Renale Komplikationen systemischer Immunreaktionen

Werner J. Pichler3. Studienjahr 2. Feb. 2005

Immunprozesse mit Beteiligung der Niere:

• Nieren-Beteiligung bei Immunkomplex-Erkrankungen

• Interstitielle Nephritis bei Medikamenten-Allergie

• Transplantatabstossung

Manifestation in der Niere

Interstitielle Nephritis

Glomerulonephritis

Vaskulitis

Immunkomplex-GN

• Immunkomplexe (IC) bestehen aus Antikörper(n) und Antigen und sind per se nicht pathogen

• Immunkomplexe können das Complementsystem aktivieren.Complement gehört zum angeborenen Immunsystem. Es handelt sich um eine Kaskade* von > 20 Proteinen, mit enzymatischen, pro-inflammatorischen, membran-toxischen und regulatorischen Eigenschaften; Zusätzlich Complement-Rezeptoren (CR) und Inhibitoren der Complement-Aktivierung (z.B. C1-INH)

C1q (=Complement-Komponente 1q) aktiviert (? ) C4 ? C2 ? C3 etc.*ähnlich wie Gerinnungssystem

Figure 2-18

Immunkomplexe aktivieren Complement, eine Kaskade von > 20 Proteinen, mit enzymatischer, proinflammatorischen,

membran-toxischen und regulatorischen Eigenschaften

Mannose bindingLectin pathway

= C3 Convertase

Figure 2-19 part 2 of 2

Lokale Entzündung Entfernung der Immunkomplexe

Complement

C3-Convertase → C3a/C3b

Klass. Aktivierung (IC)Altern. Aktivierung (Bakterienoberfläche)

MAC (membrane- attack complex(C5b-C9)

C3b – C`-RIC3a C5a (Zell-Anlockung)

CR+Fc-IgG+ Zelle

Zell-Lyse (Poren durch MAC)

C1, C4, C2

Entzündungsmediatoren(O2-Radikale, Enzyme)

C3H2O, B, D

EryCRI(Transport)

Mannose-bindingLektine

C1, C4, C2

CRI, Phagozytose)

Complement: Die Janus Rolle des Complements

Systemisch (entzündungsdämmend): Complement (C`) löst lokale Ansammlung von IC auf, transportiert IC zu RES (Leber, Milz), somit inaktiviert;

lokal entzündungsfördernd: Ueber C`Aktivierung wird C3a, C5a gebildet und aktiviert basophile und neutrophile Leukozyten sowie Monozyten, dadurch werden Entzündungsmediatoren (PAF, LT, PG,....) freigesetzt; zusätzliche Aktivierung der Entzündungszellen über C`-R (und Fc-IgG-R)

PAF Plättchen Aktivierender Faktor; LT: Leukotriene; PG: Prostaglandine

Figure 9-29

Immunkomplexe werden über Complement-Rezeptor 1 (C3b) entfernt

Figure 2-33 C3a,C5a, C4a:Gefäss-Permeabilität ?Adhaesionsmoleküle ?

Entzündung!

Entzündungs-fördernde Wirkung

Wieso ist die Niere oft bei Immunkomplex-Erkrankungen beteiligt?

• 25% des Blutflusses geht durch die Niere

• Hoher Kapillardruck in Glomerulum (G)

• Ladung des Antigens (+/-) ermöglicht Deposition

+ geladene Ag (z.B. DNA mit +geladenen Histonen) oder anti BSM Ak (Goodpasture Syndrome)

Grosse ICDNA- (SLE), etc

Glomeruläre Struktur

Basalmembran der Bowman‘schenKapsel

Teildurchlässige Membran in Fussprozessen:

Ultrafiltration/ gefenstertes UrinKapillarbett/ Anreicherung der Proteine (Ak, C`)

UrinGefenstertes Endothel

Parietalzellen der Bowman‘schenKapselEpithelzellen mit Fussprozessen

GMB (glomerularbasementmembrane)

MesangialeMesangiale Zelle mit Zelle mit FcFc/C`/C`--Rezeptoren auf Rezeptoren auf MesangiumzllenMesangiumzllen

MesangialeZellmatrix

Wieso ist die Niere oft bei Immunkomplex-Erkrankungen beteiligt?

Subepitheliale IC Ablagerung

GBMa) Ag subepithelial; b) Antikörper binden lokal an Ag c) Complement löst IC auf*

*Was passiert, wenn zu wenig C?

Pathogenität der Antigen-Antikörper Immunkomplexe

• Grösse: sehr grosse lokalisieren nur im Mesangium

• Antigen Ladung bestimmt die Lokalität der Deposition:subendothelial (z.B. + Histone), mesangial z.B. - DNA)

• Antigen-Antikörper Verhältnis: 1:1 bis 1:10 .....• Antikörper Affinität:

– Geringe: membranöse GN – Intermediär: mesangiale GN– Hohe: keine Pathologie

• Complementbindungsfähigkeit der Antikörper (IgM, IgG1, 2, 3 << IgG4, IgA)

Complementbindung

Ak Ag

Akute Glomerulonephritis (GN)

• 9 Jahre alter Knabe• Vor 1 Woche Halsweh• 37,5°C, RR 150/100, periorbital und scrotales Oedem• Urin: Proteinuria (1,5g/l), Haematuria, Rote Zelltrümmer• Labor: Anaemie (10.7g/dl), normales Differential-BB• Creatininclearance: 46ml/min, Serum-Albumin 29g/l• Abstrich Rachen: normale Flora• Ak: Antistreptolysin O: 1:1600 (normal <1:300)

Antihyaluronidase 1:2048Anti DNAse B 1:1360

• Complement: CH50↓; C3 0.1g/l (↓, normal 0.8-1,4g/l); C4 normal

Post-Streptokokken-GN

IC im Serum

Beispiel für Post-Streptokokken GN

Post Streptokokken GN

In post-infektiöse GN: Immunfluoreszenz (anti IgG oder anti C3)Grosse subepitheliale Ablagerungen (IgG und C3).

Subendotheliale (granuläre)IC-Deposits sindcharakteristisch für die membrano-proliferative Glomerulonephritis

Ausschnitt aus einer normalen Kapillarspirale

UrinGMB (glomerularbasement membrane)

Fussprozess

Blut

Epithelzelle

Epithelzelle

Endothelzelle

Endothel/Zytoplasma

Fenestration

Li = lamina rara interna

Le = Lamina rara externa

Ld = lamina densa

Le

Li

Ld

z.B. Streptokokken-AgLokale Entzündungsreaktion

Akute GN (Post-Streptokokken-GN)

• 9 Jahre alter Knabe• Vor 1 Woche Halsweh• 37,5°C, RR 150/100, periorbital und scrotales

Oedem• Urin: Proteinuria (1,5g/l), Haematurie, Rote

Zelltrümmer• Labor: Anaemie (10.7g/dl), normales Differential-

BB• Creatininclearance: 46ml/min, Serum-Albumin

29g/l (↓)• Abstrich Rachen: normale Flora• Ak: Antistreptolysin O: 1:1600 (normal <1:300)

Antihyaluronidase 1:2048Anti DNAse B 1:1360

• Complement: CH50↓; C3 0.1 (↓, normal 0.8-1,4g/l); C4 normal

Oedem: da Proteinverlust

Gewebeschädigung/Entzündung

Minderfunktion der Glomeruli

Complementverbrauch

General. Immunprozess

Goodpasture Syndrom

Blut

Anti-GBMAntikörper

Goodpasture Syndrom: inIFLO –lineare Anfärbung entlang glomerulärer Basalmembran mit Antikörper gegen IgG und C3.

Nachweis von abgelagerten IgG, IgA oder Complement mittels

Immunfluoreszenz

Gewebeprobe (fixiert) von Patienten mit fraglicher GN: Serum mit markierten Antikörpern gegen humanes IgG und C3Waschen (Antikörper stammen z.B. von Mausen oder Ziegen)

Gewebeprobe, z.B. NierenschnittGrün markierter Antikörper

Waschlösung

Mesangiale Ablagerungen (- geladenes Ag): Mesangiale Zellansammlung (proliferativeGN).

Proliferative GN

GN-Typen/Modelle

• Akute postinfektiöse GN

• Chronische Serumerkrankung

• Antigen ist in Glom.-Membran lokalisiert(Masugi Nephritis)

• Poststreptokokken-GN

• Gering affine AK entfernen das Ag nicht; Prozess wird chronisch; GN durch C`-Aktivierung und PMN-Stimulation.... = GN bei chron. Endokarditis, SLE

• Goodpasture-Syndrome

Schädigung der Glomeruli

• Complement Aktivierung– a) durch „membrane-attack complex“ (MAC=C5b-C9)– b) durch Zell-Rekrutierung (C3a/C5a; Mono, PMN,

Plättchen) und Zell-Aktivierung (Fc und C`-Rezeptoren),die Radikale O2

-, Enzyme freisetzen– Zellen: Monozyten/Makrophagen (z.B. H2O2-Radikale,

Enzyme)– PMN (z.B. O2-Radikale, Enzyme)– Blutplättchen (PAF, PDGF → Granulozyten/Makrophagen-

Aktivierung, Mikrothromben)• Gerinnung (akt. über Kollagen, PAF, ... )

PAF: platelet activating factor, PDGF: platelet derived growth factor

SLE und Complement

Immunkomplex-Injektion → KEINE GN!!→ Falls GN, zusätzliche Faktoren nötig→ z.B. Complement-Defekt

→ angeborene C2 od.C4 Defizienz → SLE-Entwicklung→ Complement hat „positive“ Rolle, da es IC inaktiviert

und transportiert (über CR1 auf Ery): diese entfällt→ Ohne Complement ist noch immer die Fc-R

vermittelte lokale Aktivierung der Endothelzellen, der Monozyten, der Granulozyten etc. möglich !

SLE: systemischer Lupus erythematodes, eine Systemerkrankungmit Autoantikörpern und häufig C`-Defizienz oder C`-Erniedrigung

SLE – Gründe für Nephritis

1) Complement Verbrauch und Minderproduktion führt zu lokalem IC-Ueberschuss (zu wenig wegtransportiert)→ Genetik eines partiellen C`Defektes. C4A/C4B: „Null“-Allele (z.B.

C4A) relativ häufig bei SLE (6. Chr., MHC-III): tiefer C4 Serumwert→ CH50 ↓ (Labortest , der die Haemolysekapazität misst) → C4/C3 ↓ wegen Minderproduktion und Verbrauch;→ C3d ↑ (Spaltprodukt des C3, typisch für in vivo C3 Aktivierung )

2) Antigen Persistenz– DNA = als Autoantigen im Exzess vorhanden3) Art des Antigens– DNA: Gross und negativ geladen: Affinität für Mesangium – DNA-Histone (+): subendotheliale IC

Nephritis bei SLE: Eigentlich sekundäres Phänomen infolge insuffizientem IC-“handling“, SLE ist „IC-clearance disorder“

WHO-Klassifikation der Nephritis bei SLE

Klasse Nephritis

I normale NiereII mesangiale (mesangiopathische) Glomerulonephritis

A: mesangiale Deposits, B: mesangiale Hyperzellularität III fokal, segmental proliferative Glomerulonephritis

IV diffus proliferative Glomerulonephritis

Oxford Textbook of Clinical Nephrology, 2. Auflage, 1998

Nierenbeteiligung im Rahmen von Systemerkrankungen : Immunkomplexerkrankungen und Vaskulitis kleiner

Gefässe

• Infektionen: Steptokokken, Endokarditis, HepatitisC ...akut grosse Antigen-Mengen, tief-affine Ak, Art des Ag → GN

• Autoimmunerkrankungen mit C`↓: → SLEbesonderes Ag, Complementverbrauch und C`-Minderproduktion

• Mb.Goodpasture: Antikörper gegen BasalmembranAkut und fulminant; Lungenbeteiligung (Haemoptoe)

• Vaskulitis– Mikroskopische Polyangitis– fokal nekrotisierende GN bei Mb Wegener & Churg-Strauss Syndrom

(Anti-Neutrophil-cytoplasmic-antibody (ANCA) +)– Essentielle Kryoglobulinaemie – Andere Vaskulitiden (z.B. Schönlein Henoch-Purpura: Entzündung von

Arteriolen, Venolen, Kapillaren), IgA-IC

Medikamentenallergie Manifestation in der Niere

Interstitielle Nephritis

Vaskulitis

Glomerulo-Nephritis

Medikamentenallergie und interstitielle Nephritis

• Niereninsuffizienzzeichen: Müdigkeit, Flankenschmerz

• Vermehrte oder verminderte Urinproduktion• Fieber• AZ – Verschlechterung mit Verwirrtheit, Confusion,

Coma• Nausea, Erbrechen• Ev. Hautausschlag (makulopapulöses Exanthem)*• Oedeme• Gewicht (Wassereinlagerung)• Blut im Urin• Eosinophilie*

*typisch für medikamentenallergische Reaktion

Interstitielle Nephritis http://www.nephrologychannel.com/ain/

A) Medikamente (oft mit Eosinophilie/Exanthem)• Acetaminophen/Paracetamol• Cephatholin • Cimetidine • Cyclosporine • Diclophenac• Penicillins (z.B. Methicillin, Floxapen) • Protonenpumbenblocker (Omerprazol etc.)B) Infectionen mit z.B. Legionella pneumophila,Streptococcus C) Varia: Sarkoidose und Transplantatabstossung

Akute interstitielle Nephritis - Ursachen:

Interstitielle Nephritis

Mononukläres Zell Infiltrat(oft mit Eosinophilen)

Normaler Glomerulus

Oedem desInterstitiums

Tubuli

Interstitielle Nephritis

Niereninsuffizienz (Malaise, Fieber, Oedeme, Flankenschmerz, Blut in Urin, ...)+

(makulopapulöses) Exanthem +

Eosinophilie =

Medikamentenallergie mit System (Niere, Haut) Beteiligung

Interstitielle Nephritis -medikamentös

• A) das Medikament ist ein Hapten (=chemisch reaktiv) und bindet an autologe (=eigene) Strukturen/Proteine in der Niere, welche dadurch verändert (= immunogen) werden (z.B. Floxapen).

• B) Die Niere ist ein metabolisch aktives Organ. Viele Medikamente sind nicht immunogen, können aber durch Metabolismus chemisch reaktiv und somit immunogen werden: „Prohapten-Hypothese“ Mechanismus

ON

CH3

S OO

NH

NH2

1) Sulfamethoxazole(SMX), chemisch inert

S OO

NO

RS OO

NH2

R

metabolisminert reactive

SMX-NO

SMX wird in Tubulus-Endothelzellen metabolisiert zum chemisch reaktiven Metaboliten(SMX-NO). Dadurch:

a) immunogenesPotential durch Bindung an Proteine (SMX-NO-Protein = Neoantigen)

b) toxischer Effekt des SMX-NO bewirkt Gefahren-signal, sodass das Immunsystem reagiert (bewirkt IL-1, TNFα, CD40 Expression etc.) in dendritischen Zellen.

c) Genetische Prädisposition: Polymorphismusin Medik.-Metabolismus (Cytochrom p450 System) und Immungenetik (HLA) erklärt wieso nicht alle reagieren ....

2) MetabolismusIn Epithelzelle

ON

CH3

S OO

NH

N0 Bindet an SH-Gruppen (z.B. an Cystein in Protein)

Die Niere als metabolisch aktives Organ führt lokal zu Bildung reaktiver Metaboliten

Cyt450

Immunreaktion gegen das Medikament in der Niere

DD: keine primär toxische Wirkung des Medikamentes;es ist eine „allergische“ Reaktion – Schädigung durch Immunreaktion gegen Medikament!

T

NierenTubulus

zelle

C) T-Zellen produzieren Zytokine (IL-5, IFNγ, TNFα...) → lokale Entzündung mit Eosinophilen und Makrophagenaktivierung; Zudem sind sie zytotoxisch aktiv, sodass die Medikamenten-präsentierenden Nierenzellen (Tubuluszellen) abgetötet werden.

B) Tubuluszellen, metabolisch aktiv (SMX→ SMX-NO)

ON

CH3

S OO

NH

ON

CH3

S OO

NH

NH2

A)

B)C)

A) Medikament, hohe Dosis, längere Zeit

Akute Interstitielle Nephritis

Lymphozyten &Monozyten

Nekrotische (abgetötete) Tubuluszellen

Periodic acid-Schiff, 40 X

Immunmechanismen bei Nierenerkrankungen

• Glomerulonephritis: Immunkomplexbedingt – verschiedene Formen durch Art und Vorkommen des

Antigens sowie der Antikörper bedingt

• Interstitielle Nephritis: T Zell Reaktion gegen ein lokales, zellgebundenes Antigen auf Tubuluszellen (häufig Medikament) – Metabolismus in der Niere, – Zytokine und Zytotoxizität bestimmen klinisches Bild