Novedad en Terapéutica

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Introducción

El cambio evolutivo en la infecciónpor VIH se debe al uso de drogasantirretrovirales combinadas en losregímenes conocidos como TerapiaAntirretroviral Altamente Efecti-va(1). Desde el año 1987 en que seaprueba la zidovudina (AZT) parasu uso como antirretroviral (ARV)hasta el momento actual, se hanaprobado 21 drogas con esta indi-cación. A pesar de las múltiples po-sibles combinaciones teóricas quepueden realizarse con las drogas dis-ponibles, sólo unas pocas han de-mostrado ser eficaces.La eficacia de un régimen antirre-troviral se define por la mayor du-rabilidad y potencia, menor inciden-cia de efectos adversos a corto y lar-go plazo, así como menor potencialde desarrollo de resistencias. Un ré-gimen antirretroviral es potente ydurable cuando logra los objetivosde restaurar y mantener la funcióninmune y la supresión completa vi-ral, por el tiempo más prolongadoposible.El potencial de desarrollar resisten-cias está condicionado por caracte-rísticas intrínsecas de las drogas. Unaspecto crítico en el manejo de losinfectados VIH es la elección de la

pauta inicial de tratamiento antirre-troviral (TARV). Las posibilidadesde un éxito duradero del TARV sonmayores si el primer tratamiento seelige adecuadamente, ya que en lossucesivos tratamientos en pacientescon fallos previos nos encontramoscon cepas virales progresivamentemás resistentes, que harán cada vezmás difícil la tarea de diseñar unapauta efectiva.El seguimiento de los pacientes VIHbajo TARV se realiza a través de pa-rámetros clínicos y paraclínicos,monitoreando la eficacia a través dela población linfocitaria (CD4) y lacarga viral (CV). Cuando el pacien-te presenta viremia detectable bajoun régimen ARV se habla de fallovirológico. Es de vital importanciala detección precoz de esta situaciónya que inevitablemente conducirá afallo inmunológico (descenso de lapoblación linfocitaria) y finalmenteal temible fallo clínico (ocurrenciay/o recurrencia de enfermedadesmarcadoras).Una de las causas de fallo terapéuti-co es la resistencia a las drogas an-tirretrovirales, por lo que actualmen-te –siempre que se cuente con él–es inaceptable un cambio de planARV sin la previa realización de untest de resistencia, que permita la

elección de un nuevo régimen opti-mizado y efectivo.Por otro lado, es creciente y preocu-pante la detección de resistencia pri-maria en pacientes recientemente in-fectados, con una prevalencia repor-tada de alrededor del 15% y que pro-bablemente refleja la adquisición dela infección desde infectados VIHque han estado expuestos a drogasARV.(2,3)En Uruguay aun no se efectúan lostest de resistencia ni se efectiviza-ron trabajos tendientes a conocer losniveles de resistencia primaria a losfármacos ARV, pero se hacen esfuer-zos desde el sector público para con-tar próximamente con esos tests. Eneste artículo queremos aproximar alos médicos generales, infectólogosy otros médicos que tratan pacien-tes infectados por VIH, conceptossobre la valoración de resistencia alos fármacos ARV y la medida en laque es hoy ineludible conocer lamisma para tomar decisiones tera-péuticas que beneficien al pacientey al propio Sistema de Salud.

Causas defallo virológico

El fallo virológico traduce la supre-sión sub-óptima de la replicaciónviral, la que puede responder a múl-

* Asistente ** Profesor Director.Cátedra de Enfermedades Infecciosas. Facultad de Medicina.Instituto de Higiene piso 4º. Avda. A. Navarro 3051. e-mail: clinfec@fmed.edu.uy

Resistencia a los fármacosantirretrovirales

El pronóstico de la infección porel virus de inmunodeficiencia humana (VIH) ha

cambiado sustancialmente desde el surgimiento deesta pandemia, pasando desde una evolución

casi inexorable al Síndrome de InmunodeficienciaAdquirida (SIDA) y muerte, a convertirse

en una enfermedad crónica. Dra. Susana Cabrera *Dr. Eduardo Savio Larriera **

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tiples causas. La primera de ellas porsu frecuencia y que es prioritariodescartar es la falta de adherencia altratamiento. Está bien demostradoque la obtención de una respuestaóptima exige un nivel de adheren-cia mayor a un 95% de las dosisprescritas y que la falta de adheren-cia tiene una directa correlación conla falta de respuesta terapéutica.(4-6)

Descartada esta causa de fallo tera-péutico se deberán investigar las po-sibles causas relacionadas a las dro-gas, como la potencia sub-óptimadel régimen ARV o las interaccio-nes entre drogas. Estas últimas pue-den conducir a alteraciones farma-cocinéticas que en última instanciadeterminen niveles plasmáticos sub-terapéuticos de ARV, inapropiadospara lograr la supresión viral.Descartadas estas causas probable-mente estaremos frente a un falloterapéutico directamente vincula-do con el virus. En otras palabras,probablemente el virus haya ad-quirido las suficientes mutacionesde resistencia que le permiten elu-dir la acción antiviral y replicarselibremente.Resistencia a losantirretroviralesLa resistencia del VIH a las drogasantirretrovirales se define por la pre-

sencia de mutaciones que reducenla susceptibilidad a las drogas encomparación con la susceptibilidadde las cepas virales salvajes. La re-sistencia es la consecuencia de mu-taciones que emergen en las proteí-nas virales blanco de acción de lasdrogas ARV.Dos conceptos son importantespara comprender los mecanismosde desarrollo de resistencia. Enprimer lugar el VIH es un virus quese caracteriza por la alta tasa deproducción y “turnover” (recam-bio) viral. En segundo lugar la po-blación viral en infectados es muyheterogénea. El proceso de trans-cripción del ADN proviral desdeel ARN viral, regulado por la en-zima transcriptasa reversa, es no-toriamente propenso al error, intro-duciendo en promedio una muta-ción por cada genoma viral trans-cripto. La alta tasa de replicación,sumada a la elevada tasa de muta-ciones que ocurre en cada ciclo deinfección, asegura que los pacien-tes tengan una compleja y diversamezcla de quasiespecies virales,cada una difiriendo de otras en unao más mutaciones. Bajo estas cir-cunstancias es fácil comprenderque si alguna de estas mutacionesconfiere una ventaja selectiva alvirus, tal como una reducida sen-

sibilidad a drogas ARV, las qua-siespecies podrían predominar so-bre el resto siguiendo un simpleproceso de selección darwiniana.La rapidez de este proceso depen-de del nivel de ventaja selectivaconferido por la mutación, la pre-valencia de mutantes dentro de lapoblación viral y el nivel de dro-gas en el sitio de replicación viral.En algunos casos la sustitución deun aminoácido simple puede produ-cir un alto nivel de resistencia paraun agente ARV, en otros una solamutación confiere un bajo nivel deresistencia y se necesita la acumu-lación de mutaciones adicionalespara que se desarrolle un alto nivelde resistencia o resistencia comple-ta a una droga ARV.(7)

La terapia de combinación ARVpuede bloquear este proceso por 2razones: son requeridas múltiplesmutaciones para que ocurra resis-tencia a todas las drogas que con-forman un régimen, y aunque exis-ta un pequeño número de variantesresistentes primariamente a algunode los componentes del régimen, esmuy poco probable que lo sean atodos los componentes del mismo.En pacientes bajo TARV el surgi-miento de resistencia es posible sícontinúa la replicación viral en pre-sencia de niveles de drogas insufi-

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cientes para bloquear completa-mente la replicación viral, pero su-ficientes para ejercer una presiónselectiva sobre las variantes consusceptibilidad reducida a las dro-gas. Bajo estas condiciones, puedenemerger virus con resistencia a to-dos los componentes del régimen.Zona dealta presión selectivaUn concepto fundamental que ayu-da a comprender la selección de re-sistencia en presencia de drogasantirretrovirales es el de “zona dealta presión selectiva”. (8) Luegode administrada una droga ARV lasconcentraciones caen a través deltiempo. El parámetro farmacociné-tico más utilizado para medir la ac-tividad antirretroviral de una dro-ga es la CI50% (concentración in-hibitoria 50%) y traduce la concen-tración requerida para suprimir el50% de la replicación viral. LaCI50% requerida para suprimir lacepa mutante es mayor que la re-querida para suprimir a la cepasalvaje. Entre estas dos CI50%existe un rango de concentraciónde la droga en que se ve favoreci-da la replicación de la cepa mu-tante mientras se encuentra inhi-bida la replicación de la cepa sal-vaje, es la zona de alta presión se-lectiva. Las características de estazona que favorecen la replicaciónde la cepa mutante, confiriéndoleuna ventaja selectiva son:

1) el tiempo entre la última dosis dela droga y la llegada a la zona dealta presión selectiva: cuanto máscorto es este tiempo, más se fa-vorece la replicación de mutan-tes;

2) el rango entre la CI50% de lacepa mutante y la CI50% de lacepa salvaje, en otras palabras,el ancho de esta zona de alta pre-sión selectiva: cuanto mayor seamás se favorece la replicación dela cepa mutante; y

3) el tiempo en que la concentraciónde la droga permanece en estazona: cuanto mayor es este tiem-po, mayor es la replicación se-lectiva de mutantes, con riesgode incorporar mayor número demutaciones.

Estas características son diferentespara las diferentes drogas ARV, loque en parte explica el mayor po-tencial de desencadenar mutacionesde algunas de ellas.

Barrera genéticaEs la “distancia” genética al desa-rrollo de resistencia antirretroviralcompleta y esta condicionada por:• número de mutaciones requeridas,• rapidez en que se seleccionan las

mutaciones y• perfil de mutaciones necesarias

(facilitadas por ciertas asociacio-nes ARV).

La barrera genética varía con la cla-se de drogas.

Conductaante un falloterapéutico

En primer lugar, como ya fue men-cionado, se debe descartar una ad-herencia sub-óptima al régimenARV por parte del paciente, asícomo investigar sus posibles cau-sas: intolerancia, complejidad delrégimen, uso de sustancias de abu-so, etc. Cuando la causa es intole-rancia a uno de los componentesdel régimen éste debe ser sustitui-do precozmente. Sí la causa es lacomplejidad del plan por el núme-ro de comprimidos y frecuencia dedosificación se debe seguir una es-trategia de simplificación. Cuan-do existan trastornos del compor-tamiento y uso de sustancias deabuso se debe realizar un manejomultidisciplinario que integre alinfectólogo y equipo psico-socialen la asistencia del paciente.Otra frecuente causa de fallo tera-péutico es la presencia de concen-traciones plasmáticas sub-óptimasde las drogas debido a interaccionescon alimentos o con drogas conco-mitantes (anticonvulsivantes, anti-bióticos, inhibidores de la bomba deprotones, etc.). Estas interaccionespueden alterar la absorción, meta-bolismo y la excreción de los ARV.Debe investigarse el uso de medi-cación concomitante para procedera los ajustes necesarios en las dosiso al cambio de la misma.

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Finalmente, descartadas estas cau-sas comunes de fallo terapéutico,muy probablemente estemos frentea un virus resistente a alguno o to-dos los componentes del régimen.En esta situación esta indicada larealización de un ensayo de resis-tencia.La conducta final frente a un falloterapéutico implica siempre elcambio del esquema antirretrovi-ral. Sin embargo, los objetivos deeste nuevo régimen varían deacuerdo a la experiencia previa delpaciente con drogas ARV. En losprimeros fallos se debe ser muyexigente en obtener una recupera-ción inmune y una supresión com-pleta de la CV, sin embargo, en pa-cientes multiexperimentados prio-rizaremos el mantener un acepta-ble nivel de CD4 y al paciente li-bre de síntomas, aún a expensas deuna CV detectable, ya que las op-ciones terapéuticas probablemen-te serán más limitadas.La probabilidad de obtener una res-puesta terapéutica ideal será mayorcuanto más precoz sea el cambio delrégimen en fallo, ya que el mante-nimiento del mismo favorecerá lacontinua selección y acumulación demutaciones de resistencia, aumen-tará la probabilidad de seleccionarmutaciones cruzadas a otras drogasARV y agotará las opciones terapéu-ticas futuras.(9)

Ensayos deResistencia

Existen 2 tipos de ensayos de resis-tencia: genotípicos y fenotípicos.Los test genotípicos detectan mu-taciones en las enzimas viralestranscriptasa reversa y proteasa. Elresultado se correlaciona con un pa-drón de referencia de mutacionesconocidas que determinan resisten-cias específicas a las drogas ARV.Algunas de las ventajas de estos testson: mayor experiencia acumuladaen su realización, rapidez en la ob-tención del resultado (aproximada-mente 2 semanas), detección pre-coz de mutaciones que pueden notener aún expresión fenotípica ymenor costo. Sus desventajas son:

no detectan mutaciones “archiva-das” ni cepas minoritarias.Los test fenotípicos requieren delcultivo del virus en presencia de dro-gas ARV. Se cuantifica la suscepti-bilidad del virus a diferentes concen-traciones de los ARV (CI50%,CI90%, CI95%) y se compara conla susceptibilidad de la cepa salva-je. Se expresa como un incrementoen “X” veces de la CI50% de la cepadel paciente respecto de la del virussalvaje (“puntos de corte”). La prin-cipal ventaja de estos ensayos es queson más fáciles de interpretar por losclínicos. Sus desventajas son: re-quieren de condiciones especiales debioseguridad del laboratorio, no es-tán claramente definidos los “pun-tos de corte” para todos los ARV, sonineficaces para cepas minoritarias yson más costosos.Por último el fenotipo virtual con-siste en un software que realiza lainterpretación fenotípica a partir delgenotipo. Este método no está am-pliamente disponible y es costoso.En la tabla 1 se definen algunos delos términos utilizados en resisten-cia.Utilidad de losensayos de resistenciaAmbos tipos de ensayos de resis-tencia están avalados por numero-sos estudios prospectivos. La evi-dencia más contundente es a favorde los ensayos genotípicos respec-to a los fenotípicos. Los estudiosrespecto a los ensayos fenotípicosarrojan resultados más controver-siales, lo que en parte puede expli-carse por la falta de “puntos de cor-te” de susceptibilidad bien defini-dos para algunas drogas (falta decorrelación entre la actividad “in vi-tro” y la actividad “in vivo”). Sumayor utilidad parece estar demos-trada cuando se utilizan en asocia-ción a los test genotípicos o cuan-do se realiza un fenotipo virtual enpacientes con múltiples fallas tera-péuticas.(10-12)Varios estudios prospectivos y ran-domizados demuestran que el cam-bio de terapia antirretroviral en unfallo terapéutico guiado por el re-

sultado de test de resistencia geno-típica más la interpretación por ex-pertos, se asocia a una significati-va mejor respuesta terapéutica.(13-15)Sí bien esta ventaja es evidente so-bre todo en los primeros fallos, unreporte reciente también demuestrael beneficio en la respuesta terapéu-tica y sobrevida en pacientes mul-tiexperimentados.(16)Por último, el ensayo nos brindaráinformación útil de las mutacionesde resistencia a las drogas que elpaciente está recibiendo al momen-to de la realización del mismo, perono detectará mutaciones archivadasque pueden estar presentes debidoa la exposición a planes previos deTARV. Por lo tanto, la interpreta-ción de los test de resistencia re-quiere del conocimiento de la his-toria previa de exposición a ARV yde un conocimiento profundo de lasvías mutacionales y posibles resis-tencias cruzadas entre diferentesdrogas de la misma clase.Condicionespara realizarun ensayo genotípicoUn test de resistencia genotípico sedebe realizar mientras el pacienteestá tomando la medicación ARV oen las primeras 4 semanas de su in-terrupción. Esto es porque luego dela suspensión de las drogas en untiempo variable, predomina nueva-mente la cepa salvaje debido a sumayor capacidad replicativa respec-to a los mutantes. Si éstos últimosestán presentes en una proporciónmenor a un 10-20% de la poblaciónviral circulante muy probablementeno serán detectados por los ensayosde resistencia.Para la realización de los test de re-sistencia se recomienda que el pa-ciente tenga una CV mayor a 1000-5000 copias/ml, dado que con vire-mia menor puede ser imposible rea-lizar la amplificación del genoma vi-ral.En la tabla 2 se resumen las indica-ciones de los test de resistencia se-gún las últimas recomendaciones delas guías para uso de antirretrovira-les en adultos y adolescentes elabo-

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radas por el Department of Healthand Human Services de losEEUU.(17)

Conclusiones

La pérdida de eficacia de un TARVexpresado como fallo terapéuticopuede responder a varias causas:• adherencia sub-óptima,

• falta de potencia del régimen ARV,• interacciones farmacocinéticas,• desarrollo de resistencia.Existen múltiples estrategias y op-ciones para evitar estas dificultades.Sin embargo cuando se asiste a unfallo terapéutico por resistencia aARV la única opción es cambiar pre-cozmente el régimen por uno nuevocon drogas plenamente activas. El

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diseño de un plan con estas caracte-rísticas sólo es posible guiado porlos resultados de un test de resisten-cia. La realización de este ensayosumado a la interpretación por ex-pertos redunda en un demostradobeneficio en la respuesta terapéuti-ca y sobrevida de los pacientes ypermite la optimización y racionali-zación de los recursos.