toxicol 2009

Sep28(2)209-19

26 Profiling the reproductive toxicity of chemicals from multigeneration studies in

the toxicity reference database Toxicol Sci 2009 Jul110(1)181-90

27 Profiling chemicals based on chronic toxicity results from the US EPA ToxRef

Database Environ Health Perspect 2009 Mar117(3)392-9

28 Toxicity data informatics supporting a new paradigm for toxicity prediction

Toxicol Mech Methods 200818(2-3)103-18

14

リスクアセスメントにおける基礎科学（実験科学）の必要性

事例紹介

化学汚染物質の低用量問題の解明

動物実験とヒトにおける影響の差

個人に対する精確な評価（感受性問題）

次世代影響の予測に貢献

健康リスク評価に横たわっている問題

15

ヒトからヒトへの外挿

In vitro to In vivo

事例研究 Rotroff D M et al Toxicol Sci 2010117348-358

16

動物からヒトへの問題点

システムを反映したバイオマーカーの活用

事例研究

Regul Toxicol Pharmacol 2012 Feb62(1)62-73 Biomonitoring Equivalents for benzene

17

尿中ベンゼンと大気中ベンゼン濃度との関係

I

E

F

A

G

H

D B

大気Benzene ppm

尿中

Benzene m

gL

0001 100 001 0 1 1 10

A Kim et al (2006 n = 228) B nonsmokers Ghittori et al (1993 n = 63) C smokers + nonsmokers Ghittori

et al (1993 n = 110) D Ong et al (1995 n = 78) E Waidyanatha et al (2001 n = 37) F Tolentino et al

(2003 n = 33) G Ghittori et al (1995 n = 124) H Ong et al (1996 n = 131) I Perbellini et al (2001 n = 61)

Hays SM et al Regul Toxicol Pharmacol 2012 Feb62(1)62-73より抜粋

18

動物からヒトへの問題点

代謝の違い rarr システムの違い

事例研究

Mutation ResearchReviews in Mutation Research

Volume 751 Issue 2 OctoberndashDecember 2012 Pages 82ndash157

19

Mutation ResearchReviews in Mutation Research Volume 751 Issue 2 OctoberndashDecember 2012 Pages 82ndash157より抜粋改変

ヒトと動物における DEHP の代謝経路図

DEHP

[di(ethylhexyl) phthalate]

MEHP

[mono(2-ethylhexyl) phthalate]

MEHHP

[mono(2-ethyl-5-

hydroxyhexyl) phthalate]

Isomer MHEHP

[mono-2(2-hydroxyethyl)

hexylphthalate]

MHEHP

[mono-2(1-hydroxyethyl)

hexyl phthalate]

Isomer MEHHP

[mono(2-ethyl-6-

hydroxyhexyl) phthalate]

MEOHP

[mono(2-ethyl-5-

oxohexyl) phthalate]

MCMHP

[mono(2-carboxymethyl)

hexylphthalate]

MEOHP

[mono(2-(1-oxyethyl)

hexyl phthalate]

MHECPP

[mono-2-(hydroxyethyl)-

5-carboxypentyl phthalate]

MECPP

[mono-(2-ethyl-5-carboxypentyl)

phthalate]

MECBP

[mono-2-(ethyl-4-)-

Carboxybutyl) phthalate]

MEHCPP

[mono-(2-ethyl-4-hydroxy-5-

carboxypentyl) phthalate]

MHECBP

[mono-2-(hydroxyethyl)-

4-carboxybutyl phthalate]

MECPrP

[mono-2-(ethyl-3-)-

Carboxypropyl) phthalate]

MEOCPP

[mono-(2-ethyl-4-oxo-5-

carboxypentyl) phthalate]

動物において検出されていた代謝物

20

論文事例 Regul Toxicol Pharmacol 2011 Jul60(2)172-80 Biomonitoring equivalents for DDTDDE Kirman CR Aylward LL Hays SM Krishnan K Nong A Source

Biomonitoring Equivalent アプローチの重要性

代謝物質と健康影響との関係を確実にとらえることができる

21

PLoS One 2011 Feb 146(2)e14584 doi 101371journalpone0014584 Using nuclear receptor activity to stratify hepatocarcinogens Shah I Houck K Judson RS Kavlock RJ Martin MT Reif DM Wambaugh J Dix DJ

カテゴリーアプローチの事例

核内受容体活性を指標にしたアプローチ

マウス及びラットの肝臓の発ガンステージを3期に分類し171の化合物の病理所見を分類し同時に化学物質を核内受容体

(RXR SR LXR PPAR PXR CAR AhR)ごとに分類しその関係性を解析

22

Toxicol Appl Pharmacol 2011 Feb 1 Mortensen HM Euling SY Integrating mechanistic and polymorphism data to characterize human genetic susceptibility for environmental chemical risk assessment in the 21st century

個体感受性の問題

化学物質曝露 rarr 化学物質の標的経路の同定 rarr 候補遺伝子リスト rarrゲノム解析へ

メカニズム研究

darr

揺らいだ遺伝子の検出

darr

データソース１

個々のハプロタイプ配列リスト rarr ハプロタイプ間の関連解析 rarr 化学物質Xに対する確認した

ハプロタイプ遺伝子多型のリスト

データソース２

ゲノムデータ情報

uarr

対照症例研究

23

Toxicology 2011 Mar 28282(1-2)1-15 doi 101016jtox201012010 Epub 2011 Jan 18 Activity profiles of 309 ToxCasttrade chemicals evaluated across 292 biochemical targets Knudsen TB Houck KA Sipes NS Singh AV Judson RS Martin MT Weissman A Kleinstreuer NC Mortensen HM Reif DM Rabinowitz JR Setzer RW Richard AM Dix DJ Kavlock RJ

Pathway （影響）パネルによる化学物質の分類に関する論文

個々の化学物質について量反応関係のAC50をもとめ対応分析クラスタリング解析を実施

24

Regul Toxicol Pharmacol 2011 Apr59(3)397-411 doi 101016jyrtph201101003 Epub 2011 Jan 18 Evaluation of EPAs Tier 1 Endocrine Screening Battery and recommendations for improving the interpretation of screening results Borgert CJ Mihaich EM Quill TF Marty MS Levine SL Becker RA

内分泌かく乱化学物質に関するスクリーニングバッテリーの評価に関する論文

25

発達毒性で考えなければいけない事柄

bull Cross-species extrapolation

bull Mode of action data

bull Cumulative exposure issues

bull Critical windows of exposure and effect

bull Latency of response

bull Structural vs functional outcomes

26

Need for Accessibility to Existing Data (Animal and Human)

bull A shift toward increased sharing of data bull ILSI-HESI toxicogenomics project and ToxCastTM

bull The REACh program as well which requires that toxicological data

be made publicly available bull human clinical trials must be publicly recorded on a number of

websites in the United States and European Union asympClinicalTrialsgov (httpwwwclinicaltrialsgov) maintained by the NIH asympEudraCT (European Union Drug Regulating Authorities Clinical Trials) (httpwwwdkmadk1024visUKLSArtikelaspartikelID=3321) asympThe International Federation of Pharmaceutical Manufacturers and Associations Clinical Trials Portal (httpclinicaltrialsifpmaorgno_cacheenmyportalindexhtm)

11

1 The relative impact of incorporating pharmacokinetics onpredicting in vivo hazard

and mode-of-action from high-throughput in vitro toxicity assays Toxicol Sci 2013

2 Using in vitro high throughput screening assays to identify potential endocrine-

disrupting chemicals Environ Health Perspect 2013 Jan121(1)7-14

3 In vitro perturbations of targets in cancer hallmark processes predict rodent

chemical

carcinogenesis Toxicol Sci 2013 Jan131(1)40-55

4 Incorporating biological chemical and toxicological knowledge into predictive

models of toxicity Toxicol Sci 2012 Dec130(2)440-1

5 Incorporating exposure information into the toxicological prioritization index decision

support framework Sci Total Environ 2012 Oct 1435-436316-25

6 Aggregating Data for Computational Toxicology Applications The USEnvironmental

Protection Agency (EPA) Aggregated Computational Toxicology Resource (ACToR)

System Int J Mol Sci 201213(2)1805-31

7 Economic benefits of using adaptive predictive models of reproductive toxicity in the

context of a tiered testing program Syst Biol Reprod Med 2012 Feb58(1)3-9

8 Using pathway modules as targets for assay development in xenobiotic screening

Mol Biosyst 2012 Feb8(2)531-42

9 Integration of dosimetry exposure and high-throughput screening data in chemical

toxicity assessment Toxicol Sci 2012 Jan125(1)157-74

10 Predictive models of prenatal developmental toxicity from ToxCast high-throughput

screening data Toxicol Sci 2011 Nov124(1)109-27

２００８－２０１３におけるCOMPUTATIONAL TOXICOLOGY関連の主要論文

12

11 Evaluation of 309 environmental chemicals using a mouse embryonic

stem cell adherent cell differentiation and cytotoxicity assay PLoS One

20116(6)e18540

12 Predictive model of rat reproductive toxicity from ToxCast high throughput

screening Biol Reprod 2011 Aug85(2)327-39

13 Chemical genomics profiling of environmental chemical modulation of

human nuclear receptors Environ Health Perspect 2011 Aug119(8)1142-8

14 Estimating toxicity-related biological pathway altering doses for high-

throughput chemical risk assessment Chem Res Toxicol 2011 Apr

1824(4)451-62

15 Using nuclear receptor activity to stratify hepatocarcinogens PLoS One

2011 Feb 146(2)e14584

16 Activity profiles of 309 ToxCasttrade chemicals evaluated across 292

biochemical targets Toxicology 2011 Mar 28282(1-2)1-15

17 Endocrine profiling and prioritization of environmental chemicals using

ToxCast data Environ Health Perspect 2010 Dec118(12)1714-20

18 A novel framework for predicting in vivo toxicities from in vitro data using

optimal methods for dense and sparse matrix reordering and logistic

regression Toxicol Sci 2010 Nov118(1)251-65

19 Incorporating human dosimetry and exposure into high-throughput in vitro

toxicity screening Toxicol Sci 2010 Oct117(2)348-58

20 Analysis of eight oil spill dispersants using rapid in vitro tests for

endocrine and other biological activity Environ Sci Technol 2010 Aug

144(15)5979-85

13

21 Xenobiotic-metabolizing enzyme and transporter gene expression in primary

cultures of human hepatocytes modulated by ToxCast chemicals J Toxicol Environ

Health B Crit Rev 2010 Feb13(2-4)329-46

22 In vitro screening of environmental chemicals for targeted testing prioritization

the ToxCast project Environ Health Perspect 2010 Apr118(4)485-92

23 Impact of environmental chemicals on key transcription regulators and

correlation to toxicity end points within EPAs ToxCast program Chem Res Toxicol

2010 Mar 1523(3)578-90

24 Profiling bioactivity of the ToxCast chemical library using BioMAP primary

human cell systems J Biomol Screen 2009 Oct14(9)1054-66 doi

1011771087057109345525

25 Profiling the activity of environmental chemicals in prenatal developmental

toxicity studies using the US EPAs ToxRefDB Reprod Toxicol 2009

Sep28(2)209-19

26 Profiling the reproductive toxicity of chemicals from multigeneration studies in

the toxicity reference database Toxicol Sci 2009 Jul110(1)181-90

27 Profiling chemicals based on chronic toxicity results from the US EPA ToxRef

Database Environ Health Perspect 2009 Mar117(3)392-9

28 Toxicity data informatics supporting a new paradigm for toxicity prediction

Toxicol Mech Methods 200818(2-3)103-18

14

リスクアセスメントにおける基礎科学（実験科学）の必要性

事例紹介

化学汚染物質の低用量問題の解明

動物実験とヒトにおける影響の差

個人に対する精確な評価（感受性問題）

次世代影響の予測に貢献

健康リスク評価に横たわっている問題

15

ヒトからヒトへの外挿

In vitro to In vivo

事例研究 Rotroff D M et al Toxicol Sci 2010117348-358

16

動物からヒトへの問題点

システムを反映したバイオマーカーの活用

事例研究

Regul Toxicol Pharmacol 2012 Feb62(1)62-73 Biomonitoring Equivalents for benzene

17

尿中ベンゼンと大気中ベンゼン濃度との関係

I

E

F

A

G

H

D B

大気Benzene ppm

尿中

Benzene m

gL

0001 100 001 0 1 1 10

A Kim et al (2006 n = 228) B nonsmokers Ghittori et al (1993 n = 63) C smokers + nonsmokers Ghittori

et al (1993 n = 110) D Ong et al (1995 n = 78) E Waidyanatha et al (2001 n = 37) F Tolentino et al

(2003 n = 33) G Ghittori et al (1995 n = 124) H Ong et al (1996 n = 131) I Perbellini et al (2001 n = 61)

Hays SM et al Regul Toxicol Pharmacol 2012 Feb62(1)62-73より抜粋

18

動物からヒトへの問題点

代謝の違い rarr システムの違い

事例研究

Mutation ResearchReviews in Mutation Research

Volume 751 Issue 2 OctoberndashDecember 2012 Pages 82ndash157

19

Mutation ResearchReviews in Mutation Research Volume 751 Issue 2 OctoberndashDecember 2012 Pages 82ndash157より抜粋改変

ヒトと動物における DEHP の代謝経路図

DEHP

[di(ethylhexyl) phthalate]

MEHP

[mono(2-ethylhexyl) phthalate]

MEHHP

[mono(2-ethyl-5-

hydroxyhexyl) phthalate]

Isomer MHEHP

[mono-2(2-hydroxyethyl)

hexylphthalate]

MHEHP

[mono-2(1-hydroxyethyl)

hexyl phthalate]

Isomer MEHHP

[mono(2-ethyl-6-

hydroxyhexyl) phthalate]

MEOHP

[mono(2-ethyl-5-

oxohexyl) phthalate]

MCMHP

[mono(2-carboxymethyl)

hexylphthalate]

MEOHP

[mono(2-(1-oxyethyl)

hexyl phthalate]

MHECPP

[mono-2-(hydroxyethyl)-

5-carboxypentyl phthalate]

MECPP

[mono-(2-ethyl-5-carboxypentyl)

phthalate]

MECBP

[mono-2-(ethyl-4-)-

Carboxybutyl) phthalate]

MEHCPP

[mono-(2-ethyl-4-hydroxy-5-

carboxypentyl) phthalate]

MHECBP

[mono-2-(hydroxyethyl)-

4-carboxybutyl phthalate]

MECPrP

[mono-2-(ethyl-3-)-

Carboxypropyl) phthalate]

MEOCPP

[mono-(2-ethyl-4-oxo-5-

carboxypentyl) phthalate]

動物において検出されていた代謝物

20

論文事例 Regul Toxicol Pharmacol 2011 Jul60(2)172-80 Biomonitoring equivalents for DDTDDE Kirman CR Aylward LL Hays SM Krishnan K Nong A Source

Biomonitoring Equivalent アプローチの重要性

代謝物質と健康影響との関係を確実にとらえることができる

21

PLoS One 2011 Feb 146(2)e14584 doi 101371journalpone0014584 Using nuclear receptor activity to stratify hepatocarcinogens Shah I Houck K Judson RS Kavlock RJ Martin MT Reif DM Wambaugh J Dix DJ

カテゴリーアプローチの事例

核内受容体活性を指標にしたアプローチ

マウス及びラットの肝臓の発ガンステージを3期に分類し171の化合物の病理所見を分類し同時に化学物質を核内受容体

(RXR SR LXR PPAR PXR CAR AhR)ごとに分類しその関係性を解析

22

Toxicol Appl Pharmacol 2011 Feb 1 Mortensen HM Euling SY Integrating mechanistic and polymorphism data to characterize human genetic susceptibility for environmental chemical risk assessment in the 21st century

個体感受性の問題

化学物質曝露 rarr 化学物質の標的経路の同定 rarr 候補遺伝子リスト rarrゲノム解析へ

メカニズム研究

darr

揺らいだ遺伝子の検出

darr

データソース１

個々のハプロタイプ配列リスト rarr ハプロタイプ間の関連解析 rarr 化学物質Xに対する確認した

ハプロタイプ遺伝子多型のリスト

データソース２

ゲノムデータ情報

uarr

対照症例研究

23

Toxicology 2011 Mar 28282(1-2)1-15 doi 101016jtox201012010 Epub 2011 Jan 18 Activity profiles of 309 ToxCasttrade chemicals evaluated across 292 biochemical targets Knudsen TB Houck KA Sipes NS Singh AV Judson RS Martin MT Weissman A Kleinstreuer NC Mortensen HM Reif DM Rabinowitz JR Setzer RW Richard AM Dix DJ Kavlock RJ

Pathway （影響）パネルによる化学物質の分類に関する論文

個々の化学物質について量反応関係のAC50をもとめ対応分析クラスタリング解析を実施

24

Regul Toxicol Pharmacol 2011 Apr59(3)397-411 doi 101016jyrtph201101003 Epub 2011 Jan 18 Evaluation of EPAs Tier 1 Endocrine Screening Battery and recommendations for improving the interpretation of screening results Borgert CJ Mihaich EM Quill TF Marty MS Levine SL Becker RA

内分泌かく乱化学物質に関するスクリーニングバッテリーの評価に関する論文

25

発達毒性で考えなければいけない事柄

bull Cross-species extrapolation

bull Mode of action data

bull Cumulative exposure issues

bull Critical windows of exposure and effect

bull Latency of response

bull Structural vs functional outcomes

26

Need for Accessibility to Existing Data (Animal and Human)

bull A shift toward increased sharing of data bull ILSI-HESI toxicogenomics project and ToxCastTM

bull The REACh program as well which requires that toxicological data

be made publicly available bull human clinical trials must be publicly recorded on a number of

websites in the United States and European Union asympClinicalTrialsgov (httpwwwclinicaltrialsgov) maintained by the NIH asympEudraCT (European Union Drug Regulating Authorities Clinical Trials) (httpwwwdkmadk1024visUKLSArtikelaspartikelID=3321) asympThe International Federation of Pharmaceutical Manufacturers and Associations Clinical Trials Portal (httpclinicaltrialsifpmaorgno_cacheenmyportalindexhtm)

12

11 Evaluation of 309 environmental chemicals using a mouse embryonic

stem cell adherent cell differentiation and cytotoxicity assay PLoS One

20116(6)e18540

12 Predictive model of rat reproductive toxicity from ToxCast high throughput

screening Biol Reprod 2011 Aug85(2)327-39

13 Chemical genomics profiling of environmental chemical modulation of

human nuclear receptors Environ Health Perspect 2011 Aug119(8)1142-8

14 Estimating toxicity-related biological pathway altering doses for high-

throughput chemical risk assessment Chem Res Toxicol 2011 Apr

1824(4)451-62

15 Using nuclear receptor activity to stratify hepatocarcinogens PLoS One

2011 Feb 146(2)e14584

16 Activity profiles of 309 ToxCasttrade chemicals evaluated across 292

biochemical targets Toxicology 2011 Mar 28282(1-2)1-15

17 Endocrine profiling and prioritization of environmental chemicals using

ToxCast data Environ Health Perspect 2010 Dec118(12)1714-20

18 A novel framework for predicting in vivo toxicities from in vitro data using

optimal methods for dense and sparse matrix reordering and logistic

regression Toxicol Sci 2010 Nov118(1)251-65

19 Incorporating human dosimetry and exposure into high-throughput in vitro

toxicity screening Toxicol Sci 2010 Oct117(2)348-58

20 Analysis of eight oil spill dispersants using rapid in vitro tests for

endocrine and other biological activity Environ Sci Technol 2010 Aug

144(15)5979-85

13

21 Xenobiotic-metabolizing enzyme and transporter gene expression in primary

cultures of human hepatocytes modulated by ToxCast chemicals J Toxicol Environ

Health B Crit Rev 2010 Feb13(2-4)329-46

22 In vitro screening of environmental chemicals for targeted testing prioritization

the ToxCast project Environ Health Perspect 2010 Apr118(4)485-92

23 Impact of environmental chemicals on key transcription regulators and

correlation to toxicity end points within EPAs ToxCast program Chem Res Toxicol

2010 Mar 1523(3)578-90

24 Profiling bioactivity of the ToxCast chemical library using BioMAP primary

human cell systems J Biomol Screen 2009 Oct14(9)1054-66 doi

1011771087057109345525

25 Profiling the activity of environmental chemicals in prenatal developmental

toxicity studies using the US EPAs ToxRefDB Reprod Toxicol 2009

Sep28(2)209-19

26 Profiling the reproductive toxicity of chemicals from multigeneration studies in

the toxicity reference database Toxicol Sci 2009 Jul110(1)181-90

27 Profiling chemicals based on chronic toxicity results from the US EPA ToxRef

Database Environ Health Perspect 2009 Mar117(3)392-9

28 Toxicity data informatics supporting a new paradigm for toxicity prediction

Toxicol Mech Methods 200818(2-3)103-18

14

リスクアセスメントにおける基礎科学（実験科学）の必要性

事例紹介

化学汚染物質の低用量問題の解明

動物実験とヒトにおける影響の差

個人に対する精確な評価（感受性問題）

次世代影響の予測に貢献

健康リスク評価に横たわっている問題

15

ヒトからヒトへの外挿

In vitro to In vivo

事例研究 Rotroff D M et al Toxicol Sci 2010117348-358

16

動物からヒトへの問題点

システムを反映したバイオマーカーの活用

事例研究

Regul Toxicol Pharmacol 2012 Feb62(1)62-73 Biomonitoring Equivalents for benzene

17

尿中ベンゼンと大気中ベンゼン濃度との関係

I

E

F

A

G

H

D B

大気Benzene ppm

尿中

Benzene m

gL

0001 100 001 0 1 1 10

A Kim et al (2006 n = 228) B nonsmokers Ghittori et al (1993 n = 63) C smokers + nonsmokers Ghittori

et al (1993 n = 110) D Ong et al (1995 n = 78) E Waidyanatha et al (2001 n = 37) F Tolentino et al

(2003 n = 33) G Ghittori et al (1995 n = 124) H Ong et al (1996 n = 131) I Perbellini et al (2001 n = 61)

Hays SM et al Regul Toxicol Pharmacol 2012 Feb62(1)62-73より抜粋

18

動物からヒトへの問題点

代謝の違い rarr システムの違い

事例研究

Mutation ResearchReviews in Mutation Research

Volume 751 Issue 2 OctoberndashDecember 2012 Pages 82ndash157

19

Mutation ResearchReviews in Mutation Research Volume 751 Issue 2 OctoberndashDecember 2012 Pages 82ndash157より抜粋改変

ヒトと動物における DEHP の代謝経路図

DEHP

[di(ethylhexyl) phthalate]

MEHP

[mono(2-ethylhexyl) phthalate]

MEHHP

[mono(2-ethyl-5-

hydroxyhexyl) phthalate]

Isomer MHEHP

[mono-2(2-hydroxyethyl)

hexylphthalate]

MHEHP

[mono-2(1-hydroxyethyl)

hexyl phthalate]

Isomer MEHHP

[mono(2-ethyl-6-

hydroxyhexyl) phthalate]

MEOHP

[mono(2-ethyl-5-

oxohexyl) phthalate]

MCMHP

[mono(2-carboxymethyl)

hexylphthalate]

MEOHP

[mono(2-(1-oxyethyl)

hexyl phthalate]

MHECPP

[mono-2-(hydroxyethyl)-

5-carboxypentyl phthalate]

MECPP

[mono-(2-ethyl-5-carboxypentyl)

phthalate]

MECBP

[mono-2-(ethyl-4-)-

Carboxybutyl) phthalate]

MEHCPP

[mono-(2-ethyl-4-hydroxy-5-

carboxypentyl) phthalate]

MHECBP

[mono-2-(hydroxyethyl)-

4-carboxybutyl phthalate]

MECPrP

[mono-2-(ethyl-3-)-

Carboxypropyl) phthalate]

MEOCPP

[mono-(2-ethyl-4-oxo-5-

carboxypentyl) phthalate]

動物において検出されていた代謝物

20

論文事例 Regul Toxicol Pharmacol 2011 Jul60(2)172-80 Biomonitoring equivalents for DDTDDE Kirman CR Aylward LL Hays SM Krishnan K Nong A Source

Biomonitoring Equivalent アプローチの重要性

代謝物質と健康影響との関係を確実にとらえることができる

21

PLoS One 2011 Feb 146(2)e14584 doi 101371journalpone0014584 Using nuclear receptor activity to stratify hepatocarcinogens Shah I Houck K Judson RS Kavlock RJ Martin MT Reif DM Wambaugh J Dix DJ

カテゴリーアプローチの事例

核内受容体活性を指標にしたアプローチ

マウス及びラットの肝臓の発ガンステージを3期に分類し171の化合物の病理所見を分類し同時に化学物質を核内受容体

(RXR SR LXR PPAR PXR CAR AhR)ごとに分類しその関係性を解析

22

Toxicol Appl Pharmacol 2011 Feb 1 Mortensen HM Euling SY Integrating mechanistic and polymorphism data to characterize human genetic susceptibility for environmental chemical risk assessment in the 21st century

個体感受性の問題

化学物質曝露 rarr 化学物質の標的経路の同定 rarr 候補遺伝子リスト rarrゲノム解析へ

メカニズム研究

darr

揺らいだ遺伝子の検出

darr

データソース１

個々のハプロタイプ配列リスト rarr ハプロタイプ間の関連解析 rarr 化学物質Xに対する確認した

ハプロタイプ遺伝子多型のリスト

データソース２

ゲノムデータ情報

uarr

対照症例研究

23

Toxicology 2011 Mar 28282(1-2)1-15 doi 101016jtox201012010 Epub 2011 Jan 18 Activity profiles of 309 ToxCasttrade chemicals evaluated across 292 biochemical targets Knudsen TB Houck KA Sipes NS Singh AV Judson RS Martin MT Weissman A Kleinstreuer NC Mortensen HM Reif DM Rabinowitz JR Setzer RW Richard AM Dix DJ Kavlock RJ

Pathway （影響）パネルによる化学物質の分類に関する論文

個々の化学物質について量反応関係のAC50をもとめ対応分析クラスタリング解析を実施

24

Regul Toxicol Pharmacol 2011 Apr59(3)397-411 doi 101016jyrtph201101003 Epub 2011 Jan 18 Evaluation of EPAs Tier 1 Endocrine Screening Battery and recommendations for improving the interpretation of screening results Borgert CJ Mihaich EM Quill TF Marty MS Levine SL Becker RA

内分泌かく乱化学物質に関するスクリーニングバッテリーの評価に関する論文

25

発達毒性で考えなければいけない事柄

bull Cross-species extrapolation

bull Mode of action data

bull Cumulative exposure issues

bull Critical windows of exposure and effect

bull Latency of response

bull Structural vs functional outcomes

26

Need for Accessibility to Existing Data (Animal and Human)

bull A shift toward increased sharing of data bull ILSI-HESI toxicogenomics project and ToxCastTM

bull The REACh program as well which requires that toxicological data

be made publicly available bull human clinical trials must be publicly recorded on a number of

websites in the United States and European Union asympClinicalTrialsgov (httpwwwclinicaltrialsgov) maintained by the NIH asympEudraCT (European Union Drug Regulating Authorities Clinical Trials) (httpwwwdkmadk1024visUKLSArtikelaspartikelID=3321) asympThe International Federation of Pharmaceutical Manufacturers and Associations Clinical Trials Portal (httpclinicaltrialsifpmaorgno_cacheenmyportalindexhtm)

13

21 Xenobiotic-metabolizing enzyme and transporter gene expression in primary

cultures of human hepatocytes modulated by ToxCast chemicals J Toxicol Environ

Health B Crit Rev 2010 Feb13(2-4)329-46

22 In vitro screening of environmental chemicals for targeted testing prioritization

the ToxCast project Environ Health Perspect 2010 Apr118(4)485-92

23 Impact of environmental chemicals on key transcription regulators and

correlation to toxicity end points within EPAs ToxCast program Chem Res Toxicol

2010 Mar 1523(3)578-90

24 Profiling bioactivity of the ToxCast chemical library using BioMAP primary

human cell systems J Biomol Screen 2009 Oct14(9)1054-66 doi

1011771087057109345525

25 Profiling the activity of environmental chemicals in prenatal developmental

toxicity studies using the US EPAs ToxRefDB Reprod Toxicol 2009

Sep28(2)209-19

26 Profiling the reproductive toxicity of chemicals from multigeneration studies in

the toxicity reference database Toxicol Sci 2009 Jul110(1)181-90

27 Profiling chemicals based on chronic toxicity results from the US EPA ToxRef

Database Environ Health Perspect 2009 Mar117(3)392-9

28 Toxicity data informatics supporting a new paradigm for toxicity prediction

Toxicol Mech Methods 200818(2-3)103-18

14

リスクアセスメントにおける基礎科学（実験科学）の必要性

事例紹介

化学汚染物質の低用量問題の解明

動物実験とヒトにおける影響の差

個人に対する精確な評価（感受性問題）

次世代影響の予測に貢献

健康リスク評価に横たわっている問題

15

ヒトからヒトへの外挿

In vitro to In vivo

事例研究 Rotroff D M et al Toxicol Sci 2010117348-358

16

動物からヒトへの問題点

システムを反映したバイオマーカーの活用

事例研究

Regul Toxicol Pharmacol 2012 Feb62(1)62-73 Biomonitoring Equivalents for benzene

17

尿中ベンゼンと大気中ベンゼン濃度との関係

I

E

F

A

G

H

D B

大気Benzene ppm

尿中

Benzene m

gL

0001 100 001 0 1 1 10

A Kim et al (2006 n = 228) B nonsmokers Ghittori et al (1993 n = 63) C smokers + nonsmokers Ghittori

et al (1993 n = 110) D Ong et al (1995 n = 78) E Waidyanatha et al (2001 n = 37) F Tolentino et al

(2003 n = 33) G Ghittori et al (1995 n = 124) H Ong et al (1996 n = 131) I Perbellini et al (2001 n = 61)

Hays SM et al Regul Toxicol Pharmacol 2012 Feb62(1)62-73より抜粋

18

動物からヒトへの問題点

代謝の違い rarr システムの違い

事例研究

Mutation ResearchReviews in Mutation Research

Volume 751 Issue 2 OctoberndashDecember 2012 Pages 82ndash157

19

Mutation ResearchReviews in Mutation Research Volume 751 Issue 2 OctoberndashDecember 2012 Pages 82ndash157より抜粋改変

ヒトと動物における DEHP の代謝経路図

DEHP

[di(ethylhexyl) phthalate]

MEHP

[mono(2-ethylhexyl) phthalate]

MEHHP

[mono(2-ethyl-5-

hydroxyhexyl) phthalate]

Isomer MHEHP

[mono-2(2-hydroxyethyl)

hexylphthalate]

MHEHP

[mono-2(1-hydroxyethyl)

hexyl phthalate]

Isomer MEHHP

[mono(2-ethyl-6-

hydroxyhexyl) phthalate]

MEOHP

[mono(2-ethyl-5-

oxohexyl) phthalate]

MCMHP

[mono(2-carboxymethyl)

hexylphthalate]

MEOHP

[mono(2-(1-oxyethyl)

hexyl phthalate]

MHECPP

[mono-2-(hydroxyethyl)-

5-carboxypentyl phthalate]

MECPP

[mono-(2-ethyl-5-carboxypentyl)

phthalate]

MECBP

[mono-2-(ethyl-4-)-

Carboxybutyl) phthalate]

MEHCPP

[mono-(2-ethyl-4-hydroxy-5-

carboxypentyl) phthalate]

MHECBP

[mono-2-(hydroxyethyl)-

4-carboxybutyl phthalate]

MECPrP

[mono-2-(ethyl-3-)-

Carboxypropyl) phthalate]

MEOCPP

[mono-(2-ethyl-4-oxo-5-

carboxypentyl) phthalate]

動物において検出されていた代謝物

20

論文事例 Regul Toxicol Pharmacol 2011 Jul60(2)172-80 Biomonitoring equivalents for DDTDDE Kirman CR Aylward LL Hays SM Krishnan K Nong A Source

Biomonitoring Equivalent アプローチの重要性

代謝物質と健康影響との関係を確実にとらえることができる

21

PLoS One 2011 Feb 146(2)e14584 doi 101371journalpone0014584 Using nuclear receptor activity to stratify hepatocarcinogens Shah I Houck K Judson RS Kavlock RJ Martin MT Reif DM Wambaugh J Dix DJ

カテゴリーアプローチの事例

核内受容体活性を指標にしたアプローチ

マウス及びラットの肝臓の発ガンステージを3期に分類し171の化合物の病理所見を分類し同時に化学物質を核内受容体

(RXR SR LXR PPAR PXR CAR AhR)ごとに分類しその関係性を解析

22

Toxicol Appl Pharmacol 2011 Feb 1 Mortensen HM Euling SY Integrating mechanistic and polymorphism data to characterize human genetic susceptibility for environmental chemical risk assessment in the 21st century

個体感受性の問題

化学物質曝露 rarr 化学物質の標的経路の同定 rarr 候補遺伝子リスト rarrゲノム解析へ

メカニズム研究

darr

揺らいだ遺伝子の検出

darr

データソース１

個々のハプロタイプ配列リスト rarr ハプロタイプ間の関連解析 rarr 化学物質Xに対する確認した

ハプロタイプ遺伝子多型のリスト

データソース２

ゲノムデータ情報

uarr

対照症例研究

23

Toxicology 2011 Mar 28282(1-2)1-15 doi 101016jtox201012010 Epub 2011 Jan 18 Activity profiles of 309 ToxCasttrade chemicals evaluated across 292 biochemical targets Knudsen TB Houck KA Sipes NS Singh AV Judson RS Martin MT Weissman A Kleinstreuer NC Mortensen HM Reif DM Rabinowitz JR Setzer RW Richard AM Dix DJ Kavlock RJ

Pathway （影響）パネルによる化学物質の分類に関する論文

個々の化学物質について量反応関係のAC50をもとめ対応分析クラスタリング解析を実施

24

Regul Toxicol Pharmacol 2011 Apr59(3)397-411 doi 101016jyrtph201101003 Epub 2011 Jan 18 Evaluation of EPAs Tier 1 Endocrine Screening Battery and recommendations for improving the interpretation of screening results Borgert CJ Mihaich EM Quill TF Marty MS Levine SL Becker RA

内分泌かく乱化学物質に関するスクリーニングバッテリーの評価に関する論文

25

発達毒性で考えなければいけない事柄

bull Cross-species extrapolation

bull Mode of action data

bull Cumulative exposure issues

bull Critical windows of exposure and effect

bull Latency of response

bull Structural vs functional outcomes

26

Need for Accessibility to Existing Data (Animal and Human)

bull A shift toward increased sharing of data bull ILSI-HESI toxicogenomics project and ToxCastTM

bull The REACh program as well which requires that toxicological data

be made publicly available bull human clinical trials must be publicly recorded on a number of

websites in the United States and European Union asympClinicalTrialsgov (httpwwwclinicaltrialsgov) maintained by the NIH asympEudraCT (European Union Drug Regulating Authorities Clinical Trials) (httpwwwdkmadk1024visUKLSArtikelaspartikelID=3321) asympThe International Federation of Pharmaceutical Manufacturers and Associations Clinical Trials Portal (httpclinicaltrialsifpmaorgno_cacheenmyportalindexhtm)

14

リスクアセスメントにおける基礎科学（実験科学）の必要性

事例紹介

化学汚染物質の低用量問題の解明

動物実験とヒトにおける影響の差

個人に対する精確な評価（感受性問題）

次世代影響の予測に貢献

健康リスク評価に横たわっている問題

15

ヒトからヒトへの外挿

In vitro to In vivo

事例研究 Rotroff D M et al Toxicol Sci 2010117348-358

16

動物からヒトへの問題点

システムを反映したバイオマーカーの活用

事例研究

Regul Toxicol Pharmacol 2012 Feb62(1)62-73 Biomonitoring Equivalents for benzene

17

尿中ベンゼンと大気中ベンゼン濃度との関係

I

E

F

A

G

H

D B

大気Benzene ppm

尿中

Benzene m

gL

0001 100 001 0 1 1 10

A Kim et al (2006 n = 228) B nonsmokers Ghittori et al (1993 n = 63) C smokers + nonsmokers Ghittori

et al (1993 n = 110) D Ong et al (1995 n = 78) E Waidyanatha et al (2001 n = 37) F Tolentino et al

(2003 n = 33) G Ghittori et al (1995 n = 124) H Ong et al (1996 n = 131) I Perbellini et al (2001 n = 61)

Hays SM et al Regul Toxicol Pharmacol 2012 Feb62(1)62-73より抜粋

18

動物からヒトへの問題点

代謝の違い rarr システムの違い

事例研究

Mutation ResearchReviews in Mutation Research

Volume 751 Issue 2 OctoberndashDecember 2012 Pages 82ndash157

19

Mutation ResearchReviews in Mutation Research Volume 751 Issue 2 OctoberndashDecember 2012 Pages 82ndash157より抜粋改変

ヒトと動物における DEHP の代謝経路図

DEHP

[di(ethylhexyl) phthalate]

MEHP

[mono(2-ethylhexyl) phthalate]

MEHHP

[mono(2-ethyl-5-

hydroxyhexyl) phthalate]

Isomer MHEHP

[mono-2(2-hydroxyethyl)

hexylphthalate]

MHEHP

[mono-2(1-hydroxyethyl)

hexyl phthalate]

Isomer MEHHP

[mono(2-ethyl-6-

hydroxyhexyl) phthalate]

MEOHP

[mono(2-ethyl-5-

oxohexyl) phthalate]

MCMHP

[mono(2-carboxymethyl)

hexylphthalate]

MEOHP

[mono(2-(1-oxyethyl)

hexyl phthalate]

MHECPP

[mono-2-(hydroxyethyl)-

5-carboxypentyl phthalate]

MECPP

[mono-(2-ethyl-5-carboxypentyl)

phthalate]

MECBP

[mono-2-(ethyl-4-)-

Carboxybutyl) phthalate]

MEHCPP

[mono-(2-ethyl-4-hydroxy-5-

carboxypentyl) phthalate]

MHECBP

[mono-2-(hydroxyethyl)-

4-carboxybutyl phthalate]

MECPrP

[mono-2-(ethyl-3-)-

Carboxypropyl) phthalate]

MEOCPP

[mono-(2-ethyl-4-oxo-5-

carboxypentyl) phthalate]

動物において検出されていた代謝物

20

論文事例 Regul Toxicol Pharmacol 2011 Jul60(2)172-80 Biomonitoring equivalents for DDTDDE Kirman CR Aylward LL Hays SM Krishnan K Nong A Source

Biomonitoring Equivalent アプローチの重要性

代謝物質と健康影響との関係を確実にとらえることができる

21

PLoS One 2011 Feb 146(2)e14584 doi 101371journalpone0014584 Using nuclear receptor activity to stratify hepatocarcinogens Shah I Houck K Judson RS Kavlock RJ Martin MT Reif DM Wambaugh J Dix DJ

カテゴリーアプローチの事例

核内受容体活性を指標にしたアプローチ

マウス及びラットの肝臓の発ガンステージを3期に分類し171の化合物の病理所見を分類し同時に化学物質を核内受容体

(RXR SR LXR PPAR PXR CAR AhR)ごとに分類しその関係性を解析

22

Toxicol Appl Pharmacol 2011 Feb 1 Mortensen HM Euling SY Integrating mechanistic and polymorphism data to characterize human genetic susceptibility for environmental chemical risk assessment in the 21st century

個体感受性の問題

化学物質曝露 rarr 化学物質の標的経路の同定 rarr 候補遺伝子リスト rarrゲノム解析へ

メカニズム研究

darr

揺らいだ遺伝子の検出

darr

データソース１

個々のハプロタイプ配列リスト rarr ハプロタイプ間の関連解析 rarr 化学物質Xに対する確認した

ハプロタイプ遺伝子多型のリスト

データソース２

ゲノムデータ情報

uarr

対照症例研究

23

Toxicology 2011 Mar 28282(1-2)1-15 doi 101016jtox201012010 Epub 2011 Jan 18 Activity profiles of 309 ToxCasttrade chemicals evaluated across 292 biochemical targets Knudsen TB Houck KA Sipes NS Singh AV Judson RS Martin MT Weissman A Kleinstreuer NC Mortensen HM Reif DM Rabinowitz JR Setzer RW Richard AM Dix DJ Kavlock RJ

Pathway （影響）パネルによる化学物質の分類に関する論文

個々の化学物質について量反応関係のAC50をもとめ対応分析クラスタリング解析を実施

24

Regul Toxicol Pharmacol 2011 Apr59(3)397-411 doi 101016jyrtph201101003 Epub 2011 Jan 18 Evaluation of EPAs Tier 1 Endocrine Screening Battery and recommendations for improving the interpretation of screening results Borgert CJ Mihaich EM Quill TF Marty MS Levine SL Becker RA

内分泌かく乱化学物質に関するスクリーニングバッテリーの評価に関する論文

25

発達毒性で考えなければいけない事柄

bull Cross-species extrapolation

bull Mode of action data

bull Cumulative exposure issues

bull Critical windows of exposure and effect

bull Latency of response

bull Structural vs functional outcomes

26

Need for Accessibility to Existing Data (Animal and Human)

bull A shift toward increased sharing of data bull ILSI-HESI toxicogenomics project and ToxCastTM

bull The REACh program as well which requires that toxicological data

be made publicly available bull human clinical trials must be publicly recorded on a number of

websites in the United States and European Union asympClinicalTrialsgov (httpwwwclinicaltrialsgov) maintained by the NIH asympEudraCT (European Union Drug Regulating Authorities Clinical Trials) (httpwwwdkmadk1024visUKLSArtikelaspartikelID=3321) asympThe International Federation of Pharmaceutical Manufacturers and Associations Clinical Trials Portal (httpclinicaltrialsifpmaorgno_cacheenmyportalindexhtm)

15

ヒトからヒトへの外挿

In vitro to In vivo

事例研究 Rotroff D M et al Toxicol Sci 2010117348-358

16

動物からヒトへの問題点

システムを反映したバイオマーカーの活用

事例研究

Regul Toxicol Pharmacol 2012 Feb62(1)62-73 Biomonitoring Equivalents for benzene

17

尿中ベンゼンと大気中ベンゼン濃度との関係

I

E

F

A

G

H

D B

大気Benzene ppm

尿中

Benzene m

gL

0001 100 001 0 1 1 10

A Kim et al (2006 n = 228) B nonsmokers Ghittori et al (1993 n = 63) C smokers + nonsmokers Ghittori

et al (1993 n = 110) D Ong et al (1995 n = 78) E Waidyanatha et al (2001 n = 37) F Tolentino et al

(2003 n = 33) G Ghittori et al (1995 n = 124) H Ong et al (1996 n = 131) I Perbellini et al (2001 n = 61)

Hays SM et al Regul Toxicol Pharmacol 2012 Feb62(1)62-73より抜粋

18

動物からヒトへの問題点

代謝の違い rarr システムの違い

事例研究

Mutation ResearchReviews in Mutation Research

Volume 751 Issue 2 OctoberndashDecember 2012 Pages 82ndash157

19

Mutation ResearchReviews in Mutation Research Volume 751 Issue 2 OctoberndashDecember 2012 Pages 82ndash157より抜粋改変

ヒトと動物における DEHP の代謝経路図

DEHP

[di(ethylhexyl) phthalate]

MEHP

[mono(2-ethylhexyl) phthalate]

MEHHP

[mono(2-ethyl-5-

hydroxyhexyl) phthalate]

Isomer MHEHP

[mono-2(2-hydroxyethyl)

hexylphthalate]

MHEHP

[mono-2(1-hydroxyethyl)

hexyl phthalate]

Isomer MEHHP

[mono(2-ethyl-6-

hydroxyhexyl) phthalate]

MEOHP

[mono(2-ethyl-5-

oxohexyl) phthalate]

MCMHP

[mono(2-carboxymethyl)

hexylphthalate]

MEOHP

[mono(2-(1-oxyethyl)

hexyl phthalate]

MHECPP

[mono-2-(hydroxyethyl)-

5-carboxypentyl phthalate]

MECPP

[mono-(2-ethyl-5-carboxypentyl)

phthalate]

MECBP

[mono-2-(ethyl-4-)-

Carboxybutyl) phthalate]

MEHCPP

[mono-(2-ethyl-4-hydroxy-5-

carboxypentyl) phthalate]

MHECBP

[mono-2-(hydroxyethyl)-

4-carboxybutyl phthalate]

MECPrP

[mono-2-(ethyl-3-)-

Carboxypropyl) phthalate]

MEOCPP

[mono-(2-ethyl-4-oxo-5-

carboxypentyl) phthalate]

動物において検出されていた代謝物

20

論文事例 Regul Toxicol Pharmacol 2011 Jul60(2)172-80 Biomonitoring equivalents for DDTDDE Kirman CR Aylward LL Hays SM Krishnan K Nong A Source

Biomonitoring Equivalent アプローチの重要性

代謝物質と健康影響との関係を確実にとらえることができる

21

PLoS One 2011 Feb 146(2)e14584 doi 101371journalpone0014584 Using nuclear receptor activity to stratify hepatocarcinogens Shah I Houck K Judson RS Kavlock RJ Martin MT Reif DM Wambaugh J Dix DJ

カテゴリーアプローチの事例

核内受容体活性を指標にしたアプローチ

マウス及びラットの肝臓の発ガンステージを3期に分類し171の化合物の病理所見を分類し同時に化学物質を核内受容体

(RXR SR LXR PPAR PXR CAR AhR)ごとに分類しその関係性を解析

22

Toxicol Appl Pharmacol 2011 Feb 1 Mortensen HM Euling SY Integrating mechanistic and polymorphism data to characterize human genetic susceptibility for environmental chemical risk assessment in the 21st century

個体感受性の問題

化学物質曝露 rarr 化学物質の標的経路の同定 rarr 候補遺伝子リスト rarrゲノム解析へ

メカニズム研究

darr

揺らいだ遺伝子の検出

darr

データソース１

個々のハプロタイプ配列リスト rarr ハプロタイプ間の関連解析 rarr 化学物質Xに対する確認した

ハプロタイプ遺伝子多型のリスト

データソース２

ゲノムデータ情報

uarr

対照症例研究

23

Toxicology 2011 Mar 28282(1-2)1-15 doi 101016jtox201012010 Epub 2011 Jan 18 Activity profiles of 309 ToxCasttrade chemicals evaluated across 292 biochemical targets Knudsen TB Houck KA Sipes NS Singh AV Judson RS Martin MT Weissman A Kleinstreuer NC Mortensen HM Reif DM Rabinowitz JR Setzer RW Richard AM Dix DJ Kavlock RJ

Pathway （影響）パネルによる化学物質の分類に関する論文

個々の化学物質について量反応関係のAC50をもとめ対応分析クラスタリング解析を実施

24

Regul Toxicol Pharmacol 2011 Apr59(3)397-411 doi 101016jyrtph201101003 Epub 2011 Jan 18 Evaluation of EPAs Tier 1 Endocrine Screening Battery and recommendations for improving the interpretation of screening results Borgert CJ Mihaich EM Quill TF Marty MS Levine SL Becker RA

内分泌かく乱化学物質に関するスクリーニングバッテリーの評価に関する論文

25

発達毒性で考えなければいけない事柄

bull Cross-species extrapolation

bull Mode of action data

bull Cumulative exposure issues

bull Critical windows of exposure and effect

bull Latency of response

bull Structural vs functional outcomes

26

Need for Accessibility to Existing Data (Animal and Human)

bull A shift toward increased sharing of data bull ILSI-HESI toxicogenomics project and ToxCastTM

bull The REACh program as well which requires that toxicological data

be made publicly available bull human clinical trials must be publicly recorded on a number of

websites in the United States and European Union asympClinicalTrialsgov (httpwwwclinicaltrialsgov) maintained by the NIH asympEudraCT (European Union Drug Regulating Authorities Clinical Trials) (httpwwwdkmadk1024visUKLSArtikelaspartikelID=3321) asympThe International Federation of Pharmaceutical Manufacturers and Associations Clinical Trials Portal (httpclinicaltrialsifpmaorgno_cacheenmyportalindexhtm)

16

動物からヒトへの問題点

システムを反映したバイオマーカーの活用

事例研究

Regul Toxicol Pharmacol 2012 Feb62(1)62-73 Biomonitoring Equivalents for benzene

17

尿中ベンゼンと大気中ベンゼン濃度との関係

I

E

F

A

G

H

D B

大気Benzene ppm

尿中

Benzene m

gL

0001 100 001 0 1 1 10

A Kim et al (2006 n = 228) B nonsmokers Ghittori et al (1993 n = 63) C smokers + nonsmokers Ghittori

et al (1993 n = 110) D Ong et al (1995 n = 78) E Waidyanatha et al (2001 n = 37) F Tolentino et al

(2003 n = 33) G Ghittori et al (1995 n = 124) H Ong et al (1996 n = 131) I Perbellini et al (2001 n = 61)

Hays SM et al Regul Toxicol Pharmacol 2012 Feb62(1)62-73より抜粋

18

動物からヒトへの問題点

代謝の違い rarr システムの違い

事例研究

Mutation ResearchReviews in Mutation Research

Volume 751 Issue 2 OctoberndashDecember 2012 Pages 82ndash157

19

Mutation ResearchReviews in Mutation Research Volume 751 Issue 2 OctoberndashDecember 2012 Pages 82ndash157より抜粋改変

ヒトと動物における DEHP の代謝経路図

DEHP

[di(ethylhexyl) phthalate]

MEHP

[mono(2-ethylhexyl) phthalate]

MEHHP

[mono(2-ethyl-5-

hydroxyhexyl) phthalate]

Isomer MHEHP

[mono-2(2-hydroxyethyl)

hexylphthalate]

MHEHP

[mono-2(1-hydroxyethyl)

hexyl phthalate]

Isomer MEHHP

[mono(2-ethyl-6-

hydroxyhexyl) phthalate]

MEOHP

[mono(2-ethyl-5-

oxohexyl) phthalate]

MCMHP

[mono(2-carboxymethyl)

hexylphthalate]

MEOHP

[mono(2-(1-oxyethyl)

hexyl phthalate]

MHECPP

[mono-2-(hydroxyethyl)-

5-carboxypentyl phthalate]

MECPP

[mono-(2-ethyl-5-carboxypentyl)

phthalate]

MECBP

[mono-2-(ethyl-4-)-

Carboxybutyl) phthalate]

MEHCPP

[mono-(2-ethyl-4-hydroxy-5-

carboxypentyl) phthalate]

MHECBP

[mono-2-(hydroxyethyl)-

4-carboxybutyl phthalate]

MECPrP

[mono-2-(ethyl-3-)-

Carboxypropyl) phthalate]

MEOCPP

[mono-(2-ethyl-4-oxo-5-

carboxypentyl) phthalate]

動物において検出されていた代謝物

20

論文事例 Regul Toxicol Pharmacol 2011 Jul60(2)172-80 Biomonitoring equivalents for DDTDDE Kirman CR Aylward LL Hays SM Krishnan K Nong A Source

Biomonitoring Equivalent アプローチの重要性

代謝物質と健康影響との関係を確実にとらえることができる

21

PLoS One 2011 Feb 146(2)e14584 doi 101371journalpone0014584 Using nuclear receptor activity to stratify hepatocarcinogens Shah I Houck K Judson RS Kavlock RJ Martin MT Reif DM Wambaugh J Dix DJ

カテゴリーアプローチの事例

核内受容体活性を指標にしたアプローチ

マウス及びラットの肝臓の発ガンステージを3期に分類し171の化合物の病理所見を分類し同時に化学物質を核内受容体

(RXR SR LXR PPAR PXR CAR AhR)ごとに分類しその関係性を解析

22

Toxicol Appl Pharmacol 2011 Feb 1 Mortensen HM Euling SY Integrating mechanistic and polymorphism data to characterize human genetic susceptibility for environmental chemical risk assessment in the 21st century

個体感受性の問題

化学物質曝露 rarr 化学物質の標的経路の同定 rarr 候補遺伝子リスト rarrゲノム解析へ

メカニズム研究

darr

揺らいだ遺伝子の検出

darr

データソース１

個々のハプロタイプ配列リスト rarr ハプロタイプ間の関連解析 rarr 化学物質Xに対する確認した

ハプロタイプ遺伝子多型のリスト

データソース２

ゲノムデータ情報

uarr

対照症例研究

23

Toxicology 2011 Mar 28282(1-2)1-15 doi 101016jtox201012010 Epub 2011 Jan 18 Activity profiles of 309 ToxCasttrade chemicals evaluated across 292 biochemical targets Knudsen TB Houck KA Sipes NS Singh AV Judson RS Martin MT Weissman A Kleinstreuer NC Mortensen HM Reif DM Rabinowitz JR Setzer RW Richard AM Dix DJ Kavlock RJ

Pathway （影響）パネルによる化学物質の分類に関する論文

個々の化学物質について量反応関係のAC50をもとめ対応分析クラスタリング解析を実施

24

Regul Toxicol Pharmacol 2011 Apr59(3)397-411 doi 101016jyrtph201101003 Epub 2011 Jan 18 Evaluation of EPAs Tier 1 Endocrine Screening Battery and recommendations for improving the interpretation of screening results Borgert CJ Mihaich EM Quill TF Marty MS Levine SL Becker RA

内分泌かく乱化学物質に関するスクリーニングバッテリーの評価に関する論文

25

発達毒性で考えなければいけない事柄

bull Cross-species extrapolation

bull Mode of action data

bull Cumulative exposure issues

bull Critical windows of exposure and effect

bull Latency of response

bull Structural vs functional outcomes

26

Need for Accessibility to Existing Data (Animal and Human)

bull A shift toward increased sharing of data bull ILSI-HESI toxicogenomics project and ToxCastTM

bull The REACh program as well which requires that toxicological data

be made publicly available bull human clinical trials must be publicly recorded on a number of

websites in the United States and European Union asympClinicalTrialsgov (httpwwwclinicaltrialsgov) maintained by the NIH asympEudraCT (European Union Drug Regulating Authorities Clinical Trials) (httpwwwdkmadk1024visUKLSArtikelaspartikelID=3321) asympThe International Federation of Pharmaceutical Manufacturers and Associations Clinical Trials Portal (httpclinicaltrialsifpmaorgno_cacheenmyportalindexhtm)

17

尿中ベンゼンと大気中ベンゼン濃度との関係

I

E

F

A

G

H

D B

大気Benzene ppm

尿中

Benzene m

gL

0001 100 001 0 1 1 10

A Kim et al (2006 n = 228) B nonsmokers Ghittori et al (1993 n = 63) C smokers + nonsmokers Ghittori

et al (1993 n = 110) D Ong et al (1995 n = 78) E Waidyanatha et al (2001 n = 37) F Tolentino et al

(2003 n = 33) G Ghittori et al (1995 n = 124) H Ong et al (1996 n = 131) I Perbellini et al (2001 n = 61)

Hays SM et al Regul Toxicol Pharmacol 2012 Feb62(1)62-73より抜粋

18

動物からヒトへの問題点

代謝の違い rarr システムの違い

事例研究

Mutation ResearchReviews in Mutation Research

Volume 751 Issue 2 OctoberndashDecember 2012 Pages 82ndash157

19

Mutation ResearchReviews in Mutation Research Volume 751 Issue 2 OctoberndashDecember 2012 Pages 82ndash157より抜粋改変

ヒトと動物における DEHP の代謝経路図

DEHP

[di(ethylhexyl) phthalate]

MEHP

[mono(2-ethylhexyl) phthalate]

MEHHP

[mono(2-ethyl-5-

hydroxyhexyl) phthalate]

Isomer MHEHP

[mono-2(2-hydroxyethyl)

hexylphthalate]

MHEHP

[mono-2(1-hydroxyethyl)

hexyl phthalate]

Isomer MEHHP

[mono(2-ethyl-6-

hydroxyhexyl) phthalate]

MEOHP

[mono(2-ethyl-5-

oxohexyl) phthalate]

MCMHP

[mono(2-carboxymethyl)

hexylphthalate]

MEOHP

[mono(2-(1-oxyethyl)

hexyl phthalate]

MHECPP

[mono-2-(hydroxyethyl)-

5-carboxypentyl phthalate]

MECPP

[mono-(2-ethyl-5-carboxypentyl)

phthalate]

MECBP

[mono-2-(ethyl-4-)-

Carboxybutyl) phthalate]

MEHCPP

[mono-(2-ethyl-4-hydroxy-5-

carboxypentyl) phthalate]

MHECBP

[mono-2-(hydroxyethyl)-

4-carboxybutyl phthalate]

MECPrP

[mono-2-(ethyl-3-)-

Carboxypropyl) phthalate]

MEOCPP

[mono-(2-ethyl-4-oxo-5-

carboxypentyl) phthalate]

動物において検出されていた代謝物

20

論文事例 Regul Toxicol Pharmacol 2011 Jul60(2)172-80 Biomonitoring equivalents for DDTDDE Kirman CR Aylward LL Hays SM Krishnan K Nong A Source

Biomonitoring Equivalent アプローチの重要性

代謝物質と健康影響との関係を確実にとらえることができる

21

PLoS One 2011 Feb 146(2)e14584 doi 101371journalpone0014584 Using nuclear receptor activity to stratify hepatocarcinogens Shah I Houck K Judson RS Kavlock RJ Martin MT Reif DM Wambaugh J Dix DJ

カテゴリーアプローチの事例

核内受容体活性を指標にしたアプローチ

マウス及びラットの肝臓の発ガンステージを3期に分類し171の化合物の病理所見を分類し同時に化学物質を核内受容体

(RXR SR LXR PPAR PXR CAR AhR)ごとに分類しその関係性を解析

22

Toxicol Appl Pharmacol 2011 Feb 1 Mortensen HM Euling SY Integrating mechanistic and polymorphism data to characterize human genetic susceptibility for environmental chemical risk assessment in the 21st century

個体感受性の問題

化学物質曝露 rarr 化学物質の標的経路の同定 rarr 候補遺伝子リスト rarrゲノム解析へ

メカニズム研究

darr

揺らいだ遺伝子の検出

darr

データソース１

個々のハプロタイプ配列リスト rarr ハプロタイプ間の関連解析 rarr 化学物質Xに対する確認した

ハプロタイプ遺伝子多型のリスト

データソース２

ゲノムデータ情報

uarr

対照症例研究

23

Toxicology 2011 Mar 28282(1-2)1-15 doi 101016jtox201012010 Epub 2011 Jan 18 Activity profiles of 309 ToxCasttrade chemicals evaluated across 292 biochemical targets Knudsen TB Houck KA Sipes NS Singh AV Judson RS Martin MT Weissman A Kleinstreuer NC Mortensen HM Reif DM Rabinowitz JR Setzer RW Richard AM Dix DJ Kavlock RJ

Pathway （影響）パネルによる化学物質の分類に関する論文

個々の化学物質について量反応関係のAC50をもとめ対応分析クラスタリング解析を実施

24

Regul Toxicol Pharmacol 2011 Apr59(3)397-411 doi 101016jyrtph201101003 Epub 2011 Jan 18 Evaluation of EPAs Tier 1 Endocrine Screening Battery and recommendations for improving the interpretation of screening results Borgert CJ Mihaich EM Quill TF Marty MS Levine SL Becker RA

内分泌かく乱化学物質に関するスクリーニングバッテリーの評価に関する論文

25

発達毒性で考えなければいけない事柄

bull Cross-species extrapolation

bull Mode of action data

bull Cumulative exposure issues

bull Critical windows of exposure and effect

bull Latency of response

bull Structural vs functional outcomes

26

Need for Accessibility to Existing Data (Animal and Human)

bull A shift toward increased sharing of data bull ILSI-HESI toxicogenomics project and ToxCastTM

bull The REACh program as well which requires that toxicological data

be made publicly available bull human clinical trials must be publicly recorded on a number of

websites in the United States and European Union asympClinicalTrialsgov (httpwwwclinicaltrialsgov) maintained by the NIH asympEudraCT (European Union Drug Regulating Authorities Clinical Trials) (httpwwwdkmadk1024visUKLSArtikelaspartikelID=3321) asympThe International Federation of Pharmaceutical Manufacturers and Associations Clinical Trials Portal (httpclinicaltrialsifpmaorgno_cacheenmyportalindexhtm)

18

動物からヒトへの問題点

代謝の違い rarr システムの違い

事例研究

Mutation ResearchReviews in Mutation Research

Volume 751 Issue 2 OctoberndashDecember 2012 Pages 82ndash157

19

Mutation ResearchReviews in Mutation Research Volume 751 Issue 2 OctoberndashDecember 2012 Pages 82ndash157より抜粋改変

ヒトと動物における DEHP の代謝経路図

DEHP

[di(ethylhexyl) phthalate]

MEHP

[mono(2-ethylhexyl) phthalate]

MEHHP

[mono(2-ethyl-5-

hydroxyhexyl) phthalate]

Isomer MHEHP

[mono-2(2-hydroxyethyl)

hexylphthalate]

MHEHP

[mono-2(1-hydroxyethyl)

hexyl phthalate]

Isomer MEHHP

[mono(2-ethyl-6-

hydroxyhexyl) phthalate]

MEOHP

[mono(2-ethyl-5-

oxohexyl) phthalate]

MCMHP

[mono(2-carboxymethyl)

hexylphthalate]

MEOHP

[mono(2-(1-oxyethyl)

hexyl phthalate]

MHECPP

[mono-2-(hydroxyethyl)-

5-carboxypentyl phthalate]

MECPP

[mono-(2-ethyl-5-carboxypentyl)

phthalate]

MECBP

[mono-2-(ethyl-4-)-

Carboxybutyl) phthalate]

MEHCPP

[mono-(2-ethyl-4-hydroxy-5-

carboxypentyl) phthalate]

MHECBP

[mono-2-(hydroxyethyl)-

4-carboxybutyl phthalate]

MECPrP

[mono-2-(ethyl-3-)-

Carboxypropyl) phthalate]

MEOCPP

[mono-(2-ethyl-4-oxo-5-

carboxypentyl) phthalate]

動物において検出されていた代謝物

20

論文事例 Regul Toxicol Pharmacol 2011 Jul60(2)172-80 Biomonitoring equivalents for DDTDDE Kirman CR Aylward LL Hays SM Krishnan K Nong A Source

Biomonitoring Equivalent アプローチの重要性

代謝物質と健康影響との関係を確実にとらえることができる

21

PLoS One 2011 Feb 146(2)e14584 doi 101371journalpone0014584 Using nuclear receptor activity to stratify hepatocarcinogens Shah I Houck K Judson RS Kavlock RJ Martin MT Reif DM Wambaugh J Dix DJ

カテゴリーアプローチの事例

核内受容体活性を指標にしたアプローチ

マウス及びラットの肝臓の発ガンステージを3期に分類し171の化合物の病理所見を分類し同時に化学物質を核内受容体

(RXR SR LXR PPAR PXR CAR AhR)ごとに分類しその関係性を解析

22

Toxicol Appl Pharmacol 2011 Feb 1 Mortensen HM Euling SY Integrating mechanistic and polymorphism data to characterize human genetic susceptibility for environmental chemical risk assessment in the 21st century

個体感受性の問題

化学物質曝露 rarr 化学物質の標的経路の同定 rarr 候補遺伝子リスト rarrゲノム解析へ

メカニズム研究

darr

揺らいだ遺伝子の検出

darr

データソース１

個々のハプロタイプ配列リスト rarr ハプロタイプ間の関連解析 rarr 化学物質Xに対する確認した

ハプロタイプ遺伝子多型のリスト

データソース２

ゲノムデータ情報

uarr

対照症例研究

23

Toxicology 2011 Mar 28282(1-2)1-15 doi 101016jtox201012010 Epub 2011 Jan 18 Activity profiles of 309 ToxCasttrade chemicals evaluated across 292 biochemical targets Knudsen TB Houck KA Sipes NS Singh AV Judson RS Martin MT Weissman A Kleinstreuer NC Mortensen HM Reif DM Rabinowitz JR Setzer RW Richard AM Dix DJ Kavlock RJ

Pathway （影響）パネルによる化学物質の分類に関する論文

個々の化学物質について量反応関係のAC50をもとめ対応分析クラスタリング解析を実施

24

Regul Toxicol Pharmacol 2011 Apr59(3)397-411 doi 101016jyrtph201101003 Epub 2011 Jan 18 Evaluation of EPAs Tier 1 Endocrine Screening Battery and recommendations for improving the interpretation of screening results Borgert CJ Mihaich EM Quill TF Marty MS Levine SL Becker RA

内分泌かく乱化学物質に関するスクリーニングバッテリーの評価に関する論文

25

発達毒性で考えなければいけない事柄

bull Cross-species extrapolation

bull Mode of action data

bull Cumulative exposure issues

bull Critical windows of exposure and effect

bull Latency of response

bull Structural vs functional outcomes

26

Need for Accessibility to Existing Data (Animal and Human)

bull A shift toward increased sharing of data bull ILSI-HESI toxicogenomics project and ToxCastTM

bull The REACh program as well which requires that toxicological data

be made publicly available bull human clinical trials must be publicly recorded on a number of

websites in the United States and European Union asympClinicalTrialsgov (httpwwwclinicaltrialsgov) maintained by the NIH asympEudraCT (European Union Drug Regulating Authorities Clinical Trials) (httpwwwdkmadk1024visUKLSArtikelaspartikelID=3321) asympThe International Federation of Pharmaceutical Manufacturers and Associations Clinical Trials Portal (httpclinicaltrialsifpmaorgno_cacheenmyportalindexhtm)

19

Mutation ResearchReviews in Mutation Research Volume 751 Issue 2 OctoberndashDecember 2012 Pages 82ndash157より抜粋改変

ヒトと動物における DEHP の代謝経路図

DEHP

[di(ethylhexyl) phthalate]

MEHP

[mono(2-ethylhexyl) phthalate]

MEHHP

[mono(2-ethyl-5-

hydroxyhexyl) phthalate]

Isomer MHEHP

[mono-2(2-hydroxyethyl)

hexylphthalate]

MHEHP

[mono-2(1-hydroxyethyl)

hexyl phthalate]

Isomer MEHHP

[mono(2-ethyl-6-

hydroxyhexyl) phthalate]

MEOHP

[mono(2-ethyl-5-

oxohexyl) phthalate]

MCMHP

[mono(2-carboxymethyl)

hexylphthalate]

MEOHP

[mono(2-(1-oxyethyl)

hexyl phthalate]

MHECPP

[mono-2-(hydroxyethyl)-

5-carboxypentyl phthalate]

MECPP

[mono-(2-ethyl-5-carboxypentyl)

phthalate]

MECBP

[mono-2-(ethyl-4-)-

Carboxybutyl) phthalate]

MEHCPP

[mono-(2-ethyl-4-hydroxy-5-

carboxypentyl) phthalate]

MHECBP

[mono-2-(hydroxyethyl)-

4-carboxybutyl phthalate]

MECPrP

[mono-2-(ethyl-3-)-

Carboxypropyl) phthalate]

MEOCPP

[mono-(2-ethyl-4-oxo-5-

carboxypentyl) phthalate]

動物において検出されていた代謝物

20

論文事例 Regul Toxicol Pharmacol 2011 Jul60(2)172-80 Biomonitoring equivalents for DDTDDE Kirman CR Aylward LL Hays SM Krishnan K Nong A Source

Biomonitoring Equivalent アプローチの重要性

代謝物質と健康影響との関係を確実にとらえることができる

21

PLoS One 2011 Feb 146(2)e14584 doi 101371journalpone0014584 Using nuclear receptor activity to stratify hepatocarcinogens Shah I Houck K Judson RS Kavlock RJ Martin MT Reif DM Wambaugh J Dix DJ

カテゴリーアプローチの事例

核内受容体活性を指標にしたアプローチ

マウス及びラットの肝臓の発ガンステージを3期に分類し171の化合物の病理所見を分類し同時に化学物質を核内受容体

(RXR SR LXR PPAR PXR CAR AhR)ごとに分類しその関係性を解析

22

Toxicol Appl Pharmacol 2011 Feb 1 Mortensen HM Euling SY Integrating mechanistic and polymorphism data to characterize human genetic susceptibility for environmental chemical risk assessment in the 21st century

個体感受性の問題

化学物質曝露 rarr 化学物質の標的経路の同定 rarr 候補遺伝子リスト rarrゲノム解析へ

メカニズム研究

darr

揺らいだ遺伝子の検出

darr

データソース１

個々のハプロタイプ配列リスト rarr ハプロタイプ間の関連解析 rarr 化学物質Xに対する確認した

ハプロタイプ遺伝子多型のリスト

データソース２

ゲノムデータ情報

uarr

対照症例研究

23

Toxicology 2011 Mar 28282(1-2)1-15 doi 101016jtox201012010 Epub 2011 Jan 18 Activity profiles of 309 ToxCasttrade chemicals evaluated across 292 biochemical targets Knudsen TB Houck KA Sipes NS Singh AV Judson RS Martin MT Weissman A Kleinstreuer NC Mortensen HM Reif DM Rabinowitz JR Setzer RW Richard AM Dix DJ Kavlock RJ

Pathway （影響）パネルによる化学物質の分類に関する論文

個々の化学物質について量反応関係のAC50をもとめ対応分析クラスタリング解析を実施

24

Regul Toxicol Pharmacol 2011 Apr59(3)397-411 doi 101016jyrtph201101003 Epub 2011 Jan 18 Evaluation of EPAs Tier 1 Endocrine Screening Battery and recommendations for improving the interpretation of screening results Borgert CJ Mihaich EM Quill TF Marty MS Levine SL Becker RA

内分泌かく乱化学物質に関するスクリーニングバッテリーの評価に関する論文

25

発達毒性で考えなければいけない事柄

bull Cross-species extrapolation

bull Mode of action data

bull Cumulative exposure issues

bull Critical windows of exposure and effect

bull Latency of response

bull Structural vs functional outcomes

26

Need for Accessibility to Existing Data (Animal and Human)

bull A shift toward increased sharing of data bull ILSI-HESI toxicogenomics project and ToxCastTM

bull The REACh program as well which requires that toxicological data

be made publicly available bull human clinical trials must be publicly recorded on a number of

websites in the United States and European Union asympClinicalTrialsgov (httpwwwclinicaltrialsgov) maintained by the NIH asympEudraCT (European Union Drug Regulating Authorities Clinical Trials) (httpwwwdkmadk1024visUKLSArtikelaspartikelID=3321) asympThe International Federation of Pharmaceutical Manufacturers and Associations Clinical Trials Portal (httpclinicaltrialsifpmaorgno_cacheenmyportalindexhtm)

20

論文事例 Regul Toxicol Pharmacol 2011 Jul60(2)172-80 Biomonitoring equivalents for DDTDDE Kirman CR Aylward LL Hays SM Krishnan K Nong A Source

Biomonitoring Equivalent アプローチの重要性

代謝物質と健康影響との関係を確実にとらえることができる

21

PLoS One 2011 Feb 146(2)e14584 doi 101371journalpone0014584 Using nuclear receptor activity to stratify hepatocarcinogens Shah I Houck K Judson RS Kavlock RJ Martin MT Reif DM Wambaugh J Dix DJ

カテゴリーアプローチの事例

核内受容体活性を指標にしたアプローチ

マウス及びラットの肝臓の発ガンステージを3期に分類し171の化合物の病理所見を分類し同時に化学物質を核内受容体

(RXR SR LXR PPAR PXR CAR AhR)ごとに分類しその関係性を解析

22

Toxicol Appl Pharmacol 2011 Feb 1 Mortensen HM Euling SY Integrating mechanistic and polymorphism data to characterize human genetic susceptibility for environmental chemical risk assessment in the 21st century

個体感受性の問題

化学物質曝露 rarr 化学物質の標的経路の同定 rarr 候補遺伝子リスト rarrゲノム解析へ

メカニズム研究

darr

揺らいだ遺伝子の検出

darr

データソース１

個々のハプロタイプ配列リスト rarr ハプロタイプ間の関連解析 rarr 化学物質Xに対する確認した

ハプロタイプ遺伝子多型のリスト

データソース２

ゲノムデータ情報

uarr

対照症例研究

23

Toxicology 2011 Mar 28282(1-2)1-15 doi 101016jtox201012010 Epub 2011 Jan 18 Activity profiles of 309 ToxCasttrade chemicals evaluated across 292 biochemical targets Knudsen TB Houck KA Sipes NS Singh AV Judson RS Martin MT Weissman A Kleinstreuer NC Mortensen HM Reif DM Rabinowitz JR Setzer RW Richard AM Dix DJ Kavlock RJ

Pathway （影響）パネルによる化学物質の分類に関する論文

個々の化学物質について量反応関係のAC50をもとめ対応分析クラスタリング解析を実施

24

Regul Toxicol Pharmacol 2011 Apr59(3)397-411 doi 101016jyrtph201101003 Epub 2011 Jan 18 Evaluation of EPAs Tier 1 Endocrine Screening Battery and recommendations for improving the interpretation of screening results Borgert CJ Mihaich EM Quill TF Marty MS Levine SL Becker RA

内分泌かく乱化学物質に関するスクリーニングバッテリーの評価に関する論文

25

発達毒性で考えなければいけない事柄

bull Cross-species extrapolation

bull Mode of action data

bull Cumulative exposure issues

bull Critical windows of exposure and effect

bull Latency of response

bull Structural vs functional outcomes

26

Need for Accessibility to Existing Data (Animal and Human)

bull A shift toward increased sharing of data bull ILSI-HESI toxicogenomics project and ToxCastTM

bull The REACh program as well which requires that toxicological data

be made publicly available bull human clinical trials must be publicly recorded on a number of

websites in the United States and European Union asympClinicalTrialsgov (httpwwwclinicaltrialsgov) maintained by the NIH asympEudraCT (European Union Drug Regulating Authorities Clinical Trials) (httpwwwdkmadk1024visUKLSArtikelaspartikelID=3321) asympThe International Federation of Pharmaceutical Manufacturers and Associations Clinical Trials Portal (httpclinicaltrialsifpmaorgno_cacheenmyportalindexhtm)

21

PLoS One 2011 Feb 146(2)e14584 doi 101371journalpone0014584 Using nuclear receptor activity to stratify hepatocarcinogens Shah I Houck K Judson RS Kavlock RJ Martin MT Reif DM Wambaugh J Dix DJ

カテゴリーアプローチの事例

核内受容体活性を指標にしたアプローチ

マウス及びラットの肝臓の発ガンステージを3期に分類し171の化合物の病理所見を分類し同時に化学物質を核内受容体

(RXR SR LXR PPAR PXR CAR AhR)ごとに分類しその関係性を解析

22

Toxicol Appl Pharmacol 2011 Feb 1 Mortensen HM Euling SY Integrating mechanistic and polymorphism data to characterize human genetic susceptibility for environmental chemical risk assessment in the 21st century

個体感受性の問題

化学物質曝露 rarr 化学物質の標的経路の同定 rarr 候補遺伝子リスト rarrゲノム解析へ

メカニズム研究

darr

揺らいだ遺伝子の検出

darr

データソース１

個々のハプロタイプ配列リスト rarr ハプロタイプ間の関連解析 rarr 化学物質Xに対する確認した

ハプロタイプ遺伝子多型のリスト

データソース２

ゲノムデータ情報

uarr

対照症例研究

23

Toxicology 2011 Mar 28282(1-2)1-15 doi 101016jtox201012010 Epub 2011 Jan 18 Activity profiles of 309 ToxCasttrade chemicals evaluated across 292 biochemical targets Knudsen TB Houck KA Sipes NS Singh AV Judson RS Martin MT Weissman A Kleinstreuer NC Mortensen HM Reif DM Rabinowitz JR Setzer RW Richard AM Dix DJ Kavlock RJ

Pathway （影響）パネルによる化学物質の分類に関する論文

個々の化学物質について量反応関係のAC50をもとめ対応分析クラスタリング解析を実施

24

Regul Toxicol Pharmacol 2011 Apr59(3)397-411 doi 101016jyrtph201101003 Epub 2011 Jan 18 Evaluation of EPAs Tier 1 Endocrine Screening Battery and recommendations for improving the interpretation of screening results Borgert CJ Mihaich EM Quill TF Marty MS Levine SL Becker RA

内分泌かく乱化学物質に関するスクリーニングバッテリーの評価に関する論文

25

発達毒性で考えなければいけない事柄

bull Cross-species extrapolation

bull Mode of action data

bull Cumulative exposure issues

bull Critical windows of exposure and effect

bull Latency of response

bull Structural vs functional outcomes

26

Need for Accessibility to Existing Data (Animal and Human)

bull A shift toward increased sharing of data bull ILSI-HESI toxicogenomics project and ToxCastTM

bull The REACh program as well which requires that toxicological data

be made publicly available bull human clinical trials must be publicly recorded on a number of

websites in the United States and European Union asympClinicalTrialsgov (httpwwwclinicaltrialsgov) maintained by the NIH asympEudraCT (European Union Drug Regulating Authorities Clinical Trials) (httpwwwdkmadk1024visUKLSArtikelaspartikelID=3321) asympThe International Federation of Pharmaceutical Manufacturers and Associations Clinical Trials Portal (httpclinicaltrialsifpmaorgno_cacheenmyportalindexhtm)

22

Toxicol Appl Pharmacol 2011 Feb 1 Mortensen HM Euling SY Integrating mechanistic and polymorphism data to characterize human genetic susceptibility for environmental chemical risk assessment in the 21st century

個体感受性の問題

化学物質曝露 rarr 化学物質の標的経路の同定 rarr 候補遺伝子リスト rarrゲノム解析へ

メカニズム研究

darr

揺らいだ遺伝子の検出

darr

データソース１

個々のハプロタイプ配列リスト rarr ハプロタイプ間の関連解析 rarr 化学物質Xに対する確認した

ハプロタイプ遺伝子多型のリスト

データソース２

ゲノムデータ情報

uarr

対照症例研究

23

Toxicology 2011 Mar 28282(1-2)1-15 doi 101016jtox201012010 Epub 2011 Jan 18 Activity profiles of 309 ToxCasttrade chemicals evaluated across 292 biochemical targets Knudsen TB Houck KA Sipes NS Singh AV Judson RS Martin MT Weissman A Kleinstreuer NC Mortensen HM Reif DM Rabinowitz JR Setzer RW Richard AM Dix DJ Kavlock RJ

Pathway （影響）パネルによる化学物質の分類に関する論文

個々の化学物質について量反応関係のAC50をもとめ対応分析クラスタリング解析を実施

24

Regul Toxicol Pharmacol 2011 Apr59(3)397-411 doi 101016jyrtph201101003 Epub 2011 Jan 18 Evaluation of EPAs Tier 1 Endocrine Screening Battery and recommendations for improving the interpretation of screening results Borgert CJ Mihaich EM Quill TF Marty MS Levine SL Becker RA

内分泌かく乱化学物質に関するスクリーニングバッテリーの評価に関する論文

25

発達毒性で考えなければいけない事柄

bull Cross-species extrapolation

bull Mode of action data

bull Cumulative exposure issues

bull Critical windows of exposure and effect

bull Latency of response

bull Structural vs functional outcomes

26

Need for Accessibility to Existing Data (Animal and Human)

bull A shift toward increased sharing of data bull ILSI-HESI toxicogenomics project and ToxCastTM

bull The REACh program as well which requires that toxicological data

be made publicly available bull human clinical trials must be publicly recorded on a number of

websites in the United States and European Union asympClinicalTrialsgov (httpwwwclinicaltrialsgov) maintained by the NIH asympEudraCT (European Union Drug Regulating Authorities Clinical Trials) (httpwwwdkmadk1024visUKLSArtikelaspartikelID=3321) asympThe International Federation of Pharmaceutical Manufacturers and Associations Clinical Trials Portal (httpclinicaltrialsifpmaorgno_cacheenmyportalindexhtm)

23

Toxicology 2011 Mar 28282(1-2)1-15 doi 101016jtox201012010 Epub 2011 Jan 18 Activity profiles of 309 ToxCasttrade chemicals evaluated across 292 biochemical targets Knudsen TB Houck KA Sipes NS Singh AV Judson RS Martin MT Weissman A Kleinstreuer NC Mortensen HM Reif DM Rabinowitz JR Setzer RW Richard AM Dix DJ Kavlock RJ

Pathway （影響）パネルによる化学物質の分類に関する論文

個々の化学物質について量反応関係のAC50をもとめ対応分析クラスタリング解析を実施

24

Regul Toxicol Pharmacol 2011 Apr59(3)397-411 doi 101016jyrtph201101003 Epub 2011 Jan 18 Evaluation of EPAs Tier 1 Endocrine Screening Battery and recommendations for improving the interpretation of screening results Borgert CJ Mihaich EM Quill TF Marty MS Levine SL Becker RA

内分泌かく乱化学物質に関するスクリーニングバッテリーの評価に関する論文

25

発達毒性で考えなければいけない事柄

bull Cross-species extrapolation

bull Mode of action data

bull Cumulative exposure issues

bull Critical windows of exposure and effect

bull Latency of response

bull Structural vs functional outcomes

26

Need for Accessibility to Existing Data (Animal and Human)

bull A shift toward increased sharing of data bull ILSI-HESI toxicogenomics project and ToxCastTM

bull The REACh program as well which requires that toxicological data

be made publicly available bull human clinical trials must be publicly recorded on a number of

websites in the United States and European Union asympClinicalTrialsgov (httpwwwclinicaltrialsgov) maintained by the NIH asympEudraCT (European Union Drug Regulating Authorities Clinical Trials) (httpwwwdkmadk1024visUKLSArtikelaspartikelID=3321) asympThe International Federation of Pharmaceutical Manufacturers and Associations Clinical Trials Portal (httpclinicaltrialsifpmaorgno_cacheenmyportalindexhtm)

24

Regul Toxicol Pharmacol 2011 Apr59(3)397-411 doi 101016jyrtph201101003 Epub 2011 Jan 18 Evaluation of EPAs Tier 1 Endocrine Screening Battery and recommendations for improving the interpretation of screening results Borgert CJ Mihaich EM Quill TF Marty MS Levine SL Becker RA

内分泌かく乱化学物質に関するスクリーニングバッテリーの評価に関する論文

25

発達毒性で考えなければいけない事柄

bull Cross-species extrapolation

bull Mode of action data

bull Cumulative exposure issues

bull Critical windows of exposure and effect

bull Latency of response

bull Structural vs functional outcomes

26

Need for Accessibility to Existing Data (Animal and Human)

bull A shift toward increased sharing of data bull ILSI-HESI toxicogenomics project and ToxCastTM

bull The REACh program as well which requires that toxicological data

be made publicly available bull human clinical trials must be publicly recorded on a number of

websites in the United States and European Union asympClinicalTrialsgov (httpwwwclinicaltrialsgov) maintained by the NIH asympEudraCT (European Union Drug Regulating Authorities Clinical Trials) (httpwwwdkmadk1024visUKLSArtikelaspartikelID=3321) asympThe International Federation of Pharmaceutical Manufacturers and Associations Clinical Trials Portal (httpclinicaltrialsifpmaorgno_cacheenmyportalindexhtm)

25

発達毒性で考えなければいけない事柄

bull Cross-species extrapolation

bull Mode of action data

bull Cumulative exposure issues

bull Critical windows of exposure and effect

bull Latency of response

bull Structural vs functional outcomes

26

Need for Accessibility to Existing Data (Animal and Human)

bull A shift toward increased sharing of data bull ILSI-HESI toxicogenomics project and ToxCastTM

bull The REACh program as well which requires that toxicological data

be made publicly available bull human clinical trials must be publicly recorded on a number of

websites in the United States and European Union asympClinicalTrialsgov (httpwwwclinicaltrialsgov) maintained by the NIH asympEudraCT (European Union Drug Regulating Authorities Clinical Trials) (httpwwwdkmadk1024visUKLSArtikelaspartikelID=3321) asympThe International Federation of Pharmaceutical Manufacturers and Associations Clinical Trials Portal (httpclinicaltrialsifpmaorgno_cacheenmyportalindexhtm)

26

Need for Accessibility to Existing Data (Animal and Human)

bull A shift toward increased sharing of data bull ILSI-HESI toxicogenomics project and ToxCastTM

bull The REACh program as well which requires that toxicological data

be made publicly available bull human clinical trials must be publicly recorded on a number of

websites in the United States and European Union asympClinicalTrialsgov (httpwwwclinicaltrialsgov) maintained by the NIH asympEudraCT (European Union Drug Regulating Authorities Clinical Trials) (httpwwwdkmadk1024visUKLSArtikelaspartikelID=3321) asympThe International Federation of Pharmaceutical Manufacturers and Associations Clinical Trials Portal (httpclinicaltrialsifpmaorgno_cacheenmyportalindexhtm)

27

日本においては何をやるべきか

複数の技術の組み合わせ

未解決な問題

超先端技術 超先端科学

28

「絶対安全」とか「起こりえない」

無影響量

最小影響量

29

TCDDの歴史から 1 Formation of 2378-tetrachlorodibenzodioxin by thermal decomposition of sodium

245-trichlorophenate Nature 1971 Aug 6232(5310)395-6

2 Chloracne from the accidental production of tetrachlorodibenzodioxin Br J Ind Med

1973 Jul30(3)276-83

3 TCDD-induced changes in rat liver microsomal enzymes Environ Health Perspect1973

Sep5199-209

4 A survey of the embryotoxic effects of TCDD in mammalian species Environ Health

Perspect 1973 Sep567-79

5 General biological effects of TCDD in laboratory animals Environ Health Perspect 1973

Sep5101-9

6 An analytical method for detecting TCDD (dioxin) levels of TCDD in samples from

Vietnam Environ Health Perspect 1973 Sep527-35

7 Postnatal effects of maternal exposure to 2378-tetrachlorodibenzo-p-dioxin (TCDD)

Environ Health Perspect 1973 Sep581-5

8 Aryl hydrocarbon hydroxylase induction in human lymphocyte cultures by

2378-tetrachlorodibenzo-p-dioxin Life Sci 1974 Nov 115(9)1585-95

9 Effects of 2378-tetrachlorodibenzo-p-dioxin (TCDD) on mammalian cells in tissue

cultures Toxicol Appl Pharmacol 1975 Feb31(2)309-12

10 Applications of the in vitro aryl hydrocarbon hydroxylase induction assay for

determining 2378-tetrachlorodibenzo-p-dioxin equivalents pyrolyzed brominated

flame retardants Toxicology 1988 Oct51(2-3)177-89

11 Toxicity equivalents and EPAs risk assessment of 2378-TCDD Sci Total Environ

1991 May 1104(1-2)73-86

30

TCDDの歴史

存在の発見からリスクアセスが動き始めるまで20年

CYP1A1という良い影響指標のバイオマーカーが見つかっている

Biochem Biophys Res Commun 1969 Sep 1036(6)885-90

Changes in aryl hydrocarbon hydroxylase activity and microsomal P450

during polycyclic hydrocarbon treatment of mammalian cells in culture

Nebert DW

Mullis K B Faloona FA(1985) Specific synthesis of DNA in vitro via a

polymerase-catalyzed chain reaction Methods Enzymol 155 335-50

28

「絶対安全」とか「起こりえない」

無影響量

最小影響量

29

TCDDの歴史から 1 Formation of 2378-tetrachlorodibenzodioxin by thermal decomposition of sodium

245-trichlorophenate Nature 1971 Aug 6232(5310)395-6

2 Chloracne from the accidental production of tetrachlorodibenzodioxin Br J Ind Med

1973 Jul30(3)276-83

3 TCDD-induced changes in rat liver microsomal enzymes Environ Health Perspect1973

Sep5199-209

4 A survey of the embryotoxic effects of TCDD in mammalian species Environ Health

Perspect 1973 Sep567-79

5 General biological effects of TCDD in laboratory animals Environ Health Perspect 1973

Sep5101-9

6 An analytical method for detecting TCDD (dioxin) levels of TCDD in samples from

Vietnam Environ Health Perspect 1973 Sep527-35

7 Postnatal effects of maternal exposure to 2378-tetrachlorodibenzo-p-dioxin (TCDD)

Environ Health Perspect 1973 Sep581-5

8 Aryl hydrocarbon hydroxylase induction in human lymphocyte cultures by

2378-tetrachlorodibenzo-p-dioxin Life Sci 1974 Nov 115(9)1585-95

9 Effects of 2378-tetrachlorodibenzo-p-dioxin (TCDD) on mammalian cells in tissue

cultures Toxicol Appl Pharmacol 1975 Feb31(2)309-12

10 Applications of the in vitro aryl hydrocarbon hydroxylase induction assay for

determining 2378-tetrachlorodibenzo-p-dioxin equivalents pyrolyzed brominated

flame retardants Toxicology 1988 Oct51(2-3)177-89

11 Toxicity equivalents and EPAs risk assessment of 2378-TCDD Sci Total Environ

1991 May 1104(1-2)73-86

30

TCDDの歴史

存在の発見からリスクアセスが動き始めるまで20年

CYP1A1という良い影響指標のバイオマーカーが見つかっている

Biochem Biophys Res Commun 1969 Sep 1036(6)885-90

Changes in aryl hydrocarbon hydroxylase activity and microsomal P450

during polycyclic hydrocarbon treatment of mammalian cells in culture

Nebert DW

Mullis K B Faloona FA(1985) Specific synthesis of DNA in vitro via a

polymerase-catalyzed chain reaction Methods Enzymol 155 335-50

29

TCDDの歴史から 1 Formation of 2378-tetrachlorodibenzodioxin by thermal decomposition of sodium

245-trichlorophenate Nature 1971 Aug 6232(5310)395-6

2 Chloracne from the accidental production of tetrachlorodibenzodioxin Br J Ind Med

1973 Jul30(3)276-83

3 TCDD-induced changes in rat liver microsomal enzymes Environ Health Perspect1973

Sep5199-209

4 A survey of the embryotoxic effects of TCDD in mammalian species Environ Health

Perspect 1973 Sep567-79

5 General biological effects of TCDD in laboratory animals Environ Health Perspect 1973

Sep5101-9

6 An analytical method for detecting TCDD (dioxin) levels of TCDD in samples from

Vietnam Environ Health Perspect 1973 Sep527-35

7 Postnatal effects of maternal exposure to 2378-tetrachlorodibenzo-p-dioxin (TCDD)

Environ Health Perspect 1973 Sep581-5

8 Aryl hydrocarbon hydroxylase induction in human lymphocyte cultures by

2378-tetrachlorodibenzo-p-dioxin Life Sci 1974 Nov 115(9)1585-95

9 Effects of 2378-tetrachlorodibenzo-p-dioxin (TCDD) on mammalian cells in tissue

cultures Toxicol Appl Pharmacol 1975 Feb31(2)309-12

10 Applications of the in vitro aryl hydrocarbon hydroxylase induction assay for

determining 2378-tetrachlorodibenzo-p-dioxin equivalents pyrolyzed brominated

flame retardants Toxicology 1988 Oct51(2-3)177-89

11 Toxicity equivalents and EPAs risk assessment of 2378-TCDD Sci Total Environ

1991 May 1104(1-2)73-86

30

TCDDの歴史

存在の発見からリスクアセスが動き始めるまで20年

CYP1A1という良い影響指標のバイオマーカーが見つかっている

Biochem Biophys Res Commun 1969 Sep 1036(6)885-90

Changes in aryl hydrocarbon hydroxylase activity and microsomal P450

during polycyclic hydrocarbon treatment of mammalian cells in culture

Nebert DW

Mullis K B Faloona FA(1985) Specific synthesis of DNA in vitro via a

polymerase-catalyzed chain reaction Methods Enzymol 155 335-50

30

TCDDの歴史

存在の発見からリスクアセスが動き始めるまで20年

CYP1A1という良い影響指標のバイオマーカーが見つかっている

Biochem Biophys Res Commun 1969 Sep 1036(6)885-90

Changes in aryl hydrocarbon hydroxylase activity and microsomal P450

during polycyclic hydrocarbon treatment of mammalian cells in culture

Nebert DW

Mullis K B Faloona FA(1985) Specific synthesis of DNA in vitro via a

polymerase-catalyzed chain reaction Methods Enzymol 155 335-50

31

まとめ

ヒトゲノム 96穴や384穴プレート等を用いた

多種類細胞のバイオアッセイ 濃度反応関係の決定 生理学的代謝モデル

とシステムズバイオロジーの作用機構予測に基づいた体内負荷量の推定

A

B

D

C

E

A

B

D

C

E

健康リスク評価における近未来の動物フリー毒性試験の概念図

バイオマーカー（応答性）表現型

化学物質の濃度

ヒト曝露量の下限値

バイオマーカー（応答性）表現型

化学物質の濃度

ヒト曝露量の下限値

ESiPS細胞の作成

ヒト体細胞

初期化

Regulatory Researchとしての展開において良いバイオマーカー（化学的生物的なマーカー）が必要

ヒトからヒトへの解析のアウトプットをどうやるか

新しいデータをリスク評価に転換するしくみを開発