Resistencia Bacteriana a los Antimicrobianos

UNIVERSIDAD DE CUENCAResistencia Bacteriana a los AntimicrobianosCtedra de Farmacologa

Md. Jos Roldn Fernndez03/01/2011

Los mecanismos de resistencia a la accin de los antimicrobianos, formas de adquisicin y bacterias que comnmente hacen resistencia

Resistencia Bacteriana a los AntimicrobianosIntroduccinA partir de 1928, cuando Fleming descubri la penicilina, comenz la llamada poca de los antibiticos y, desde esa fecha, en las dcadas siguientes, se produjo un incremento de forma exponencial en la creacin de nuevas clases de estos agentes, especialmente en pases desarrollados.En los aos recientes la produccin de nuevos antibiticos ha disminuido de forma considerable y ha surgido como un problema de consecuencias impredecibles la resistencia a estos por la aparicin en las bacterias, virus, hongos y protozoarios de mecanismos defensivos con el fin de evadir la accin destructiva de estas sustancias.DefinicinSe define a la resistencia bacteriana como la capacidad que van adquiriendo las bacterias para resistir la accin de los antimicrobianos.Desde un punto de vista prctico una bacteria es sensible a un antibitico, cuando el antibitico es eficaz frente a ella y podemos esperar la curacin de la infeccin; por el contrario es resistente cuando su crecimiento slo puede ser inhibido a concentraciones superiores a las que el frmaco puede alcanzar en el lugar de la infeccin.ImportanciaLa resistencia bacteriana es un fenmeno creciente con implicaciones sociales y econmicas enormes dadas por el incremento de morbilidad y mortalidad, aumento de los costos de los tratamientos y de las largas estancias hospitalarias generadas.La rapidez con que surgen los microorganismos multi-resistentes no es igual a la velocidad con que surgen nuevos antibiticos, por tanto, se concibe que pronto no habr nuevos de estos agentes para tratar a pacientes con sepsis graves.Dado que son tan numerosas y se multiplican rpidamente, algunas bacterias y virus pueden sobrevivir a la accin de prcticamente cualquier medicamento y, tal como dice el refrn, lo que no mata a estos microorganismos los hace ms fuertes. Los microbios que de por s tienen una ligera resistencia a los antibiticos logran sobrevivir, se replican y as transmiten sus genes a otras generaciones. Con el tiempo surgen cepas que son totalmente resistentes. Si un paciente no toma la dosis completa de frmacos para eliminar del todo la infeccin, los microbios desarrollan resistencia con mayor rapidez. Si la gente se administra antibiticos cuando no los necesita (por ejemplo para tratar infecciones virales como la gripe), las bacterias que se encuentran de forma natural en el organismo desarrollan resistencia y comienzan a propagarse.OrigenSon varios los factores que condicionan la aparicin de resistencia bacteriana: La presin selectiva ejercida al prescribir formal o libremente medicamentos para uso teraputico en humanos o animales. La utilizacin generalizada de antimicrobianos en pacientes inmunocomprometidos y en la unidad de cuidados intensivos. El uso de dosis o duracin inadecuada de la terapia antimicrobiana. El desconocimiento de los perfiles de sensibilidad de los diferentes grmenes teniendo en cuenta la flora local de cada institucin o comunidad.Tipos de ResistenciaLas bacterias, por su tremenda capacidad de adaptacin, pueden desarrollar mecanismos de resistencia frente a los antibiticos. Existen dos tipos bsicos de resistencia: Resistencia natural: Bacterias que son, por s mismas, resistentes a los antibiticos por mecanismos determinados genticamente y no relacionados con el incremento se dosis del frmaco. Resistencia adquirida: Bacterias que antes era sensible, se vuelve resistente al antibitico por cambios puntuales en el DNA (mutacin) o por la adquisicin de la resistencia mediante plsmidos que van a neutralizar los efectos del antibitico.Se conocen otras denominaciones de resistencia como son: Resistencia relativa o intermedia: Ocurre un incremento gradual de la MIC (concentracin inhibitoria mnima) a travs del tiempo. Para obtener un efecto teraputico es necesario alcanzar niveles sricos y tisulares adecuados. La susceptibilidad o resistencia del germen es en este caso dependiente de concentracin. Resistencia absoluta: Sucede un incremento sbito en la MIC de un cultivo durante o despus de la terapia. Es inefectivo el incremento de la dosis clnica usual. Pseudorresistencia: Ocurre una resistencia in vitro pero una gran efectividad in vivo.Mecanismos de ResistenciaLos principales mecanismos por los cuales los microorganismos adquieren resistencia a los antibiticos son:Reduccin de la acumulacin del medicamento.La bacteria produce mutaciones en la pared que impiden la entrada de determinados antibiticos, y/o alteran los sistemas de transporte o la salida del frmaco por expulsin activa, impidiendo que se acumule en cantidad suficiente para que sea eficaz. Alterando la permeabilidad al medicamento:Al modificarse la permeabilidad al antibitico, disminuye la cantidad de antibitico que alcanza la diana mediante la alteracin de la entrada. Esto sucede con las tetraciclinas, los aminoglucsidos y la fosfomicina, entre otros.Las bacterias Gram Positivas ofrecen una pequea resistencia a la difusin de los antibiticos, debido a su peptidoglucano; mientras que las bacterias Gram Negativas gracias a su segunda membrana constituida por lipopolisacridos, confieren a la membrana menor fluidez. Incrementando el bombeo al exterior del medicamentoImpide al antibitico alcanzar concentraciones adecuadas en el interior de la bacteria para ejercer su actividad, mediante sistemas de bombeo activo asociados a la membrana (Bombas de Eflujo). Estos mecanismos se han descrito frente a Tetraciclinas, Macrlidos y Fluoroquinolonas.Alteracin del punto de accinEste tipo de resistencia se debe a alteraciones en determinadas enzimas o en la capacidad de fijacin a los ribosomas. Las enzimas diana pueden ser alteradas de forma que el frmaco tenga menos afinidad para el agente bacteriano. ste es el caso de las modificaciones inducidas en las protenas fijadoras de membrana, que catalizan la sntesis del peptidoglucano y la diana especfica de los B-Lactmicos.Por ejemplo, la alteracin de la protena del punto de enlace de la penicilina en las bacterias MRSA (Staphylococo Aureus Resistente a Meticilina) y otras resistentes a la penicilina.Inactivacin o modificacin de los medicamentosLa desactivacin enzimtica de la penicilina G en algunas bacterias resistentes a la penicilina mediante la produccin de beta-lactamasas es el ejemplo ms claro para explicar este mecanismoLas -lactamasas hidrolizan el anillo -lactmico de las penicilinas y las cefalosporinas, y lo transforman en el derivado inactivo, el cido peniciloico. Los grampositivos y los gramnegativos producen -lactamasas.Las de los grampositivos son ms activas contra penicilinas y en menor grado contra las cefalosporinas. Por la estructura simple de la pared bacteriana que caracteriza a los grampositivos, las -lactamasas de grampositivos son enzimas inducibles secretadas al entorno, las de las gramnegativos son mucho ms heterogneas y pueden ser constitutivas o inducibles. La estructura parietal ms compleja de los microorganismos gramnegativos, con una membrana interna y otra externa, permite la sntesis de -lactamasas dentro del citoplasma y su excrecin al espacio periplsmico. Por el mecanismo mencionado, los gramnegativos, en forma constitutiva, producen cantidades relativamente pequeas de enzima, que impiden el acceso de los antibiticos -lactmicos activos, a los "blancos" presentes en la membrana, que son las Protenas Ligadoras de Penicilina (PBP).Como sabemos, los Beta-lactmicos forman complejos covalentes estables con algunas de las PBPs (peniciloil-PBPs), que hacen que estas autolisinas se inactiven. Pues bien, existen indicios de que las -lactamasas seran unas "autolisinas" evolucionadas que en vez de formar complejos estables con los -lactmicos, se habran especializado en cortar el anillo lactmico (dando cido peniciloico) a expensas de su actividad transpeptidasa originalAlteracin de la ruta metablicaEn algunos casos las bacterias pueden desarrollar otras vas metablicas alternativas utilizando factores de crecimiento distintos de los de las clulas no resistentes.Hay bacterias resistentes a la trimetoprima por una alteracin de la enzima timidilato-sintetasa, debido a que pueden sintetizar timidina por vas alternativas.Por ejemplo, algunas bacterias resistentes a la sulfonamida no precisan cido p-aminobenzoico (PABA), un precursor importante para la sntesis de cido flico y de cidos nucleicos en las bacterias inhibidas por sulfonamidas. En lugar de ello, como las clulas de los mamferos, utilizan cido flico pre-elaborado.

Ilustracin 1. Esquema de los mecanismos de resistencia bacterianaMecanismos de Transmisin de la ResistenciaTodas estas modificaciones de los microorgansomismos resistentes se deben a cambios en el genotipo, ya sea sin material gentico extrao (mutacin del cromosoma bacteriano) o con material gentico extrao (trasmisin de caracteres hereditarios de una bacteria dadora a otra receptora)1. MutacionesSon cambios irreversibles y hereditarios en la secuencia de nucletidos del cromosoma bacteriano, ocurren naturalmente por fallos de las polimerasas o por la influencia de agentes fsicos o qumicos como la luz ultravioleta a la que las bacterias estn frecuentemente expuestas al azar sin estar favorecidas por la existencia de un antibitico.1. Transferencia gnica horizontal.La trasferencia se lleva a cabo por la transmisin de caracteres hereditarios de resistencia a antibiticos de una bacteria donadora u otra receptora.En algunos casos los genes de resistencia a antibiticos se encuentran localizados en el cromosoma bacteriano ejemplo: genes de resistencia para el cido nalidxico o a rifampicina, y para todos los antibiticos en especies como Mycobacterium tuberculosis. Sin embargo, muchos genes de resistencia habitualmente se localizan en el ADN de elementos extra cromosmicos autnomos denominados plsmido que codifican la resistencia a uno o varios antibiticos o por transposones conjugados (elementos genticos que pueden moverse de una zona a otra del ADN dentro de la misma bacteria o entre bacterias).Los mecanismos de transferencia del material gentico son: trasformacin, transduccin y conjugacin.Conjugacin

Transferencia unidireccional de ADN extracromosomico (plsmidos) con resistencia antimicrobiana codificada de un organismo de donador a una clula receptora, durante el acoplamiento bacteriano (interviene el Pili).

Transduccin

Transferencia de ADN bicentenario incluido en un virus bacterianos, denominados bacterifagos, que infectan ciertas bacteria sin destruirlas llevando consigo un fragmento de ADN de una bacteria donante a otra receptora.

Transformacin

Cuando la clula incorpora ADN monocatenario extracelular liberadas por bacterias que han sufrido lisis.

Bacterias ms representativas de la resistencia bacteriana Staphylococcus aureus: produce infecciones de heridas, neumona y septicemia. En algunos hospitales, ms del 60% de las cepas son resistentes a la meticilina. Enterococcus faecalis: produce septicemias, infecciones urinarias e infecciones de heridas en pacientes con compromiso inmunitario. Neisseria gonorrhoeae: agente etiolgico de la gonorrea, es resistente en la actualidad a mltiples antibiticos. Mycobacterium tuberculosis: la resistencia a los tuberculostticos de primera lnea representa un problema de salud pblica muy grave en algunos centros asistenciales. Escherichia coli: es causa de infecciones urinarias, sepsis, gastroenteritis e insuficiencia renal. Algunas cepas responsables de infecciones urinarias son resistentes a mltiples antibiticos. Pseudomona aeruginosa: causa septicemias y neumonas particularmente en pacientes con fibrosis qustica o inmunodeprimidos. Algunas cepas son multirresistentes. Streptococo pneumoniae: es la causa de sepsis, otitis media, neumona y meningitis. La resistencia a mltiples antibiticos ensombrecen el pronstico de estas infecciones.Medidas de prevencinEn la actualidad existen varias estrategias con el fin de minimizar la resistencia de las bacterias a la accin de los antibiticos. Uso racional de los antibiticos mediante la educacin a los mdicos y la poblacin, administrndolos en casos absolutamente necesarios y en lo posible previa la identificacin del germen y el estudio in vitro del antimicrobiano idneo a ser utilizado. Usar el antibitico en dosis y tiempos recomendados de tal manera que mantenga sus niveles tisulares que permitan inhibir las poblaciones bacterianas originales y las probables mutaciones iniciales. Aislando a pacientes que se infecten con grmenes multiresistentes de manera que se evite la transferencia de estas bacteria a otros pacientes hospitalizados e incluso protegiendo al personal mdico paramdico para que no se produzca la transmisin accidental Incremento en los planes de educacin mdica de pregrado y posgrado del estudio de las enfermedades infecciosas, el uso de los agentes antimicrobianos y su prescripcin basada en la evidencia. Establecimiento de programas de vigilancia para detectar la aparicin de cepas resistentes, y mejoramiento de la calidad de los mtodos de susceptibilidad para guiar la teraputica emprica contra los patgenos que producen las enfermedades infecciosas ms comunes. Racionalizacin del empleo de los antibiticos en la medicina veterinaria para la produccin de alimento animal. Cumplimiento estricto de las medidas de prevencin y control de la infeccin intrahospitalaria. Empleo cada vez ms de las vacunaciones, en la actualidad se buscan nuevas opciones contra grmenes de alta virulencia y multirresistencia, productor de procesos infecciosos graves en los seres humanos como el Neumococo.Bibliografa Flrez, J.: Resistencia a los Antibiticos. En: Farmacologa Humana, 3 edicin. Masson-Salvat, 2001. Samaniego E. y Escaleras F, Fundamentos de Farmacologa Mdica, Universidad Central, 5ta edicin, 1999. Fernndez, F. Et. Al. Resistencia Bacteriana. Revista cubana de medicina Militar. (revista online). Disponible en http://scielo.sld.cu/pdf/mil/v32n1/mil07103.pdf Sussmann, O. Et. Al. Resistencia Bacteriana. Hospital Universitario San Ignacio. Disponible en http://med.javeriana.edu.co/publi/vniversitas/serial/v43n1/0026%20Resistencia.PDF