Revija Slovenskega združenja za gastroenterologijo in

Letnik 24, številka 1, junij 2020 / Volume 24, Number 1, June 2020

Revija Slovenskega združenja za gastroenterologijo in hepatologijoJournal of Slovenian Association of Gastroenterology and Hepatology

Gastroenterolog

SLOVENSKO ZDRUŽENJEZA GASTROENTEROLOGIJOIN HEPATOLOGIJO

Ilustracija prikazuje vezavo virusa SARS-CoV-2 na receptor ACE2

GASTROENTEROLOG 1

Uvodnik / Editorial

Leto 2020 je zaznamovala pandemija COVID-19, kise kljub marsikje po svetu pojavlja že v drugem valu.V tokratni številki zato objavljamo štiri tematskečlanke o vplivu okužbe z virusom SARS-CoV-2 naobravnavo bolnikov z različnimi boleznimi prebav-nega trakta in jeter.

Skupno je objavljenih 11 člankov, 10 preglednih inen prikaz primera.

V prvem članku dr. Rihtaršič v povzame vpletenostprebavil pri okuženih s SARS-CoV-2. Po doslej obja-vljenih raziskavah se gastrointestinalni simptomi –driska, slabost, bruhanje, bolečina v trebuhu, huj-šanje in anoreksija pojavljajo pri približno poloviciokuženih bolnikov. Velja si zapomniti, da je smi-selno torej tudi testiranje tistih posameznikov, ki sobili v stiku z okuženo osebo in zbolijo z akutno dri-sko vendar ob tem nimajo izraženih respiratornihsimptomov.

Sledi pregledni članek dr. Harija na temo obravnavebolnikov z jetrnimi boleznimi, ki so hkrati okuženis SARS-CoV-2 in pa organizacija obravnave bolnikovz jetrnimi boleznimi med pandemijo. Povzeta sopriporočila evropskih združenj, ki pa večinoma netemeljijo na študijsko podprtih rezultatih.

Kmalu po začetku pandemije se je izkazalo, da imavitamin D ugodne učinke na potek COVID-19. Dr.Siuka s sodelavci povzame fiziološke mehanizmepreko katerih vitamin D vpliva na imunski sistem inna sam potek COVID19.

Poleg priporočil za obravnavo jetrnih bolnikov, sostrokovna združenja izdala priporočila za obrav-navo bolnikov s KVČB, katerih osrednja poudarkasta nadaljevanje zdravljenja z že uvedenimi učin-

kovitimi zdravili in zmanjševanje izpostavljenostikortikosteroidom.

Sledi prispevek o vodenju žensk s kronično vnetnočrevesno boleznijo, pred zanositvijo, med nosečnostjoin po porodu. Zaradi strahu pred morebitnimi tera-togenimi učinki jemanja zdravil v času nosečnosti sepri mnogih ženskah s to boleznijo pojavljajo strahoviin dvomi glede nadaljevanja zdravljenja. Večina zdra-vil, ki jih uporabljamo za zdravljenje kronične vnetnečrevesne bolezni, je tako v času nosečnosti kot tudidojenja, varnih. Bolj kot morebitni stranski učinkizdravljenja, je za neugoden potek nosečnosti nevarenzagon osnovne bolezni.

Po izteku patenta nekaterih bioloških zdravil so sepojavila tako imenovana podobna biološka zdra-vila. Profesor Štabuc v preglednem članku povzameobstoječa biološka zdravila in predstavi najpomemb-nejše točke, ki jih moramo upoštevati pri podobnihbioloških zdravilih: ekstrapolacija indikacij, imuno-genost, varnost in nocebo učinek.

Mikrobiota je postalo pomembno raziskovalno po-dročje ne le v gastroenterologiji temveč tudi pri šte-vilnih drugih kliničnih vejah medicine. Ne presenečatorej, da se mikrobiota vpleta v patofiziološke me-hanizme KVČB. O tej novi temi nam v preglednemčlanku dr. Novak predstavi potencialne terapevtskeintervencije, ki poskušajo zdraviti KVČB prekovpliva na strukturo in funkcijo mikrobioma.

Sledi še en članek na temo mikrobiote. Dr. Primecnatančno povzame povezavo med debelostjo kot kro-nično črevesno boleznijo in mikrobioto. Članek seosredotoča tudi na kratko verižne maščobne kisline,ki so glede na zadnja spoznanja prav tako vpletenarazvoj debelosti nekatera druga patološka stanja.

Dobrodošel je pregled bolezni, ki jih povzročajožolčni kamni. Ker gre za najbolj pogosta stanja skaterimi se srečujemo gastroenterologi je osvežitevtega znanja lahko le koristna. Poleg opisov najpogo-stejših kliničnih zapletov zaradi žolčnih kamnov sov prispevku opisani kriteriji za oceno resnosti akut-nega holecistitisa in holangitisa, kar nam pomagapri odločanju za načrtovanje stopnje ukrepanja.

Upoštevaje pogosto uporabo imunoterapije za zdra-vljenje rakavih bolezni je pričakovati porast bolnikovs stranskimi učinki zaradi zdravljenje z zaviralciimunskih nadzornih točk. Stranskih učinki na pre-bavilih so pogosti in sicer sta najpogostejša diarejas kolitisom. Pregledni članek na to temo je zato zelodobrodošel in aktualen.

Tokratno izdajo zaključujemo s prikazom primerastresne kardiomiopatije oziroma tako imenovanegasindroma Takotsubo pri bolnici neposredno po dia-gnostični gastroskopiji.

Uredništvo se zahvaljuje vsem avtorjem, recenzentom,lektorju, sodelavcem in vsem, ki ste s svojim delom inobjavo oglasov omogočili izid te številke Gastroente-rologa.

V imenu uredništva vam želim prijetno in poučnobranje.

Aleksandar Gavrić

2 GASTROENTEROLOG

GastroenterologISSN 1408–2756

Gastroenterolog je uradno glasilo Slovenskegazdruženja za gastroenterologijo in hepatologijo.

Objavlja prispevke v slovenskem in angleškem jeziku.

Gastroenterolog is the official journal of the SlovenianAssociation of Gastroenterology and Hepatology.

It publishes contributions in the Slovene and English language.

Naslov uredništva / Editorial officeKlinični center Ljubljana

Klinični oddelek za gastroenterologijoJapljeva ulica 2, 1525 Ljubljana

Glavni urednik / Editor-in-ChiefBorut Štabuc

Tehnični urednik / Technical EditorAleksandar Gavrić

Uredniški odbor / Editorial BoardBojan Tepeš, Milan Stefanovič, Stojan Potrč,

Aleš Tomažič, Pavel Skok, Samo Plut, Rok Orel, Peter Popovič, Nina Zidar, Lojze Šmid,

David Drobne, Arpad Ivanecz, Blaž Trotovšek

Recenzenti / ReviewersSamo Plut, David Drobne, Borut Štabuc, Rado Janša,

Alojz Šmid, Bojan Tepeš, Milan Stefanovič

Priprava za tisk, lektoriranje in tisk / Desktoppublishing, reader and printing

Studio N, Tina Noč, s. p.

Slika na naslovnici / Front page pictureIlustracija prikazuje vezavo virusa SARS-CoV-2 na receptor ACE2.

Fotografija vir: Shutterstock

Izdajatelj / PublisherZavod Gastroenterolog in Slovensko združenje za

gastroenterologijo in hepatologijo

Gastroenterolog izhaja dvakrat letno.Letna naročnina za člane Slovenskega združenja

za gastroenterologijo in hepatologijo je vključena v članarino.Naklada 400 izvodov.

The journal appears regularly twice yearly. Yearly subscription for members of the SlovenianAssociation of Gastroenterology and Hepatology is

included in the membership fee.Printed in 400 copies.

GASTROENTEROLOG 3

Kazalo / ContentsAnja Rihtaršič, Borut ŠtabucVpletenost prebavil pri bolnikih okuženih s SARS-CoV-2Gastrointestinal Manifestations of SARS-CoV-2 Infection .......................................................................... 5

Andrej HariKoronavirusna bolezen in bolezni jeterCoronavirus and liver disease ................................................................................................................... 9

Darko Siuka, Alojz Ihan, Borut Štabuc, Marija PfeiferVitamin D in COVID-19Role of Vitamin D in COVID-19 Infection ................................................................................................. 15

Jurij HanželPriporočila mednarodnih združenj za obravnavo kronične vnetne črevesne bolezni med pandemijo COVID-19Managing inflammatory bowel disease during the COVID-19 – recommendations from international societies ....................................................................................................................... 20

Borut ŠtabucBiološka in podobna biološka zdravila za zdravljenje kronične vnetne črevesne bolezniBiologics and Biosimilars for the treatment of inflammatory bowel disease ............................................. 25

Nataša SmrekarObravnava in zdravljenje bolnikov s kronično vnetno črevesno boleznijo v reproduktivnem obdobjuManagement of inflammatory bowel disease during reproductive period ................................................. 33

Gregor NovakKronična vnetna črevesna bolezen in črevesna mikrobiota: kje smo in kaj lahko pričakujemo v bodočeInflammatory bowel disease and gut microbiota: current status and future prospects .............................. 37

Maša PrimecDebelost, črevesna mikrobiota in kratkoverižne maščobne kislineObesity, gut microbiota and short-chain fatty acids ................................................................................... 43

Sanjo Finderle, Borut Štabuc, Samo PlutŽolčni kamniGallstones ................................................................................................................................................. 53

Saša GolobObravnava bolnikov z neželenimi učinki prebavnega sistema zaradi zdravljenja z zaviralci imunskih nadzornih točkManagement of patients with immune checkpoint inhibitors associated gastrointestinal adverse effects ........................................................................................................................................... 60

Tatjana Puc KousRedek zaplet neposredno po opravljeni diagnostični gastroskopijiRare complication shortly after diagnostic esophagogastroduodenoscopy ................................................. 65

Navodila avtorjem ..................................................................................................................................... 68

Instructions for authors ............................................................................................................................ 69

4 GASTROENTEROLOG

GASTROENTEROLOG 5

Pregledni članek / Review article

IZVLEČEK

Gastrointestinalni simptomi kot so driska, slabost,bruhanje, bolečina v trebuhu, hujšanje in anoreksijase glede na študije na Kitajskem in po podatkih mul-ticentrične študije iz ZDA pojavljajo pri polovici dodveh tretjinah okuženih bolnikov s SARS-CoV-2.Pojav gastrointestinalnih simptomov verjetno nevpliva na potek bolezni, potrebo po zdravljenju naoddelku intenzivne terapije ali na večjo smrtnost.Tudi v laboratorijskih izvidih v primerjavi s sku-pino, ki ni imela gastrointestinalnih težav, ni biloopaznejših razlik. V preteklih mesecih je potekaloveč kliničnih študij, ki so opredeljevale gastrointe-stinalne simptome in zaznavanje prisotnosti virusav blatu pri okuženih bolnikih.

ABSTRACT

Gastrointestinal symptoms such as diarrhea, nausea,vomiting, abdominal pain, weight loss, and anorexiaoccur in one half to two-thirds of patients infectedwith SARS-CoV-2, according to studies made in Chinaand to a multicenter study in the United States. Theoccurrence of gastrointestinal symptoms is unlikelyto affect the course of the disease, the need for treat-ment in the intensive care unit, or higher mortality.Even in the laboratory test results, there were nonoticeable differences, compared to the group thatdid not have gastrointestinal problems. Several clin-ical studies have been carried out in recent months,to define gastrointestinal symptoms and detection ofthe presence of the virus in faeces in infected patients.

*Anja Rihtaršič, dr. med.Klinični oddelek za gastroenterologijo, Interna klinika, UKC Ljubljana, Japljeva ulica 2, 1000 LjubljanaE-pošta: [email protected]

Vpletenost prebavil pri bolnikih okuženihs SARS-CoV-2

Gastrointestinal Manifestations of SARS-CoV-2Infection

Anja Rihtaršič*, Borut ŠtabucKlinični oddelek za gastroenterologijo, Interna klinika, UKC LjubljanaGastroenterolog 2020; 1: 5–8

Ključne besede: gastrointestinalni simptomi, SARS-CoV-2,receptor ACE2, virusna RNA

Key words: gastrointestinal symptoms, SARS-CoV-2, ACE2receptor, viral RNA

ZNAČILNOSTI VIRUSA

Virus SARS-CoV-2 sestavljajo fosfolipidna membran-ska ovojnica s površinskimi proteini S, M in E inenojna veriga RNA (virusni genom) z nukleokapsid-nim proteinom N. Strukturni membranski proteinS v obliki bodic (ali t.i. spike protein) je pomembenza fuzijo virusne in gostiteljske membrane, saj seveže na angiotenzin konvertazo tipa 2 (ACE2), kipredstavlja receptor za virus. Po vezavi proteina S nareceptor ACE2 ga encim TMPRSS2 (transmembran-ska serin proteaza 2) cepi in aktivira, kar omogočazlitje obeh membran in vstop virusa v gostiteljskocelico z endocitozo. V gostiteljski celici nato nasta-nejo preko več procesov kopije virusne RNA in nje-govih proteinov. Nastali novi virioni zapustijo gosti-teljsko celico z brstenjem in širijo okužbo z vezavona nove gostiteljske celice. Proces vodi do piroptoze(vrsta programirane celične smrti), sledi sproščanjeprovnetnih citokinov in kemokinov, ki privabljajorazlične vnetne celice. Posledica je aktivacija prid-obljenega imunskega sistema (1, 2).

OKUŽBA PREBAVIL

Receptorji ACE2 z encimom TMPRSS2 so v velikimeri prisotni na površini epitelijskih celic v pljučih,še zlasti na alveolarnih celicah tipa 2, ki so tako pri-marne celice za vstop virusa. Poleg tega jih lahkonajdemo v večjem številu tudi v srcu, testisih, šči-tnici, na ledvicah, v biliarnem sistemu, trebušnislinavki in vzdolž zgornje in spodnje prebavne poti.Tam se najpogosteje nahajajo v epitelijskih in žleznihcelicah v zgornjem delu požiralnika ter v absorptiv-nih celicah (enterocitih) ileuma in debelega črevesa(3). Znaki okužbe prebavil bi bili lahko tako posle-dica vdora SARS-CoV-2 v omenjene celice, vendarnatančen mehanizem pojava simptomov še vednoni povsem pojasnjen. Prisotnost virusa SARS-CoV-2v celicah zgornjega požiralnika bi lahko razložilanastanek erozij na sluznici požiralnika okuženih bol-nikov, vendar je zaenkrat še premalo podatkov zadokončno potrditev (4). Nastanek driske je lahkopovezan z uničenjem absorptivnih enterocitov pookužbi z virusom SARS-CoV-2, kar pripelje tudi do

malabsorpcije, motene črevesne bariere in aktivacijeenteričnega živčnega sistema. Opravljene post mor-tem raziskave na miših, ki so bile okužene z virusomSARS-CoV-2, so namreč pokazale difuzne poškodbegastrointestinalnega trakta zaradi deskvamacijeabsorptivnih enterocitov zlasti tankega črevesa,edema in infiltracije limfocitov (2, 5). Po drugi stranije znano, da se pri bolnikih s težjim potekom boleznirazvije sistemska okužba, ki lahko privede do multi-organske odpovedi. Prekomeren imunski odziv alisindrom sproščanja citokinov (tudi iz tankega čre-vesa, ki je pomemben vir limfatičnega tkiva) jenamreč odgovoren tudi za moteno delovanje orga-nov izven dihalnega sistema (1). Prizadetost gastro-intestinalnega trakta se tako največkrat kaže prav zdrisko, bolečinami v trebuhu, bruhanjem. Vseeno pato ne pojasni pojava gastrointestinalnih simptomovpri bolnikih z blažjo obliko okužbe (6, 7).

DOKAZOVANJE PRISOTNOSTIVIRUSA

Prisotnost virusa SARS-CoV-2 lahko z neposrednomolekularno metodo PCR v realnem času (angl. po-lymerase chain reaction, PCR) dokažemo v različnihkužninah, najpogosteje iz brisa sluznice nosno-žrel-nega predela. Količina virusa je v nosno-žrelnempredelu najvišja v začetku bolezni (prvih nekaj dni),nato se po 7 dneh bolezni začne postopoma zmanj-ševati in po 21 dneh pri večini okuženih izgine (8).

Virusno RNA so kitajski raziskovalci že v prvihmesecih po začetku pojava bolezni našli tudi v vzor-cih blata okuženih bolnikov, saj virus vstopa v celiceprebavne poti preko ACE2 receptorja. Xiao s sod.(9)je opravil analizo prisotnosti virusne RNA v blatu pri73 okuženih kitajskih bolnikih v različnem časov-nem obdobju od začetka okužbe. Prisotnost virusav blatu je potrdil pri 53,4 % preiskovanih bolnikov.Več kot 20 % teh bolnikov je imelo potrjeno prisot-nost virusa v blatu še več dni po izginotju virusa iznosno-žrelnega predela (9). Podobni rezultati iz Sin-gapurja so pokazali, da je imelo zaznavno virusnoRNA v blatu več kot 50 % njihovih okuženih bol-nikov, vendar je imelo samo približno polovica teh

6 GASTROENTEROLOG

bolnikov tudi sočasne gastrointestinalne simptome,predvsem drisko (4). Wu s sod. je potrdil sočasno pri-sotnost virusne RNA v brisu nosno-žrelnega predelain v blatu pri 41 od 74 testiranih bolnikov. Vzorcinosno-žrelnega prostora so bili pozitivni povprečno16,7 dni, vzorci blata pa povprečno 27,9 dni odzačetka prvih simptomov. Pojavnost gastrointesti-nalnih simptomov ni bila povezana s pozitivnimivzorci blata. Prav tako niso ugotavljali povezave medpotekom okužbe in številom dni, ko so imeli bolnikipozitivne vzorce blata. Sklepa se, da je prisotnost ozi-roma odsotnost virusa v blatu najverjetneje odvisnaod števila ACE2 receptorjev, izraženih v celicah pre-bavnega trakta. Glede na rezultate torej še ni jasnekorelacije med prisotnostjo virusa v blatu in pojavomgastrointestinalnih simptomov ter potekom sameokužbe (10, 11).

KLINIČNA SLIKA

Okužba z virusom SARS-CoV-2 se lahko kaže zgastrointestinalnimi simptomi kot so driska, bolečinav trebuhu, slabost, bruhanje ali izguba apetita. Poja-vljajo se kot vodilni oz. začetni simptom okužbe alikot zaplet med prebolevanjem okužbe (12, 13, 14).

Na Kitajskem je Jin s sod. že v začetku leta 2020izvedel retrospektivno raziskavo na 651 bolnikih, kiso bili okuženi z virusom SARS-CoV-2. 74 bolnikov(11,4 %) je imelo ob sprejemu v bolnišnico vsajenega od gastrointestinalnih simptomov (driska, sla-bost ali bruhanje). 28 % teh bolnikov ni navajalorespiratornih težav. Najpogosteje se je pri bolnikihpojavljala driska (53/74 bolnikov), ki je povprečnotrajala 4 dni in se je v večini primerov zaustavilasama. Izključeni so bili drugi infektivni vzroki dri-ske, bolniki pa pred tem niso prejemali antibiotičneterapije. Med okuženimi bolniki, ki so imeli gastroin-testinalne simptome, je bilo v primerjavi z bolnikibrez teh simptomov signifikantno več kroničnihjetrnih obolenj (10,81 % vs 2,95 %, p=0,004). Pribolnikih so spremljali tudi nekatere druge kliničneznačilnosti in laboratorijske vrednosti. Statističnoznačilno je imelo več bolnikov z gastrointestinalnimisimptomi povišano telesno temperaturo > 38,5°C,

povišan AST, povišan vnetni parameter CRP, zni-žano koncentracijo natrija, glavobol, utrujenost inobčutek težkega dihanja v primerjavi z bolniki brezgastrointestinalnih simptomov (15).

Objavljena je bila tudi raziskava Lina s sod., ki jeopravil analizo 95 okuženih bolnikov, povprečnostarih 45,3 ± 18,3 let. Večina bolnikov (78,9 %) je pre-bolevala blago obliko okužbe. 58 bolnikov (61,1 %)je razvilo gastrointestinalne simptome, od tega 11bolnikov (11,6 % vseh okuženih) že pred sprejemomv bolnišnico in 47 bolnikov med hospitalizacijo, karso največkrat pripisali stranskemu učinku zdravil,predvsem antibiotikov. Najpogosteje se je pojavljaladriska (24,2 %), nato anoreksija (17,9 %) in slabost(17,9 %). Med okuženimi bolniki z ali brez gastroin-testinalnih simptomov ni bilo statistično značilnerazlike v prognozi bolezni. Tudi v tej študiji so gledena analizo vzorcev blata pri 65 okuženih bolnikihzaključili, da prisotnost virusa SARS-CoV-2 v blatune nakazuje povečane pojavnosti gastrointestinalnihsimptomov. Pri 6 bolnikih so zaradi gastrointesti-nalne krvavitve in poslabšanja gastrointestinalnihsimptomov opravili endoskopske preiskave v prosto-rih z negativnim tlakom. Pri dveh bolnikih, ki staimela težak potek okužbe z virusom SARS-CoV-2,so dokazali virusno RNA v odvzetih vzorcih iz poži-ralnika, želodca, dvanajstnika in rektuma, kar šedodatno dokazuje prisotnost virusa vzdolž prebav-nega trakta. Pri enem bolniku so ugotavljali številneerozije in krvaveče ulceracije v požiralniku, odvzetebiopsije teh sprememb pa so pokazale prisotnostvirusne RNA. Vseeno je zaenkrat premalo podatkov,ki bi potrdili nastanek opisanih sprememb zaradiokužbe celic požiralnika z virusom SARS-CoV-2. Vnasprotju pa so pri preostalih 4 bolnikih z blagimpotekom okužbe potrdili prisotnost virusne RNAle v dvanajstniku pri enem izmed teh bolnikov (16).

ZAKLJUČEK

Gastrointestinalni simptomi so pogosti v populaciji invečina bolnikov, ki zbolijo z akutno drisko, slabostjoali bruhanjem, ni okužena z virusom SARS-CoV-2.Vseeno je glede na vse podatke smiselno testiranje

GASTROENTEROLOG 7

bolnikov, ki zbolijo z akutno drisko in so bili lahkov stiku z okuženo osebo, četudi ne navajajo respira-tornih simptomov. Virusno RNA so našli tudi vvzorcih blata okuženih bolnikov, kar nakazuje mož-nost fekalno-oralnega prenosa okužbe. V blatu jeprisotna tudi še več dni po izginotju virusa iz nosno-žrelnega predela. Prisotnost virusa SARS-CoV-2 vblatu je najverjetneje odvisna od števila ACE2 recep-torjev, ki jih izražajo specifične celice prebavnegatrakta. Zaenkrat ni prepričljivih dokazov, da je pri-sotnost gastrointestinalnih simptomov povezana sprisotnostjo virusa v blatu (9, 11, 17).

Literatura1. Tomašič T. Koronavirus Sars-CoV-2 in bolezen COVID-19.

Farm vestn 2020; 71:107–111.2. Zhang H, Kang Z, Gong H, et al. Digestive system is a

potential route of COVID-19: an analysis of single-cellcoexpression pattern of key proteins in viral entry process.Gut 2020; 1010–18.

3. Li MY, Li L, Zhang Y, Wang XS. Expression of the SARS-CoV-2 Cell Receptor Gene ACE2 in a Wide Variety ofHuman Tissues. Infect Dis Poverty. 2020;9(1):45.

4. Ng SC, Tilg H. COVID-19 and the gastrointestinal tract:more than meets the eyes. Gut 2020; 69(6):973–4.

5. Mönkemüller K, Fry LC, Rickes S. Covid-19, Coronavirus,SARS-CoV-2 and the small bowel. Rev Esp Enferm Dig2020; 112(4):383–8.

6. Patel KP, Patel PA, Vunnam RR et al. Gastrointestinal,hepatobiliary, and pancreatic manifestations of COVID-19.J Clin Virol 2020; 128:104386.

7. Gauer RL. Early Recognition and Management of Sepsisin Adults: The First Six Hours. Am Fam Physician 2013;88(1):44–53.

8. Omersel J, Šmid A, Zore T, et al. Laboratorijska diagnostikaCOVID-19: od dokazovanja okužbe do merjenja imunskegaodziva. Farm vestn 2020; 71:112–20.

9. Xiao F, Tang M, Zheng X, et al. Evidence for GastrointestinalInfection of SARS-CoV-2. Gastroenterology 2020; 158(6):1831–3.e3.

10. Wu Y, Guo C, Tang L, et al. Prolonged Presence of SARS-CoV-2 Viral RNA in Faecal Samples. Lancet GastroenterolHepatol 2020; 5(5):434–5.

11. Han C, Duan C, Zhang S, et al. Digestive Symptoms inCOVID-19 Patients With Mild Disease Severity: ClinicalPresentation, Stool Viral RNA Testing, and Outcomes.Am J Gastroenterol 2020; 115(6):916–23.

12. Redd WD, Zhou JC, Hathorn KE et al. Prevalence andCharacteristics of Gastrointestinal Symptoms in Patientswith SARS-CoV-2 Infection in the United States: AMulticenter Cohort Study. Gastroenterology 2020; doi:10.1053/j.gastro.2020.04.045. (Epub 22 Apr 2020)

13. Wong SH, Lui RN, Sung JJ. Covid-19 and the DigestiveSystem. J Gastroenterol Hepatol 2020; 35(5):744–8.

14. Cha MH, Regueiro M, Sandhu DS. Gastrointestinal andhepatic manifestations of COVID-19: A comprehensivereview. World J Gastroenterol 2020; 26(19):2323–32.

15. Jin X, Lian JS, Hu JH, et al. Epidemiological, clinicaland virological characteristics of 74 cases of coronavirus-infected disease 2019 (COVID-19) with gastrointestinalsymptoms. Gut 2020; 69:1002–9.

16. Lin L, Jiang X, Zhang Z, et al. Gastrointestinal symptomsof 95 cases with SARS-CoV-2 infection. Gut 2020; 69:997–1001.

17. Pan Y , Zhang D , Yang P , et al. Viral load of SARS-CoV-2in clinical samples. Lancet Infect Dis 2020; 20(4):411–2.

8 GASTROENTEROLOG

GASTROENTEROLOG 9


IZVLEČEK

Na področju s SARS-CoV-2 sprožene bolezni se po-javlja vrsta vprašanje glede obravnave in zdravljenjabolnikov z boleznimi jeter. Članek poizkuša odgo-voriti na nekatera od njih glede na dostopne prveinformacije, ki večinoma ne temeljijo na študijskopodprtih rezultatih, ampak so plod sporadičnih po-ročanj glede pojavnosti, poteka in umrljivosti bolni-kov s to vrsto okužbe in sočasnimi boleznimi jeter.Sledi pregled s strani evropskih združenj pripravlje-nih priporočil obravnave bolnikov s kronično jetrnoboleznijo in koronavirusno boleznijo. Pomembnaneznanka ostaja smrtnost bolnikov na področju pri-prave na presaditev jeter in zdravljenja jetrno celi-čnega raka, kot posledica časovnega zamika nasta-lega z epidemijo.

ABSTRACT

In the area of SARS-induced coronavirus-2 disease,a number of questions arise regarding the evaluationand treatment of patients with liver disease. This arti-cle attempts to answer some of them based on theavailable published data, which is mostly result ofsporadic reports on the incidence, course and mor-tality of patients with this type of infection and con-comitant liver disease. A review of the recommenda-tions made by European associations for the treat-ment of patients with chronic liver disease and coro-navirus disease is then followed. The impact of epi-demics on mortality of patients in the field of livertransplantation and treatment of liver cell cancerposes an important dilemma that needs to be furtherevaluated.

Koronavirusna bolezen in bolezni jeter

Coronavirus and liver disease

Andrej Hari*Oddelek za bolezni prebavil, Splošna bolnišnica CeljeGastroenterolog 2020; 1: 9–14

Ključne besede: koronavirus, kronična bolezen jeter,priporočila

Key words: coronavirus, chronic liver disease, recomendations

*Andrej Hari, dr. med.Oddelek za bolezni prebavil, Splošna bolnišnica Celje, Oblakova ulica 5, 3000 CeljeE-pošta: [email protected]

UVOD

Kljub preteku prvega vala epidemije in številnihobjavljenih medicinskih podatkih ostaja na področjus SARS-Cov-2 sprožene bolezni (COVID-19) pri bol-niki z boleznimi jeter vrsta odprtih vprašanj (1).COVID-19 je pogosto povezana s povišanimi vred-nostmi obeh aminotransferaz, znižano vrednostjoalbumina in povišano vrednostjo laktat dehidroge-naze. Težje potekajoča bolezen praviloma povzročavečja nihanja patoloških vrednosti jetrnih testov (2).Receptor za SARS-Cov-2, angiotenzin konvertirajočiencim-2 (ACE-2), je prisoten na holangiocitih, zato jeverjetno mehanizem jetrno celične okvare povezanz neposredno okvaro holangiocitov in sočasno prisot-nostjo drugih dejavnikov (npr. z zdravili sproženapoškodba jeter, sistemski vnetni odgovor, hipoksijakot posledica akutnega distresnega sindroma, sepsa,več organska okvara (MOF)) (3). V literaturi precejodmeva prispevek Wanga in sodelavcev, ki so vkohorti COVID-19 bolnikov s povišanimi vrednostmiaminotransferaz dokazovali povezavo med z elek-tronsko mikroskopijo opaženimi spremembamiokužene jetrne celice in domnevnimi histološkimiposledicami (masivna apoptoza z virusi okuženihjetrnih celic) (4). V nasprotju z omenjeno študijometa analiza podatkov s strani druge skupine avtorjevkaže, da omenjene histološke spremembe verjetnoniso neposredno povezane z virusno okužbo jetrnecelice, pač pa s sistemskim vnetnim odgovorom,posebej v skupini bolnikov s težko potekajočo oblikookužbe (5). Poročila glede prevalence jetrne okvareob s COVID sproženi MOF navajajo 6–30 % pojav vskupini hospitaliziranih bolnikov. Verjetno je soča-sna prisotnost jetrne okvare slab napovedni dejavnikza umrljivost in dolgoročno invalidnost (6–9). Obsta-jajo poročila glede pojava akutne jetrne okvare vprimeru hudo potekajoče COVID-19 okužbe. Vvečini primerov sicer ta poteka v blagi obliki in spon-tano izzveni ob izboljšanju preostalih simptomovbolezni (7). V teoriji so bolniki z napredovalo kroni-čno jetrno okvaro, bolniki s presajenimi jetri inbolniki z avtoimunimi boleznimi jeter, ki prejemajoimunosupresivno terapijo, bolj nagnjeni k pojavuCOVID-19, vendar poročil o povečani prevalenci

okužbe v teh skupinah bolnikov zaenkrat ni (1). Gledena poročilo Iavarone in sodelavcev je 30 dnevna umr-ljivost bolnikov z dekompenzirano jetrno cirozo inCOVID-19 precej višja od tiste, ki bi jo imela istaskupina bolnikov ob pojavu bakterijske okužbe (10).Prav tako bi lahko bila stopnja nealkoholne jetrnezamaščenosti, posebej ob sočasno prisotni napredo-vali stopnji jetrne fibroze eden izmed dejavnikovtveganja za težji potek bolezni (11). Nejasen je vplivCOVID-19 na pojav dekompenzacije jetrne ciroze alina pojav akutnega poslabšanja kronične jetrne okvare(ACLF – ang. Acute on chronic liver failure) (1).

PRISTOP K BOLNIKU S COVID-19 INPATOLOŠKIM HEPATOGRAMOM

V primeru novo zabeleženih patoloških jetrnih testovmed COVID-19 se spremljanje jetrne funkcije opra-vlja po ustaljenih smernicah s sledenjem trendalaboratorijskih izvidov (bilirubin, PČ, albumin,ALT) vsakodnevno in nato na 2–4 dni ob stabiliza-ciji stanja. Odvzame se tudi teste za opredelitevobstoja okužbe s potencialno ozdravljivimi infek-cijskimi okužbami jeter (anti-HCV, anti-HBc, HBsAg,anti-HAV IgM, po presoji glede na klinično slikotudi PCR HEV in imunoserologija EBV, CMV, HIV,Hantaan, leptospira). Metoda izbora za oceno morfo-logije organa in stopnje jetrne fibroze je ultrazvočnapreiskava z elastografijo jeter. V primeru znakovakutne jetrne okvare nejasnega vzroka in/ali napre-dovanja vrednosti patoloških jetrnih testov, novoodkrite kronične jetrne okvare ali pojava dekompen-zacije predhodno znane kronične jetrne bolezni seopravi dodatna diagnostična obravnava vzroka sta-nja, ki se ne razlikuje od uveljavljenega pristopa kli-nične prakse.

SMERNICE OBRAVNAVE POSAMEZNIHSKUPIN BOLNIKOV Z BOLEZNIJOJETER

Evropski združenji jetrnih in infekcijskih boleznipredlagata razdelitev obravnave v tri skupine obsočasnem upoštevanju uradnih epidemioloških pri-poročil (1).

10 GASTROENTEROLOG

1. Bolniki s kompenzirano kroničnojetrno boleznijo

Obisk specialista se lahko odloži ali opravi v oblikitelefonskega posveta. Pregled krvnih testov se opravis strani družinskega zdravnika. Pogostnost in vrstaodvzema se opravi po posvetu z zdravnikom specia-listom. Bolniki s kronično obliko virusnega hepatitisalahko pregled opravijo z uporabo telemedicine in spredpisom e-recepta. Bolniki z nealkoholno zamaš-čenostjo jeter spadajo v skupino z višjim tveganjemza težek potek COVID-19. Imunosupresivna terapijapri bolnikih z avtoimunimi boleznimi jeter se neukinja ali znižuje v odmerku, razen v primeru jasneindikacije ob hudi obliki COVID-19 po predhodnemposvetu s specialistom tega področja (1).

2. Bolniki z dekompenzirano boleznijojeter in bolniki s HCC

Obravnava naj se nadaljuje v skladu z medicinskimismernicami, pri čemer naj se poizkuša čim več oblikdekompenzacije zdraviti ambulantno ali v domačemokolju. Poseben poudarek naj se namenja prepreče-vanju hepatične encefalopatije, da se zmanjša potrebapo hospitalnem zdravljenju. Organizacija presaditvejeter in donacij organa je lahko omejena. Priporočase predstavitev za pripravo na transplantacijo v pri-meru slabe kratkoročne napovedi preživetja (izbraniprimeri ACLF; visok MELD seštevek (ang. Model forend stage liver disease) ali težko potekajoče izjeme;pojav HCC na zgornji meji Milanskih kriterijev). Bol-nike s pojavom akutne dekompenzacije jetrne bolezniali z ACLF naj se testira na prisotnost SARS-Cov-2.Zdravljenje pojava značilnih oblik dekompenzacijjetrne ciroze pri COVID-19 se ne razlikuje od ustalje-nih smernic (1).

Obravnava bolnika s HCC naj se dalje opravlja vskladu s sprejetimi smernicami, kar vključuje sistem-sko kemoterapevtsko zdravljenje in oceno potrebe popresaditvi jeter. V primeru potrjene COVID-19 se pri-poroča premislek o zgodnjem sprejemu v bolnišnico.V kolikor je možno, se lokoregionalna terapija odložiza ne-epidemično obdobje in začasno prekine terapijo

z inhibitorji kontrolnih točk. Odločitev glede nada-ljevanja zdravljenja in odmerjanja inhibitorjev kinazv primeru potrjene COVID-19 sprejema specialistonkolog (1).

3. Bolniki s presajenimi jetri

Obravnava naj se dalje opravlja v skladu s sprejetimismernicami. Pri bolnikih s stabilno klinično slikonaj se opravljajo laboratorijske preiskave v lokalnizdravstveni ustanovi po posvetu z zdravnikom spe-cialistom (1). Verjetno imajo v primeru dokazaneCOVID-19 višjo umrljivost starejši bolniki, tveganjeza težji potek bolezni pa bi lahko imeli tudi bolniki,kjer je od presaditve organa preteklo že dalj časa, ven-dar so poročila na tem področju zaenkrat neskladna(12). Priporoča se izogibanje presaditve organa sstrani COVID-19 pozitivnega dajalca, prav tako se pri-poroča testiranje vseh dajalcev na morebitno priso-tnost okužbe. Ameriško združenje za presaditev jeterpriporoča tudi opustitev presaditve COVID-19 oku-ženemu prejemniku in svetuje razvrstitev naslednje-ga COVID-19 negativnega prejemnika na vrh čakalneliste. V primeru pojava COVID-19 neposredno po pre-saditvi jeter se svetuje čimprejšnje zniževanje odme-rka sistemskega steroida do minimalnega odmerkain v primeru nujne potrebe (vročina, limfopenija,huda oblika pljučnice) ter kadar je od presaditve pre-teklo že več kot šest mesecev, vztrajanje pri odmerja-nju ali zniževanje odmerka zaviralcev kalcinevrina(CNI) in zniževanje ali ukinjanje odmerjanja azatio-prina ali mikofenolat mofetila. Pri vseh bolnikih spresajenimi jetri in z dokazano COVID-19 je potrebnozelo natančno spremljati morebiten pojav interakcijmed izkustvenimi zdravili, ki se uporabljajo v zdra-vljenju COVID-19, in temeljnimi imunosupresivi(CNI, mTOR). Sočasna uporaba hidroksikloroquinaali azitromicina terja pogostejše meritve nivoja imu-nosupresiva v krvi (13).

GASTROENTEROLOG 11

DIAGNOSTIČNI POSTOPKI PRIBOLNIKIH S KRONIČNO JETRNOBOLEZNIJO

Endoskopske preiskave: Pregled za oceno prisotnostivaric zgornjih prebavil se opravi le pri bolnikih brezCOVID-19 ob upoštevanju varne izvedbe preiskave.Kot preiskava izbora se sicer priporoča uporaba ela-stografije v skladu z najnovejšimi Baveno smerni-cami. ERCP pri bolnikih po presaditvi jeter ali s PSCse opravi po tehtnem premisleku ogroženosti in tve-ganja za nozokomialni prenos SARS-Cov-2. Bolnikus COVID-19 opravimo endoskopijo zgornjih prebavil

ali ERCP le v primeru urgentne potrebe po preiskavi,kar vključuje akutno gastrointestinalno krvavitev,hudo potekajoč holangitis (Tokyo stadij III) ali drugeživljenje ogrožajoče situacije.

Ultrazvok in presejanje na pojav HCC: Pri bolnikih spotrjeno COVID-19 se ultrazvočni pregled odloži. Pribolnikih brez okužbe se opravi prednostno razvrsti-tev bolnikov. Bolniki s prednostjo: povišana vrednostAFP, stadijem III-V jetrne ciroze pri kandidatih zapresaditev jeter, kronična HBV okužba, bolniki znealkoholnim steatohepatitisom v fazi napredovalefibroze ocenjene z elastografsko meritvijo.

12 GASTROENTEROLOG

Tabela 1. Shematski prikaz obravnave posameznih področij bolezni jeter glede na trenutna priporočilaOVH – okužba z virusnim hepatitisom; AIH – avtoimuna bolezen jeter; HCC – jetrno celični rak; KTH – kemoterapija.Povzeto po .Bollipo S, et al. One World, One Pandemic, Many Guidelines: Management of Liver Diseases DuringCOVID-19. Gut. 2020 Jun 4.

Področje obravnave Temeljna priporočila

Ambulantna obravnava Uporaba telemedicine in predpis elektronskih receptovNadaljevanje protivirusne terapije v okviru OVHTelefonska podpora in beleženje škodljive rabe alkoholaOmejitev načrtovanih pregledov, odvzemov krvi, slikovnih preiskavNadaljevanje z imunosupresijo v okviru zdravljenja AIH

Hospitalna obravnava Ločena nastanitev bolnikov s COVID in brez njeUporaba minimalne količine kadra pri COVID bolnikihOmejitev obiskov in načrtovanje varnega odpusta bolnikaOmejitev premestitev med ustanovamiUporaba tele- in videotehnologije s sočasno uporabo minimalno potrebnihpregledov, odvzemov krvi in slikovnih preiskav

Endoskopske preiskave Omejitev na urgentne indikacijeOpustitev elektivnih preiskavOmejitev števila udeleženega osebja na preiskavo in uporaba temeljne zaščitne opreme

Jetrno celični rak Zamik presejanja na pojav HCC za 2 mesecaNadaljevanje že uvedene KTHIzbira premostitvenih tehnik zdravljenja v kolikor so kirurške metode odpovedane

Presaditev jeter Odpoved hospitalnih priprav na presaditevNadaljevanje z imunosupresijo oziroma prilagajanje ali ukinitev odmerka glede naposebne situacije (glej članek)Nadzor nad interakcijami med izkustvenim in imunosupresivnim zdravljenjemTestiranje dajalca in prejemnikov na prisotnost COVID-19Omejitev kirurgije na nujne primere z uporabo minimalno potrebnega osebja inuporabo napredne zaščitne opremePreložitev elektivnih odvzemov organa dajalca

GASTROENTEROLOG 13

Jetrna biopsija: Pri bolnikih s COVID-19 se jetrnabiopsija odloži. Pri bolnikih brez okužbe se indicirabiopsija v primeru močno povišanih transaminaz ne-jasnega vzroka (npr vrednost ALT > 5x nad normalnovrednostjo) ali v primeru fokalnih jetrnih lezij, kikažejo znake maligne rasti in potrebujejo histološkoopredelitev vrste bolezni. V primeru suma na pojavHCC se diagnoza pri bolnikih z jetrno cirozo postavina podlagi radioloških znakov bolezni po ustaljenihsmernicah. Pri bolnikih s sumom na avtoimuno je-trno okvaro se lahko uvede zdravljenje brez histolo-ške diagnoze, kadar s tem pomembno zmanjšamotveganje za stik s Cov-2 zaradi jetrne biopsije. Ocenotveganja in uvedbo zdravljenja opravi specialist z ustre-znim znanjem tega področja (1).

MESTO OBRAVNAVE BOLNIKOV ZBOLEZNIJO JETER

Ambulantna oskrba

Za lažje reševanje omenjenih dilem, se predlaga vzpo-stavitev olajšanega pretoka informacij med obemazdravniškima stranema, najbolje v obliki telefonskegaali e-posveta z zdravnikom specialistom. Potrebo poneposredni specialistični ambulantni obravnavi in-dicira zdravnik specialist (1).

Hospitalna oskrba

Priporoča se sprejem bolnikov s kroničnimi jetrnimiboleznimi na oddelek, ki je namenjen zdravljenjubolnikov brez COVID-19 (˝čist oddelek˝). V primeruprostorske stiske, kjer bolnike z jetrnimi boleznimine obravnava usmerjeno izobražen specialist, naj sezagotovi pretok informacij glede vprašanj pri zdra-vljenju (npr. 24 urna konziliarna dosegljivost v večjihbolnišničnih centrih).

Takojšnja hospitalna obravnava se priporoča za bol-nike z dokazano COVID-19, ki imajo ob kronični je-trni bolezni pridružene dejavnike tveganja (debelost,arterijska hipertenzija, sladkorna bolezen, ciroza,HCC ali status po presaditvi jeter) (1).

IZKUSTVENO ZDRAVLJENJE COVID-19PRI BOLNIKIH S KRONIČNO JETRNOBOLEZNIJO

Študijsko podprtega zdravljenja COVID-19 še ni. Vprimeru uvajanja študijskih (eksperimentalnih) zdra-vil pri bolnikih, ki prejemajo imunosupresivno zdra-vljenje, se priporoča spremljanje nivoja imunosupre-sivne učinkovine. Odločitev glede zgodnje aplikacijezdravila, naj se pri bolnikih s kronično jetrno bolez-nijo in sumom na težek potek COVID-19 naj čim prejsprejme interdisciplinarna skupina ustreznih spe-cialistov (zdravnik specialist infektolog in hepatolog).Relativen zadržek za uvajanje študijskega zdravlje-nja je prisoten pri bolnikih z dekompenzirano cirozonapredovalega stadija (stadij V, Child-Pugh > 8 točk),posebej, če se oceni možnost hepatotoksičnosti štu-dijskega zdravila. Odsvetuje se sočasna uporabanesteroidnih antirevmatikov in pazljivost pri odme-rku acetaminofena (1).

Literatura1. Boettler T, Newsome PN, Mondelli MU, Maticic M, Cordero

E, et al. Care of patients with liver disease during COVID-19pandemic: EASL-ESCMID position paper, JHEP Reports(2020).

2. Xin JS, et al. Abnormal Liver Function Tests of PatientsWith Coronavirus Disease 2019 in Mainland China: ASystematic Review and Meta- Analysis. Gastrointestin LiverDis. 2020 Jun 3;29(2):219–226.

3. Portincasa P, et al. Hepatic Consequences of COVID-19Infection. Lapping or Biting? Eur J Intern Med . 2020 Jun1;S0953–6205(20)30228–4.

4. Wang JY, et al. SARS-CoV-2 Infection of the Liver DirectlyContributes to Hepatic Impairment in Patients With COVID-19. Hepatol. 2020 May 10;S0168–8278(20)30294–4.

5. Vespa E, et al. Covid-19 Task Force, Liver tests abnormalitiesin COVID-19: trick or treat?, Journal of Hepatology (2020).

6. Samidous P., et al. Risk of Hepatic Failure in COVID-19Patients. A Systematic Review and Meta-Analysis. InfezMed. 2020 Jun 1;28(suppl 1):96–103.

7. Phipps MM, et al. Acute Liver Injury in COVID-19:Prevalence and Association With Clinical Outcomes in aLarge US Cohort. Hepatology. 2020 May 30.

8. Piano S, et al. Abnormal Liver Function Tests PredictTransfer to Intensive Care Unit and Death in COVID-19.Liver Int. 2020 Jun 11.

9. Hao SR, et al. Liver Enzyme Elevation in CoronavirusDisease 2019: A Multicenter, Retrospective, Cross-SectionalStudy. Am J Gastroenterol. 2020 Jun 1.

10. Iavarone JM, et al. High Rates of 30-day Mortality inPatients With Cirrhosis and COVID-19. Hepatol. 2020 Jun8;S0168–8278(20)30365.

11. Targher G, et al. Risk of Severe Illness From COVID-19in Patients With Metabolic Dysfunction-Associated FattyLiver Disease and Increased Fibrosis Scores. Gut. 2020May 15;gutjnl-2020–321611.

12. Belli LS, et al. COVID-19 in Liver Transplant Recipients:Preliminary Data From the ELITA/ELTR Registry. LancetGastroenterol Hepatol. 2020 Jun 4;S2468–1253(20)30183.

13. Bollipo S, et al. Online ahead of print. One World, OnePandemic, Many Guidelines: Management of Liver DiseasesDuring COVID-19. Gut. 2020 Jun 4;gutjnl-2020-321553.

14 GASTROENTEROLOG

GASTROENTEROLOG 15


IZVLEČEK

Bolezen, ki jo povzroča SARS-CoV-2 (angl. severeacute respiratory syndrome coronavirus 2), jeCOVID-19 (angl. coronavirus disease 19, koronavi-rusna bolezen 19). COVID-19 poteka večinoma zgripoznimi simptomi in znaki, pri nekaterih bolni-kih s pridruženimi dejavniki tveganja pa se potekCOVID-19 lahko zaplete in neugodno zaključi. Priljudeh s primerno imunsko odzivnostjo se učinkovitaimunost na virus vzpostavi v prvem tednu bolezni,pomembno vlogo imajo zlasti citotoksični limfocitiT. Bolniki s starostno ali funkcionalno spremenje-nim imunskim odzivom dopustijo širjenje okužbe vpljučno tkivo, posledica je hudo pljučno in sistemskovnetje. Znano je, da vitamin D zmanjšuje tveganje zaakutno okužbo dihal s tem, da spodbudi protivirusniimunski odziv vrojenega in pridobljenega imunskegasistema in zmanjšuje provnetni citokinski odziv obokužbi. Nekateri nedavni pregledni članki nakazu-jejo mehanizme potencialno ugodnih učinkov nado-meščanja vitamina D na potek okužb s SARS-CoV-2,izidov interventnih študij z vitaminom D na potekCOVID-19 pa še ni.

ABSTRACT

The disease caused by SARS-CoV-2 (severe acute res-piratory syndrome coronavirus 2) is COVID-19 (coro-navirus disease 19). COVID-19 occurs mostly with flu-like symptoms and signs. In some high risk patientswith associated risk factors, the course of COVID-19may be complicated with high morbidity and mortal-ity. In people with an appropriate immune response,effective immunity to the virus is established in thefirst week of the disease, especially cytotoxic T lym-phocytes play an important role. Patients with age-related or functionally altered immune response allowthe infection to spread to lung tissue, resulting insevere lung and systemic inflammation. Vitamin D isknown to reduce the risk of acute respiratory infec-tion by stimulating the antiviral immune response ofthe innate and acquired immune systems and reduc-ing and mitigating the cytokine storm.

Some recent review articles suggest mechanisms ofpotentially beneficial effects of vitamin D replace-ment on the course of SARS-CoV-2 infections, and theresults of intervention studies with vitamin D on thecourse of COVID-19 are not yet available.

*Darko Siuka, dr. med.Klinični oddelek za gastroenterologijo, Interna klinika, UKC Ljubljana, Japljeva ulica 2, 1000 LjubljanaE-pošta: [email protected]

Vitamin D in COVID-19

Role of Vitamin D in COVID-19 Infection

Darko Siuka*1, Alojz Ihan2, Borut Štabuc1, Marija Pfeifer3

1Klinični oddelek za gastroenterologijo, Interna klinika, UKC Ljubljana2Inštitut za mikrobiologijo in imunologijo, Medicinska fakulteta, Univerza v Ljubljani3Medicinska fakulteta, Univerza v LjubljaniGastroenterolog 2020; 1: 15–19

Ključne besede: COVID-19, SARSCoV-2, vitamin D,epidemija, pandemija, obolevnost, smrtnost

Key words: COVID-19, SARSCoV-2, vitamine D, pandemic,epidemic, morbidity, mortality

UVOD

Epidemija COVID-19 ima lahko hude kratkoročneposledice z visoko smrtnostjo v ogroženih skupinahin grozečim kolapsom zdravstvenega sistema terdolgoročne z gospodarsko recesijo. V boju zoperCOVID-19 so zelo učinkoviti preventivni ukrepi (1).Za zmanjšanje tveganja za hujši potek okužbe vskupinah z velikim tveganjem, v katere spadajo tudizdravstveni delavci, še posebej tisti izpostavljeniaerosolizaciji, tudi gastroenterološko osebje, bi gledena pretekle študije o vplivu vitamina D na pojavnostin trajanje akutnih okužb dihal ter nekatere nove,bilo smiselno nadomeščanje vitamina D3 pri tistih,ki imajo pomanjkanje vitamina D (2, 3, 4).

IMUNOPATOGENEZA COVID-19

Izrazita limfopenija je bila med prvimi značilnimilaboratorijskimi označevalci, ki so bili opisani priCOVID-19. Limfopenija zvečine nastane zaradi izra-zite infiltracije limfocitov T v pljuča. Infiltracijoizzove okužba celic, v katerih SARS-CoV-2 ob repli-kaciji izzove izrazito piroptozo – posebno vrsto apo-ptoze, ki jo spremlja velik izpust molekul DAMP(angl. damage associated molecular patterns – ATP,nukleinske kisline). Molekule DAMP močno aktivi-rajo tkivne makrofage, ki povzročijo infiltracijo celicTh1 v pljučno tkivo. Sledi močno citokinsko vnetjev pljučnem tkivu. Pri normalnem imunskem odzivuv nekaj dneh nastane dovolj velika količina proti-virusnih citotoksičnih limfocitov T, ki odstranijo zvirusom okužene celice, sledi izboljšanje bolezni. Pristarostnikih so citotoksični limfociti T pogosto v sta-nju imunosenescence, kar pri citotoksičnih limfocitihugotavljamo z označevalci izčrpanja citotoksičnezmožnosti (npr. NKG2A) (5).

Posledica ostarelih, nefunkcionalnih citotoksičnihlimfocitov je neučinkovito uničevanje z virusomokuženih celic. Ko količina virusov v tkivu narašča,imunske celice lokalno tvorijo vedno več vnetnihcitokinov, zato je infiltracija limfocitov Th1 v pljučavedno večja, posledično pa v krvi izmerimo čedaljebolj izrazito limfopenijo, kar je slab prognostični

znak. Velja pa tudi obratno – če citotoksični limfocitiuspejo zmanjšati količino virusa v pljučih, se napo-ved dobrega razpleta bolezni pokaže kot povečanakrvna koncentracija limfocitov T, ki se iz pljučnegatkiva spet pomaknejo v kri.

Druga imunopatogenetska pot, ki verjetno poslabšapotek bolezni, pa je aberantni protitelesni odziv, kipri starostnikih s funkcionalno izčrpanimi celicamiT pomagalkami poteka tako, da virusni antigenineposredno aktivirajo limfocite B, brez sodelovanjacelic T pomagalk. Posledica je nastanek raznovrstnih,a pretežno neučinkovitih protiteles, ki nimajo zmož-nosti nevtralizacije virusa, pač pa celo vezavo virusana celice in celično okužbo (angl. antibody-dependentenhancement, ADE). Oboje, nezmožnost citotoksi-čnih limfocitov s posledičnim kopičenjem virusa vtkivih in nastanek patoloških protivirusnih protiteleslahko v drugem tednu bolezni namesto zmanjšanjavirusne okužbe privedeta do izrazito težkega potekabolezni, na katerega opozarja poglabljajoča limfope-nija, povečevanje razmerja med nevtrofilci in limfo-citi, drastično zmanjšane koncentracije celic T poma-galk (CD4), citotoksičnih limfocitov T (CD8), in priizrazitem poslabšanju tudi limfocitov B ter celic NK.Po drugi strani so pri bolnikih s slabim izidom bole-zni zelo povečane serumske koncentracije provne-tnih citokinov - IL-2, IL-8, IL-17, G-CSF, GM-CSF,IP10, MCP1, MIP1α (CCL3) in TNF. Zlasti ravenserumskega IL-6 je dober napovedni dejavnik izidabolezni (6).

VITAMIN D

Vitamin D je pomemben maščobotopen vitamin,ki ureja presnovo kalcija in fosfata, ima pa tudipomembne zunajskeletne učinke. Spodbuja odpor-nost proti okužbam dihal in ureja imunski odgovorna okužbo. Dokazano znižuje tveganje za respira-torne okužbe pri ljudeh, ki so pred nadomeščanjemvitamina D imeli znižane ravni tega vitamina. V zim-skem in zgodnjem spomladanskem času ima večinaprebivalcev Evrope, tako tudi Slovenije, znižaneserumske ravni 25(OH)D3, ki je kazalec preskrblje-nosti z vitaminom D (pod 50 nmol/l). Zdi se, da

16 GASTROENTEROLOG

vitamin D lahko zniža tveganje za virusne epidemijein celo pandemije (4, 7, 8, 9). Že v letih 1918–19 sougotavljali pozitiven učinek sonca na bolnike s špan-sko gripo (virus influence A H1N1) (8). Ugoden uči-nek vitamina D pa je bil opisan tudi ob kasnejših epi-demijah, zlasti v obdobjih epidemije gripe (4).

Pomanjkanje vitamina D je dokazano pogostejše vvišjih starostnih skupinah, pri kadilcih, tistih s pre-komerno telesno težo, pri kroničnih bolnikih, kotso sladkorni bolniki, bolniki s povišanim krvnim tla-kom, z različnimi gastroenerološkimi boleznimi, kotso celiakija, kronična vnetna črevesna bolezen, bol-nikih s kroničnim pankreatitisom, z jetrno cirozoin številnih drugih. Vse te skupine, ki imajo visokoincidenco pomanjkanja vitamina D, večinoma sov-padajo s skupinami z visokim tveganjem za hujšipotek in večjo smrtnost za COVID-19. Ker so vred-nosti vitamina D3 v serumu v zimskih mesecihprenizke, v hrani pa je vitamina D3 premalo, se pri-poroča vitamin D3 zlasti v obdobju epidemičnih alipandemičnih okužb nadomeščati, zlasti pri bolnikihz visokim tveganjem. Še posebej so ogroženi oskr-bovanci domov starejših občanov (DSO), posebnaskupina z visokim tveganjem za pomanjkanje vita-mina D pa so zaposleni v zdravstvu, vključno z gastro-enterološkim osebjem (4, 7, 11, 12, 13).

PATOFIZIOLOŠKI MEHANIZMI VPLIVAVITAMINA D NA IMUNSKI SISTEM

Študije so pokazale, da lahko vitamin D na več na-činov zmanjšuje tveganje za virusne okužbe. Večrandomiziranih dvojno slepih interventnih študij inmeta-analiz nadomeščanja vitamina D je pokazalomanjše pojavljanje in krajše trajanje akutnih virus-nih okužb dihal v skupinah, ki jim je ob začetku ra-ziskave primanjkovalo vitamina D in so vitamin Dmed raziskavami prejemale (14).

Študije so pokazale, da višje koncentracije 25(OH)Dznižajo replikacijo virusa influence, hepatitisa B inC, denge, herpesvirusa, HIV in RSV (14, 15).

Vpliv vitamina D na imunski sistem lahko opišemos tremi skupinami mehanizmov: vpliva na celičnepregrade, na celično vrojeno imunost in pridobljenoimunost (14).

Vitamin D v epitelnih tkivih ohranja tesne stike, pre-sledkovne stike in priležne stike, in s tem povečujeprotimikrobno bariero. Ob zadostni količini vitaminaD se ob virusni okužbi inducira več protimikrobnihpeptidov v makrofagih kot so humani katelicidini indefenzini. Katelicidini imajo neposredno protimikro-bno delovanje zoper po Gramu pozitivne, po Gramunegativne bakterije, zoper viruse z ovojnico (takšenje tudi SARSCoV2 virus), zoper viruse brez ovojnicein glive. Ti peptidi uničujejo membrane patogenovin nevtralizirajo njihove endotoksine. Katelicidiniv mišjem modelu direktno zavrejo replikacijo virusainfluence A in replikacijo rotavirusa.

Vitamin D omogoča tudi boljše razmnoževanje inprotimikrobno delovanje limfocitov, s tem se zmanj-šuje obremenitev tkiv z mikrobi, ki bi izzvali nespe-cifično tvorbo vnetnih citokinov, pri razširjeni okužbipa citokinski vihar. Vitamin D zavira provnetne ci-tokinske odzive, posredovane s pomočjo T celic po-magalk, zlasti interlevkina 2 (IL-2) in interferonagama. Spodbuja pa tvorbo protivnetnih citokinov spomočjo T celic pomagalk tipa Th2 (4, 16, 17).

VITAMIN D, OBOLEVNOST INSMRTNOST PRI COVID19

V nedavni retrospektivni študiji, ki je zajela 212 bol-nikov z laboratorijsko potrjeno okužbo s SARSCoV2virusom, so ugotavljali povezavo med serumskimiravnmi 25(OH)D in kliničnim izidom okuženih.Večina od 212 bolnikov s COVID-2019 je imela obi-čajni klinični izid. Srednja vrednost serumskega25 (OH) D je bila 57,5 nmol/l. Za normalno območje25(OH)D je veljala vrednost nad 75nmol/l, blago zni-žane vrednosti so bile v območju 52.5 do 72,5 nmol/l,prenizke pa tiste pod 50 nmol/l. Raven 25(OH)D vserumu je bila v kritičnih primerih najnižja, najvišjapa pri bolnikih z blagim potekom okužbe. Razlike vravneh 25(OH)D v kliničnih rezultatih so bile stati-

GASTROENTEROLOG 17

stično pomembne. Večina okuženih ni imela zados-tnih ravni vitamina D. Status vitamina D je bil stati-stično pomembno povezan s kliničnim izidom. Zavsako povečanje serumske koncentracije 25(OH)D zaen standardni odklon so bile možnosti za blažji klini-čni izid namesto hudega izida približno 7,94-kratne(OR = 0,126, p < 0,001), verjetnost blagega kliničnegaizhoda in ne kritičnega je bila približno 19,61-kratna.Rezultati nakazujejo, da bi zvišanje ravni 25(OH)Dv telesu morda lahko izboljšalo klinični izid ali ubla-žilo najhujše (kritične do hudo kritične) izide, med-tem ko bi lahko znižane ravni 25(OH)D v telesu po-slabšale klinični izid (18).

D VITAMIN IN EPIDEMIJA COVID-19V SLOVENIJI

Epidemija COVID-19 ima lahko hude kratkoročne indolgoročne posledice za svetovni zdravstveni sistem ingospodarstvo. Slovenija je bila prva evropska država,ki je razglasila konec epidemije COVID-19, uspeh jev večjem delu pripisati učinkovitosti ukrepov.

Kmalu po začetku epidemije COVID-19 v Sloveniji jeskupina zdravnikov pisala vsem slovenskim domo-vom starejših občanov in družinskim zdravnikom terinfektologom o prednostih nadomeščanja vitaminaD pri posameznikih z visokim tveganjem za pomanj-kanje vitamina D in istočasno visokim tveganjem zarespiratorne okužbe, tudi virusne, vključno s SARS-CoV-2. Kmalu zatem je bil izdan uradni odlok RSKza družinsko medicino o nadomeščanju vitamina Dpri posameznikih z visokim tveganjem. Ves čas smomenili, da bi bilo pri bolnikih z visokim tveganjemza pomanjkanje vitamina D in tistih z večjim tvega-njem za zapleten potek okužbe s SARS-CoV-2 smi-selno nadomeščati vitamin D, tako da čim hitrejedosežemo optimalne koncentracije 25(OH)D3. V izje-mnih primerih, kot je pandemija COVID-19, nismomogli zahtevati trdnih dokazov (po načelu »evidencebased medicine«) o preverjenih učinkih vitamina Dna okužbo s SARS-CoV-2, ker jih ni bilo. Evropskicenter za nalezljive bolezni (ECDC) navaja ta argu-ment in opogumlja zdravstvene delavce k ravnanjem,ki imajo za seboj logično sklepanje na osnovi doslej

znanih dognanj s sorodnih področij. Kasneje je biloobjavljenih več preglednih člankov, ki nakazujejomožne mehanizme ugodnih učinkov nadomeščanjavitamina D v preprečevanju ali blaženju poteka bole-zni COVID-19 (4, 18, 19). Trdnih dokazov o učinkihnadomeščanja vitamina D v obliki dvojno slepih ran-domiziranih in s placebom kontroliranih študij paše ni.

Neaktivna oblika vitamina D (holekalciferol) imaizredno široko terapevtsko okno, zato so neželeniučinki vitamina D (hiperkalcemija, ledvični kamni)pri odmerkih 1000 do 2000 IE na dan (25 do 50 mi-krogramov) zelo malo verjetni in je nadomeščanje zvitaminom D varno (20).

Glede na zgoraj navedeno je v obdobju virusnih okužbpomembno - zlasti pri posameznikih z visokim tvega-njem za pomanjkanje vitamina D, med katere spadajotudi zdravstveni delavci - skrbeti za primerne zalogevitamina D.

18 GASTROENTEROLOG

Literatura1. Tang, C. Wu, X. Li, Y. Song, X. Yao, X. Wu, Y. Duan, H.

Zhang, Y. Wang, Z. Qian,J. On the origin and continuingevolution of SARS-CoV-2, Natl. Sci. Rev. (n.d.). https://doi.org/10.1093/nsr/nwaa036.

2. van Doremalen N, Bushmaker T, Morris DH, et al. Aerosoland Surface Stability of SARS-CoV-2 as Compared withSARS-CoV-1. New England Journal of Medicine. 2020;0(0):null. doi:10.1056/NEJMc2004973

3. Repici A, Maselli R, Colombo M, et al. Coronavirus(COVID-19) outbreak: what the department of endoscopyshould know. Gastrointestinal Endoscopy. March 2020.doi:10.1016/j.gie.2020.03.019

4. William B. Grant et al. Vitamin D supplementation couldprevent and treat influenza, coronavirus, and pneumoniainfections. Preprints (www.preprints.org), posted online :15 March 2020. doi:10.20944/preprints202003.0235.v1

5. Zheng HY, Zhang M, Yang CX, Zhang N, Wang XC, YangXP, et al. Elevated exhaustion levels and reduced functionaldiversity of T cells in peripheral blood may predict severeprogression in COVID-19 patients. Cell Mol Immunol.2020;17(5):541–3.

6. Tay MZ, Poh CM, Rénia L, MacAry PA, Ng LFP. The trinityof COVID-19: immunity, inflammation and intervention.Nat Rev Immunol. In press 2020. [cited 2020 May 18].Available from: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/arti-cles/PMC7187672/pdf/41577_2020_Article_311.pdf

7. Stefan Pilz, Armin Zittermann, Christian Trummer et al,Vitamin D testing and treatment: a narrative review of cur-rent evidence, Endocr Connect. 2019 Feb; 8(2): R27–R43.doi: 10.1530/EC-18-0432.

8. Watkins, R.R.; Lemonovich, T.L.; Salata, R.A. An updateon the association of vitamin D deficiency with commoninfectious diseases. Can J Physiol Pharmacol 2015, 93,363–368, doi:10.1139/cjpp-2014–0352.

9. Cannell, J.J.; Vieth, R.; Umhau, J.C.; Holick, M.F.;Grant, W.B.; Madronich, S.; Garland,C.F.; Giovannucci, E.Epidemic influenza and vitamin D. Epidemiol Infect 2006,134, 1129–1140, doi:10.1017/S0950268806007175.

10. Britten, R. The incidence of epidemic influenza, 1918—19.Public Health Reports 1932, 47, 303–339.

11. Wang, D.; Hu, B.; Hu, C.; Zhu, F.; Liu, X.; Zhang, J.; Wang,B.; Xiang, H.; Cheng, Z.;Xiong, Y., et al. ClinicalCharacteristics of 138 Hospitalized Patients With 2019Novel Coronavirus-Infected Pneumonia in Wuhan, China.JAMA 2020,10.1001/jama.2020.1585, doi:10.1001/jama.2020.1585.

12. Rajebi, H.; Khodadad, A.; Fahimi, G.; Abolhassani, H.Vitamin D Deficiency among Female Nurses of Children’sMedical Center Hospital and Its Related Factors. Acta MedIran 2016, 54, 146–150.

13. Sowah, D.; Fan, X.; Dennett, L.; Hagtvedt, R.; Straube, S.Vitamin D levels and deficiency with different occupations:a systematic review. BMC Public Health 2017, 17, 519, doi:10.1186/s12889-017-4436-z.

14. Grant, W. B.; Lahore, H.; McDonnell, S. L.; Baggerly, C. A.;French, C. B.; Aliano, J. L.; Bhatttoa, H. P. Evidence thatVitamin D Supplementation Could Reduce Risk of Influenzaand COVID-19 Infectionsand Deaths. Nutrients. 2020 Apr2;12(4):988. doi: 10.3390/nu12040988.

15. Beard JA, Bearden A, Striker R. Vitamin D and the anti-viral state. J Clin Virol. J Clin Virol. 2011 Mar; 50(3): 194–200. 2011 Jan 15. doi: 10.1016/j.jcv.2010.12.006

16. Cynthia Aranow,Vitamin D and the Immune System. JInvestig Med. 2011 Aug; 59(6): 881–886. doi: 10.231/JIM.0b013e31821b8755

17. Prietl B, Treiber G, PieberTR, Amrain K, Vitamin D andImmune Function. Nutrients. 2013 Jul; 5(7): 2502–2521.Published online 2013 Jul 5. doi: 10.3390/nu5072502

18. Alipio M. Vitamin D supplementation could possibly improveclinical outcomes of patients infected with Coronavirus-2019(Covid-2019) (April 9, 2020). https://ssrn.com/abstract=3571484 or http://dx.doi.org/10.2139/ssrn.3571484

19. Daneshkhah A, Agrawal V, Eshein A, Subramanian H,Roy HK, Backman V. The Possible Role of Vitamin D inSuppressing Cytokine Storm and Associated Mortality inCOVID-19 Patients. medRxiv 2020.04.08.20058578; doi:https://doi.org/10.1101/2020.04.08.20058578

20. Pludowski, P.; Holick, M.F.; Grant, W.B.et al. Vitamin Dsupplementation guidelines. J Steroid Biochem Mol Biol2018, 175, 125–135, doi:10.1016/j.jsbmb.2017.01.021.

GASTROENTEROLOG 19

20 GASTROENTEROLOG


IZVLEČEK

Pri obravnavi bolnikov s kronično vnetno črevesnoboleznijo med pandemijo koronavirusne bolezni2019 (COVID-19) moramo upoštevati tveganje akti-vne črevesne bolezni in še neopredeljen vpliv imuno-supresivnega zdravljenja na potek COVID-19. Pravihpodatkov še nimamo na voljo, zato se je več medna-rodnih združenj oprlo na izkušnje o vplivu imuno-supresivnih zdravil na potek drugih virusnih okužbter na izkušnje z drugimi koronavirusi in oblikovalopriporočila. Ta se med seboj razlikujejo v določenihpodrobnostih, vsa združenja pa priporočajo nadalje-vanje učinkovitega zdravljenja za vzdrževanje remisijein izogibanje kortikosteroidov. V prispevku podajampovzetek različnih mednarodnih priporočil.

ABSTRACT

Managing inflammatory bowel disease during thepandemic of coronavirus disease 2019 (COVID-19)requires balancing the risks of active luminal diseaseand the currently unknown impact of immunosup-pressive medication on the course of COVID-19. Inthe absence of data, several international societieshave used existing knowledge about the influence ofimmunosuppressants on other viral infections andexperience with other coronaviruses to provide man-agement recommendations. These differ in certainaspects, but all emphasize the importance of contin-uing effective treatment to maintain remission andthe avoidance of corticosteroids. A summary of rec-ommendations is provided.

*Jurij Hanžel, dr. med.Klinični oddelek za gastroenterologijo, Interna klinika, UKC Ljubljana, Japljeva ulica 2, 1000 LjubljanaE-pošta: [email protected]

Priporočila mednarodnih združenj zaobravnavo kronične vnetne črevesnebolezni med pandemijo COVID-19

Managing inflammatory bowel disease duringthe COVID-19 – recommendations frominternational societies

Jurij Hanžel*Klinični oddelek za gastroenterologijo, Interna klinika, UKC LjubljanaGastroenterolog 2020; 1: 20–24

Ključne besede: koronavirus, SARS-CoV-2 Key words: coronavirus, SARS-CoV-2

UVOD

Med pandemijo koronavirusne bolezni 2019 (COVID-19), ki jo povzroča virus SARS-CoV-2 se bolniki s kro-nično vnetno črevesno boleznijo (KVČB) in njihovigastroenterologi soočajo z negotovostjo glede tvega-nja za pojav COVID-19 in pomisleki glede nadaljnjeuporabe imunosupresivnega zdravljenja za vzdrževa-nje remisije KVČB. Z namenom beleženja primerovCOVID-19 med bolniki s KVČB in ugotavljanja more-bitnih povezav med uporabljenimi zdravili in izidibolezni so oblikovali mednarodni register SECURE-IBD (Surverillance Epidemiology of Coronavirus[COVID-19] under Research Exclusion) (1). Do vklju-čno 2. 6. 2020 so poročali o 1379 primerih, izmedkaterih jih je 413 (30 %) potrebovalo hospitalizacijo,48 (3 %) pa jih je umrlo. V prvo analizo je bilo vklju-čenih 525 bolnikov, dejavniki, povezani s težjimpotekom bolezni, so bili starost in uporaba kortiko-steroidov, ne pa uporaba bioloških zdravil (2). Izsle-dki kakovostnih prospektivnih raziskav, ki bi omo-gočali trdne zaključke, še nekaj časa ne bodo na voljo,zato je več mednarodnih združenj podalo priporočilaza obravnavo bolnikov s KVČB, ki temeljijo na razi-skavah o povezavah med zdravili za KVČB in drugimivirusnimi okužbami ter spoznanji o drugih korona-virusih. Za razliko od »klasičnih« smernic se neomejujejo zgolj na medicinske odločitve in uporabozdravil, ampak posegajo tudi v vsakdanje življenjebolnikov. Zaradi hitrih sprememb in regionalnihrazlik v epidemiološki situaciji je priporočila potre-bno vrednotiti v kontekstu lokalnih razmer in drugihveljavnih ukrepov za obvladovanje epidemije. V pri-spevku podajam povzetek objavljenih priporočil zaobravnavo bolnikov s KVČB med epidemijo COVID-19, ki so jih podala mednarodna združenja.

POVZETEK PRIPOROČIL

Smernice za obravnavo KVČB med pandemijoCOVID-19 so pripravili American GastroenterologicalAssociation (AGA) (3), British Society of Gastroente-rology (BSG) (4), Crohn’s and Colitis Canada (CCC)(5), European Crohn’s and Colitis Organization(ECCO) (6, 7) in International Organization for the

Study of Inflammatory Bowel Disease (IOIBD) (8, 9)(Tabela 1).

Vsa združenja svetujejo nadaljevanje zdravljenjaKVČB, saj ocenjujejo, da je tveganje aktivne KVČBocenjeno kot večje od neznano tveganje za okužbo sSARS-CoV-2 ob imunosupresivnem zdravljenju. Zni-ževanje odmerkov kortikosteroidov, če to dopuščaklinično stanje, priporočajo vsa združenja, BSG kotalternativi za bolnike z zagonom bolezni svetujelokalne kortikosteroide ali izključno enteralno pre-hrano. Tako BSG kot ECCO odsvetujeta uvedbo tio-purinov zaradi višjega tveganja za virusne okužbe inpotrebe po indukcijskem zdravljenju s kortikoste-roidi. Obe organizaciji tudi svetujeta previdnost priuvajanju kombinirane terapije z biološkim zdravilomin imunomodulatorjem, BSG dodatno svetuje še raz-mislek o ukinitvi tiopurina pri bolnikih v stabilni re-misiji, ki so starejši od 60 let ali imajo pridruženebolezni. Pri bolnikih, ki začenjajo z biološkim zdra-vljenjem, svetujejo razmislek o uvedbi zdravila s pod-kožnim odmerjanjem z namenom omejevanja social-nih stikov. Načrtna menjava zdravil z intravenskimodmerjanjem za zdravila s podkožnim odmerjanjemje dopustna le v ustanovah, kjer ni več mogoče zago-tavljati varnega delovanja infuzijske enote. Nimamopodatkov, ki bi dajali prednost določeni vrsti biolo-ških zdravil. Zdi se, da je nižje število celic T poma-galk povezano z dolgotrajnejšo prisotnostjo virusneRNA (10), zaradi česar ECCO, za razliko od BSG inIOIBD, odsvetuje uvedbo tofacitiniba, če obstajajoalternative.

V primeru COVID-19, ECCO svetuje zamik biološketerapije do izginotja simptomov ter razmislek o uki-nitvi tiopurinov in tofacitinib za čas trajanja okužbe.Glede na izkušnje z drugimi koronavirusi in prvimipodatki o SARS-CoV-2 je potrebno skrbno pretehtatikoristi in tveganja nadaljnjega zdravljenja s kortiko-steroidi v času okužbe (11, 12). IOIBD med okužbosvetuje ukinitev vseh zdravil z izjemo 5-aminosalici-latov (5-ASA), lokalnih kortikosteroidov in mordavedolizumaba do izginotja simptomov. Kot alterna-tivo odločanju o ponovni uvedbi zdravil na podlagikliničnega poteka ponujajo možnost ponovne uvedbe

GASTROENTEROLOG 21

22 GASTROENTEROLOG

Tabela 1. Povzetek priporočil za obravnavo kronične vnetne črevesne bolezni med pandemijo koronavirusne bolezni2019 (COVID-19)Razlaga kratic: IL – interlevkin; JAK – Janus kinaza; TNF – tumorje nekrotizirajoči dejavnik

British Society ofGastroenterology

European Crohn’s andColitis Organization

International Organization forthe Study of InflammatoryBowel Disease

5-aminosalicilati • Nadaljujte zdravljenje• Optimizirajte zdravljenje

pri bolnikih z ulceroznim kolitisom inneobvladanimi simptomi

• Nadaljujte zdravljenje • Nadaljujte zdravljenje tudi v primeru COVID-19

Kortikosteroidi • Razmislite o hitremzniževanju odmerka

• Razmislite o izključnienteralni prehrani priCrohnovi bolezni aliuporabi lokalnihkortikosteroidov

• Razmislite o zniževanjuodmerka

• Pazljivo pretehtajtekoristi in tveganjanadaljevanja zdravljenjamed okužbo

• Razmislite o zniževanjuodmerka

• Ukinite (oziroma hitro znižajteodmerek) v primeru COVID-19

• Ne ukinjajte lokalnihkortikosteroidov

Imunomodulatorji(tiopurini,metotreksat)

• Uvedba je odsvetovana• Pazljivo pretehtajte koristi

in tveganja kombinacijsketerapije z biološkimizdravili

• Razmislite o ukinitvi pri bolnikih v stabilniremisiji, ki so starejši od 60 let ali imajopridružene bolezni

• Uvedba je odsvetovana• Pazljivo pretehtajte

koristi in tveganjakombinacijske terapije z biološkimi zdravili

• Smiselna je ukinitev do izginotja simptomov okužbe v primeru COVID-19

• Nadaljujte zdravljenje• Ukinite do izginotja simptomov

v primeru COVID-19

Biološka zdravila(zaviralci TNF,zaviralci integrinov,zaviralci IL-12/23)

• Nadaljujte zdravljenje• Ni dokazov o večjem

tveganju za pojav COVID-19

• Nadaljujte zdravljenje v nespremenjenemodmerku

• Odložite zdravljenje do izginotja simptomovv primeru COVID-19

• Nadaljujte zdravljenje vnespremenjenem odmerku

• Odložite zdravljenje z zaviralci TNF in zaviralci IL-12/23 do izginotjasimptomov v primeru COVID-19

• Ni jasno, ali je v primeruCOVID-19 potrebno odložiti tudi zdravljenje zvedolizumabom

Zaviralci TNF • Uvedba v monoterapiji• Načrten prehod od

intravenskega kpodkožnemu odmerjanjuje odsvetovan

• Uvedba v monoterapiji,razmislek o subkutanemodmerjanju

• Nespremenjen intervalodmerjanja vvzdrževalnem zdravljenju

• Načrten prehod odintravenskega kpodkožnemu odmerjanjuje odsvetovan

• Ni jasno, ali je potrebno znižatiodmerek imunomodulatorja vkombinacijski terapiji znamenom zmanjšanja tveganja za pojav COVID-19

Zaviralci JAK • Ni dokazov o večjemtveganju za pojav COVID-19

• Nadaljujte zdravljenje

• Nadaljujte zdravljenje• Uvedba je odsvetovana,

če obstajajo alternative• Odložite zdravljenje do

izginotja simptomov vprimeru COVID-19

• Nadaljujte zdravljenje• Odložite zdravljenje do izginotja

simptomov v primeru COVID-19

GASTROENTEROLOG 23

po dveh negativnih brisih nazofarinksa. PriporočilaIOIBD obravnavajo tudi primere mikrobiološko potr-jene asimptomatske okužbe, kjer morda ne bi ukinjalinobenih bioloških zdravil, vendar člani združenja otem niso imeli enotnega mnenja.

Pri splošnih ukrepih za omejitev širjenja virusaECCO in IOIBD poudarjata pomen higiene rok inizogibanja stikov z okuženimi posamezniki, CCC padodatno predlaga še prilagoditve na delovnem mestu,namenjene omejevanju socialnih stikov za bolnike z

British Society ofGastroenterology

European Crohn’s andColitis Organization

International Organization forthe Study of InflammatoryBowel Disease

Endoskopija • Odložite kolonoskopijo za ugotavljanje displazije

• Razmislite o alternativnihmetodah za ocenoaktivnosti bolezni

• Odložite kolonoskopijeza ugotavljanje displazije in elektivnekolonoskopije

• Odložite kolonoskopije zaugotavljanje displazije inelektivne kolonoskopije

Kirurgija • Odložite kompleksneelektivne posege

• Perianalni posegi naj, če je le mogoče, potekajoambulantno

• Urgentne operacijepotekajo kot doslej

• Vse odločitve mora sprejetimultidisciplinarni konzilij

• Vse prestavljene posege jepotrebno natančnodokumentirati in vzpostavitisistem triaže zanje po odprtjuterminov

• Načrtovane kolektomije zaradi displazije pri bolnikih z ulceroznim kolitisom jedopustno prestaviti le zanajkrajši možen čas

• Klinično stabilne bolnike z zamejeno perforacijo inabscesom je dopustno sprvaobravnavati konzervativno

• Vsi bolniki naj bodo predoperacijo testirani za COVID-19

• V izogib obremenjevanjuzdravstvenega sistema z bolniki,ki utrpijo pooperativni zaplet, je priporočena uporaba začasnih stom

Klinične raziskave • O nadaljnjemvključevanju bolnikov jepotrebno razpravljati nalokalni ravni

• Pretehtajte koristiizogibanjakortikosteroidom inkirurškemu zdravljenjuter tveganje obiskov vbolnišnici

• Če je mogoče, razmislite o virtualnih študijskihobiskih

• Razmislite o potrebi porazkritju študijske skupine(aktivna spojina aliplacebo) v primeru, da bipodatek vplival na ocenoin zdravljenje COVID-19

• Vključujte zgolj bolnikebrez terapevtskihalternativ

• Če je mogoče, seizogibajte uporabisistemskihkortikosteroidov

• Z naročnikom raziskaverazmislite o odlogunenujnih študijskihobiskov, možnostivirtualne ocene indostave študijskih zdravil na dom bolnikov

• Nadaljujte zdravljenje• Odložite zdravljenje do izginotja

simptomov v primeru COVID-19

imunosupresivnim zdravljenjem. Priporočila BSG sostrožja, saj svetujejo, da bolniki s pridruženimi bolez-nimi ali tisti, ki so starejši od 70 let, in se zdravijo skaterim koli drugim zdravilom kot 5-ASA ali lokal-nimi kortikosteroidi sledijo najstrožjim priporoči-lom za omejevanje socialnih stikov, ki predvidevajoprepoved vsakršnih fizičnih stikov za najmanj 12 ted-nov. Isto priporočilo velja za bolnike, ki se zdravijoz ≥ 16 mg metilprednizolona, bolnike med indukcijos kombinirano terapijo, bolnike z zmerno do močnoaktivno boleznijo kljub zdravljenju in bolnike, kiimajo sindrom kratkega črevesa ali pa potrebujejoparenteralno prehrano.

Pri endoskopiji svetujejo odlog kolonoskopij za odkri-vanje displazije pri bolnikih z ulceroznim kolitisomin skrben razmislek o endoskopski oceni aktivnostibolezni, ki bi jih bilo morda mogoče nadomestiti zalternativnimi preiskavami (kalprotektin v blatu, ka-psulna endoskopija, radiološke preiskave). Dodatnapriporočila o endoskopiji pri bolnikih s KVČB z algo-ritmi v pomoč odločanju med pandemijo je obliko-vala tudi skupina mednarodnih strokovnjakov (13).Od objave prvih priporočil je IOIBD na svoji sple-tni strani oblikoval tudi usmerjena priporočila, kidodatno podajajo usmeritve za delovanje infuzijskihenot, uporabo telemedicine in načrtovanje raziskavo KVČB in virusu SARS-CoV-2 (14).

ZAKLJUČEK

Osrednja poudarka vseh mednarodnih priporočilza obravnavo KVČB med pandemijo COVID-19 stanadaljevanje zdravljenja z že uvedenimi učinkovitimizdravili in zmanjševanje izpostavljenosti kortikoste-roidom. Priporočila služijo kot usmeritev za prilago-ditve v lokalnem okolju, ki so odvisne od epidemio-loške situacije in ureditve zdravstvenega sistema. Pri-čakovati je, da se bodo priporočila v prihodnje lahkospremenila zaradi novih spoznanj o virusu SARS-CoV-2 in dejavnikih, ki vplivajo na potek bolezniCOVID-19.

Literatura1. SECURE-IBD Registry. Surveillance Epidemiology of

Coronavirus (COVID-19) Under Research Exclusion 2020[23/03/2020]. Available from: https://covidibd.org/.

2. Brenner EJ, Ungaro RC, Gearry RB, Kaplan GG, Kissous-Hunt M, Lewis JD, et al. Corticosteroids, but not TNFAntagonists, are Associated with Adverse COVID-19Outcomes in Patients With Inflammatory Bowel Diseases:Results from an International Registry. Gastroenterology.2020.

3. Rubin DT, Feuerstein JD, Wang AY, Cohen RD. AGAClinical Practice Update on Management of InflammatoryBowel Disease During the COVID-19 Pandemic: ExpertCommentary. Gastroenterology. 2020.

4. Kennedy NA, Jones GR, Lamb CA, Appleby R, Arnott I,Beattie RM, et al. British Society of Gastroenterology guid-ance for management of inflammatory bowel disease dur-ing the COVID-19 pandemic. Gut. 2020;69(6):984–90.

5. Crohn’s and Colitis Canada. COVID-19 and IBD. https://crohnsandcolitis.ca/Living-with-Crohn-s-Colitis/COVID-19-and-IBD. (7. 6. 2020)

6. COVID-19 ECCO Task Force. 1st Expert Interview.https://ecco-ibd.eu/images/6_Publication/6_8_Surveys/1st_interview_COVID-19%20ECCOTaskforce_published.pdf.(7. 6. 2020)

7. COVID-19 ECCO Task Force. 2nd Expert Interview.https://ecco-ibd.eu/images/6_Publication/6_8_Surveys/2nd_Interview_COVID-19_ECCO_Taskforce_published.pdf.(7. 6. 2020)

8. Rubin DT, Abreu MT, Rai V, Siegel CA, InternationalOrganization for the Study of Inflammatory Bowel D.Management of Patients with Crohn’s Disease and UlcerativeColitis During the COVID-19 Pandemic: Results of anInternational Meeting. Gastroenterology. 2020.

9. Remzi FH, Panis Y, Spinelli A, Kotze PG, Mantzaris G,Soderholm JD, et al. International Organization for theStudy of IBD Recommendations for Surgery in PatientsWith IBD During the Coronavirus Disease 2019 Pandemic.Diseases of the colon and rectum. 2020;63:870–3.

10. Ling Y, Xu SB, Lin YX, Tian D, Zhu ZQ, Dai FH, et al.Persistence and clearance of viral RNA in 2019 novel coro-navirus disease rehabilitation patients. Chin Med J (Engl).2020.

11. Russell CD, Millar JE, Baillie JK. Clinical evidence doesnot support corticosteroid treatment for 2019-nCoV lunginjury. The Lancet. 2020;395:473–5.

12. Shang L, Zhao J, Hu Y, Du R, Cao B. On the use of corti-costeroids for 2019-nCoV pneumonia. The Lancet. 2020;395:683–4.

13. Iacucci M, Cannatelli R, Labarile N, Mao R, PanaccioneR, Danese S, et al. Endoscopy in inflammatory bowel dis-eases during the COVID-19 pandemic and post-pandemicperiod. The Lancet Gastroenterology & Hepatology. 2020;5:598–606.

14. IOIBD. COVID19 and IBD webinars and guidelines.https://ioibd.org/covid-19-and-ibd-webinars-and-guidelines/.(7. 6. 2020)

24 GASTROENTEROLOG

GASTROENTEROLOG 25


IZVLEČEK

Cilj sodobnega zdravljenja bolnikov s kronično vne-tno črevesno boleznijo je trajen nadzor vnetja, ki galahko objektivno merimo z endoskopskimi, radiolo-škimi in laboratorijskimi preiskavami. Glavni ciljzdravljenja je zaceljena sluznica črevesja, saj lahko letako spremenimo naraven potek bolezni, zmanjšamoštevilo ponovitev bolezni, operacij, izboljšamo pro-gnozo in zmanjšamo tveganje za nastanek kolorekta-lnega raka. Odločitev o izbiri ustreznega zdravljenjamora temeljiti na objektivnih kazalcih aktivnostibolezni, t.j. endoskopskih, slikovnih in laboratorij-skih preiskavah. Biološka zdravila so najbolj učinko-vita zdravila za zdravljenje bolnikov s kronično vne-tno črevesno boleznijo. Do zacelitve sluznice pride prieni tretjini bolnikov, pri bolnikih z zgodnjo oblikobolezni pa celo v 80 odstokih. Podobno biološko zdra-vilo ima fizikalne, kemijske in biološke lastnosti, kiso zelo podobne lastnostim referenčnega zdravila.Dokazi, pridobljeni v desetih letih kliničnih izkušenj,kažejo, da se podobna biološka zdravila, odobrena

ABSTRACT

The goal of modern treatment of patients with chronicinflammatory bowel disease is a permanent controlof inflammation that can be objectively measured byendoscopic, radiological and laboratory examinations.The main goal of treatment is healing of the intestinalmucosa, as this is the only way to change the naturalcourse of the disease, reduce the number of recur-rences, surgery, improve the prognosis and reducethe risk of colorectal cancer. The decision to choosethe appropriate treatment should be based on objec-tive indicators of disease activity, i.e. endoscopic,imaging and laboratory examinations. Biologicals arethe most effective medicines for the treatment ofpatients with chronic inflammatory bowel disease.Mucosa healing occurs in one-third of patients, and inpatients with early-onset disease as much as 80%.Biosimilars have physical, chemical and biologicalproperties that are very similar to those of the refer-ence drugs. Evidence from ten years of clinical expe-rience shows that biosimilars authorized through the

Biološka in podobna biološka zdravila zazdravljenje kronične vnetne črevesnebolezni

Biologics and Biosimilars for the treatment ofinflammatory bowel disease

Borut Štabuc*Klinični oddelek za gastroenterologijo, Interna klinika, UKC LjubljanaGastroenterolog 2020; 1: 25–32

Ključne besede: Crohnova bolezen, ulcerozni kolitis,zdravljenje, podobna biološka zdravila

Key words: Crohn’s disease, ulcerative colitis, treatment,biosimilars

*prof. dr. Borut Štabuc, dr. med., spec. internist, spec. gastroenterolog, višji svetnikKlinični oddelek za gastroenterologijo, Interna klinika, UKC Ljubljana, Japljeva ulica 2, 1000 LjubljanaE-pošta: [email protected]

UVOD

Kronična vnetna črevesna bolezn (KVČB), ulceroznikolitis (UK) in Crohnova bolezn (CB) je bolezen ne-znane etiologije, za katero je značilno ponavljajočese vnetje sluznice prebavne cevi, ki lahko vodi v šte-vilne zaplete, kot so strikture, fistule, abscesi, odpo-ved funkcije črevesa in zunaj črevesne oblike bolezni,to je prizadetost sklepov, kože, oči, pljuč in drugihorganov.

V Evropi in v svetu incidenca KVČB narašča. V Evro-pi je incidenca CB od 3,1–14,6 primerov na 100.000oseb. Incidenca UK je 2,2–14,3 na 100.000 oseb.Ocenjujejo, da prevalenca v Evropi presega 0,3 %,kar pomeni okoli tri milijone obolelih. Na podlagiepidemiološke raziskave med zdravniki družinskemedicine ocenjujemo, da incidenca v Sloveniji nara-šča pri otrocih in pri odraslih. Incidenca CB je 7,4na 100 000, UK pa 8,9 na 100 000 prebivalcev. Pre-valenca KVČB je 370,2/100.000 prebivalcev (1).

Na KVČB posumimo pri bolniku s kronično drisko,ki je lahko krvava, z bolečinami v trebuhu, anemijoin malabsorpcijo. Pri vsaj tretjini bolnikov so prisotnetudi zunaj črevesne manifestacije bolezni, t.j. priza-detost sklepov, kože in oči (2). Za postavitev diagnozeje potreben endoskopski pregled prebavil, pri kate-rem odvzamemo biopsije za patohistološki pregled.Pri endoskopskem pregledu ocenjujemo stopnjo vne-tja sluznice po validiranih točkovnikih. Za UK najpo-gosteje uporabljamo Mayev endoskopski točkovnikza CB pa SES-CD (angl. Simple Endoscopic Score forCrohn’s Disease) in Rutgeerts-ov točkovnik za ocenoponovitve bolezni po kirurški resekciji. Dodatno sipomagamo z laboratorijskimi (C reaktivni protein inkalprotektin v blatu) in slikovnimi preiskavami (ma-gnetnoresonančna enterografija, računalniška tomo-grafija in ultrazvočni pregled črevesja) (2–5).

Pred zdravljenjem moramo glede na klinične, labo-ratorijske, slikovne in endoskopske izvide ocenitikakšen bo potek bolezni. Napovedni dejavniki zaagresivno potekajočo CB so starost manj kot 40 letob postavitvi diagnoze, prisotnost perianalnih lezij,zgodnja stenozantna ali penetrantna oblika bolezni,huda prizadetost tankega črevesa ali zgornjih preba-vil, potreba po zgodnjem zdravljenju s sistemskimiglukokortikoidi in globoke razjede vidne pri endosko-pskem pregledu. Napovedni dejavniki za agresivnopotekajoči UK so nizka starost bolnika ob postavitvidiagnoze, prizadetost sluznice celotnega debelega čre-vesa, pridružen primarni sklerozirajoči holangitis, po-treba po zgodnji hospitalizaciji in potreba po zgod-njem parenteralnem zdravljenju s sistemskimi gluko-kortikoidi.

Pred začetkom zdravljenja z imunosupresivi ali bio-loškimi zdravili moramo izključiti okužbo z virusi he-patitisa B in C ter HIV. Za izključitev latentne tube-rkuloze naredimo tuberkulozni kvantiferonski test.Glukokortikoidi, ki so običajno prvo zdravljenje hu-dega zagona bolezni lahko vplivajo na rezultat kvan-tiferonskega testa zato moramo kvantiferonski testnarediti pred uvedbo glukokortikoidov (3–6).

Operativno zdravljenje je indicirano pri življenjskoogrožajočih zapletih, kot sta toksični kolitis ali pred-rtje črevesja, ter pri lokalnih zapletih, kot so zožitvelumna črevesa, fistule in abscesi, in tam, kjer nam zzdravili ne uspe obvladati hudega vnetja.

Medikamentozno zdravljenje je usmerjeno v induk-cijo remisije in njeno vzdrževanje. Še pred kratkimje bil cilj zdravljenja usmerjen predvsem v kliničnoremisijo, kar pri UK pomeni odsotnost krvi na blatuin normalizacijo števila stolic, pri CB pa odsotnostbolečine v trebuhu in normalizacijo števila stolic. Ciljsodobnega zdravljenja KVČB zajema poleg sameganadzora in lajšanja simptomov tudi načelo zdravlje-

26 GASTROENTEROLOG

preko Evropske agencije za zdravila lahko enakovarna in učinkovita kot druga biološka zdravila, kise uporabljajo za vse odobrene indikacije.

European Medicines Agency can be used safely andeffectively as other biological drugs for all approvedindications.

nja do cilja (angl.’’treat to target’’), ki vključuje trajennadzor vnetja, ki ga lahko objektivno merimo z endo-skopskimi, radiološkimi in laboratorijskimi preiska-vami. Cilj zdravljenja je odvisen od trajanja, agresiv-nosti in zapletov bolezni, ter od predhodnega zdra-vljenja.

Pri bolnikih v zgodnji fazi bolezni, pri katerih bole-zen traja manj kot 18 mesecev in nimajo zapletov,kot so stenoze, fistule in abscesi, in niso bili zdra-vljeni z imunosupresivnimi ali biološkimi zdravili, jecilj zdravljenja globoka remisija, kar pomeni odsot-nost znakov in simptomov bolezni, normalnih kaza-lnikov vnetja (C reaktivni protein, kalprotektin) terendoskopsko vidno zacelitev sluznice črevesa. Ta ciljlahko dosežemo z intenzivnim zdravljenjem z imu-nosupresivi in predvsem z biološkimi zdravili. Zgo-dnje intenzivno zdravljenje z biološkimi zdravili (kon-cept »top down«) zagotavlja najvišjo stopnjo globokihremisij. Pri bolnikih kjer bolezen traja več kot 18 me-secev in so prisotni zapleti bolezni ter so že bili zdra-vljeni z imunosupresivi ali biološkimi zdravili je ciljzdravljenja preprečevanje napredovanja bolezni, sajgloboka remisija večinoma ni več mogoča zaradi pre-dhodne trajne okvare sluznice oziroma stene preba-vne cevi. Z zdravljenjem do cilja, po meri bolnika(STRIDE - Selecting therapeutic targets in inflamma-tory bowel disease) lahko dolgoročno spremenimonaravni potek in izhod bolezni. Zmanjša se številoponovitev bolezni, operacij, izboljša se prognoza inzmanjša tveganje za nastanek kolorektalnega raka (7).

Odločitev o izbiri ustreznega zdravljenja temelji naobjektivnih kazalnikih aktivnosti bolezni, t.j. endo-skopskih, slikovnih in laboratorijskih izvidih. Gledena naravni potek bolezni, vsi bolniki s KVČB nepotrebujejo zgodnjega zdravljenja z biološkimi učin-kovinami. Z rednim merjenjem metabolitov zdravilv krvi in z endoskopsko evalvacijo lahko zdravljenjeoptimiziramo bodisi z dvigom odmerka zdravila aliz zamenjavo zdravil (2–6).

Pri medikamentoznem zdravljenju uporabljamo 5-aminosalicilate (mesalazin, sulfasalazin), ki sozdravljenje izbora predvsem za blago potekajoči UK,

lokalne glukokortikoide, kot so budezonid rektalnapena in rektalne hidrokortizonske svečke, sistemskeglukokortikoide ko so metilprednizolon, hidrokor-tizon in budenozid, imunosupresive, kot so azatio-prin in njegov metabolno aktivni derivat 6-metil-mer-kaptopurin (6-MMP) in metotreksat, ter biološkazdravila (8).

BIOLOŠKA ZDRAVILA

Biološko zdravilo je zdravilo, ki je izdelano ali prid-obljeno iz živih celic. Delujejo usmerjeno, kar pome-ni, da na ne-tarčna tkiva ne učinkujejo, če ne vsebu-jejo enakih signalnih molekul kot tarčno tkivo. Bio-loška zdravila so pomagala spremeniti življenje nabolje milijonom bolnikov s številnimi onesposabljajo-čimi in smrtno nevarnimi boleznimi, kot so rak, re-vmatoidni artritis, anemija, kronična vnetna črevesnabolezen, sladkorna bolezen in luskavica (8, 9). Bio-loška zdravila so najbolj učinkovita zdravila za indu-kcijo in vzdrževanje remisije pri bolnikih s KVČB.Po pravilni optimizaciji lahko pri bolnikih z zgodnjoobliko KVČB zacelijo sluznico pri do 80 % bolnikov.Za zdravljenje z njimi se odločamo, glede na kliničneprognostične dejavnike kot so razširjenost, trajanje,resnost bolezni, morebitne pridružene bolezni indejavnike, ki napovedujejo hud potek bolezni.

1. Zaviralci TNF-α (infliksimab,adalimumab)

Za zdravljenje CB sta registrirana dva zaviralcaTNF- α, infliksimab (Remicade) in adalimumab (Hu-mira), za zdravljenje UK pa poleg infliksimaba in ada-limumaba še golimumab (Simponi). Infliksimab jehimerno mišje-človeško monoklonsko protitelo. Ada-limumab in golimumab sta humanizirani monoklo-nski protitelesi z lastnostmi človeškega imunoglobu-lina IgG. V Sloveniji so registrirana štiri infliksimabupodobna biološka zdravila: Flixabi, Inflektra, Rem-sima in Zessly, ter štiri adalimumabu podobna bio-loška zdravila: Amgevita, Imraldi, Hulio in Hyrimoz.

Zaviralci TNF- α se vežejo s fragmentom Fab na topniTNF- α in membransko vezani TNF- α, ki je izražen

GASTROENTEROLOG 27

na številnih imunskih celicah. Z vezavo topnegaTNF- α neposredno zavirajo provnetno delovanjeTNF- α na številne imunske celice, z vezavo na mem-bransko vezani TNF- α povzročajo apoptozo imu-nskih celic, spodbujajo s komplementom in protite-lesi posredovano citotoksičnost ter zavirajo izločanjecitokinov po mehanizmu reverzne signalizacije. Pri-poročen režim odmerjanja je predstavljen v tabeli 1.

Uspešnost zdravljenja z zaviralci TNF- α se oceni potreh mesecih. Če se doseže klinična remisija bolezni,se zdravljenje redno ponavlja, lahko več let. Bolnike,ki se zdravijo z infliksimabom, redno kontrolirajo prigastroenterologu vsakih osem tednov, tiste, ki preje-majo adalimumab ali golimumab, pa vsake tri mese-ce. Redno se preverjajo tudi laboratorijski parame-tri, nivoji zdravila v krvi in prisotnost protiteles protibiološkemu zdravilu (3, 4). Pred uvedbo zdravljenjaopravimo presejanje za tuberkulozo, okužbo s hepa-titisom B in C ter HIV (humani virus imunske poma-nkljivosti). Pred uvedbo zdravljenja priporočamocepljenje proti hepatitisu B, pnevmokoku, VZV (Vari-cella Zoster Virus) v primeru negativne anamneze in

serologije, HPV (Humani Papiloma Virus) pri bolni-cah mlajših od 25 let. Cepljenje se izvede v mirnemobdobju bolezni. Svetuje se sezonsko cepljenje protigripi.

Pri več kot tretjini bolnikov pride do zacelitve sluz-nice, to je globoke remisije. Deset odstotkov bolnikovne odgovori na indukcijsko zdravljenje (primarnarezistenca). Pri vsakem drugem bolniku se med zdra-vljenjem učinek zdravila izgubi (sekundarna odpo-ved), zaradi česar moramo odmerke zdravila pove-čevati ali zdravilo ukiniti. Med dejavnike, ki vplivajona nezadosten učinek zaviralcev TNF- α, so najpo-membnejši nizke serumske koncentracije zdravila inprisotnost protiteles proti zaviralcem TNF- α, ki so po-sledica imunskega odgovora. S prilagajanjem odmer-kov zaviralcev TNF- α na podlagi izmerjenih konce-ntracij lahko pomembno povečamo učinkovitost zdra-vljenja. Ob slabitvi odziva je mogoče skrajšati intervalmed posameznimi odmerki. Če je skrajšanje inter-vala neučinkovito, se priporoča zamenjava terapije.

Številne raziskave so dokazale, da je zdravljenje zzaviralci TNF- α v kombinaciji z imunomodulatorji(tiopurin ali metotreksat) uspešnejše kot zdravljenjez zaviralci TNF- α. Novejše raziskave so dokazale, daje lahko zdravljenje z zaviralci TNF- α, pri kateremso odmerki prilagojeni glede na izmerjene koncentra-cije učinkovine v serumu, enako učinkovito in imajomanj neželenih učinkov kot kombinirano zdravljenje.

Zaradi visoke cene teh zdravil in neželenih učin-kov uporabljamo zaviralce TNF- α po dokazanineučinkovitosti in/ali neprenašanju tiopurinov alimetotreksata, kadar je zdravljenje s sistemskimiglukokortikoidi neučinkovito in pri bolnikih z boljagresivnim potekom bolezni (2–4).

2. Zaviralci integrinov

Vedolizumab (Entyvio), humanizirano IgG1 mono-klonsko protitelo, se veže na humani integrin α4β7,ki je izražen na celicah T pomagalkah v črevesju. Zvezavo na integrin α4β7 na nekaterih limfocitih za-vira adhezijo limfocitov na mukozno adresinsko celi-

28 GASTROENTEROLOG

Tabela 1. Režim odmerjanja in neželeni učinki zaviralcevTNF- α (10, 11)

Učinkovina Odmerek Neželeni učinki

Infliksimab 5 do 10 mg/kg i.v.Indukcija: dan 0, 2. teden, 6. teden Vzdrževanje:vsakih 8 tednov

Preobčutljivostnereakcije, povišana telesnatemperatura,mrzlica, urtikarija,bolečina v sklepih,tiščanje v prsih,hipo-/hipertenzija,dispneja, mialgije,artralgije, srčno popuščanje,bakterijske,virusne in glivične okužbe,tuberkuloza,reaktivacija virusahepatitisa B,tveganje za rakavebolezni.

Adalimumab Indukcija: dan 0160 mg, 2. teden80 mg, 4. teden 40 mg s.c. Vzdrževanje: 40 mg s.c. vsakadva tedna

Golimumab Dan 0 200 mg, 2. teden 100 mg,nato 100 mg s.c.vsakih 28 dni pri telesni teži > 80 kg oz. 50 mgvsakih 28 dni pri telesni teži < 80 kg

čno adhezijsko molekulo (MAdCAM-1-angl. “muco-sal addressin cell adhesion molecule-1”), ki je izra-žena predvsem na črevesnih endotelijskih celicah inima pomembno vlogo pri nastanitvi limfocitov T vtkiva v prebavni cevi. Zaradi selektivnega zaviranjaimunske odzivnosti v črevesu, zdravilo ne učinkujena druge organe in ima zato malo neželenih učinkov.Vedolizumab se uporablja za zdravljenje zmerno domočno aktivnega UK in CB predvsem pri odraslihbolnikih. Aplicira se intravensko, v odmerkih 300 mgna ničti, drugi in šesti teden, nato pa vsakih osemtednov. Pred začetkom zdravljenja je potrebno nare-diti oceno oportunističnih okužb v skladu s sme-rnicami ECCO, odvzeti kri za celotno krvno sliko,kreatinin in jeterne teste, narediti quantiferonski testin opraviti testiranje za okužbo s hepatitisom B in Cter HIV. Med zdravljenjem spremljamo celotno krvnosliko in jetrne encime vsakih tri do šest mesecev.

Učinkovitost in varnost vedolizumaba pri zdravlje-nju odraslih bolnikov z zmerno do močno aktivnimUK so dokazali v randomizirani, dvojno slepi, s pla-cebom nadzorovani študiji, ki je vrednotila učinko-vitost v šestem in 52. tednu (GEMINI I). Učinkovi-tost in varnost vedolizumaba pri zdravljenju odraslihbolnikov z zmerno do močno aktivno CB so vred-notili v dveh študijah (GEMINI II in III). V študijiGEMINI I je bilo 52. teden zdravljenja 42 % bolni-kov v klinični remisiji. Pri 52 % bolnikov so ugotovilizacelitev sluznice. Najpogostejši neželeni učinki, okaterih so poročali, so bile okužbe (npr. nazofaringi-tis, okužba zgornjih dihal, bronhitis, gripa in sinu-sitis), glavobol, navzea, pireksija, utrujenost, kašeljin artralgija (12, 13).

Novejše raziskave so pokazale, da s skrajšanjem inte-rvala med posameznimi odmerki lahko pomembnopovečamo učinkovitost zdravljenja (14). Vedolizumabv nasprotju z zaviralci TNF- α ne poveča bistvenomožnosti za okužbe, zato ima prednost pred zaviralciTNF- α pri starejših bolnikih in bolnikih, ki so imeliresne okužbe z zaviralci TNF- α. Če pri bolnikih zUK v 10. tednu in pri bolnikih s CB v 14. tednu niklinične remisije, je treba skrbno presoditi o nadalje-vanju zdravljenja (11).

3. Zaviralci interlevkinov

Ustekinumab (Stelara) je popolnoma humaniziranomonoklonsko protitelo IgG1K, ki se specifično vežena p40, skupno proteinsko podenoto človeških cito-kinov interlevkina 12 (IL-12) in interlevkina 23(IL-23). S tem je preprečena vezava p40 na receptor-ski protein IL-12Rβ1, ki je na površini imunskih ce-lic in posledično zavrta biološka aktivnost IL-12 inIL-23 . Zdravilo zavira vstop naivnih T-celic in s temnjihovo diferenciacijo v limfocite Th1 in Th17, ki soosrednje celice v patogenezi KVČB. Ustekinumab seuporablja za zdravljenje zmerno do močno aktivnegaUK in CB.

Zaviralce interlevkinov praviloma uporabljamo obdokazani neučinkovitosti in/ali neprenašanju imu-nosupresivov, kadar je zdravljenje s sistemskimi glu-kokortikoidi neučinkovito in pri bolnikih z bolj agre-sivnim potekom bolezni. Zdravljenje z ustekinuma-bom se vedno začne z enkratnim intravenskim odme-rkom, 6 mg na kg telesne teže. Vzdrževalni odmerki,ki sledijo, se aplicirajo v obliki podkožnih injekcij, 90mg na osem do 12 tednov. Če pri bolnikih ni opazitiznakov terapevtske koristi do 16. tedna, je treba raz-misliti o ukinitvi zdravljenja.

Pred začetkom zdravljenja je potrebno nareditioceno oportunističnih okužb v skladu s smernicamiECCO, odvzeti kri za celotno krvno sliko, kreatininin jeterne teste, quantiferonski test in opraviti testi-ranje za okužbo s hepatitisom B in C ter HIV. Svetujese cepljenje proti hepatitisu B, pnevmokoku, HPV inenkrat letno proti gripi. Med zdravljenjem spremlja-mo celotno krvno sliko in jetrrne encime vsakih trido šest mesecev.

Varnost in učinkovitost ustekinumaba so ocenjevaliv treh randomiziranih, dvojno slepih, s placebomnadzorovanih, multicentričnih študijah pri odraslihbolnikih z zmerno do močno aktivno CB (Dve 8-tede-nski študiji intravenske indukcije zdravila UNITI-1,UNITI-2, ki jima je sledila 44-tedenska IM-UNITI)(15). Pri odraslih bolnikih z zmerno do močno aktiv-nim UK je bila narejena študija intravenskega indu-

GASTROENTEROLOG 29

kcijskega zdravljenja (z nazivom UNIFI-I) s trajanjemzdravljenja do 16 tednov (16). Tej študiji je sledila 44-tedenska randomizirana študija subkutanega vzdrže-valnega zdravljenja (z nazivom UNIFI-M), kar je sku-paj najmanj 52 tednov zdravljenja. V študiji UNIFI-M,52 tednov po začetnem indukcijskem odmerku, sopri bolnikih na 90 mg subkutanem odmerku, vsakihosem tednov klinično remisijo ugotovili pri 48 % bol-nikov, in zacelitev sluznice pri 51 % bolnikov. Najpo-gostejša neželena učinka sta bila nazofaringitis in gla-vobol. Večina neželenih učinkov je bila zmernih inzaradi njih ni bila potrebna prekinitev zdravljenja vštudiji. Najresnejši neželeni učinek, o katerem so po-ročali je bila huda preobčutljivostna reakcija, vklju-čno z anafilakso.

4. Zaviralci JAK kinaze

Tofacitinib (Xeljanz) je močan selektivni zaviralecencimov iz družine JAK. V človeških celicah tofa-citinib prednostno zavira prenašanje signalov prekheterodimernih citokinskih receptorjev, povezanihz JAK3 in/ali JAK1 in tako vpliva na transkripcijoDNK v jedru celice. Tofacitinib z zaviranjem kinazJAK1 in JAK3 oslabi signaliziranje interlevkinov(IL-2, -4, -6, - 7, -9, -15, -21) ter interferonov tipa Iin II, kar povzroči spremembo imunskega in vnet-nega odziva. Tofacitinib je registriran za zdravljenjeUK, ni pa registriran za zdravljenje CB (17). Pripo-ročeni odmerek je 10 mg oralno dvakrat na dan za8-tedensko indukcijsko zdravljenje in 5 mg dvakratna dan za vzdrževalno zdravljenje. Bolniki, ki poosmih tednih ne dosežejo ustrezne koristi zdravlje-nja, lahko indukcijski odmerek 10 mg dvakrat na danprejemajo še dodatnih osem tednov (skupaj torej 16tednov), čemur sledi 5 mg dvakrat na dan za vzdrže-valno zdravljenje. Indukcijsko zdravljenje s tofacitini-bom je treba prekiniti pri vsakem bolniku, pri kate-rem po 16 tednih ne opazimo nobene koristi zdra-vljenja. Pri bolnikih, pri katerih se odziv na vzdrže-valno zdravljenje s 5 mg tofacitiniba dvakrat na danzmanjša, je lahko koristno povečanje odmerka na 10mg dvakrat na dan.

Pred začetkom zdravljenja je potrebno narediti ocenooportunističnih okužb v skladu s smernicami ECCO,odvzeti kri za celotno krvno sliko, diferencialno krvnosliko (DKS), lipidogram, kreatinin in jeterne teste,quantiferonski test in opraviti testiranje za okužbo shepatitisom B in C ter HIV. Med zdravljenjem sprem-ljamo celotno krvno sliko in DKS na štiri do osem te-dnov, lipidogramin po osmih tednih. Po tem so rednekontrole krvi vsake tri do šest mesecev.

Učinkovitost in varnost tofacitiniba pri zdravljenjuodraslih bolnikov z zmerno do močno aktivnim UKso ocenili v treh multicentričnih, dvojno slepih, ran-domiziranih in s placebom nadzorovanih preizku-šanjih: dveh identičnih preizkušanjih indukcijskegazdravljenja (OCTAVE Induction 1 in OCTAVE Induc-tion 2), ki jima je sledilo 1 preizkušanje vzdrževalne-ga zdravljenja (OCTAVE Sustain). Po indukcijskemzdravljenju so pri polovici bolnikov ugotovili kliničniodziv, klinično remisijo pri eni četrtini bolnikov, izbo-ljšanje endoskopskega videza sluznice pri eni tretjinibolnikov. Po 52 tednu zdravljenja je imelo kliničnoremisijo 40,6 % bolnikov, izboljšanje endoskopskegavideza sluznice 45,7 % bolnikov in globoko remisijo16,8 % bolnikov z UK. Neželeni učinki, o katerih sonajpogosteje poročali pri bolnikih, ki so v preizku-šanjih indukcijskega zdravljenja prejemali 10 mg tofa-citiniba dvakrat na dan, so bili glavobol, nazofarin-gitis, navzea in artralgija. Bolniki, ki prejemajo tofa-citinib imajo večje tveganje za vensko trombembo-lijo in povečano tveganje za resne in smrtne okužbeter herpes zoster. Če zdravljenje s tofacitinibom pre-kinemo, lahko razmislimo o ponovni uvedbi zdravlje-nja z njim (18).

PODOBNA BIOLOŠKA ZDRAVILA

Biološka zdravila so izdelana z uporabo kompleksnihživih celic, zato se vsa deloma razlikujejo med seboj.Ker so tako kompleksna, se lahko razlikujejo celo po-samezne proizvodne serije. Podobna biološka zdra-vila so biološka zdravila, ki se tržijo po izteku patentareferenčnega biološkega zdravila in so namenskoizdelana tako, da so zelo podobna oz. primerljiva zreferenčnim zdravilom. Vsebujejo enako zdravilno

30 GASTROENTEROLOG

učinkovino, izdelujejo jih po enakih standardih terzagotavljajo primerljivo varnost, učinkovitost in kako-vost kot že obstoječa in odobrena referenčna bio-loška zdravila. Pred odobritvijo trženja mora proiz-vajalec podobnega biološkega zdravila varnost, uči-nkovitost in imunogenost pri bolnikih dokazati s kli-ničnimi študijami, v katerih podobno biološko zdra-vilo primerja z referenčnim biološkim zdravilom (19).

EKSTRAPOLACIJA INDIKACIJ

Pravila Evropske agencije za zdravila (EMA) dolo-čajo, da mora dokumentacija o podobnem biološkemzdravilu vsebovati podatke o visoki podobnosti v fizi-kalno-kemičnih in bioloških značilnostih v primerjaviz originalnim zdravilom. Narejeni morata biti klini-čna raziskava farmakokinetičnih učinkov ter raziska-va učinkovitosti in varnosti. Vsaka izmed teh študijmora biti narejena za katero izmed indikacij, ki jeodobrena za originalno biološko zdravilo. V določe-nih primerih je treba na zahteve regulatornih orga-nov potrebno izvesti dodatne analize, ki potrdijo kli-nično podobnost podobnega in referenčnega zdra-vila. Če je učinek dokazan za eno indikacijo, je upo-raba zdravila lahko ekstrapolirana tudi za druge bole-zni, brez dodatnih študij (20).

IMUNOGENOST

Zaradi zapletene zgradbe bioloških zdravil lahko telokompleksne proteinske molekule prepozna kot tujekkar sproži neželen imunski odziv oz. nastanek pro-titeles proti biološkemu zdravilu. Resne reakcijezaradi povečanega imunskega odziva so zelo redke.Najpogosteje imunski odziv na biološko zdravilo nipovezan s kliničnimi posledicami. Zaradi protiteles,ki so usmerjena proti zdravilu, lahko pride do zmanj-šane učinkovitosti, nevtralizacije biološkega zdravilain alergijskih reakcij. Na imunogenost lahko vplivajoznačilnosti zdravila (npr. sprememba strukture belja-kovine ali tvorba agregatov lahko nastaneta med ne-pravilnim skladiščenjem ali prevozom), enako tudidejavniki, povezani z zdravljenjem (npr. tveganje selahko razlikuje glede na to, ali se zdravilo aplicira pod-kožno ali intravensko, ali na to, ali gre za režim nepre-

kinjenega ali intermitentnega zdravljenja), ter dejav-niki, povezani s pacientom ali boleznijo (npr. starost,genetski in imunski status ali sočasna zdravljenja).Izkušnje kažejo, da je po spremembi postopka proiz-vodnje biološkega zdravila škodljiv imunski odzivmalo verjeten. Prva tako je malo verjetno, da bi škod-ljiva imunogenost nastala po preklopu med visokopodobnimi biološkimi zdravili (21). Regulativni orga-ni vedno spremljajo imunogenost biološkega zdra-vila, po njegovem prihodu na trg. To je pomembnopredvsem zato, da se ugotovijo redke imunske reak-cije, ki jih lahko odkrijejo šele po daljšem obdobjuspremljanja večjega števila pacientov.

VARNOST

Za spremljanje varnosti podobnih bioloških zdravilse uporabljajo enake zahteve kot za vsa biološka zdra-vila. Posebnih zahtev, ki bi veljale samo za podobnabiološka zdravila ni. Proizvajalci bioloških in podob-nih bioloških zdravil morajo pripraviti načrt obvlado-vanja tveganja ob prihodu zdravila na trg. Načrt zaobvladovanje tveganj za podobno biološko zdravilotemelji na znanju in izkušnjah, pridobljenih z refe-renčnim zdravilom. Načrt mora med drugim vsebo-vati načrt preprečevanja in minimaliziranja tveganj,zbiranja vseh varnostnih informacij ter predvideneštudije za odgovore na varnostna vprašanja in vrzeliv znanju. V zadnjih desetih letih v sistemu EU za spre-mljanje varnosti ni bila ugotovljena nobena pome-mbna razlika v vrsti, resnosti ali pogostnosti neže-lenih učinkov med podobnimi biološkimi zdravili innjihovimi referenčnimi zdravili, zato njihova uporabapri bolnikih, ki še niso prejeli referenčnega zdravilani sporna. Več dilem je pri preklopu (ang. switch),kjer referenčno zdravilo, ki ga redno prejema bolnik skronično boleznijo, zamenjamo za podobno biološkozdravilo z enako terapevtsko učinkovitostjo. Enakaučinkovitost, varnost in imunogenost zdravila po pre-klopu morajo biti dokazani z dodatnimi kliničnimištudijami. V literaturi se kopičijo podatki o možnostienkratnega preklopa, ki ne vpliva na varnost, učinko-vitost in imunogenost, medtem ko je študij o večkra-tnih preklopih med podobnimi biološkimi zdravilioziroma referenčnim zdravilom za zdaj zelo malo.

GASTROENTEROLOG 31

Odločitev o odobritvi uporabe podobnih bioloških innjihovih referenčnih zdravil v smislu njihove medse-bojne zamenljivosti (tj. preklopa in lekarniškega za-menjevanja) se ob upoštevanju priporočil Evropskeagencije za zdravila sprejme na nacionalni ravni (19).

NOCEBO UČINEK

Mnogi pacienti in zdravniki še vedno dvomijo o učin-kovitosti in varnosti podobnih bioloških zdravil.Pogosto nižjo ceno podobnih bioloških zdravil pove-zujejo z nižjo kakovostjo. Nocebo v nasprotju s place-bom pomeni negativna pričakovanja za izzid zdra-vljenja z novim zdravilom. Tako lahko bolniki subje-ktivno ocenijo, da je zdravljenje z novim, cenejšimzdravilom manj učinkovito in ima več neželenih uči-nkov,saj pričakovanja bolnika pred samim zdravlje-njem pomembno vplivajo na končni izid zdravljenja.Pacientova negativna pričakovanja lahko povzročijonastanek negativnih simptomov. V študijah, v kate-rih so bili pacienti in zdravniki seznanjeni z zamenja-vo referenčnega s podobnim biološkim zdravilom, jev nasprotju s pacienti, ki z zamenjavo niso bili sezna-njeni, več pacientov prekinilo zdravljenje, ker so oce-nili, da ima zdravljenje s podobnimi biološkimi zdra-vili več neželenih učinkov in da je manj učinkovito.Pri predpisovanju podobnih bioloških zdravil mora-mo biti še posebej previdni tam, kjer učinek zdravlje-nja z referenčnim zdravilom popušča, saj lahko obposlabšanju bolezni pacienti novo nastale težave ne-pravilno pripišejo novemu zdravilu. V izognitev noce-bo učinku pri uvajanju ali preklopu podobnih biolo-ških zdravil sta pomembni dobra izobraženost zdra-vstvenega osebja in dobra komunikacija s pacienti.

Literatura1. Baraga D.,Cvetko T.,Ferkolj I. Epidemiologija bolnikov s

kronično vnetno črevesno boleznijo v družinski medicini.Gastroenterolog 2014;18 (suppl):10–17.

2. Drobne D., Drnovšek J. Kronična vnetna črevesna bolezen-Ulcerozni kolitis in Crohnova bolezen. Interna medicina 5izd.(Ur.Košnik M, Štajer D): Medicinska fakulteta, Slovenskozdravniško društvo:Buča 2018;579–86.

3. Harbord M,Eliakim R, Bettenworth D, et al.EuropeanCrohn’s and Colitis Organisation [ECCO]. Third EuropeanEvidence-based Consensus on Diagnosis and Managementof Ulcerative Colitis. Part 2: Current Management. J CrohnsColitis. 2017 Jul 1;11(7):769–84.

4. Gomollón F, Dignass A, Annese V, et al. ECCO. 3rdEuropean Evidence-based Consensus on the Diagnosis andManagement of Crohn’s Disease 2016: Part 1: Diagnosis andMedical Management.J Crohns Colitis. 2017 Jan;11(1):3–25.

5. Gionchetti P, Dignass A, Danese S, et al. ECCO. 3rdEuropean Evidence-based Consensus on the Diagnosis andManagement of Crohn’s Disease 2016: Part 2: SurgicalManagement and Special Situations. Journal of Crohn’sand Colitis, 2017, 135–49.

6. Rieder F, Latella G, Magro F, et al. European Crohn’s andColitis Organisation Topical Review on Prediction, Diagnosisand Management of Fibrostenosing Crohn’s Disease. JCrohns Colitis. 2016 Aug;10(8):873–85.

7. Peyrin-Biroulet L,Sandborn W, Sands BE, et al. SelectingTherapeutic Targets in Inflammatory Bowel Disease(STRIDE): Determining Therapeutic Goals for Treat-to-Target. Am J Gastroenterol 2015;1324–38.

8. European Commission. Consensus Information Paper 2013.What you need to know about Biosimilar Medicinal Products.http://ec.europa.eu/DocsRoom/documents/8242/attach-ments/1/translations/en/renditions/native.

9. European Medicines Agency. Questions and answers onbiosimilar medicines (similar biological medicinal products).http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document library/MedicineQA/2009/12/WC500020062.pdf.

10. Drobne D, Drnovšek J. Sodobno zdravljenje KVČB.Gastroenterolog 2017; 2: 94–105.

11. Drobne D. Novi pristopi k zdraljenju KVČB z biološkimizdravili: anti-integrinske molekule. Zbornik prispevkov: 6.slovenski simpozij o KVČB 2016; 21–2.

12. Feagan BG, Rutgeerts P, Sands BE, et al. Vedolizumab asinduction and maintenance therapy for ulcerative colitis.N Engl J Med 2013; 369: 699–710.

13. Sandborn WJ, Feagan BG, Rutgeerts P, et al. Vedolizumabas induction and maintenance therapy for Crohn’s disease.N Engl J Med 2013; 369: 711–21.

14. Hanžel J, Sever N, Ferkolj I, et al. Early vedolizumabtrough levels predict combined endoscopic and clinicalremission in inflammatory bowel disease. United EuropeanGastroenterology Journal 2019; 7(6):741–9.

15. Feagan BG, Sandborn WJ., Christopher Gasink C, et al.Ustekinumab as Induction and Maintenance Therapy forCrohn’s Disease. N Engl J Med 2016; 375:1946–60.

16. Sands BE, Sandborn WJ, Panaccione R, et al, Ustekinumabas Induction and Maintenance Therapy for Ulcerative ColitisN Engl J Med 2019; 381:1201–14.

17. Panés J, D’Haens GR, Higgins PDR, et al, Long-term safetyand tolerability of oral tofacitinib in patients with Crohn’sdisease: results from a phase 2, open-label, 48-week extensionstudy. Aliment Pharmacol Ther. 2019 Feb;49(3):265–76.

18. Sandborn WJ, Su C, SandsBE, et al. Tofacitinib as Inductionand Maintenance Therapy for Ulcerative Colitis N Engl JMed 2017; 376:1723–36.

19. Evropska agencija za zdravila: Similar biological medicinalproducts containing biotechnology- derived proteins as activesubstance: non- clinical and clinical issues. EMEA/ CHMP/BMWP/42832/2005 Rev. 1. http://www.ema. europa.eu/docs/en_GB/document library/Scientific_guideline/2015/01/ WC500180219.pdf.

20. Kurki P, van Aerts L, Wolff-Holz E, et al. Interchangeabilityof biosimilars: a European perspective. BioDrugs 2017;31:83–91.

21. Weise M, Kurki P, Wolff-Holz E, et al. Biosimilars: the sci-ence of extrapolation. Blood 2014;124(22):3191–6.

32 GASTROENTEROLOG

GASTROENTEROLOG 33


IZVLEČEK

Kronična vnetna črevesna bolezen (KVČB) je bole-zen mladih odraslih in tako se vse pogosteje srečuje-mo s problemom zanositve in nosečnostjo. Za ugo-den izhod nosečnosti je pomembna dobra pripravabolnice pred zanositvijo. Nosečnost pri bolnicah v re-misiji poteka enako kot pri nosečnicah v splošni po-pulaciji. Redne terapije za KVČB v času nosečnostine ukinjamo, saj zagon bolezni predstavlja največjonevarnost za mati in plod. Večina zdravil, ki jih upo-rabljamo za zdravljenje KVČB, je v času nosečnostikot tudi dojenja, varnih. Nosečnico s KVČB na spe-cifični terapiji vodi multidisciplinarni tim zdravni-kov, ki vključuje gastroenterologa, ginekologa-porod-ničarja in abdominalnega kirurga, po porodu pa tudipediatra.

ABSTRACT

Inflammatory bowel disease (IBD) has a high preva-lence in young individuals, so that reproductive issuesfrequently arise. Evidence-based reproductive coun-seling is important for women with IBD. Pregnancyin patients in remission proceeds in the same way asin pregnant women in the general population. Regulartherapy for IBD during pregnancy is not discontinued,as the onset of the disease poses the greatest risk forthe mother and fetus. Most of the medications we useto treat IBD are safe during pregnancy as well asbreastfeeding. A pregnant woman with IBD on spe-cific therapy is led by a multidisciplinary team ofdoctors, which includes a gastroenterologist, gyne-cologist-obstetrician and abdominal surgeon, as wellas a pediatrician after childbirth.

*dr. Nataša Smrekar, dr. med.Klinični oddelek za gastroenterologijo, Interna klinika, UKC Ljubljana, Japljeva ulica 2, 1000 LjubljanaE-pošta: [email protected]

Obravnava in zdravljenje bolnikov skronično vnetno črevesno boleznijo vreproduktivnem obdobju

Management of inflammatory bowel diseaseduring reproductive period

Nataša Smrekar*Klinični oddelek za gastroenterologijo, Interna klinika, UKC LjubljanaGastroenterolog 2020; 1: 33–36

Ključne besede: kronična vnetna črevesna bolezen, plodnost,nosečnost, dojenje, multidisciplinarni tim

Key words: inflammatory bowel disease, fertility, pregnancy,brestfeeding, multidisciplinary team

UVOD

Kronična vnetna črevesna bolezen (KVČB) je bole-zen mladih odraslih in tako se vse pogosteje sreču-jemo s problemom zanositve in nosečnostjo. Glavnidejavnik, ki odloča o poteku nosečnosti, je aktivnostbolezni v času zanositve (1). Če je bolezen v remisijipred zanositvijo, po pravilu ostane v remisiji tudi medsamo nosečnostjo. Večina zagonov bolezni se zgodi vprvem trimesečju nosečnosti, največkrat zaradi samo-voljne prekinitve zdravljenja s strani bolnice. Redneterapije za KVČB v času nosečnosti ne ukinjamo, sajzagon bolezni predstavlja največjo nevarnost za matiin plod (2). Zato je pomembno, da bolnici s KVČBustrezno svetujemo že pred zanositvijo in ji razloži-mo vpliv bolezni in zdravljenja na potek nosečnosti inrazvoj ploda (1).

KVČB IN PLODNOST

Glede na podatke, je 15 % bolnic s KVČB neplodnih,kar je enako kot v splošni populaciji (3). Pri bolnicahz aktivnim Crohnovim kolitisom, perianalno oblikobolezni in po operativnih posegih se plodnost zma-njša za 16–20 % (3). Bolnice z ulceroznim kolitisomponavadi nimajo težav s plodnostjo zaradi boleznisame, težave nastopijo po operativnih posegih (kolek-tomija, IPAA) (3). Pri neplodnih bolnicah s KVČBmoramo razmišljati tudi o psihološki obremenitvi, kijo povzroča bolezen sama. Bolnice skrbi, da bodozboleli tudi potomci, zato se zavestno odločajo zamanjše število otrok. Tveganje dedovanja se povečaza cca 5 %, če je bolan samo en partner in za pribli-žno 30 %, če je bolezen prisotna pri obeh (3).

Obsežni kirurški posegi z resekcijami in anastomoza-mi, še zlasti posegi v mali medenici, kar v 50 % po-vzročajo neplodnost pri ženskah. Zaradi tega mora-mo bolezen zdraviti zelo intenzivno, saj na ta načinlahko preprečimo zaplete kot so fistule, stenoze inzapore črevesja in s tem zmanjšamo število operativ-nih posegov. Zdravila, ki jih uporabljamo za zdravlje-nje KVČB ne vplivajo na plodnost žensk (3).

Moška neplodnost je pogostejša pri Crohnovih bolni-kih in je posledica aktivne bolezni (perianalne fistule)ali kirurških posegov (4, 5). V teh primerih pride doerektilnih disfunkcijskih motenj. Neplodnost je lahkotudi posledica jemanja nekaterih zdravil. Znan je ne-gativni vpliv sulfasalazina, mesalazina, ciklosporina,metotreksata in infliksimaba na kakovost semena.Sulfasalazin in metotreksat povzroča tudi erektilnodisfuncijo (4, 5).

KVČB IN NOSEČNOST

Znano je, da nosečnost pri bolnicah v remisiji potekaenako kot pri nosečnicah v splošni populaciji. Zaradiaktivne bolezni v času nosečnosti je lahko več spon-tanih splavov, prezgodnjih porodov in otrok z nizkoporodno težo (6, 7). Glavna prioriteta zdravljenja jezato doseganje in vzdrževanje remisije pred zanosit-vijo. Zaželjeno je, da je bolnica vsaj tri mesece predzanositvijo brez kortikosteroidov, remisijo boleznimoramo potrditi z objektivnimi metodami (kolono-skopija, biokemični markerji, slikovne preiskave) (2).Glede na veljavne evropske in svetovne smernice tera-pije za KVČB v času nosečnosti ne ukinjamo, saj za-gon bolezni predstavlja večjo nevarnost za mati inplod kot zdravila sama. V nosečnosti se bolj nagibamok monoterapiji kot kombiniranemu zdravljenju (8, 9).

V primeru zagona bolezni v času nosečnosti, le tegazdravimo tako, kot pri ostalih bolnikih s KVČB. Kor-tikosteroidi so zdravilo izbora, odmerek naj bo naj-nižji še učinkovit. Pri hujših zagonih lahko v terapijouvedemo zaviralce tumor nekroznega faktorja alfa (9).

Nosečnice s KVČB naj vodi multidisciplinarni timzdravnikov. Kadar je bolnica v remisiji, so priporoč-ljive kontrole zaradi osnovne bolezni pri gastroente-rologu 1x v vsakem trimesečju. V primeru zagona sokontrole pogostejše ali je potrebno bolnišnično zdra-vljenje (2).

Način poroda določi porodničar. Aktivna perianalnaCrohnova bolezen in rektovaginalne fistule so indi-kacija za carski rez (2).

34 GASTROENTEROLOG

ZDRAVILA MED NOSEČNOSTJO

Nebiološka zdravila

Mesalazin in sulfasalazin sta varni zdravili v časunosečnosti. Med jemanjem sulfasalazina morajo no-sečnice prejemati vsaj 2mg folne kisline na dan. Zdra-vila v obliki klizem in svečk se odsvetujejo v zadnjemtrimesečju (2, 11, 12).

Kortikosteroidi so varna zdravila v času nosečnosti.Prehajajo skozi placento, vendar se hitro razgradijo(otrok je izpostavljen le 10 % odmerka). Kortikoste-roidov ne uporabljamo za vzdrževalno zdravljenje, sajpovečajo tveganje za gestacijski diabetes, arterijskohipertenzijo in prezgodnje rojstvo otroka (10–12).

Azatioprin in 6-merkaptopurin sta glede na poda-tke dokaj varni zdravili in ju zato v času nosečnostine ukinjamo. V primeru zagona bolezni, ju na novone uvajamo, saj obstaja tveganje za pojav pankreati-tisa in supresije kostnega mozga (10–12).

Metotreksat je v času nosečnosti kontraindiciran, sajje teratogen in embriotoksičen. Zaželjeno je, da seukine 3 mesece pred načrtovanjem nosečnosti pri že-nski in tudi moškem (2, 10).

O jemanju tofacitiniba v času nosečnosti vemo zelomalo. Raziskave na živalih so pokazale, da že primnogo manjših odmerkih lahko prihaja do maforma-cij. Trenutno je jemanje tofacitiniba zato v času nose-čnosti odsvetovano (10, 11, 13).

Biološka zdravila

Biološka zdravila so velike kompleksne molekule, kiso večinoma sestavljene iz imunoglobulina (Ig) G inspremenjenim Fc ali Fab fragmentom. Zaradi svojevelikosti težko prehajajo skozi placento in za prehodpotrebujejo aktivni transport s pomočjo specifičneganeonatalnega Fc receptorja na trofoblastih ploda(13). Omenjeni receptor postane aktiven v trinajstemgestacijskem tednu, ko je organogeneza ploda zaklju-čena. Prehod bioloških zdravil v prvem trimesečju

je tako odvisen od pasivnega transporta in zato sokoncentracije zdravil v plodu zanemarljive in konge-nitalne anomalije zelo redke (13). Koncentracija IgGv plodu prične naraščati v drugem trimesečju, pričemer se kar 80 % prenosa opravi v zadnjem trime-sečju. Ob rojstvu je zato koncentracija biološkegazdravila v popkovni krvi novorojenčka višja kot primateri. Vrednost je odvisna od trajanja zdravljenja zbiološkimi zdravili med nosečnostjo, strukture Fcreceptorja in razpolovne dobe zdravila (11, 13).

Zaviralci tumor nekroznega faktorja alfa. Odbioloških zdravil pri nas najpogosteje uporabljamozaviralce tumor nekroznega faktorja alfa (zTNFa) kotso infliksimab, adalimumab, golimumab. Glede napodatke iz različnih svetovnih centrov in registrov,imajo zTNFa dober varnostni profil tudi v času nose-čnosti, saj ne beležimo nič več splavov, prezgodnjihporodov, otrok z nizko porodno težo ali kongenital-nih malformacij kot pri neizpostavljeni ali zdravipopulaciji (OR, 1.00; 95 % CI 0.72–1.41) (11). Doje-nčki, ki so bili izpostavljeni zTNFa (razen certolizu-mabu) v času nosečnosti, imajo ob rojstvu tudi do 4xvišjo koncentracijo zdravila v krvi kot mati. Zdravilolahko zaznamo v krvi dojenčka vse do 12-tega mese-ca starosti, zato obstaja določena skrb zaradi morebi-tne imunosupresije dojenčkov kot tudi možnosti stra-nskih učinkov zTNFa na razvoj njihovega imunskegasistema (11). Z namenom zmanjšanja placentarnegaprenosa zTNFa, le te po smernicah ukinemo v 24tednu nosečnosti, če je bolezen v popolni remisiji (8,9, 13). Zadnje smernice priporočajo prekinitev zdra-vljenja v 30 tednu nosečnosti ali kasneje, saj ni doka-zov, da zgodnejša ukinitev bistveno zmanjša izposta-vljenost novorojenčkov tem zdravilom (9). Po drugistrani zaradi prekinitve zdravljenja z zTNFa tvegamozagon bolezni, ki lahko ogrozi plod, in imunizacijomatere ter posledično zmanjšanje učinkovitosti zdra-vila. Zaradi tega je odločitev ali bomo in če, kdajbomo prekinili zdravljenje z zTNFa v času nosečno-sti, odvisna od aktivnosti in agresivnosti bolezni (8,9, 13, 14).

Novejša biološka zdravila. O uporabi ostalih biolo-ških zdravil (ustekinumab, vedolizumab) v času nose-

GASTROENTEROLOG 35

čnosti imamo zelo malo podatkov (11, 13). Ni opozo-ril o povečanem tveganju za kongenitalne malfo-rmacije ali splave pri izpostavljeni skupini žensk.Ženske, ki so donosile na teh zdravilih, so rodilezdrave otroke (11, 13). Vedolizumab in ustekinumabnaj se uporabljata med nosečnostjo le v primeru, daje korist za mati večja kot tveganje zanjo in neroje-nega otroka. Vedolizumab lahko nosečnica prejemacelo nosečnost in ga prekinemo v 30–32. tednunosečnosti. Zadnja aplikacija ustekinumaba je 8 ted-nov pred predvidenim porodom (13).

ZDRAVILA IN DOJENJE

Biološka zdravila lahko, ob izključitvi okužbe, uve-demo nazaj že 24 ur po vaginalnem porodu in 48 urpo carskem rezu (11, 13, 15). Najpogostejši razlog zanedojenje je skrb, da biološka zdravila prehajajo vmleko in s tem tudi v otroka. Po podatkih, ki so navoljo, zTNFa kot tudi tiopurini prehajajo v mleko vminimalnih količinah in zato ne povečujejo tveganjaza okužbe dojenih otrok ter ne vplivajo na rast in raz-voj dojenčka. Vsem materam na zTNFa in tiopurinihzato svetujemo dojenje (2, 13, 15). Za ostala biološkazdravila imamo malo podatkov glede dojenja. Gre zavelike proteinske molekule in je zato verjetnost abso-rbcije zdravila zaradi nizke biološke razpoložljivostizelo majhna. Odločitev o dojenju je pri teh bolnicahindividualna in odvisna od stanja osnovne bolezni (2,13, 15).

ZAKLJUČEK

Zdravil za KVČB v času nosečnosti večinoma ne uki-njamo, saj bi prekinitev zdravljenja ogrozila bolnicokot tudi plod. Pomembno je, da takšno nosečnicovodi multidisciplinarni tim. Odločitev o morebitniprekinitvi zdravljenja v času nosečnosti mora bitiindividualna glede na trenutno aktivnost in stanjebolezni ter alternativno možnost zdravljenja.

Literatura1. Gawron LM, Sanders J, Steele KP, Flynn AD. Reproductive

Planning and Contraception for Women with InflammatoryBowel Diseases. Inflamm Bowel Dis. 2016; 22:459–64.

2. Mahadevan U, Robinson C, Bernasko N, Boland B,Chambers C, et al. Inflammatory Bowel Disease in PregnancyClinical Care Pathway: A Report From the AmericanGastroenterological Association IBD Parenthood projectWorking Group. Gastroenterology. 2019; 156(5):1508–24.

3. Moscandrew M, Kane S. Inflammatory Bowel Diseases andManagement Considerations: Fertility and Pregnancy. CurrGastroenterol Rep. 2009; 11(5):395–9.

4. Park YE, Kim TO. Sexual Dysfunction and Fertility prob-lems in Men with Inflammatory Bowel Disease. World JMens Health. 2020; 38(3):285–97.

5. Shin T, Okada H. Infertility in men with inflammatorybowel disease. World J Gastrointest Pharmacol Ther. 2016;7(3):361–69.

6. Nřrgĺrd B, Hundborg HH, Jacobsen BA, Nielsen GL,Fonager K. Disease Activity in Pregnant Women WithCrohn’s Disease and Birth Outcomes: A Regional DanishCohort Study. Am J Gastroenterol. 2007; 102(9):1947–54.

7. O’Toole A, Nwanne O, Tomlinson T. Inflammatory BowelDisease Increases Risk of Adverse Pregnancy Outcomes:A Meta-Analysis. Dig Dis Sci. 2015; 60(9):2750–61.

8. Van de Wounde CJ, Ardizzone s, Bengston MB, et al.The Second European Evidenced-Based Consensus onReproduction and Pregnancy in Inflammatory BowelDisease. J Crohns Colitis. 2015; 9(2):107–24.

9. Nguyen GC, Seow CH,et al. The Toronto ConsensusStatements for the Management of IBD in Pregnancy.Gastroenterology. 2016; 150(3):734–57.

10. Mahadevan U, McConnell RA, Chambers CD. Drug Safetyand Risk of Adverse Outcomes for Pregnant Patients WithInflammatory bowel Disease. Gastroenterology. 2017; 152:451–62.

11. McConnell RA, Mahadevan U. Use of Immunomodulatorsand Biologics Before, During, and After Pregnancy. InflammBowel Dis. 2016; 22:213–23.

12. Damas OM, Deshpande AR, Avalos DJ, Abreu MT. TreatingInflammatory Bowel Disease in Pregnancy: The Issues WeFace Today. J Crohns Colitis. 2015; 9(10):928–36.

13. Picardo S, Seow CH. A Pharmacological Approach toManaging Inflammatory bowel Disease During Conception,Pregnancy and Brestfeeding: Biologic and Oral SmallMolecule Therapy. Drugs. 2019, 79(10):1053–63.

14. Mao EJ, Mahadevan U. The Debate is Over: Continue Anti-Tumor Necrosis Factor Therapy Throughout Pregnancy.Am J gastroenterol 2018; 113(11): 1590–91.

15. Matro R, Martin CF, Wolf D, Shah SA, Mahadevan U.Exposure Concentrations of Infants Breastfed by WomenReceiving Biologic Therapies for Inflammatory BowelDiseases and Effects of Brestfeeding on Infections anddevelopment. Gastroenterology. 2018; 155(3):696–704.

36 GASTROENTEROLOG

GASTROENTEROLOG 37


IZVLEČEK

Kronična vnetna črevesna bolezen je posledica nepri-mernega imunskega odgovora organizma na čreve-sne mikrobe v genetsko predisponiranih posamezni-kih. V tem prispevku se bomo posvetili črevesni mi-krobioti pri kronični vnetni črevesni bolezni in nje-nemu pomenu na razvoj in potek bolezni. Osvetlilibomo možne terapevtske intervencije, ki poskušajopreko vpliva na strukturo in funkcijo mikrobiomazdraviti bolezen. Mednje sodijo antibiotiki, prebio-tiki/probiotiki, transplantacija fekalne mikrobiote innutritivna terapija.

ABSTRACT

Inflammatory bowel disease is the result of an inad-equate immune response to intestinal microbes ingenetically predisposed individuals. In this article, wewill focus on the intestinal microbiota in inflammatorybowel disease and its importance to the developmentof the disease and the disease course. We will shedlight on possible therapeutic interventions that attemptto treat the disease by influencing the structure andfunction of the gut microbiome. These include antibi-otics, prebiotics/probiotics, faecal microbiota trans-plantation and nutritional therapy.

*asist. dr. Gregor Novak, dr. med.Klinični oddelek za gastroenterologijo, Interna klinika, UKC Ljubljana, Japljeva ulica 2, 1000 LjubljanaE-pošta: [email protected]

Kronična vnetna črevesna bolezen inčrevesna mikrobiota: kje smo in kaj lahkopričakujemo v bodoče

Inflammatory bowel disease and gut microbiota:current status and future prospects

Gregor Novak*Klinični oddelek za gastroenterologijo, Interna klinika, UKC LjubljanaGastroenterolog 2020; 1: 37–42

Ključne besede: kronična vnetna črevesna bolezen,antibiotiki, probiotiki, transplantacija fekalne mikrobiote,nutritivna terapija

Key words: inflammatory bowel disease, antibiotics,probiotics, faecal microbiota transplantation, nutritionaltherapy

38 GASTROENTEROLOG

UVOD

Kronična vnetna črevesna bolezen (KVČB), ki vklju-čuje ulcerozni kolitis (UK) in Crohnovo bolezen (CB),je idiopatska bolezen črevesa, ki se kaže z boleči-nami v trebuhu, krvjo na blatu in driskami.1 Rastočeštevilo dokazov potrjuje, da je KVČB posledica nepri-mernega imunskega oz. vnetnega odgovora organi-zma na črevesne mikrobe v genetsko predisponira-nih posameznikih.1 Črevesna mikrobiota ima pome-mbno vlogo v etiopatogenzi KVČB.

Črevesna mikrobiota predstavlja največjo zbirkomikrobov v človeškem telesu, ki dosega 1012 celic nagram črevesne vsebine v debelem črevesju.2 Pri zdra-vih posameznikih prevladujeta 2 glavni bakterijskidebli, in sicer Bacteroidetes in Firmicutes. Naše zna-nje o črevesni mikrobioti izven kraljestva bakterij,kamor sodijo črevesni virom (virusi in bakteriofagi),mikom (glive) in drugi evkarionti vključno z praži-valmi, je zelo omejeno.3 Črevesna mikrobiota opra-vlja za gostitelja številne pomembne funkcije, ki meddrugim vključujejo razgradnjo prehranskih snovi, kijih človeški encimi ne uspejo razgraditi, sintezo vita-minov, preprečevanje črevesnih okužb, razvoj imu-nskega sistema in detoksifikacijo ksenobiotikov.4 Kottaka črevesna mikrobiota pomembno vpliva na pra-vilno homeostazo organizma; njena porušena sestavapa lahko vodi do bolezni.

ČREVESNA MIKROBIOTA PRI KVČB

Številne študije poročajo o spremembi normalne ba-kterijske črevesne mikrobiote pri bolnikih s KVČB,podatkov o glivah in virusih je malo. Določene spre-membe bakterijske mikrobiote so značilne za CB aliUK, druge na splošno za KVČB. Kažejo se s spreme-njeno in bolj nestabilno mikrobiotsko sestavo.5 Naj-bolj konzistentne spremembe so zmanjšanje raznoli-kosti oz. števila bakterijskih vrst; manj je predstavni-kov iz debla Firmicutes, več predstavnikov Proteo-bacteria in Bacteroidetes.3 V literaturi je predvsemveliko podatkov o znižanih nivojih Faecalibacteriumprausnitzii (predstavnik Firmucutes) pri odraslih bol-nikih s CB tankega črevesja.5,6 Zanimivo je, da je nivo

Faecalibacterium prausnitzii v pediatrični populacijilahko zvišan.7 Po drugi strani je pri istih bolnikihtipičen porast predstavnikov Proteobacteria, pred-vsem E. coli.8

Spremembe sestave črevesne mikrobiote vodijo dofunkcionalnih sprememb v gostitelju, ki lahko stop-njujejo pro-vnetno stanje.9 Med funkcionalne spre-membe disbioze pri KVČB sodijo povečanje privzemametabolitov s strani gostitelja, povečana toleranca naoksidativni stres, zmanjšan mikrobni metabolizemz znižano biosintezo kratko-verižnih maščobnih ki-slin in aminokislin, itd.3 Disbioza pri KVČB vodido velikih metabolnih sprememb, ki imajo pome-mbne funkcionalne posledica za gostitelja. Slednje jeizhodišče za poskus modulacijo črevesne mikrobiotes terapevtskimi intervencijami kot dodatna možnostzdravljenja KVČB.

Pri interpretaciji literature je potrebna pozornost primetodologiji. Mnoge študije ne upoštevajo trajanjaKVČB-ja, vpliva zdravljenja (antibiotiki, steroidi, imu-nosupresivi) in predhodne operativne terapije, karlahko ima odločilen vpliv na sestavo črevesne mikro-biote. Zato se postavlja vprašanje, ali je spremembamikrobiote posledica same bolezni ali zgolj drasti-čnih sprememb črevesnega okolja (npr. formacijeileostome).3 V izogib slednjemu je primerno analizi-rati črevesno mikrobioto pri novo-odkritih bolnikihs KVČB, ki še niso bili izpostavljeni diferentni oz.operativni terapiji.7,10–12 Študije narejene na otrocihz novo-odkrito KVČB so pokazale, da je mikrobiolo-ška raznolikost bistveno zmanjšana pri bolnikih s CBv primerjavi z bolniki z UK in zdravimi kontrolami.12

Velika študija na 447 novo-odkritih pediatričnih bol-nikih s CB je pokazala, da spremenjena sestava mi-krobiote močno korelira z diagnozo CB in bi jo teo-retično lahko uporabljali v diagnostične namene.10

Sistematično sledenje kohorte bolnikov z novo-odkrito KVČB bi nam omogočilo najboljši vpogled vspremembe mikrobiote tekom bolezni in vpliva zdra-vljenja nanjo.

Dodatno metodološka pomanjkljivost pri mnogihštudijah je neločevanje fekalne in sluznične mikro-

biote. Sestava luminalne mikrobiote iz vzorcev blatapri istih posameznikih ni primerljiva s sestavo mi-krobiote iz vzorcev sluznice črevesa, odvzetih z biop-sijskimi kleščeci med endoskopsko preiskavo.10,13 Nadrugi strani je zanimivo, da so razlike med sestavosluznične mikrobiote pri bolnikih s KVČB med ra-zličnimi lokacijami v črevesju (npr. ileum in danka)in med področji z različno stopnjo vnetja zelo maj-hne.10,13 Slednje kaže na možnost odvzem vzorceviz rektalne sluznice za analizo sluznične mikrobiotebrez potrebe po predhodnem čiščenju.10 Kot alter-nativa odvzemu biopsij v črevesju, v katerih je ome-jena količino bakterijske DNK, se omenja lavaža čre-vesa, ki omogoča večjo količino vzorca z primerljivosestavo mikrobiote kot v biopsijskih vzorcih.14

ČREVESNA MIKROBIOTA KOT TARČAZDRAVLJENJA PRI KVČB

Antibiotiki

Antimikrobna zdravila vplivajo na naravni potekKVČB preko vpliva na sestavo črevesne mikrobiote,ki lahko ima pozitivne (npr. zmanjšanje vnetja) alinegativne (npr. okužba s Clostridium difficile po te-rapiji z antibiotikom) posledice za bolnika v vsako-dnevni klinični praksi.15 Antibiotiki lahko ugodnovplivajo na potek KVČB tako, da globalno znižajokoncentracije pro-vnetnih bakterij in/ali da povečajokoncentracije koristnih bakterij.16

Poleg potencialnih terapevtskih učinkov so antibio-tiki vpleteni v etiopatogenezo KVČB preko razvojadizbioze.10 Meta-analiza observacijskih študij je poka-zala, da uporaba antibiotikov poveča verjetnost zarazvoj CB (sploh pri otrocih), medtem ko verjetnostni povečana pri UK.17

Številni antibiotiki so bili testirani v kliničnih študi-jah za indukcijo in vzdrževanje remisije pri bolnikihz UK, in sicer ciprofloksacin, metronidazol, tobra-micin, rifaksimin in kombinacija različnih antibio-tikov.3 Rezultati raziskav so kazali različni uspešnostopisanih antibiotikov. Pregledni članki in meta-ana-lize randomiziranih kontroliranih študij govorijo v

prid antibiotikov za indukcijo remisije, vendar jepotrebno biti previden pri interpretaciji, saj so zdru-žili vse študije ne glede na vrsto antibiotika.18–20

Glede na dosedanje dokaze o uspešnosti zdravljenjaz antibiotiki in možne zaplete trenutne smernice zaobravnavo UK dovoljujejo uporabo antibiotikov le zaomejeno število specifičnih indikacij, in sicer toksi-čni megakolon, superinfekcija s Clostridium difficile,pred operativnimi posegi in pri sumu na okužbo oz.septični zaplet.21

Podobno so številne študije naslovile učinkovitostantibiotične terapije pri indukciji in vzdrževanjuremisije pri CB z različnimi rezultati.19 Poleg prejnaštetih antibiotikov so testirali tudi učinkovitostantituberkulotikov, saj se je Mycobacterium aviumparatuberculosis omenjal kot možen sprožilec CB.Večja randomizirana kontrolirana študija ni potrdilaučinkovitosti kombinacije antituberkulotikov prizdravljenju CB.22 Meta-analiza randomiziranih kon-troliranih študij za antibiotike pri CB je pokazalaučinkovitost antibiotikov za indukcijo remisije v pri-merjavi z placebom. V subanalizi za posamezne anti-biotike sta se za uspešna izkazala rifaksimin in anti-tuberkulotiki.19 Glede na konfliktne rezultate so sme-rnice za zdravljenje CB restriktivne do uporabe anti-biotikov.23 Antibiotiki so priporočeni zgolj pri peri-analni CB (perianalni abscesi in fistule), septičnihzapletih in bakterijskem preraščanju tankega čre-vesja.23

Prebiotiki in probiotiki

Namen uporabe probiotikov in prebiotikov priKVČB je sprememba sestave mikrobiote in zmanjša-nje črevesne disbioze. V ta namen so bili testiraništevilni probiotiki, in sicer posamezni sevi ali probio-tične kombinacije.16 Največ študij je bilo narejenihna bolnikih z UK, kjer so se posamezni sevi (Esc-herichia coli Nissle 1917, Lactobacullus rhamnosusGG, S. boullardi, itd.) pokazali podobno uspešni zaindukcijo in vzdrževanje remisije kot salicilati, ki sonajpogosteje predpisano zdravilo pri UK.3,24,25 Naj-več dokazov imamo za preparat VSL#3, ki je meša-nica več bakterij (4 Lactobacilli, 3 Bifidobacteria

GASTROENTEROLOG 39

in Streptococcus). Meta-analiza je pokazala, da jedodatek preparata VSL#3 standardni terapiji učinko-vitejše kot samo standardna terapiji v indukcijskemzdravljenju.26

Cochranova meta-analiza je pokazala, da probiotikiniso bolj učinkoviti kot placebo pri indukciji remi-sije.27 Če so analizirali le randomizirane kontroliraneštudije, pa je VSL#3 potrdil superiornost nad place-bom.28 Podobno je druga Cochranova meta-analizapokazala neučinkovitost probiotikov pri vzdrževanjuremisije29 z izjemo pri pouchitisu.28 Težava meta-ana-liz je uporaba različnih prepratov/sevov, različnihdoz in različnega trajanja zdravljenja, zato je inter-pretacija otežena. Trenutne smernice ne priporočajouporabe probiotikov za indukcijo remisije pri odra-slih z UK, je pa možna previdna uporaba ECN 1917in VSL#3 za indukcijo remisije pri otrocih, ki ne pre-našajo salicilatov, ali kot dodatek k standardni tera-piji pri bolnikih, ki niso dosegli remisije.30

V primerjavi z UK so podatki za učinkovitost probio-tikov pri CB bistveno šibkejši. Ne posamezne študijene meta-analize ne potrjujejo učinkovitosti.31,32 Upo-raba probiotikov ali prebiotikov se pri CB ne pripo-roča. Uporaba probiotikov ni povsem brez nevarno-sti; opisana je bakteriemija ob zdravljenju s probio-tiki pri bolniku z UK.33

Razlog za relativno slabo učinkovitost probiotikovpri KVČB bi lahko bil slab izbor probiotikov, ki sobili izbrani naključno in ne racionalno za korekcijodisbioze. Z boljšim poznavanjem mikrobiotske dis-bioze bi v bodoče lahko razvili bolj ciljane probiotike,ki bi lahko bili učinkovitejši v zdravljenju KVČB.

Transplantacija fekalne mikrobiote

Pri transplantaciji fekalne mikrobiote (TFM) gre zazdravljenje, ki vključuje administracijo fekalne mi-krobiote donorja v gastrointestinalni trakt preje-mnika. Za aplikacijo se uporabljajo različne metode(preko nazogastrične sonde, nazoduodenalne sonde,klizme, skozi delovni kanal kolonoskopa, enteralnekapsule), vendar najbolj optimalna metoda še ni defi-

nirana. Najpogostejša oblika TFM je alogena, karpomeni, da gre za prenos fekalne mikrobiote od zdra-vega donorja v bolnika. Obstaja tudi avtologna TFM.3

TFM je bil prvič opisana leta 1958 za zdravljenje ful-minantnega pseudomembranoznega kolitisa zaradiokužbe s Clostridium difficile.34 Od takrat so šte-vilne študije potrdile uspešnost TFM pri rekurentniokužbi z C. difficile, kjer antibiotična terapija ni bilauspešna, s stopnjo ozdravitve med 85 %–90 %.35

Mehanizem delovanje TFM pri okužbi s C. difficileni povsem jasen, vendar teorije omenjajo kompeticijobakterij, apliciranih z TFM, s C. difficile, restitucijometabolizma žolčnih kislin in povrnitev bariernefunkcije črevesja.36

Uspeh pri rekurentni okužbi z C. difficile je privedeldo testiranja tudi pri drugih boleznih, kjer se dom-neva, da so povezane s črevesno disbiozo. Prva TFMpri bolnikih s KVČB je bila izvedena leta 1989 in odtakrat so bile opravljene številne študije z različnouspešnostjo TFM.37 Velika večina študij je bila opra-vljenih pri bolnikih z UK, vključno s vsemi 4 rando-miziranimi kontroliranimi študijami.38 Meta-analizaje potrdila uspešnost TFM za indukcijo remisije priUK v primerjavi s placebom, pri čemer je bila v ran-domiziranih kontroliranih študijah remisija dose-žena v 28 % v primerjavi z 9 % s placebom.38 Slednjedokazuje uspešnost TFM pri aktivnem UK, vendarobstajajo številne razlike med študijami v zasnoviin metodologiji. Slednje otežujejo definiranje najop-timalnejšega zdravljenja: potrebno število TFM, naj-primernejši način apliciranja, časovni intervali medTFM, čas zdravljenja, način priprave fekalne mikro-biote (število donorjev, anaerobni pogoji), itd.38

TFM je varna metoda zdravljenja, saj je večina stran-skih učinkov blagih in samo-omejujočih. Opisani paso tudi resni zapleti, kot so bakteriemija, zagon bole-zni, perforacija in smrt.39 TFM povzroči strukturnein funkcionalne spremembe mikrobioma prejem-nika. Dokazano je bilo, da so določeni sevi donorjevemikrobiote povezani z indukcijo remisije prejemnika(npr. Clostridium skupine IV, XIVa in XVII).3

40 GASTROENTEROLOG

Nutritivna terapija

Potencialni pomen prehrane v zdravljenju KVČB jebil prvič opisan v observacijski študiji, kjer je upo-raba enteralne prehrane preprečila potrebo po opera-tivni terapiji pri bolnikih s CB, pri katerih je bila pla-nirana operacija.40 Prve klinične študije so za izklju-čno enteralno prehrano (IEP) kot metodo zdravljenjauporabljale elementalne in semi-elementalne for-mule, čeprav so kasnejše študije potrdile, da je upo-raba proteinskih formul enako uspešna.41 Zdravlje-nje z IEP je učinkovito pri CB, za UK nimamo dovoljpodatkov. 6–8 tednov izključno tekoče prehrane jeinduciralo remisijo pri kar 80 % pediatričnih bolni-kov s CB.41 Zaradi slednjega je po evropskih smerni-cah IEP terapija prvega izbora pri pediatrični CB.42

IEP je pomembna tudi zaradi nutritivne rehabilita-cije in porasta puste telesne teže, saj se CB v pedia-trični dobi pogosto kaže s hujšanjem in zastojem vrasti.43 Uporaba IEP pri odrasli populaciji v Evropiostaja omejena, kar je verjetno posledica socialne ne-sprejemljivosti tekoče IEP. Mehanizem delovanjaIEP ni povsem jasen, vendar zadnji podatki kažejo,da je paradoksen glede na naše razumevanje patoge-neze CB. IEP namreč dodatno zmanjša bakterijskoraznolikost in delež pomembnih bakterij vključno zF. praeusnitzii. Slednje nakazuje, da je možen meha-nizem delovanja IEP znižanje razpoložljivega bakte-rijskega substrata v črevesnem lumnu.44,45

ZAKLJUČEK

Dokazi v literaturi potrjujejo, da je KVČB povezanas spremembami v sestavi črevesne mikrobiote. Opi-sane terapevtske intervencije poskušajo preko vplivana strukturo in funkcijo mikrobioma zdraviti KVČB.Od opisanih terapevtskih možnosti je IEP uveljavljennačin zdravljenja pediatrične CB. Dokazi so šibkejšiza ostale oblike zdravljenja, pri čemer ima TFMglede na dosedanje študije največji potencial. Novetehnologije in spoznanja bodo v bodoče osvetlilamehanizem delovanja opisanih metod zdravljenja,kar bo omogočilo optimizacijo zdravljenja, ki bi bilov idealnem primeru personificirano za posameznegabolnika.

Literatura1. Abraham C, Cho JH. Inflammatory bowel disease. N Engl J

Med 2009;361:2066–2078.2. Dave M, Higgins PD, Middha S, et al. The human gut micro-

biome: current knowledge, challenges, and future directions.Transl Res 2012;160:246–257.

3. McIlroy J, Ianiro G, Mukhopadhya I, et al. Review article:the gut microbiome in inflammatory bowel disease-avenuesfor microbial management. Aliment Pharmacol Ther 2018;47:26–42.

4. Marchesi JR, Adams DH, Fava F, et al. The gut microbiotaand host health: a new clinical frontier. Gut 2016;65:330–339.

5. Pascal V, Pozuelo M, Borruel N, et al. A microbial signaturefor Crohn’s disease. Gut 2017;66:813–822.

6. Fujimoto T, Imaeda H, Takahashi K, et al. Decreased abun-dance of Faecalibacterium prausnitzii in the gut microbiota ofCrohn’s disease. J Gastroenterol Hepatol 2013;28:613–619.

7. Hansen R, Russell RK, Reiff C, et al. Microbiota of de-novopediatric IBD: increased Faecalibacterium prausnitzii andreduced bacterial diversity in Crohn’s but not in ulcerativecolitis. Am J Gastroenterol 2012;107:1913–1922.

8. Barnich N, Denizot J, Darfeuille-Michaud A. E. coli-mediatedgut inflammation in genetically predisposed Crohn’s diseasepatients. Pathol Biol 2013;61:e65–69.

9. Mottawea W, Chiang C-K, Mühlbauer M, et al. Altered intes-tinal microbiota-host mitochondria crosstalk in new onsetCrohn’s disease. Nat Commun 2016;7:13419.

10. Gevers D, Kugathasan S, Denson LA, et al. The treatment-naive microbiome in new-onset Crohn’s disease. Cell HostMicrobe 2014;15:382–392.

11. Hansen R, Berry SH, Mukhopadhya I, et al. Themicroaerophilic microbiota of de-novo paediatric inflamma-tory bowel disease: the BISCUIT study. PLoS ONE 2013;8:e58825.

12. Schwiertz A, Jacobi M, Frick J-S, et al. Microbiota in pedi-atric inflammatory bowel disease. J Pediatr 2010;157:240–244.e1.

13. Eckburg PB, Bik EM, Bernstein CN, et al. Diversity of thehuman intestinal microbial flora. Science 2005;308:1635–1638.

14. Watt E, Gemmell MR, Berry S, et al. Extending colonicmucosal microbiome analysis—assessment of colonic lavageas a proxy for endoscopic colonic biopsies. Microbiome2016;4. Available at: http://microbiomejournal.biomedcen-tral.com/articles/10.1186/s40168–016–0207–9 [AccessedAugust 27, 2018].

15. Ianiro G, Tilg H, Gasbarrini A. Antibiotics as deep modula-tors of gut microbiota: between good and evil. Gut 2016;65:1906–1915.

16. Sartor RB. Therapeutic manipulation of the entericmicroflora in inflammatory bowel diseases: antibiotics, pro-biotics, and prebiotics. Gastroenterology 2004;126:1620–1633.

17. Ungaro R, Bernstein CN, Gearry R, et al. Antibiotics associ-ated with increased risk of new-onset Crohn’s disease butnot ulcerative colitis: a meta-analysis. Am J Gastroenterol2014;109:1728–1738.

GASTROENTEROLOG 41

18. Rahimi R, Nikfar S, Rezaie A, et al. A meta-analysis ofantibiotic therapy for active ulcerative colitis. Dig Dis Sci2007;52:2920–2925.

19. Khan KJ, Ullman TA, Ford AC, et al. Antibiotic therapy ininflammatory bowel disease: a systematic review and meta-analysis. Am J Gastroenterol 2011;106:661–673.

20. Wang S-L, Wang Z-R, Yang C-Q. Meta-analysis of broad-spec-trum antibiotic therapy in patients with active inflammatorybowel disease. Exp Ther Med 2012;4:1051–1056.

21. Magro F, Gionchetti P, Eliakim R, et al. Third EuropeanEvidence-based Consensus on Diagnosis and Managementof Ulcerative Colitis. Part 1: Definitions, Diagnosis, Extra-intestinal Manifestations, Pregnancy, Cancer Surveillance,Surgery, and Ileo-anal Pouch Disorders. Journal of Crohn’sand Colitis 2017;11:649–670.

22. Selby W, Pavli P, Crotty B, et al. Two-year combinationantibiotic therapy with clarithromycin, rifabutin, and clofaz-imine for Crohn’s disease. Gastroenterology 2007;132:2313–2319.

23. Gomollón F, Dignass A, Annese V, et al. 3rd EuropeanEvidence-based Consensus on the Diagnosis andManagement of Crohn’s Disease 2016: Part 1: Diagnosisand Medical Management. Journal of Crohn’s and Colitis2017;11:3–25.

24. Kruis W, Fric P, Pokrotnieks J, et al. Maintaining remissionof ulcerative colitis with the probiotic Escherichia coliNissle 1917 is as effective as with standard mesalazine. Gut2004;53:1617–1623.

25. Rembacken BJ, Snelling AM, Hawkey PM, et al. Non-patho-genic Escherichia coli versus mesalazine for the treatmentof ulcerative colitis: a randomised trial. Lancet1999;354:635–639.

26. Mardini HE, Grigorian AY. Probiotic mix VSL#3 is effectiveadjunctive therapy for mild to moderately active ulcerativecolitis: a meta-analysis. Inflamm Bowel Dis 2014;20:1562–1567.

27. Mallon P, McKay D, Kirk S, et al. Probiotics for induction ofremission in ulcerative colitis. Cochrane Database Syst Rev2007:CD005573.

28. Shen J, Zuo Z-X, Mao A-P. Effect of probiotics on inducingremission and maintaining therapy in ulcerative colitis,Crohn’s disease, and pouchitis: meta-analysis of randomizedcontrolled trials. Inflamm Bowel Dis 2014;20:21–35.

29. Naidoo K, Gordon M, Fagbemi AO, et al. Probiotics formaintenance of remission in ulcerative colitis. CochraneDatabase Syst Rev 2011:CD007443.

30. Turner D, Levine A, Escher JC, et al. Management of pedi-atric ulcerative colitis: joint ECCO and ESPGHAN evi-dence-based consensus guidelines. J Pediatr GastroenterolNutr 2012;55:340–361.

31. Rolfe VE, Fortun PJ, Hawkey CJ, et al. Probiotics for main-tenance of remission in Crohn’s disease. Cochrane DatabaseSyst Rev 2006:CD004826.

32. Butterworth AD, Thomas AG, Akobeng AK. Probiotics forinduction of remission in Crohn’s disease. CochraneDatabase Syst Rev 2008:CD006634.

33. Vahabnezhad E, Mochon AB, Wozniak LJ, et al.Lactobacillus bacteremia associated with probiotic use in apediatric patient with ulcerative colitis. J Clin Gastroenterol2013;47:437–439.

34. Eiseman B, Silen W, Bascom GS, et al. Fecal enema as anadjunct in the treatment of pseudomembranous enterocoli-tis. Surgery 1958;44:854–859.

35. Moayyedi P, Yuan Y, Baharith H, et al. Faecal microbiotatransplantation for <em>Clostridium difficile</em>-associ-ated diarrhoea: a systematic review of randomised controlledtrials. Med J Aust 2017;207:166–172.

36. Khoruts A, Sadowsky MJ. Understanding the mechanismsof faecal microbiota transplantation. Nat Rev GastroenterolHepatol 2016;13:508–516.

37. Bennet JD, Brinkman M. Treatment of ulcerative colitis byimplantation of normal colonic flora. Lancet 1989;1:164.

38. Costello SP, Soo W, Bryant RV, et al. Systematic review withmeta-analysis: faecal microbiota transplantation for theinduction of remission for active ulcerative colitis. AlimentPharmacol Ther 2017;46:213–224.

39. Baxter M, Colville A. Adverse events in faecal microbiotatransplant: a review of the literature. J Hosp Infect 2016;92:117–127.

40. Voitk AJ, Echave V, Feller JH, et al. Experience with ele-mental diet in the treatment of inflammatory bowel disease.Is this primary therapy? Arch Surg 1973;107:329–333.

41. Day AS, Whitten KE, Sidler M, et al. Systematic review:nutritional therapy in paediatric Crohn’s disease. AlimentPharmacol Ther 2008;27:293–307.

42. Ruemmele FM, Veres G, Kolho KL, et al. Consensus guide-lines of ECCO/ESPGHAN on the medical management ofpediatric Crohn’s disease. J Crohns Colitis 2014;8:1179–1207.

43. Cameron FL, Gerasimidis K, Papangelou A, et al. Clinicalprogress in the two years following a course of exclusiveenteral nutrition in 109 paediatric patients with Crohn’s dis-ease. Aliment Pharmacol Ther 2013;37:622–629.

44. Gerasimidis K, Bertz M, Hanske L, et al. Decline in pre-sumptively protective gut bacterial species and metabolitesare paradoxically associated with disease improvement inpediatric Crohn’s disease during enteral nutrition. InflammBowel Dis 2014;20:861–871.

45. Quince C, Ijaz UZ, Loman N, et al. Extensive Modulation ofthe Fecal Metagenome in Children With Crohn’s DiseaseDuring Exclusive Enteral Nutrition. Am J Gastroenterol2015;110:1718–1729; quiz 1730.

42 GASTROENTEROLOG

GASTROENTEROLOG 43


IZVLEČEK

V zadnjem desetletju je vloga črevesne mikroflore(mikrobiote) pri različnih boleznih kot so debelostin druge presnovne motnje pritegnila svetovno po-zornost. V članku so sprva predstavljene glavne zna-čilnosti nastanka in patogeneze debelosti ter njenapotencialna povezanost s črevesno mikrobioto. Sledipredstavitev procesa kolonizacije črevesne mikrobioteter njene vloge v človeškem telesu. Nadalje so v čla-nku omenjeni njeni potencialni vzročno-posledičnimehanizmi delovanja pri razvoju debelosti. Na koncuje v članku opisano, kako kratkoverižne maščobnekisline (KVMK), pomembni presnovki črevesne mi-krobiote, vzajemno delujejo z gostiteljem in kako po-membna je njihova vloga v zdravju in bolezni.

ABSTRACT

Over the past decade, the role of gut microbiota invarious diseases, such as obesity and other metabolicdisorders, has raised a worldwide attention. Here,the origin and pathogenesis of obesity and its rela-tion to gut microbiota are first described. Additionally,the process of gut microbiota colonization and its rolein human body is presented. Furthermore, its potentialcause/consequence mechanisms of action in develop-ment of obesity are briefly mentioned. Finally, howshort - chain fatty acids (SCFA), important gut micro-biota metabolites, interact with the host and how theirrole is important in health and disease is described.

Debelost, črevesna mikrobiota inkratkoverižne maščobne kisline

Obesity, gut microbiota and short-chain fatty acids

*mag. Maša Primec, dr. vet. med.Katedra za mikrobiologijo, biokemijo, molekularno biologijo in biotehnologijo, Fakulteta za kmetijstvo in biosistemske vede,Univerza v Mariboru, Pivola 10, 2311 HočeE-pošta: [email protected]

Maša Primec*Katedra za mikrobiologijo, biokemijo, molekularno biologijo in biotehnologijo, Fakulteta za kmetijstvo inbiosistemske vede, Univerza v MariboruGastroenterolog 2020; 1: 43–52

Ključne besede: debelost, črevo, mikrobiota, kratkoverižnemaščobne kisline

Key words: obesity, gut, microbiota, SCFA

UVOD

Debelost je presnovna motnja, za katero je značilenmoten proces energijske homeostaze. Slednja je odvi-sna od ravnotežja med prehranskim vnosom in nje-govo porabo. Patogeneza debelosti vključuje zaple-teno prepletanje genetskih dejavnikov, dejavnikovokolja in samega življenjskega sloga. Posledice sled-njega izhajajo predvsem iz vse več konzumiranja ka-lorične hrane z visoko vsebnostjo sladkorja in nasiče-nih maščob, kar vodi do povečanega nastanka razli-čnih oblik obolenj, kot so diabetes tipa 2, bolezni srcain ožilja, več rakavih obolenj ter končno tudi debe-losti (1).

V zadnjih letih je vloga črevesne mikroflore (mikro-biote) pridobila na pomenu v patogenezi in obvlado-vanju predvsem debelosti, povzročene z nepravilnimprehranjevanjem. Črevesna mikrobiota opravlja po-membne presnovne funkcije kot so razkroj toksinovhrane in karcinogenih toksinov, sinteza mikrohranil,fermentacija nerazgradljivih hranilnih snovi, sodelo-vanje v absorpciji elektrolitov in mineralov ter nasta-nku kratkoverižnih maščobnih kislin (KVMK) (2, 3).

KVMK imajo pomemben vpliv pri rasti in diferen-ciaciji epitelijskih celic tankega in debelega črevesja.Poleg drugih mikrobnih presnovkov tudi bistvenovplivajo na presnovo (in z njim povezano zdravje ose-bka) in sicer preko regulacije sitosti, prepustnosti čre-vesne stene in imunskih funkcij (4). Zaradi vednoveč spoznanj o pomembni vlogi KVMK pri ohranja-nju homeostaze in zdravja ter direktni povezavi medKVMK in nekaterimi patološkimi stanji kot so kro-nično vnetje črevesja, funkcionalna gastrointestina-lna motnja, diareja, rak in končno tudi diabetes (4,5), je v zadnjih letih v ospredju predvsem proučeva-nje njihove funkcionalnosti in delovanja. Vse to najbi pripomoglo k boljšemu razumevanju njihove kom-pleksne povezave s črevesno mikrobioto, prehranoin presnovno homeostazo (6).

S prispevkom so prikazana dosedanja dognanja glededebelosti, črevesne mikrobiote in njune medsebojnepovezanosti. Poleg tega je v prispevku opisan doseda-

nji pomen in funkcija KVMK v telesu, kjer je pred-vsem izpostavljena njihova vse bolj pomembna vlogav zdravju.

DEBELOST

Debelost si danes lahko razlagamo kot vrsto epide-mije. Gre že za dokazano obliko kronične bolezni zmožnostjo smrtnega izida, katerega pogostejši vzrokje samo še kajenje (7). Debelost je glavni faktor tve-ganja nastanka visokega krvnega tlaka (hipertenzije),kardiovaskularnih obolenj, sladkorne bolezni tipa2 in nekaterih rakavih obolenj pri ljudeh (8). NickFiner (9) v svojem preglednem prispevku podrobnoopisuje posledice debelosti iz praktično-medicinske-ga stališča.

ETIOLOGIJA DEBELOST

Na nastanek debelosti vplivajo številni genetski inne - genetski faktorji. Namreč znano je, da med ome-njenimi faktorji obstajajo individualne variacije, kivplivajo na to, ali bo oseba razvila nagnjenost k raz-voju debelosti ali ne (10). Vsekakor ne gre spregledatifaktorja predebelih staršev in starih staršev, kateribistveno pripomorejo k večji verjetnosti, da bo njihovnaslednik imel tudi težave z debelostjo (11). Kljubdokazom, da se epigenetske spremembe na spermi-jih, kot posledica debelosti ali sladkorne bolezni,dedujejo več generacij (12), teorija o izvoru boleznipostavlja v ospredje materinske faktorje, kot so tele-sna kompozicija, nivo stresa in prehrana bodoče ma-tere. Le-ti naj bi vplivali na fenotip razvijajočega sefetusa in posledično pri razvijajočem se otroku napovečano možnost razvoja kroničnih obolenj v kas-nejšem obdobju življenja (13).

Tako si etiologijo nastanka debelosti danes razla-gamo kot kompleksno interakcijo med genetskimi fa-ktorji (10), faktorji okolja in socialno - ekonomskimifaktorji (14) ter prehrano (15). Sicer pa še vedno veljapravilo, da debelost povzroča neravnovesje med vno-som hrane (energije) in porabo le-te (15, 16).

44 GASTROENTEROLOG

DEBELOST PRI OTROCIH

Prevelika pridobitev matere na teži v obdobju nose-čnosti in nosečniška sladkorna bolezen sta povezaniz debelostjo otroka v zgodnji otroški fazi (17), četudije bila teža matere pred nosečnostjo v mejah normale(18). Z odkritjem adipokinov in hormonov kot so lep-tin, ghrelin in adiponektin v mleku doječe matere seje pojavila teorija, da naj bi omenjeni hormoni krat-koročno vplivali na regulacijo dojenčkove teže ter do-lgoročno na programiranje živčno - endokrinih poti,ki vplivajo na regulacijo apetita (19). Perinatalno(obdobje pred rojstvom) in zgodnje otroško prehra-njevanje naj bi programirano vplivalo na živčne si-gnalne prenašalce hipotalamusa, kar naj bi vodilo vnastanek debelosti pri odraslem človeku. V povezavis tem je tudi dognanje, da bi debelost lahko bila mot-nja nepravilnega delovanja hipotalamusa (20). Debe-lost pri otrocih se pojavlja v hujši obliki s posledičnoveč stranskimi učinki kot pa debelost pri odraslihosebah (21). V primeru, da je otrok predebel v obdo-bju med desetim in trinajstim letom, obstaja 65 %verjetnost, da bo kot odrasel ostal debel oziroma bilpredebel (22). Pri predebelih otroci se pogosto poja-vlja visok krvni pritisk, koronarna arterijska bolezen,ortopedski problemi in sladkorna bolezen tipa 2(23). V izogib razvoju debelosti oziroma preventivinastanka, se v pediatriji priporočajo vzpostavitveposebnih modelov proučevanja in spremljanja efekti-vne preventive v patogenezi poteka bolezni (24).

DEBELOST PRI ODRASLIH

Znano je, da se pri nekaterih »zdravih« debelih lju-deh ne pojavijo tipične, z debelostjo povezane, pato-lološke motnje kot npr. inzulinska odpornost in glu-kozna intoleranca, arterijska hipertenzija ali motnjav presnovi lipoproteinov (dislipidemija) (25). Enaizmed verjetnih razlag za to je prisotnost subklini-čnega (prikritega) vnetja (26). Namreč, rezultati štu-dij kažejo, da se pri debelih »ne zdravih« ljudeh poja-vljajo vnetne spremembe, tako na sistemskem kotlokalnem maščobnem nivoju, v primerjavi z »zdra-vimi« debelimi ljudmi (25, 27).

Zadnja leta je veliko, tako in vitro raziskav, kot invivo kliničnih študij potrdilo tezo o vpletenosti čre-vesne mikroflore (mikrobiote) v epidemijo debelosti(pregledno v (3, 28)). Ravno zaradi neposrednegavpliva črevesne mikrobiote na debelost tako pri žival-skih, kot humanih modelih, znanstvene študije usme-rjajo raziskave v smer modulacije (spreminjanja) čre-vesne mikrobiote (29).

ČREVESNA MIKROBIOTA

90 % celic, ki sestavljajo človeško telo predstavljajomikrobne celice (30). Slednje v večini naseljujejo ga-strointestinalni trakt (30, 31). V vsakemu zdravemuindividuumu najdemo sto in več različnih specifičnihbakterij od nekaj več kot tisoč, ki domujejo v gastro-intestinalnem sistemu (32).

FUNKCIJE ČREVESNE MIKROBIOTE

Črevesna mikrobiota opravlja v organizmu številnefunkcije, ki so kritičnega pomena v ohranjanju ho-meostaze (33). Na splošno jih delimo v tri skupine:trofično (kontrola celičnega razmnoževanja in rastiter imunskega sistema (34)), presnovno (zmožnostrazgradnje slabše prebavljivih snovi (35)) in obram-bno (36). Tako je ohranjanje zdravega statusa odvi-sno od simbioznega razmerja (sožitja) med mikrobi-oto in gostiteljevim organizmom (37). Tako selekti-vna kot splošna nihanja v črevesni mikrobioti so po-sledica gostiteljevih pato - bioloških sprememb (npr.staranje (38)), sprememb v prehrani (39), uporabizdravil (40) in drugih faktorjev okolja (41), kar vodido disbioz (sprememb v strukturi črevesne mikrobi-ote) (42) in kasneje do obolenj (43), kot so različnavnetja in presnovne motnje (44), pa tudi rakava obo-lenja (45).

NASTANEK IN RAZVOJ ČREVESNEMIKROBIOTE

Prehrana naj bi imela največji vpliv na razvoj čreve-sne mikrobiote, že v začetni fazi kolonizacije (nase-litve) črevesja po rojstvu (46). Čeprav nekatere razi-skave dokazujejo drugače (47), naj bi bilo črevo novo-

GASTROENTEROLOG 45

rojenca ob rojstvu sterilno (48). Kolonizacija (naseli-tev) je kompleksen proces, odvisen od medsebojnihinterakcij črevesne mikrobiote z notranjimi (gostitelj)in zunanjimi dejavniki (49), kateri bistveno vplivajona njeno številčnost in raznovrstnost v kasnejšemobdobju (48, 50). Kolonizacija se začne z vzpostavit-vijo prvih stikov novorojenca z okoljem, tj. vaginalno,fekalno in kožno mikrobioto (49, 51). Črevo novoro-jenca sprva predstavlja čisto aerobno okolje, kar omo-goča naselitev tudi fakultativno anaerobnih bakte-rijskih rodov, kot so Escherichia, Staphylococcus,Streptococcus (49, 52) in Enterobacteria (52, 53).Fakultativni anaerobi ustvarijo s porabo kisika ana-erobne pogoje (54), kateri so pomembni za naselitevstriktnih anaerobov kot so bakterijski rodovi Bacte-roides, Bifidobacterium (49) in Clostridium (52, 53).Kmalu striktne anaerobe izpodrinejo kasneje domi-nantni fakultativni anaerobi debla Actinobacteria inFirmicutes (54, 55).

Črevesna mikrobiota v zgodnji fazi otroštva

V času prvih mesecev življenja je mleko izključna pre-hrana dojenčka, kar posledično vodi v porast roduBifidobacterium (49), Lactobacillus (49), Enterococ-cus in Clostridium (52). S prehodom na trdo hrano(med prvim in drugim letom življenja) pride pono-vno do silovite spremembe v črevesni mikrobioti, ki»pridobiva« počasi značilnosti mikrobiote odraslegačloveka s povečanjem rodov Bacteroides, Clostri-dium, Ruminococcus in zmanjšanjem rodov Bifido-bacterium in Enterobacteriaceae. V obdobju med 18-imi in 36-imi meseci življenja (do tretjega leta), čre-vesna mikroflora doseže vrhunec v strukturni spre-membi in kot taka ostane kasneje strukturno in šte-vilčno relativno stabilna (56).

Črevesna mikrobiota odraslih

Tipično črevesno mikrobioto odraslega človeka pri-marno sestavljajo bakterije, pripadajoče setu šestihoziroma sedmih različnih debel, od katerih prevla-dujeta dva: Bacteroidetes in Firmicutes (56). Manjpogosto najdemo predstavnike debel Proteobacteria,Verrucomicrobiota, Actinobacteria in Euryarchaeota

(52). Faith in sod., 2013 (57) so v svoji študiji prišlido zaključka, da okoli 60–70 % vseh bakterijskihsevov ostaja v času nekega obdobja nespremenjenih,od tega se najstabilnejše skupine ohranijo tudi kotnajštevilčnejše. S študijami in dokazi o različnihenterotipnih skupinah ljudi naj bi se dokazovalo indefiniralo »temeljno« črevesno mikrobioto odraslegazdravega človeka, vendar kljub obetavnim jasno defi-niranim začetkom, pravega zaključka ni bilo moč pri-kazati (52). Kakorkoli je na tem mestu potrebno pou-dariti o pomembnosti vloge mikrobiote v razvoju infunkcionalnosti človeškega organizma (58).

S starostjo je stabilnost in raznovrstnost črevesnemikrobiote vedno bolj podvržena vplivom zdravstve-nega statusa človeka (59). Faktorji, ki pri tem igrajopomembno vlogo so: fiziološke spremembe, prehra-na, življenjski status in uporaba antibiotikov (38, 54).Spremenjeno razmerje dveh glavnih debel kot staFirmicutes in Bacteroidetes ter raznovrstnost in šte-vilčnost različnih bakterijskih sevov znotraj teh dveh,je v strokovni literaturi različno obravnavano (52, 60).Ne glede na to opozarjata Clements in Carding (61)na pomen prehranjevanja v starosti, kar je izrednegapomena za ohranjanje stabilne mikrobiote in zdra-vega imunskega statusa v črevesju.

DEBELOST IN ČREVESNAMIKROBIOTA

Študije na živalskih modelih

Študije na miših so v zadnjem desetletju nedvomnopokazale povezavo med črevesno mikrobioto in debe-lostjo. Razmerje debel Firmicutes / Bacteroidetes seje v primeru debelih miši in miši, hranjenih z visokokalorično hrano, premaknilo v prid Firmicutes (62,63). Bacteroidetes ima na razpolago manj genov, kikodirajo nastanek encimov, pomembnih pri presno-vni razgradnji lipidov in ogljikovih hidratov (64).

Klinične humane študije

Dosedanje humane študije so pokazale precej druga-čen izid. Nekatere študije so pokazale pozitivno raz-

46 GASTROENTEROLOG

merje debel Firmicutes:Bacteroidetes (65, 66), neka-tere ravno obratno (67, 68), nekatere pa niso doka-zale neposredne povezave med indeksom telesnemase (body mass index - BMI) in prej omenjenim raz-merjem (69, 70). Ne glede na to, se omenjene študijerazlikujejo v metodologiji določitve zaporedja (sekve-nciranja) in ovrednotenja podatkov. Torej, pripravavzorca, ekstrakcija, PCR amplifikacija in tehnologijasekvenciranja naj bi sodeč po Walter in sod., 2014(71) ter Crovesy in sod., 2020 (66) lahko bila vzrokrazličnim rezultatom v literaturi. V povečanju roduLactobacillus in zmanjšanju rodu Bifidobacterium pridebelih ljudeh so si literature med seboj poenotene(66, 72, 73). Hkrati je danes tudi znana, vendar ne či-sto jasna, medsebojna povezava in odvisnost med vne-seno hrano, mikrobioto in zdravjem ljudi (74, 75).Tako naj bi bila raznovrstnost in številčnost znotrajdebla Bacteroidetes odvisna od različnega vnosahrane (količinsko zmanjšana maščobna ali ogljikovohidratna hrana), kar se je pokazalo v njihovem pove-čanem številu, ob sicer zmanjšani teži (hujšanju) ose-bka (76). Debeli ljudje naj bi imeli tudi manj razno-vrstno mikrobioto kot »normalni« ljudje (66, 77) terpovečano tveganje za srčno – presnovna obolenja (78).Poleg tega vse več študij dokazuje pomen vpliva čre-vesne mikrobiote na debelost pri materi med nose-čnostjo, kar posledično vpliva na presnovni razvoj fe-tusa (79). Namreč, znano je, da je razvoj potencialnedebelosti v kasnejšem otroškem razvoju in v odraslemobdobju odvisen od fiziološkega statusa tako materi-ne, kot tudi otroške mikrobiote (80).

Mehanizmi delovanja in spreminjanjačrevesne mikrobiote

Mehanizmi, s pomočjo katerih mikrobiota »posega«v gostiteljevo presnovo so: signalizacija preko toli-čnih receptorjev TLR5 (Toll-like receptors 5) (81) inGLP-1/2 (hormonu glukagonu podoben lipid hor-mon) (82) ter posredovanje LPS (lipopolisaharid)molekul na sistemskem nivoju (83). Vzročno – posle-dična povezana med mikrobioto in debelostjo selahko pokaže v nastanku bazalnega vnetja, v spre-menjenemu vnosu energije in v povečani presnovimaščobnih kislin (84). Kljub temu kar nekaj poten-

cialnih mehanizmov delovanja mikrobiote v povezaviz debelostjo ni dokončno razjasnjenih, še posebejtakih, ki vključujejo delovanje že definiranih ali šenedefiniranih mikrobnih presnovkov (85).

Zaradi dognanj o vse večjem pomenu črevesne mikro-biote v zdravju ljudi, so sedanje študije usmerile razi-skovanje v modulacijo (spreminjanje) (29) črevesnemikrobiote, in sicer predvsem v transplantacijo (pre-saditvijo) človeške črevesne mikroflore. Slednja je vzadnjih letih dobila na pomenu kot alternativni načinzdravljenja določenih bolezenskih stanj (tudi debe-losti) (86).

Kljub vsemu omenjenemu, je še vedno prisotno klju-čno vprašanje: ali so spremembe v mikrobioti vzrokdebelosti in predebelosti pri ljudeh (87), ali pa sospremembe v mikrobioti le posledica debelosti ozi-roma nepravilne prehrane in prehranjevanja (88, 89)?

KRATKOVERIŽNE MAŠČOBNEKISLINE (KVMK)

IZVOR KRATKO VERIŽNIHMAŠČOBNIH KISLIN

Črevesna mikroflora opravlja pomembne presnovnefunkcije kot so razkroj (katabolizem) toksinov hranein karcinogenih toksinov, sinteza mikrohranil, fer-mentacija nerazgradljivih hranilnih snovi, sodelova-nje v absorpciji elektrolitov in mineralov ter nasta-nku kratko verižnih maščobnih kislin (KVMK). Sle-dnje imajo pomemben vpliv pri rasti in diferenciacijiepitelijskih celic tankega in debelega črevesja (ente-rocitov in kolonocitov) (28). KVMK, poleg drugih mi-krobnih presnovkov kot so trimetilamin, acetaldehidin vnetni mediatorji, bistveno vplivajo na presnovo(in z njo povezano zdravje) osebka in sicer preko re-gulacije sitosti, propustnosti črevesne stene in imu-nskih funkcij (90).

KVMK so nasičene alifatske organske kisline in pred-stavljajo največjo skupino presnovkov, kateri nasta-nejo kot posledica fermentacije določenih, sicer zazgornji prebavni trakt neprebavljivih, ogljikovih hi-

GASTROENTEROLOG 47

dratov predvsem v slepem in debelem črevesju (pre-gledno v Nicholson in sod., 2012 (91)). Ogljikovo hi-dratna fermentacija predstavlja glavni izvor KVMK,čeprav te nastanejo tudi z razkrojem proteinov inaminokislin (92). 95 % vseh KVMK predstavljajoocetna kislina (C2), propionska kislina (C3) in butiri-čna kislina (C4). Njihovo molarno razmerje 60:20:20je relativno konstantno, tako v debelem črevesju kotv blatu (93). Na količino in tip nastalih KVMK vplivakoličina uporabljenih ogljikovih hidratov in sestavamikrobiote črevesja (94). Seveda gre pri nastankuKVMK za izredno kompleksen proces, ki vključujeraznovrstne bakterije, vendar lahko v splošnem opre-delimo, da je za večino nastale butirične kisline krivrod Clostridium (Firmicutes (95)), druge KVMK panastanejo pod vplivom delovanja rodov Bacteroides-Prevotella, Bifidobacterium spp. (Bacteriodetes (95))in predstavnikov debla Proteobacteria (92).

FIZIOLOŠKI POMEN KRATKOVERIŽNIH MAŠČOBNIH KISLIN VTELESU

Absorpcija KVMK iz lumna debelega črevesja jeizredno efektivna. Namreč le 5 % KVMK je najde-nih v blatu. Predstavljajo pomemben izvor energije,ki jo človek dnevno potrebuje za fiziološke in drugepotrebe (10 % celotne) (96). Ocetna in propionskakislina se v večini absorbirata iz lumna debelega čre-vesja, kar pa ne velja za butirično kislino, katero ve-čino porabijo kolonociti za potrebe energije (92).

Po absorpciji, KVMK preidejo v kri in od tam do cilj-nih organov, kjer delujejo kot substrati ali signaliza-cijske molekule (92). Eksogena ocetna kislina (nastalakot posledica fermentacije v lumnu debelega čreve-sja) se po prehodu v kri pomeša z endogeno (izločajojo organi in tkiva) (97). Do 70 % celotne absorbiraneocetne kisline porabijo jetra (98) in sicer za energijo,kot substrat v sintezi holesterola in dolgo verižnihmaščobnih kislin ter kot ko-substrat v sintezi gluta-mata in glutamina. Preostanek ocetne kisline pora-bijo maščobno tkivo, ledvica in mišice (97). Propion-ska kislina je predhodnik glukoneogeneze (nastanekglukoze) v jetrih (pri ljudeh 50 % celotne propionske

kisline) (99). Prav tako je inhibitor lipolize (razgrad-nja lipidov) in začetnik lipogeneze (nastanek lipidov)v maščobnem tkivu (100). Količino propionske inbutirične kisline v krvi kontrolirajo jetra in v primerupovečane koncentracije te sproti razgrajujejo (98).Poleg propionske kisline, aktivira črevesno glukoneo-genezo tudi butirična kislina in sicer preko dveh kom-plementarnih poteh: butirična kislina preko cAMP-odvisnega mehanizma, propionska pa preko možgan-sko – črevesne živčne poti, kjer igrajo pomembnovlogo FFAR3 receptorji (101). Butirično kislino veči-noma porabijo kolonociti kot energijski izvor (92).

POMEN KRATKO VERIŽNIHMAŠČOBNIH KISLIN V ZDRAVJU

Poleg zgoraj omenjenih funkcij, KVMK zmanjšujejopH v lumnu črevesja, vplivajo na povečanje absorp-cije mineralov (102) kot tudi na proliferacijo, difere-nciacijo in modulacijo genske ekspresije v sesalskihkolonocitih (predvsem butirična kislina) (103). KVMKdelujejo tudi kot glavne signalizacijske molekule(endogeni ligandi) za encim histonska deacetilaza(HDAC) in G-proteinsko-vezane receptorje (GPCR)(104). Slednja povezava je pomembna pri uravnavisitosti, energijski homeostazi in modulaciji vnetja, karkaže na pomembno vlogo KVMK v zdravju (5, 14).Veliko študij je tudi dokazalo vpliv KVMK na regula-cijo virulence različnih črevesnih patogenov (105).

Frost in sod., 2014 (106) so dokazali direktno pove-zavo ocetne kisline z možgani in njen vpliv na centra-lno regulacijo apetita. Prav tako je dokazano, da jeocetna kislina vključena v številne energijske poti inizkoriščanje maščobe, kot tudi, da stimulira izločanječrevesnih hormonov sitosti. Med drugim naj bi tudivplivala na regulacijo vnetnega stanja (107).

Propionska kislina vpliva na zmanjšanje telesne teže(zavira vnos hrane preko hormona leptina in poda-ljša dolžino sitosti) preko integracije nevronskih,endokrinih, parakrinih in avtokrinih poti med organiin tkivi ter znotraj le-teh (100). Tako naj bi propion-ska kislina (108) (kot tudi ocetna kislina (109)) imelifunkcijo regulatorja vnosa hrane ali adipogeneze.

48 GASTROENTEROLOG

Prav tako je dokazano, da propionska kislina zmanj-šuje celično proliferacijo rakavih celic v jetrih (110).

Na splošno je za KVMK, predvsem pa za butiričnokislino, dokazano protivnetno delovanje (lokalno insistemsko) in sicer z neposrednim vplivom na migra-cijo, adhezijo in citokinsko ekspresijo imunskih celic(111). Butirična kislina ima od vseh KVMK največjianti-proliferacijski učinek proti raku debelega čreve-sja (112). V zadnjem času je vse več dokazov o vplivupropionske kisline na črevesno – možgansko os, kottudi blagodejnih učinkih le-te na črevesno ravnovesjein energijsko presnovo. Kljub temu ostaja vloga pro-pionske kisline v debelosti, sodeč na dosedanještudije, sporna (111).

KRATKO VERIŽNE MAŠČOBNEKISLINE IN DEBELOST

Sodeč na zgoraj povedano, lahko tudi trdimo, da medmikrobioto, KVMK in debelostjo obstaja povezava,saj mikrobiota dokazano kontrolira težo osebka prekoKVMK, pri tem pa hkrati vpliva na energijsko ravno-težje in izražanje genov preko mitohondrijske RNA(113). Debeli ljudje imajo v blatu več KVMK kot suhiljudje, s statistično značilno povečano količino pro-pionske kisline (68). Vendar večje količine KVMK pridebelih ljudeh niso posledica spremenjene prehrane,kot tudi ne zmanjšane absorpcije KVMK (114), tem-več bolj posledica disbioz v sestavi in številu črevesnemikrobiote (113).

POVZETEK IN ZAKLJUČEK

Debelost je kronična oblika bolezni, katere vzrokipredstavljajo številne kompleksne interakcije medrazličnimi faktorji, med drugim tudi s črevesno mi-krobioto. Slednja opravlja v organizmu številne pome-mbne funkcije, ki pripomorejo k ohranjanju homeo-staze. Dejstvo, da sta debelost in mikrobiota med se-boj povezani kažejo številne študije o modulaciji mi-krobiote in posledicah le-te (88). Vendar je njun vzro-čno – posledični odnos še dokaj nejasen. S spremem-bami v sestavi in številu črevesne mikrobiote, na karvpliva najbolj prehrana, se sčasoma pojavljajo razno-

like oblike presnovnih motenj in motenj v nastankurazličnih bakterijskih presnovkov, med drugim tudiKVMK.

Zaradi vedno več spoznanj o pomembni vlogi KVMKv ohranjanju homeostaze in zdravja ter direktni po-vezavi med KVMK in nekaterimi patološkimi stanjikot so, zgoraj omenjena, debelost (1), kronično vne-tna črevesna bolezen (6, 115) (inflamatory bowel di-sease - IBD), sindrom razdražljivega črevesja (irrita-ble bowel syndrom – IBS) z drisko (116), rak (117) insrčno – žilne bolezni (4), je v zadnjih letih prišlo dopomembnega znanstvenega razvoja v smeri kvalita-tivnega in kvantitativnega določanja KVMK (pred-vsem v črevesju in v blatu) ter njihovega pogloblje-nega proučevanja. Vse to naj bi pripomoglo k boljše-mu razumevanju kompleksne povezave med črevesnomikrobioto, prehrano in presnovno homeostazo.

Literatura1. LI X, SHIMIZU Y, KIMURA I. Gut microbial metabolite

short-chain fatty acids and obesity. Biosci Microbiota, FoodHeal 2017;36(4):135–40.

2. Omer E, Atassi H. The Microbiome That Shapes Us: Can ItCause Obesity? Curr Gastroenterol 2017;19(12):59.

3. Carrera-Quintanar L, Ortuńo-Sahagún D, Franco-Arroyo N,Viveros-Paredes J, Zepeda-Morales A, Lopez-Roa R. TheHuman Microbiota and Obesity: A Literature SystematicReview of In Vivo Models and Technical Approaches. Int JMol Sci 2018;19(12):3827.

4. Chambers ES, Preston T, Frost G, Morrison DJ. Role of GutMicrobiota-Generated Short-Chain Fatty Acids in Metabolicand Cardiovascular Health. Curr Nutr Rep 2018;7(4):198–206.

5. Barrea L, Muscogiuri G, Annunziata G, Laudisio D,Pugliese G, Salzano C, et al. From gut microbiota dysfunc-tion to obesity: could short-chain fatty acids stop this dan-gerous course? Hormones 2019;18(3):245–50.

6. Gonçalves P, Araújo JR, Di Santo JP. A Cross-Talk BetweenMicrobiota-Derived Short-Chain Fatty Acids and the HostMucosal Immune System Regulates Intestinal Homeostasisand Inflammatory Bowel Disease. Inflamm Bowel Dis 2018;24(3):558–72.

7. Panuganti KK, Kshirsagar RK. Obesity [Internet]. StatPearls2020.

8. Das UN. Obesity: genes, brain, gut, and environment.Nutrition 2010;26(5):459–73.

9. Finer N. Medical consequences of obesity. Medicine(Baltimore) 2014;43(2):88–93.

10. Qasim A, Turcotte M, de Souza RJ, Samaan MC,Champredon D, Dushoff J, et al. On the origin of obesity:identifying the biological, environmental and cultural driv-ers of genetic risk among human populations. Obes Rev2018;19(2):121–49.

GASTROENTEROLOG 49

11. Bellver J, Mariani G. Impact of parental over- and under-weight on the health of offspring. Fertil Steril2019;111(6):1054–64.

12. Portha B, Grandjean V, Movassat J. Mother or Father: WhoIs in the Front Line? Mechanisms Underlying the Non-Genomic Transmission of Obesity/Diabetes via the Maternalor the Paternal Line. Nutrients 2019;11(2):233.

13. Bruce KD, Hanson MA. The developmental origins, mech-anisms, and implications of metabolic syndrome. J Nutr2010;140(3):648–52.

14. Moran CP, Shanahan F. Gut microbiota and obesity: role inaetiology and potential therapeutic target. Best Pract ResClin Gastroenterol 2014;28(4):585–97.

15. Asghari G, Mirmiran P, Yuzbashian E, Azizi F. A systematicreview of diet quality indices in relation to obesity. Br J Nutr2017;117(8):1055–65.

16. Kovatcheva-Datchary P, Arora T. Nutrition, the gut micro-biome and the metabolic syndrome. Best Pract Res ClinGastroenterol 2013;27(1):59–72.

17. Vitner D, Harris K, Maxwell C, Farine D. Obesity in preg-nancy: a comparison of four national guidelines. J MaternNeonatal Med 2019;32(15):2580–90.

18. Lillycrop KA, Burdge GC. Epigenetic changes in early lifeand future risk of obesity. Int J Obes (Lond) 2011;35(1):72–83.

19. Erliana UD, Fly AD. The Function and Alteration ofImmunological Properties in Human Milk of ObeseMothers. Nutrients 2019;11(6):1284.

20. Timper K, Brüning JC. Hypothalamic circuits regulatingappetite and energy homeostasis: pathways to obesity. DisModel Mech 2017;10(6):679–89.

21. Weihrauch-Blüher S, Schwarz P, Klusmann J-H. Childhoodobesity: increased risk for cardiometabolic disease andcancer in adulthood. Metabolism 2019;92:147–52.

22. Freedman DS, Khan LK, Serdula MK, Dietz WH, SrinivasanSR, Berenson GS. The relation of childhood BMI to adultadiposity: the Bogalusa Heart Study. Pediatrics 2005;115(1):22–7.

23. Greiner T, Bäckhed F. Effects of the gut microbiota on obe-sity and glucose homeostasis. Trends Endocrinol Metab2011;22(4):117–23.

24. Smith JD, Egan KN, Montańo Z, Dawson-McClure S, Jake-Schoffman DE, Larson M, et al. A developmental cascadeperspective of paediatric obesity: a conceptual model andscoping review. Health Psychol Rev 2018;12(3):271–93.

25. Iacobini C, Pugliese G, Blasetti Fantauzzi C, Federici M,Menini S. Metabolically healthy versus metabolicallyunhealthy obesity. Metabolism 2019;92:51–60.

26. Karelis AD, Rabasa-Lhoret R. Obesity: Can inflammatorystatus define metabolic health? Nat Rev Endocrinol2013;9(12):694–5.

27. Dobner J, Kaser S. Body mass index and the risk ofinfection - from underweight to obesity. Clin MicrobiolInfect 2018;24(1):24–8.

28. Devaraj S, Hemarajata P, Versalovic J. The human gutmicrobiome and body metabolism: implications for obesityand diabetes. Clin Chem 2013;59(4):617–28.

29. Gupta A, Saha S, Khanna S. Therapies to modulate gutmicrobiota: Past, present and future. World J Gastroenterol2020;26(8):777–88.

30. Costello EK, Lauber CL, Hamady M, Fierer N, Gordon JI,Knight R. Bacterial community variation in human bodyhabitats across space and time. Science 2009;326(5960):1694–7.

31. Eckburg PB, Bik EM, Bernstein CN, Purdom E, DethlefsenL, Sargent M, et al. Diversity of the human intestinal micro-bial flora. Science 2005;308(5728):1635–8.

32. Rajilić-Stojanović M, de Vos WM. The first 1000 culturedspecies of the human gastrointestinal microbiota. FEMSMicrobiol Rev 2014;38(5):996–1047.

33. Adak A, Khan MR. An insight into gut microbiota and itsfunctionalities. Cell Mol Life Sci 2019;76(3):473–93.

34. Martin R, Nauta AJ, Ben Amor K, Knippels LMJ, Knol J,Garssen J. Early life: gut microbiota and immune develop-ment in infancy. Benef Microbes 2010;1(4):367–82.

35. Rajilić-Stojanović M. Function of the microbiota. Best PractRes Clin Gastroenterol 2013;27(1):5–16.

36. Sjögren YM, Tomicic S, Lundberg A, Böttcher MF, BjörksténB, Sverremark-Ekström E, et al. Influence of early gut micro-biota on the maturation of childhood mucosal and systemicimmune responses. Clin Exp Allergy 2009;39(12): 1842–51.

37. Ohland CL, Jobin C. Microbial Activities and IntestinalHomeostasis: A Delicate Balance Between Health andDisease. C Cell Mol Gastroenterol Hepatol 2015;1(1): 28–40.

38. Biagi E, Candela M, Turroni S, Garagnani P, Franceschi C,Brigidi P. Ageing and gut microbes: perspectives for healthmaintenance and longevity. Pharmacol Res 2013;69(1):11–20.

39. Shen W, Gaskins HR, McIntosh MK. Influence of dietary faton intestinal microbes, inflammation, barrier function andmetabolic outcomes. J Nutr Biochem 2014;25(3):270–80.

40. Mu C, Zhu W. Antibiotic effects on gut microbiota, metabo-lism, and beyond. Appl Microbiol Biotechnol 2019;103(23–24):9277–85.

41. Molina-Torres G, Rodriguez-Arrastia M, Roman P, Sanchez-Labraca N, Cardona D. Stress and the gut microbiota-brainaxis. Behav Pharmacol 2019;30:187–200.

42. Underwood MA. Intestinal dysbiosis: novel mechanisms bywhich gut microbes trigger and prevent disease. Prev Med(Baltim) 2014;65:133–7.

43. Richard ML, Sokol H. The gut mycobiota: insights intoanalysis, environmental interactions and role in gastroin-testinal diseases. Nat Rev Gastroenterol Hepatol 2019;16(6):331–45.

44. Boulangé CL, Neves AL, Chilloux J, Nicholson JK, DumasM-E. Impact of the gut microbiota on inflammation,obesity, and metabolic disease. Genome Med 2016;8(1):42.

45. Lin C, Cai X, Zhang J, Wang W, Sheng Q, Hua H, et al. Roleof Gut Microbiota in the Development and Treatment ofColorectal Cancer. Digestion 2019;100(1):72–8.

46. Cerdó T, Diéguez E, Campoy C. Early nutrition and gutmicrobiome: interrelationship between bacterial metabolism,immune system, brain structure, and neurodevelopment.Am J Physiol Metab 2019;317(4):E617–30.

47. Aagaard K, Ma J, Antony KM, Ganu R, Petrosino J,Versalovic J. The placenta harbors a unique microbiome.Sci Transl Med 2014;6(237):237ra65.

48. Kumbhare S V, Patangia DV V, Patil RH, Shouche YS, PatilNP. Factors influencing the gut microbiome in children:from infancy to childhood. J Biosci 2019;44(2).

50 GASTROENTEROLOG

49. Mueller NT, Bakacs E, Combellick J, Grigoryan Z,Dominguez-Bello MG. The infant microbiome development:mom matters. Trends Mol Med 2014;21(2):109–17.

50. Korpela K, de Vos WM. Early life colonization of the humangut: microbes matter everywhere. Curr Opin Microbiol 2018;44:70–8.

51. Jašarević E, Bale TL. Prenatal and postnatal contributions ofthe maternal microbiome on offspring programming. FrontNeuroendocrinol 2019;55:100797.

52. Voreades N, Kozil A, Weir TL. Diet and the development ofthe human intestinal microbiome. Front Microbiol 2014;5:494.

53. Matamoros S, Gras-Leguen C, Le Vacon F, Potel G, de LaCochetiere M-F. Development of intestinal microbiota ininfants and its impact on health. Trends Microbiol 2013;21(4):167–73.

54. Gerber GK. The dynamic microbiome. FEBS Lett2014;588(22):4131–9.

55. Turroni F, Peano C, Pass DA, Foroni E, Severgnini M,Claesson MJ, et al. Diversity of bifidobacteria within theinfant gut microbiota. PLoS One 2012;7(5):e36957.

56. Shin A, Preidis GA, Shulman R, Kashyap PC. The GutMicrobiome in Adult and Pediatric FunctionalGastrointestinal Disorders. Clin Gastroenterol Hepatol2019;17(2):256–74.

57. Faith JJ, Guruge JL, Charbonneau M, Subramanian S,Seedorf H, Goodman AL, et al. The long-term stability of thehuman gut microbiota. Science 2013;341(6141): 1237439.

58. Dominguez-Bello MG, Godoy-Vitorino F, Knight R, BlaserMJ. Role of the microbiome in human development. Gut2019;68(6):1108–14.

59. Ticinesi A, Tana C, Nouvenne A. The intestinal microbiomeand its relevance for functionality in older persons. CurrOpin Clin Nutr Metab Care 2019;22(1):4–12.

60. Kim S, Jazwinski SM. The Gut Microbiota and HealthyAging: A Mini-Review. Gerontology 2018;64(6):513–20.

61. Clements SJ, R. Carding S. Diet, the intestinal microbiota,and immune health in aging. Crit Rev Food Sci Nutr 2018;58(4):651–61.

62. Kübeck R, Bonet-Ripoll C, Hoffmann C, Walker A, MüllerVM, Schüppel VL, et al. Dietary fat and gut microbiotainteractions determine diet-induced obesity in mice. MolMetab 2016;5(12):1162–74.

63. Shi C, Li H, Qu X, Huang L, Kong C, Qin H, et al. High fatdiet exacerbates intestinal barrier dysfunction and changesgut microbiota in intestinal-specific ACF7 knockout mice.Biomed Pharmacother 2019;110:537–45.

64. Kallus SJ, Brandt LJ. The intestinal microbiota and obesity.J Clin Gastroenterol 2012;46(1):16–24.

65. Million M, Maraninchi M, Henry M, Armougom F, RichetH, Carrieri P, et al. Obesity-associated gut microbiota isenriched in Lactobacillus reuteri and depleted inBifidobacterium animalis and Methanobrevibacter smithii.Int J Obes (Lond) 2012;36(6):817–25.

66. Crovesy L, Masterson D, Rosado EL. Profile of the gutmicrobiota of adults with obesity: a systematic review. Eur JClin Nutr 2020.

67. Collado MC, Isolauri E, Laitinen K, Salminen S. Distinctcomposition of gut microbiota during pregnancy in over-weight and normal-weight women. Am J Clin Nutr2008;88(4):894–9.

68. Schwiertz A, Taras D, Schäfer K, Beijer S, Bos NA, DonusC, et al. Microbiota and SCFA in lean and overweighthealthy subjects. Obesity (Silver Spring) 2010;18(1):190–5.

69. Mai V, McCrary QM, Sinha R, Glei M. Associations betweendietary habits and body mass index with gut microbiotacomposition and fecal water genotoxicity: an observationalstudy in African American and Caucasian American volun-teers. Nutr J 2009;8(1):49.

70. Arumugam M, Raes J, Pelletier E, Le Paslier D, Yamada T,Mende DR, et al. Enterotypes of the human gut microbiome.Nature 2011;473(7346):174–80.

71. Walters WA, Xu Z, Knight R. Meta-analyses of human gutmicrobes associated with obesity and IBD. FEBS Lett2014;588(22):4223–33.

72. Million M, Lagier J-C, Yahav D, Paul M. Gut bacterial micro-biota and obesity. Clin Microbiol Infect 2013;19(4):305–13.

73. Isolauri E. Microbiota and Obesity. In: Nestle NutritionInstitute workshop series 2017;95–105.

74. Danneskiold-Samsře NB, Dias de Freitas Queiroz Barros H,Santos R, Bicas JL, Cazarin CBB, Madsen L, et al. Interplaybetween food and gut microbiota in health and disease.Food Res Int 2019;115:23–31.

75. Portune KJ, Benítez-Páez A, Del Pulgar EMG, Cerrudo V,Sanz Y. Gut microbiota, diet, and obesity-related disorders-The good, the bad, and the future challenges. Mol NutrFood Res 2017;61(1):1600252.

76. Ley RE, Turnbaugh PJ, Klein S, Gordon JI. Microbial ecol-ogy: human gut microbes associated with obesity. Nature2006;444(7122):1022–3.

77. Le Chatelier E, Nielsen T, Qin J, Prifti E, Hildebrand F,Falony G, et al. Richness of human gut microbiome cor-relates with metabolic markers. Nature 2013;500(7464):541–6.

78. Avolio E, Gualtieri P, Romano L, Pecorella C, Ferraro S,Palma G, et al. Obesity and Body Composition in Man andWoman: Associated Diseases and the New Role of GutMicrobiota. Curr Med Chem 2020;27(2):216–29.

79. Zhou L, Xiao X. The role of gut microbiota in the effects ofmaternal obesity during pregnancy on offspring metabolism.Biosci Rep 2018;38(2).

80. Serino M, Nicolas S, Trabelsi M-S, Burcelin R, Blasco-Baque V. Young microbes for adult obesity. Pediatr Obes2017;12(4):e28–32.

81. Vijay-Kumar M, Aitken JD, Carvalho FA, Cullender TC,Mwangi S, Srinivasan S, et al. Metabolic syndrome andaltered gut microbiota in mice lacking Toll-like receptor 5.Science 2010;328(5975):228–31.

82. Madsbad S. The role of glucagon-like peptide-1 impairmentin obesity and potential therapeutic implications. DiabetesObes Metab 2014;16(1):9–21.

83. Cani PD, Amar J, Iglesias MA, Poggi M, Knauf C, BastelicaD, et al. Metabolic endotoxemia initiates obesity and insulinresistance. Diabetes 2007;56(7):1761–72.

84. Zhi C, Huang J, Wang J, Cao H, Bai Y, Guo J, et al.Connection between gut microbiome and the develop-ment of obesity. Eur J Clin Microbiol Infect Dis 2019;38(11):1987–98.

85. Singer-Englar T, Barlow G, Mathur R. Obesity, diabetes,and the gut microbiome: an updated review. Expert RevGastroenterol Hepatol 2019;13(1):3–15.

GASTROENTEROLOG 51

86. Aron-Wisnewsky J, Clément K, Nieuwdorp M. FecalMicrobiota Transplantation: a Future Therapeutic Optionfor Obesity/Diabetes? Curr Diab Rep 2019;19(8):51.

87. Kvit KB, Kharchenko N V. Gut microbiota changes as a riskfactor for obesity. Wiad Lek 2017;70(2):231–5.

88. Bianchi F, Duque ALRF, Saad SMI, Sivieri K. Gut micro-biome approaches to treat obesity in humans. ApplMicrobiol Biotechnol 2019;103(3):1081–94.

89. Zmora N, Suez J, Elinav E. You are what you eat: diet, healthand the gut microbiota. Nat Rev Gastroenterol Hepatol2019;16(1):35–56.

90. Ratajczak W, Rył A, Mizerski A, Walczakiewicz K, Sipak O,Laszczyńska M. Immunomodulatory potential of gut micro-biome-derived short-chain fatty acids (SCFAs). Acta BiochimPol 2019;66(1):1–12.

91. Nicholson JK, Holmes E, Kinross J, Burcelin R, Gibson G,Jia W, et al. Host-gut microbiota metabolic interactions.Science 2012;336(6086):1262–7.

92. Nyangale EP, Mottram DS, Gibson GR. Gut microbial activ-ity, implications for health and disease: the potential role ofmetabolite analysis. J Proteome Res 2012;11(12):5573–85.

93. Binder HJ. Role of colonic short-chain fatty acid transportin diarrhea. Annu Rev Physiol 2010;72:297–313.

94. Tremaroli V, Bäckhed F. Functional interactions betweenthe gut microbiota and host metabolism. Nature2012;489(7415):242–9.

95. den Besten G, van Eunen K, Groen AK, Venema K,Reijngoud D-J, Bakker BM. The role of short-chain fattyacids in the interplay between diet, gut microbiota, and hostenergy metabolism. J Lipid Res 2013;54(9):2325–40.

96. Bergman EN. Energy contributions of volatile fatty acidsfrom the gastrointestinal tract in various species. PhysiolRev 1990;70(2):567–90.

97. Knowles SE, Jarrett IG, Filsell OH, Ballard FJ. Productionand utilization of acetate in mammals. Biochem J 1974;142(2): 401–11.

98. Bloemen JG, Venema K, van de Poll MC, Olde Damink SW,Buurman WA, Dejong CH. Short chain fatty acids exchangeacross the gut and liver in humans measured at surgery.Clin Nutr 2009;28(6):657–61.

99. Reilly KJ, Rombeau JL. Metabolism and potential clinicalapplications of short-chain fatty acids. Clin Nutr1993;12:S97–105.

100. Al-Lahham SH, Peppelenbosch MP, Roelofsen H, Vonk RJ,Venema K. Biological effects of propionic acid in humans;metabolism, potential applications and underlying mecha-nisms. Biochim Biophys Acta 2010;1801(11):1175–83.

101. De Vadder F, Kovatcheva-Datchary P, Goncalves D, VineraJ, Zitoun C, Duchampt A, et al. Microbiota-generatedmetabolites promote metabolic benefits via gut-brain neuralcircuits. Cell 2014;156(1–2):84–96.

102. Hamer HM, De Preter V, Windey K, Verbeke K. Functionalanalysis of colonic bacterial metabolism: relevant to health?Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol 2012;302(1):G1–9.

103. Davie JR. Inhibition of histone deacetylase activity bybutyrate. J Nutr 2003;133(7 Suppl):2485S–2493S.

104. Tan J, McKenzie C, Potamitis M, Thorburn AN, MackayCR, Macia L. The role of short-chain fatty acids in healthand disease. Adv Immunol 2014;121:91–119.

105. Sun Y, O’Riordan MXD. Regulation of bacterial pathogenesisby intestinal short-chain Fatty acids. Adv Appl Microbiol2013;85:93–118.

106. Frost G, Sleeth ML, Sahuri-Arisoylu M, Lizarbe B, CerdanS, Brody L, et al. The short-chain fatty acid acetate reducesappetite via a central homeostatic mechanism. Nat Commun2014;5:3611.

107. Canfora EE, Blaak EE. Acetate: a diet-derived key metabo-lite in energy metabolism: good or bad in context of obesityand glucose homeostasis? Curr Opin Clin Nutr Metab Care2017;20(6):1.

108. Arora T, Sharma R, Frost G. Propionate. Anti-obesity andsatiety enhancing factor? Appetite 2011;56(2):511–5.

109. Hernández MAG, Canfora EE, Jocken JWE, Blaak EE. TheShort-Chain Fatty Acid Acetate in Body Weight Control andInsulin Sensitivity. Nutrients 2019;11(8):1943.

110. Bindels LB, Porporato P, Dewulf EM, Verrax J, NeyrinckAM, Martin JC, et al. Gut microbiota-derived propionatereduces cancer cell proliferation in the liver. Br J Cancer2012;107(8):1337–44.

111. Liu H, Wang J, He T, Becker S, Zhang G, Li D, et al.Butyrate: A Double-Edged Sword for Health? Adv Nutr2018;9(1):21–9.

112. Meijer K, de Vos P, Priebe MG. Butyrate and other short-chain fatty acids as modulators of immunity: what rele-vance for health? Curr Opin Clin Nutr Metab Care 2010;13(6):715–21.

113. Murugesan S, Nirmalkar K, Hoyo-Vadillo C, García-EspitiaM, Ramírez-Sánchez D, García-Mena J. Gut microbiomeproduction of short-chain fatty acids and obesity in children.Eur J Clin Microbiol Infect Dis 2018;37(4):621–5.

114. Rahat-Rozenbloom S, Fernandes J, Gloor GB, WoleverTMS. Evidence for greater production of colonic short-chain fatty acids in overweight than lean humans. Int JObes (Lond) 2014;38(12):1525–31.

115. Huda-Faujan N, Abdulamir AS, Fatimah AB, Anas OM,Shuhaimi M, Yazid AM, et al. The impact of the level of theintestinal short chain Fatty acids in inflammatory bowel dis-ease patients versus healthy subjects. Open Biochem J 2010;4:53–8.

116. Camilleri M. Intestinal Secretory Mechanisms in IrritableBowel Syndrome–Diarrhea. Clin Gastroenterol Hepatol2015;13(6):1051–7.

117. Zeng H, Umar S, Rust B, Lazarova D, Bordonaro M.Secondary Bile Acids and Short Chain Fatty Acids in theColon: A Focus on Colonic Microbiome, Cell Proliferation,Inflammation, and Cancer. Int J Mol Sci 2019;20(5):1214.

52 GASTROENTEROLOG

GASTROENTEROLOG 53


IZVLEČEK

Žolčni kamni lahko nastanejo v žolčniku ali v biliar-nem drevesu. V otroštvu so redki, a se njihova pogo-stost s starostjo povečuje. Glede na sestavo jih razde-limo na holesterolne kamne in na pigmentne (črne,rjave) kamne. Žolčni kamni so lahko brezsimptomniali simptomatski. Diagnozo največkrat postavimo skombinacijo klinične slike, testov jetrne funkcije inultrazvočne preiskave trebuha. Simptomi biliarnihkolik se navadno pojavijo pred potencialno življenjeogrožajočimi stanji (akutni holecistitis, akutni holan-gitis, akutni biliarni pankreatitis). Način zdravljenjaje odvisen od umeščenosti žolčnih kamnov in resno-sti poteka bolezni.

ABSTRACT

Gallstones grow inside the gallbladder or biliary tree.They are exceedingly rare in children. Prevalence ofgallstone disease increases with age in both sexes.Based upon the predominant constituents, gallstonesare broadly classified into cholesterol stones and pig-ment (black, brown) stones. Stones can be asymp-tomatic or symptomatic. Diagnosis is mainly basedon clinical symptoms, liver biochemistry tests andabdominal ultrasonography. The symptoms frequentlyoccur before the three frequent and potentially life-threatening complications of gallstones (acute chole-cystitis, acute cholangitis and biliary pancreatitis).The treatment method depends on the location of thegallstones and the severity of the disease.

Žolčni kamni

Gallstones

Sanjo Finderle*, Borut Štabuc, Samo PlutKlinični oddelek za gastroenterologijo, Interna klinika, UKC LjubljanaGastroenterolog 2020; 1: 53–59

Ključne besede: žolčni kamni, holecistolitiaza,holedoholitiaza, holecistektomija, akutni holecistitis,akutni holangitis, akutni biliarni pankreatitis, ERCP

Key words: gallstones, cholecystolithiasis, choledocholithiasis,cholecystectomy, acute cholecystitis, acute cholangitis, acutebiliary pancreatitis, ERCP

*Sanjo Finderle, dr. med.Klinični oddelek za gastroenterologijo, Interna klinika, UKC Ljubljana, Japljeva ulica 2, 1000 LjubljanaE-pošta: [email protected]

EPIDEMIOLOGIJA

Žolčni kamni so v razvitem svetu pomemben zdrav-stveni in ekonomski problem. Razširjenost (prevale-nca) se razlikuje glede na geografsko regijo. Najpogo-steje jih najdemo pri ameriških Indijancih (64–73 %),belopoltih Američanih (17 %) in pri prebivalcih sever-noevropskih držav (~20 %). Nekoliko manj pogostiso pri ostalih Evropejcih (10–15 %), najmanj pogostipa v afriških državah (< 5 %). Žolčne kamne redkonajdemo pri otrocih, razen pri otrocih s hemoliti-čnimi stanji. Razširjenost žolčnih kamnov se po 40.letu povečuje in v starosti nad 65 let doseže pribli-žno 30 %, pri ženskah, starejših od 70 let, pa celo do50 %. Smrtnost zaradi žolčnih kamnov je relativnonizka in znaša približno 0,6 % (1).

KLINIČNE MANIFESTACIJE ŽOLČNIHKAMNOV

Brezsimptomna holecistolitiaza

Večina ljudi z žolčnimi kamni nima nikakršnih simp-tomov, zato jih navadno odkrijemo naključno obultrazvočni preiskavi (UZ) trebuha iz drugih razlo-gov. Samo 15–25 % ljudi z žolčnimi kamni bo po10–15 letih sledenja občutilo simptome. Največkratse razvijejo simptomi biliarne kolike, pri približno5 % pa zapleti, kot so holecistitis, pankreatitis aliholedoholitiaza s holangitisom ali brez holangitisa.Ljudje z brezsimptomnimi žolčnimi kamni imajomanjše tveganje za nastanek zapletov kot bolniki zbiliarnimi kolikami. Pri bolnikih, ki nimajo simpto-mov, holecistektomija ni indicirana. Izjema so bolnikis hemolitični boleznimi, kot sta srpastocelična ane-mija in sferocitoza. Če pri takšnem bolniku opravimooperacijo v trebuhu zaradi drugih razlogov, priporo-čamo hkratno profilaktično holecistektomijo (2).

Simptomatska nezapletena holecistolitiaza(biliarna kolika)

Klasična biliarna kolika se kaže z intenzivno topobolečino, ki je umeščena pod desnim rebrnim lokom,v epigastriju ali redkeje substernalno. Širi se lahko

proti hrbtu, večkrat proti desni lopatici. Navadno jospremljajo potenje, slabost in bruhanje. Kljub imenuje bolečina po svoji naravi stalna in ne količna. Trajavsaj 30 minut in doseže vrh v eni uri, nato pa se pri-čne umirjati. Celoten napad navadno traja manj kotšest ur. Biliarna kolika je posledica krčenja žolčnika,ki pripelje do zapore cističnega voda in do povišane-ga tlaka v žolčniku ter s tem do bolečine. Ko se žol-čnik ponovno raztegne, se kamni navadno premak-nejo iz cističnega voda nazaj v žolčnik in bolečina seumiri (3).

Bolniki z biliarno koliko navadno niso prizadeti innimajo povišane telesne temperature ali tahikardije.Laboratorijski izvidi (kompletna krvna slika, amino-transferazi, bilirubin, alkalna fosfataza, amilaza inlipaza) so normalni. Trebuh je mehak, saj gre za vis-ceralno bolečino. Znakov peritonealnega draženjani, ker žolčnik ni vnet. Nekateri bolniki zaradi jakostibolečine napenjajo trebušne mišice (3).

Pogostost ponovnih napadov je različna. Pri nekate-rih bolnikih se napad ponovi že isti dan, pri drugihšele čez nekaj let. Večina bolnikov nima vsakodnev-nih simptomov (4). Ko se simptomi zaradi žolčnihkamnov enkrat razvijejo, je verjetnost njihove pono-vitve bistveno večja (70 % v dveh letih). Pri teh bolni-kih je večje tudi tveganje zapletov (5).

Bolnikom z biliarnimi kolikami priporočamo laparo-skopsko holecistektomijo, s katero preprečimo po-novne napade in zaplete zaradi žolčnih kamnov (6).Ker tretjina bolnikov po prvem napadu v dveh letihne bo imela težav, lahko polimorbidne bolnike, ki soslabi kirurški kandidati, ali bolnike, ki zavrnejo hole-cistektomijo, samo opazujemo (6).

Akutni holecistitis

Akutni holecistitis je najpogostejši zaplet žolčnihkamnov. Spremljajo ga bolečina v desnem zgornjemkvadrantu trebuha, vročina, tahikardija in levkoci-toza. Ugotavljamo lahko tudi pozitiven Murphyjevznak. Diagnozo največkrat potrdimo z UZ trebuha,ki pokaže žolčne kamne, zadebeljeno steno žolčnika

54 GASTROENTEROLOG

in ultrazvočno pozitiven Murphyjev znak. Občutlji-vost in specifičnost UZ za akutni holecistitis sta 88 %(95-odstotni interval zaupanja (IZ) 0,74–1,0) in 80 %(95-odstotni IZ 0,62–0,98) (7). Pri postavitvi dia-gnoze si lahko pomagamo tudi z računalniško tomo-grafijo (CT).

Pri bolnikih z akutnim holecistitisom je indiciranaholecistektomija ali drenaža žolčnika. Vrsta zdravlje-nja je odvisna od resnosti holecistitisa in tveganjabolnika za operacijo. Vsi bolniki potrebujejo sprejemv bolnišnico, karenco, analgezijo, antibiotično zdra-vljenje in ustrezno nadomeščanje tekočin. Tokijskesmernice 2013 in 2018 akutni holecistitis glede naresnost razvrščajo v tri stopnje (Tabela 1) (8).

Pri blago potekajočem akutnem holecistitisu (gradusI) svetujemo zgodnjo laparoskopsko holecistektomijo(v 72 urah oz. v prvem tednu). Z zgodnjo laparoskop-sko holecistektomijo zmanjšamo perioperativno

smrtnost in bolnišnično ležalno dobo brez poveča-nega tveganja zapletov ali konverzije (9).

Pri zmerno potekajočem akutnem holecistitisu (gra-dus II) pride v poštev tudi zgodnja laparoskopskaholecistektomija. Bolniki, ki so kandidati za to oblikozdravljenja, se ugodno odzivajo na začetno zdravlje-nje in so ustrezni kirurški kandidati. Operiral naj bijih izkušen laparoskopski kirurg. Pri vseh ostalih pri-deta v poštev drenaža žolčnika in nato odložena hole-cistektomija (čez vsaj 6 tednov) (9).

Pri bolnikih s težko potekajočim akutnim holecisti-tisom (gradus III) z odpovedjo organov pride zgodnjalaparoskopska holcistektomija v poštev le ob izbolj-šanju stanja (npr. razrešitvi hipotenzije ali popraviakutne ledvične okvare). Ostali bolniki so kandidatiza drenažo žolčnika in odloženo holecistektomijo (česo sploh kandidati za operacijo) (9).

GASTROENTEROLOG 55

Tabela 1. TG18/TG13 kriteriji za oceno resnosti akutnega holecistitisa (8)

aLaparoskopsko holecistektomijo naj bi opravili znotraj 96 ur od pričetka akutnega holecistitisa.

Gradus III (hud) akutni holecistitis

»Gradus III« akutni holecistitis je povezan z disfunkcijo v vsaj enem izmed organov/sistemov:1. Kardiovaskularni sistem: hipotenzija, ki jo zdravimo z dopaminom (≥5 μg/kg/min) ali katerimkoli

odmerkom noradrenalina2. Centralni živčni sistem: motnja zavesti3. Dihala: PaO2/FiO2 < 3004. Ledvična okvara: oligurija, kreatinin > 177 μmol/L5. Jetrna okvara: INR > 1,56. Trombociti < 100 x 109/L

Gradus II (zmeren) akutni holecistitis

»Gradus II« akutni holecistitis je povezan s katerimkoli izmed naslednjih stanj:1. Levkociti > 18 x 109/L2. Tipna, občutljiva rezistenca v desnem zgornjem kvadrantu3. Trajanje simptomov > 72 ura

4. Lokalno vnetje (gangrenozni holecistitis, periholecistitis, jetrni absces, biliarni peritonitis, emfizematozniholecistitis)

Gradus I (blag) akutni holecistitis

»Gradus I« akutni holecistitis ne dosega kriterijev za »Gradus II« ali »Gradus III« akutni holecistitis. Lahko gadefiniramo tudi kot akutni holecistitis pri zdravem pacientu brez disfunkcije organskih sistemov in z blagimivnetnimi spremembami žolčnika. Holecistektomija je v tem primeru varen poseg, z nizkim perioperativnimtveganjem.

Brezsimptomna in simptomatskaholedoholitiaza

Kamni v žolčevodu lahko nastanejo v žolčevodu alimigrirajo vanj iz žolčnika. Natančni pojavnost inrazširjenost holedoholitiaze nista znani, vendar pri5–10 % bolnikov ob holecistektomiji ugotavljamotudi holedoholitiazo (10).

Holedoholitaza se ponavadi kaže z bolečino pod des-nim rebrnim lokom in v epigastriju. Navadno trajadlje kot pri tipični biliarni koliki, ki navadno izzveniv šestih urah. Lahko jo spremljata slabost in bruha-nje. Redkeje so bolniki brez kakršnih koli simpto-mov (3).

V laboratorijskih izvidih lahko zgodaj v poteku bole-zni ugotavljamo povišano vrednost aminotransferaz.Kasneje pride do povišanja holestatskih encimov(alkalna fosfataza, γ-glutamil transpeptidaza) in bili-rubina. Vrednosti holestatskih encimov so največkratvišje kot vrednosti aminotransferaz (11).

Približno 21–34 % kamnov v skupnem žolčevodu seizloči samih od sebe, v 25–36 % pa lahko pride dopankreatitisa ali holangitisa, ki sta potencialno življe-nje ogrožajoči stanji. Smernice zato priporočajo od-stranitev kamnov iz žolčevoda, čeprav ne povzročajosimptomov (10). Holedoholitiazo največkrat razrešimoz endoskopsko retrogradno holangiopankreatografijo(ERCP), redkeje z operativno odstranitvijo.

Akutni holangitis

Akutni holangitis je posledica biliarne zapore, ki jeprivedla do staze in razrasta bakterij. Zapora žolče-voda je lahko posledica žolčnih kamnov, benigne oz.maligne strikture ali zamašene holedohalne opor-nice. Tipično klinično sliko z bolečino v zgornjemdelu trebuha, povišano telesno temperaturo in zla-tenico (Charcotova triada) ugotavljamo pri samo50–75 % bolnikov. Izsledki najnovejših raziskavsicer kažejo še na bistveno manjšo občutljivost Char-cotove triade (21,2 % in 26,4 %) (12). Pri bolj bolnihsta triadi lahko pridružena tudi hipotenzija in motnja

zavesti (Reynoldova pentada) (13). Najbolj pogostasimptoma, ki ju sicer ugotavljamo pri akutnem hola-ngitisu, sta povišana telesna temperatura in bolečinav trebuhu (pri 80 % bolnikov). Zlatenico ugotavljamopri 60–70 % bolnikov (14).

Zaradi nizke občutljivosti Charcotove triade so leta2013 in leta 2018 objavili Tokijske smernice za aku-tni holangitis. Diagnostična merila za akutni hola-ngitis prikazujemo v Tabeli 2 (15).

V Tokijskih smernicah 2013 in 2018 razvrščajo aku-tni holangitis glede na resnost v tri skupine (Tabela 3)(15).

Vsi bolniki z akutnim holangitisom potrebujejo pod-porno zdravljenje, ki vključuje intravensko nadome-ščanje tekočin, zdravljenje s širokospektralnim anti-biotikom (zdravljenje kasneje ciljano prilagodimo gle-de na izvid kužnin) in vzpostavitev ustrezne biliarnedrenaže. V 90–95 % lahko kamne uspešno odstrani-mo po biliarni sfinkterotomiji (16).

Nekatere bolnike z blago potekajočim akutnim hola-ngitisom (gradus 1) lahko zdravimo samo z antibio-tiki (spontana izločitev kamna). Če se stanje ne izbo-ljša, vzpostavimo ustrezno biliarno drenažo. Bolnikiz zmerno potekajočim akutnim holangitisom (gradus2) potrebujejo zgodnjo biliarno drenažo (v 24 urah),bolniki s težko potekajočim akutnim holangitisom(gradus 3) pa urgentno biliarno drenažo takoj po he-modinamski stabilizaciji (16).

Če z ERCP nismo uspešni, se lahko poslužimo per-kutane transhepatične biliarne drenaže ali redkejetudi kirurške drenaže. Endoskopsko drenažo v pri-merjavi s kirurško drenažo spremljata bistveno ma-njša smrtnost in obolevnost (smrtnost 4,7–10 % oz.10–50 %) (17).

Akutni biliarni pankreatitis

V razvitih državah je najpogostejši vzrok akutnegapankreatitisa prehod žolčnih kamnov skozi žolčevod(40 % primerov). Kamen se prehodno ali trajno zago-

56 GASTROENTEROLOG

GASTROENTEROLOG 57

Tabela 3. TG18/TG13 kriteriji za oceno resnosti akutnega holangitisa (15)

»Gradus I« akutni holangitis ne dosega kriterijev za »Gradus II« ali »Gradus III« akutni holangitis.Zgodnja postavitev diagnoze, zgodnja biliarna drenaža in/ali zdravljenje etiologije ter antibiotična terapija sotemelj zdravljenja akutnega holangitisa ne glede na stopnjo resnosti.SMN: spodnja meja normale

Gradus III (hud) akutni holangitis

»Gradus III« akutni holangitis je povezan z disfunkcijo v vsaj enem izmed organov/sistemov:1. Kardiovaskularni sistem: hipotenzija, ki jo zdravimo z dopaminom (≥5 µg/kg/min) ali katerimkoli

odmerkom noradrenalina2. Centralni živčni sistem: motnja zavesti3. Dihala: PaO2/FiO2 <3004. Ledvična okvara: oligurija, kreatinin >177 µmol/L5. Jetrna okvara: INR >1,56. Trombociti <100 x 109/L

Gradus II (zmeren) akutni holangitis

»Gradus II« akutni holangitis je povezan z vsaj dvema izmed naslednjih stanj:1. Levkociti <4 ali >12 x 109/L2. Vročina (TT ≥39 °C)3. Starost (≥75 let)4. Hiperbilirubinemija (celokupni bilirubin ≥85,5 µmol/L)5. Hipoalbuminemija (<0,7 x SMN)

Gradus I (blag) akutni holangitis

»Gradus I« akutni holangitis ne dosega kriterijev za »Gradus II« ali »Gradus III« akutni holangitis.

Tabela 2. TG18/TG13 diagnostični kriteriji za akutni holangitis (15)

Pri postavitvi diagnoze akutnega holangitisa nam je lahko v pomoč tudi bolečina v zgornjem delu trebuha, anamnezažolčnih kamnov, posegov na biliarnem sistemu ali vstavitve holedohalne opornice.AF: alkalna fosfataza, ALT: alanin aminotransferaza, AST: aspartat aminotransferaza, GGT: γ-glutamil transferaza,ZMN: zgornja meja normale

A. Sistemsko vnetjeA-1. Vročina (TT > 38 °C) in/ali mrzlicaA-2. Povišani vnetni kazalci (L < 4 ali > 10 x 109/L; CRP ≥ 10 mg/L)

B. HolestazaB-1. Zlatenica (celokupni bilirubin ≥ 34,2 µmol/L)B-2. Patološki hepatogram (AF, GGT, AST, ALT >1,5 x ZMN)

C. Slikovne preiskaveC-1. Dilatacija žolčnih vodovC-2. Viden vzrok obstrukcije (strikture, kamni, opornice, itd.)

Suspektna diagnoza: ena točka iz A + ena točka iz B ali C

Definitivna diagnoza: ena točka iz A + ena točka iz B + ena točka iz C

zdi v ravni papile Vateri. Zapora oz. edem na temmestu verjetno povzroči refluks žolča v pankreatičnikanalikularni sistem in povišanje intraduktalnegatlaka. Večji kot je kamen, večja je verjetnost pankrea-titisa (18).

Diagnozo akutni pankreatitis postavimo, če sta izpol-njena dva od treh pogojev: tipična bolečina v trebu-hu, povišanje serumske koncentracije lipaze (amilaze)nad trikratno normalno laboratorijsko vrednost inznačilne spremembe na slikovnih preiskavah. Sliko-vne preiskave za prikaz trebušne slinavke (največkratCT s KS, redkeje magnetnoresonančno slikanje(MRI) s KS ali UZ trebuha) opravimo pri vseh bolni-kih z značilno bolečino in manj kot trikratno vredno-stjo lipaze (amilaze) (19).

Na biliarni pankreatitis vedno pomislimo pri bolni-kih, ki imajo ob sprejemu serumsko koncentracijoalanin aminotransferaze povišano za več kot trikrat(95-odstotna pozitivna napovedna vrednost), ali pribolnikih, pri katerih z UZ, CT ali MRI ugotavljamorazširjen skupni žolčevod oz. holedoholitiazo. Pri-bližno 10–20 % bolnikov z biliarnim pankreatitisomima normalen hepatogram (20).

Pri večini bolnikov z akutnim biliarnim pankreati-tisom se kamni spontano izločijo v dvanajstnik, prinekaterih bolnikih pa lahko zaradi zagozdenega žol-čnega kamna pride do vztrajajoče biliarne in pan-kreatične zapore ter s tem do pankreatitisa in holan-gitisa. Pri njih igra pomembno terapevtsko vlogoERCP, ki jo opravimo čim prej (v 24 urah po spre-jemu). Druge indikacije za ERCP so holedoholitiaza,razširjen skupni žolčevod in poslabševanje hepato-grama. Ob odsotnosti znakov zapore skupnega žol-čevoda ERCP ni indicirana pri biliarnem pankrea-titisu brez holangitisa (ne glede na resnost pankre-atitisa). Če obstaja dvom glede biliarne zapore ob od-sotnosti holangitisa, lahko ponovno preverimo hepa-togram v 24–48 urah ali opravimo endoskopsko ul-trazvočno preiskavo oz. magnentoresonančno holan-giopankreatografijo (21).

Dokončno zdravljenje akutnega biliarnega pankrea-titisa je holecistektomija. Pri bolnikih z blago pote-kajočim biliarnim pankreatitisom lahko varno nare-dimo holecistektomijo po sedmih dneh (v okviru istehospitalizacije), pri bolnikih s težko potekajočimnekrotizirajočim biliarnim pankreatitisom pa s hole-cistektomijo počakamo, dokler se vnetje ne umiri inse tekočinske kolekcije ne resorbirajo oz. stabilizi-rajo. Pri bolnikih, pri katerih ne naredimo hole-cistektomije, obstaja v 6–18 tednih 25–30 % tvega-nje za pojav rekurentnega pankreatitisa, holecistitisaali holangitisa. Zato pri vseh bolnikih, ki zaradi bole-zni niso kandidati za holecistektomijo, opravimoendoskopsko sfinkterotomijo, s katero pomembnozmanjšamo verjetnost ponovitve biliarnega pankrea-titisa, saj se žolčni kamni lažje izločijo (22).

ZAKLJUČKI

Žolčni kamni so pogosti predvsem v razvitem svetu.Večina bolnikov z žolčnimi kamni nikoli v življenjune občuti simptomov, 15–25 % bolnikov pa o njihporoča v 10–15 letih. Simptomi se največkrat kažejoz biliarnimi kolikami. Žolčni kamni se lahko zaple-tejo s potencialno življenje ogrožajočimi stanji. Načinzdravljenja je odvisen od njihove umeščenosti in res-nosti poteka bolezni.

Literatura1. Stinton LM, Shaffer EA. Epidemiology of gallbladder disea-

se: cholelithiasis and cancer. Gut Liver. 2012;6(2):172–87.2. Ibrahim M, Sarvepalli S, Morris-Stiff G, Rizk M, Bhatt A,

Walsh RM, et al. Gallstones: Watch and wait, or intervene?Cleve Clin J Med. 2018;85(4):323–31.

3. Diehl AK, Sugarek NJ, Todd KH. Clinical evaluation forgallstone disease: usefulness of symptoms and signs in diag-nosis. Am J Med. 1990;89(1):29–33.

4. Festi D, Sottili S, Colecchia A, Attili A, Mazzella G, Roda E,et al. Clinical manifestations of gallstone disease: evidencefrom the multicenter Italian study on cholelithiasis (MICOL).Hepatology. 1999;30(4):839–46.

5. Thistle JL, Cleary PA, Lachin JM, Tyor MP, Hersh T. Thenatural history of cholelithiasis: the National CooperativeGallstone Study. Ann Intern Med. 1984;101(2):171–5.

6. Warttig S, Ward S, Rogers G, Guideline Development Group.Diagnosis and management of gallstone disease: summaryof NICE guidance. BMJ. 2014;349:g6241.

58 GASTROENTEROLOG

7. Shea JA, Berlin JA, Escarce JJ, Clarke JR, Kinosian BP,Cabana MD, et al. Revised estimates of diagnostic test sensi-tivity and specificity in suspected biliary tract disease. ArchIntern Med. 1994;154(22):2573–81.

8. Yokoe M, Hata J, Takada T, Strasberg SM, Asbun HJ,Wakabayashi G, et al. Tokyo Guidelines 2018: diagnostic cri-teria and severity grading of acute cholecystitis (withvideos). J Hepatobiliary Pancreat Sci. 2018;25(1):41–54.

9. Okamoto K, Suzuki K, Takada T, Strasberg SM, Asbun HJ,Endo I, et al. Tokyo Guidelines 2018: flowchart for the man-agement of acute cholecystitis. J Hepatobiliary Pancreat Sci.2018;25(1):55–72.

10. ASGE Standards of Practice Committee, Maple JT,Ikenberry SO, Anderson MA, Appalaneni V, Decker GA, etal. The role of endoscopy in the management of choledo-cholithiasis. Gastrointest Endosc. 2011;74(4):731–44.

11. Abboud PA, Malet PF, Berlin JA, Staroscik R, Cabana MD,Clarke JR, et al. Predictors of common bile duct stones priorto cholecystectomy: a meta-analysis. Gastrointest Endosc.1996;44(4):450–5.

12. Kiriyama S, Takada T, Hwang T-L, Akazawa K, Miura F,Gomi H, et al. Clinical application and verification of theTG13 diagnostic and severity grading criteria for acutecholangitis: an international multicenter observational study.J Hepatobiliary Pancreat Sci. 2017;24(6):329–37.

13. Saik RP, Greenburg AG, Farris JM, Peskin GW. Spectrumof cholangitis. Am J Surg. 1975;130(2):143–50.

14. Mosler P. Diagnosis and management of acute cholangitis.Curr Gastroenterol Rep. 2011;13(2):166–72.

15. Kiriyama S, Kozaka K, Takada T, Strasberg SM, Pitt HA,Gabata T, et al. Tokyo Guidelines 2018: diagnostic criteriaand severity grading of acute cholangitis (with videos). JHepatobiliary Pancreat Sci. 2018;25(1):17–30.

16. Miura F, Okamoto K, Takada T, Strasberg SM, Asbun HJ,Pitt HA, et al. Tokyo Guidelines 2018: initial managementof acute biliary infection and flowchart for acute cholangitis.J Hepatobiliary Pancreat Sci. 2018;25(1):31–40.

17. Lai EC, Mok FP, Tan ES, Lo CM, Fan ST, You KT, et al.Endoscopic biliary drainage for severe acute cholangitis. NEngl J Med. 1992;326(24):1582–6.

18. Forsmark CE, Baillie J, AGA Institute Clinical Practice andEconomics Committee, AGA Institute Governing Board.AGA Institute technical review on acute pancreatitis.Gastroenterology. 2007;132(5):2022–44.

19. Banks PA, Bollen TL, Dervenis C, Gooszen HG, JohnsonCD, Sarr MG, et al. Classification of acute pancreatitis—2012: revision of the Atlanta classification and definitionsby international consensus. Gut. 2013;62(1):102–11.

20. Lankisch PG, Apte M, Banks PA. Acute pancreatitis.Lancet. 2015;386(9988):85–96.

21. Vege, Santhi Swaroop. Management of acute pancreatitis- UpToDate [Internet]. Dostopno na: https://www.upto-date.com/contents/management-of-acute-pancreatitis?source=search_result&search=acute%20pancreatitis&selectedTitle=1~150#H13

22. Tenner S, Baillie J, DeWitt J, Vege SS, American College ofGastroenterology. American College of Gastroenterologyguideline: management of acute pancreatitis. Am J Gastro-enterol. 2013;108(9):1400–15; 1416.

GASTROENTEROLOG 59

60 GASTROENTEROLOG


IZVLEČEK

Imunoterapija je postala standardno in učinkovitozdravljenje več vrst rakavih bolezni. Kljub izredniučinkovitosti imajo zaviralci imunskih nadzornihtočk (ZNT) lahko tudi resne neželene učinke. Pre-bavila so pogosto prizadeta, večkrat pri bolnikih nazdravljenju s protitelesi proti citotoksičnem T-limfoci-tnem antigenu 4 (CTLA-4) kot na zdravljenju protireceptorju programirane celične smrti (PD-1). Zače-tek simptomov je največkrat med 5. in 10. tednomzdravljenja. Najpogosteje pride do diareje, lahko patudi do hudega kolitisa, hepatitisa in pankreatitisa.Pri blagih oblikah postopamo konzervativno z red-nim spremljanjem bolnika. Pri zmerni in hudi oblikiso izbira zdravljenja kortikosteroidi. Če v 3 do 5dneh zdravljenja ne pride do izboljšanja simptomov,je potrebno dodatno imunosupresivno zdravljenje.Ponovna uvedba ZNT je odvisna od stopnje toksično-

ABSTRACT

Immunotherapy has become a standard and effectivetreatment for several types of cancer. Despite theireffectiveness, treatment with immune checkpointinhibitors (IMPs) can be associated with seriousadverse effects. The gastrointestinal tract is oftenaffected, mainly in patients treated with cytotoxicT-lymphocyte antigen 4 (CTLA-4) antiboides and lessoften in patients treated with programmed cell deathprotein (PD-1) antiboides. The onset of symptoms isusually between the fifth and the tenth week of treat-ment. Diarrhea is the most common adverse effect,but severe colitis, hepatitis, and pancreatitis can alsooccur. In mild forms, the patient is managed conser-vatively. However, when moderate to severe adverseeffects occur corticosteroids are the treatment ofchoice. If symptoms do not improve within 3 to 5 daysof treatment, additional immunosuppressive therapy

Obravnava bolnikov z neželenimi učinkiprebavnega sistema zaradi zdravljenja zzaviralci imunskih nadzornih točk

Management of patients with immunecheckpoint inhibitors associated gastrointestinaladverse effects

Saša Golob*Klinični oddelek za gastroenterologijo, Interna klinika, UKC LjubljanaGastroenterolog 2020; 1: 60–64

Ključne besede: zaviralci imunskih nadzornih točk,stranski učinki

Key words: checkpoint immune inhibitors, adverse effects

*Saša Golob, dr. med.Klinični oddelek za gastroenterologijo, Interna klinika, UKC Ljubljana, Japljeva ulica 2, 1000 LjubljanaE-pošta: [email protected]

sti. V primeru hude oblike je potrebno zdravljenje zZNT dokončno prekiniti.

is required. The reintroduction of IMP depends onthe degree of toxicity. In case of severe form, IMPtreatment should be permanently discontinued.

GASTROENTEROLOG 61

ZAVIRALCI IMUNSKIH NADZORNIHTOČK

Imunoterapija je postala standardno in učinkovitozdravljenje več vrst rakavih bolezni. Največji uspehso pokazali zaviralci imunskih nadzornih točk. To somonoklonska protitelesa, ki z vezavo na nadzorneproteine na tumorskih celicah ali limfocitih T odstra-nijo tumorsko povzročeno zavoro T-limfocitov inokrepijo endogeni proti-tumorski imunski odgovor.Trenutno so registrirana protitelesa, ki se vežejo na:

citotoksični T-limfocitni antigen 4 (CTLA-4);–ipilimumab in tremelimumabreceptor programirane celične smrti (PD-1);–pembrolizumab in nivolumabligand programirane celične smrti (PDL-1);–atezolizumab, durvalumab in avelumab.

Kljub izredni učinkovitosti ima uporaba zaviralcevimunskih nadzornih točk lahko tudi resne imunskopogojene stranske učinke (irAE). Toksičnost je odvi-sna od vrste protitelesa, vrste malignosti in indivi-dualne dovzetnosti (1). Prizadet je lahko katerikoliorgan, najpogosteje so to koža, debelo črevo, žleze znotranjim izločanjem, jetra in pljuča. Prizadetost dru-gih organov je redka, a lahko zelo resna, v primerunevroloških motenj ali miokarditisa tudi smrtna (2,3). Pojav simptomov je največkrat med 5. in 10. ted-nom zdravljenja. Pri zdravljenju s CTLA-4 se pojavljaveč neželenih učinkov s hujšim potekom kot pri zdra-vljenju s PD-1 in PDL-1. Uporaba CTLA-4 protitelesje pogosteje povezana s pojavom kolitisa, medtem koje pojavnost hepatitisa podobna pri vseh. ToksičnostCTLA-4 zaviralcev je odvisna od odmerka, saj v razi-skavah pri odmerku 0,3 mg/kg ipilimumaba ni pri-šlo do irAE stopnje 3 ali 4 (tabela 1), pri odmerku 10mg/kg pa je bilo teh 30 %. Toksičnost PD-1 zaviral-cev pa ni odvisna od odmerka (1, 2). V nadaljeva- njuprispevka se bomo osredotočili predvsem na irAE, skaterimi se največkrat srečujemo gastroenterologi.

DIAREJA IN KOLITIS

Diareja je pogost neželeni učinek zdravljenja z ZNT.Kolitis je definiran kot prisotnost simptomov (bole-čina v trebuhu, vročina, kri na blatu) ali endosko-pskih/radioloških znakov vnetja črevesja. Diareja sepojavi pri približno polovici in kolitis pri 8–22 % bol-nikov na zdravljenju s CTLA-4, kar je precej pogo-steje kot pri zdravljenju s PD-1 protitelesi, kjer se po-javlja v 1–3 %. Največkrat se pojavi 6 do 8 tednov pozačetku zdravljenja, lahko pa tudi več mesecev po za-dnji aplikaciji (2, 4). Podatki kažejo, da je sočasnauporaba nesteroidnih antirevmatikov povezana z ve-čjo pojavnostjo kolitisa (5).

V laboratorijskih izvidih lahko zaznamo anemijo,povišan CRP, znižane vrednosti albuminov in povi-šan kalprotektin v blatu. Endoskopske spremembeobsegajo različne spremembe od blagega eritemasluznice in izgube žilne risbe, vse do hudega vnetjaz ulceracijami. Najpogosteje sta prizadeta sigma inrektum. V 2/3 so spremembe tudi proksimalno odsigmoidnega kolona. Spremembe so lahko zvezne,v 50 % pa je prizadetost segmentna. Histološka slikairAE se razlikuje od histološke slike pri kroničnivnetni črevesni bolezni. V večini primerov je vidnadifuzna, lahko pa tudi fokalna intra-epitelijska infil-tracija z mešanimi vnetnicami (nevtrofilci, limfociti)in kriptni mikroabscesi. Granulomi so redko prisotni(2, 4, 5). V primeru hujših ali progresivnih simpto-mov kljub zdravljenju je pomembno razmisliti o raču-nalniški tomografiji (1).

Blaga oblika

Odvzamemo kri za osnovne laboratorijske preiskave,blato na koprokulture, parazite in C. difficile toksinza izključitev infekcijskega vzroka driske. Zdravljenjez ZNT lahko nadaljujemo. Ob tem priporočimo ustre-zno oralno hidracijo in loperamid). V primeru vztra-

janja diareje več kot 14 dni začnemo zdravljenje zbudezonidom v odmerku 9mg/dan za 4 tedne (2, 4).

Zmerna oblika

Prekinemo zdravljenje z ZNT in kot pri blagi diarejiodvzamemo kri in blato za izključitev infektivnihvzrokov. Določimo tudi nivo kalprotektina v blatu.Uvedemo oralni kortikosteroid v odmerku 0,5–1mg/kg/dan. Če bolnik odgovori na zdravljenje, takojšnakolonoskopija navado ni potrebna. Ko se simptomiizboljšajo do G1, postopno zmanjšujemo odmerekkortikosteroida do popolne ukinitve v 4 do 6 tednihin šele nato ponovno uvedemo ZNT. Pred ponovnouvedbo ZNT je priporočena kolonoskopija za oceni-tev stanja sluznice. Pomembno je, da vedno odvza-memo biopsije, saj gre lahko histološko za kolitis tudiob makroskopsko normalni sluznici. Glede na indi-vidualno presojo lahko zdravljenje z ZNT nadalju-jemo tudi že ob nizki vzdrževalni dozi (< 10mg metil-prednizolona dnevno). Če v 48 do 72 urah ni odgo-vora na začetno zdravljenje s kortikosteroidi, opra-vimo kolonoskopijo in nadaljujemo z zdravljenjemkot pri hudem kolitisu (2, 5).

Huda oblika

Potrebna je hospitalizacija, paranteralna hidracija, pa-ranteralni kortikosteroidi (metilprednizolon 1–2mg/kg/dan) in prekinitev zdravljenja z ZNT. Ob hudibolečini je potreben CT trebuha za izključitev zaple-tov kolitisa (toksični megakolon, perforacija in peri-tonitis). Opravimo kolonoskopijo ali fleksibilno sig-moidoskopijo za oceno stopnje in razširjenosti koli-tisa ter biopsije za izključitev CMV okužbe (2–6). Ob

dobrem odgovoru na zdravljenje lahko po 3 do 5dneh preidemo na peroralni odmerek kortikosteroi-dov. Zdravljenje nadaljujemo do izboljšanja simpto-mov (do G1) in nato postopno zmanjšujemo odmerekdo popolne ukinitve v 6 do 8 tednih.

V primeru, da simptomi vztrajajo > 3 dni po uvedbisistemskih kortikosteroidov ali ob hudih endoskop-skih spremembah (številnih ulkusi, pankolitis), uve-demo Infliximab (5mg/kg/2 tedna). Navadno zado-stujejo že 1 do 3 odmerki. Pred začetkom zdravljenjamoramo izključiti okužbo z virusnimi hepatitisi intuberkolozo. V primeru rezistence na Infliximab alikontraindikacij za uporabo TNF-a zaviralcev je izbirazdravljenja vedolizumab (2, 5).

Zdravljenje s CTLA-4 navadno trajno prekinemo. Pozmanjšanju simptomov do G1 in dnevnemu odme-rku steroidov < 10mg/dan se individualno odločimoglede uvedbe zdravljenja s PD-1 in PDL-1. Ob ponov-nem zdravljenju s ZNT je tveganje za vnovičen pojavkolitisa večje. Pred začetkom priporočamo kontrolnokolonskopijo (5).

HEPATOTOKSIČNOST

Zdravljenje z ZNT lahko povzroči imunsko-posredo-van hepatitis pri 2–10 % bolnikov. Najpogosteje sepojavimed 8.in 12. tednom po začetku zdravljenja.Navadno poteka asimptomatsko s povišanimi vred-nostmi serumskih transaminaz, redkeje bilirubina.(4) Pomembno je, da pred vsako aplikacijo kontroli-ramo vrednosti jetrnih encimov. V primeru zmerne-ga ali hudega porasta transaminaz je potrebna izklju-čitev jetrne okvare druge etiologije, v nejasnih prime-

62 GASTROENTEROLOG

Tabela 1. Razvrstitev stranskih učinkov diareje in kolitisa glede na stopnjo od blage do hude stopnje (2, 5)

SIMPTOMI

1. stopnja (G1) Blaga < 4 tekoče stolice/dan

2. stopnja (G2) zmerna 4–6 tekočih stolic dnevno ali vročina/tahikardija/huda bolečina v trebuhu/kri na blatu

3. stopnja (G3)huda

> 6x tekoči/krvavih stolic dnevno

4. stopnja (G4) Življenjsko ogrožujoče posledice

rih opravimo tudi biopsijo jeter (7). Histološka slikapokaže bodisi predominantno poškodbo jetrnega pa-renhima s panlobularnim hepatitisom bodisi prevla-dujočo poškodbo žolčnih vodov z infiltracijo z mono-nuklearnimi celicami okoli proliferiranih žolčnihvodov (6, 7).

Blaga oblika

Pri asimptomatskem povišanju transaminaz do 3xnad zgornjo mejo normale (ZMN) ali celokupnembilirubinu do 1,5x ZMN lahko zdravljenje z ZNTnadaljujemo. Potrebne so tedenske kontrole hepato-grama do normalizacije. Specifično zdravljenje nipotrebno. Pomembno je, da izključimo druge vzrokejetrne okvare (virusni, avtoimunski hepatitis, obstru-kcija žolčevodov, zasevki v jetrih, alkohol....) in sve-tujemo prenehanje jemanja vseh prehranskih doda-tkov in hepatotoksičnih zdravil (2, 5).

Zmerna oblika

Pri povišanju AST/ALT 3–5x nad ZMN ali biliru-bina 1,5–3x nad ZMN zdravljenje z ZNT začasnoprekinemo. Opravimo UZ ali CT trebuha za izključi-tev jetrnih metastaz, holedoholitiaze ali vaskularneobstrukcije. V kolikor v 3 do 5 dneh po ukinitviZNT ne pride do upada vrednosti jetrnih encimov,začnemo zdravljenje s kortikosteroidi v odmerku0,5–1mg/kg/dan in kontroliramo hepatogram vsake3 dni. Zdravljenje nadaljujemo do izboljšanja simp-tomov do G1,nato v naslednjih 4 tednih postopnozmanjšujemo odmerek do ukinitve. ZNT lahko po-

novno uvedemo, ko se jetrni testi vrnejo na G1 in jednevni odmerek kortikosteroidov < 10mg dnevno.Uporabo Infliximaba odsvetujemo zaradi potencialneidiosinkratične hepatotoksičnosti (2, 5).

Huda oblika

O hudi obliki govorimo v primeru fibroze ali kom-penzirane jetrne ciroze, AST ali ALT 5–20x nadZMN in/ali celokupnem bilirubinu 3–10x nadZMN. Trajno prekinemo zdravljenje z ZNT in pri-čnemo z metilprednizolonom paranteralno v odme-rku 1–2mg/kg/dan. Dnevno kontroliramo hepato-gram. Ko pride do padca transaminaz in bilirubinado G2, preidemo na peroralni odmerek. V primeruposlabšanja ponovno dvignemo odmerek (5).

Če v 72 urah po uvedbi kortikosteroidov ne pride doizboljšanja, uvedemo dodatne imunosupresive (miko-fenolat mofetil, ciklosporin, takrolimus) (5, 6). Potre-bna je kontrola hepatograma na 1 do 2 dni do izbolj-šanja, nato tedensko do normalizacije. Po podacutransaminaz in bilirubina do G1 pričnemo s postop-nim zmanjševanjem odmerka kortikosteroidov injih v 4 do 6 tednih ukinemo. Z mikofenolat mofe-tilom prenehamo, ko je odmerek kortikosteroidov< 10mg/ dan (4, 6).

PANKREATITIS

Incidenca akutnega pankreatitisa je nizka, medtemko se asimptomatsko povišanje pankreatičnih enci-mov pojavi pri 10–15 % in ne terja zdravljenja. Rutin-

GASTROENTEROLOG 63

Tabela 2. Razvrstitev stranskih učinkov jetrne okvare glede na stopnjo od blage do hude stopnje (2, 5)

HEPATITIS

1. stopnja (G1) Blag AST/ALT < 3x ZMN in celokupni bilirubin < 1,5x ZMN.

2. stopnja (G2) zmeren AST/ALT 3–5x ZMN in celokupni bilirubin 1,5–3x ZMN

3. stopnja (G3)

hud

fibroza ali kompenzirana ciroza, AST/ALT 5–20x ZMN in/ali celokupni bilirubin 3–10x ZMN

4. stopnja (G4) Jetrna dekompenzacija (koagulopatija, encefalopatija, ascites), AST/ALT > 20x ZMNin/ali celokupni bilirubin > 10x ZMN

ska kontrola amilaze in lipaze pri asimptomatskihbolnikih ni potrebna (5). Ob kliničnem sumu na aku-tni pankreatitis in izključitvi druge etiologije prične-mo zdravljenje s kortikosteroidi (1).

Literatura1. Marin-Acevedo JA, Chirila MR, Dronca SR. Immune check-

point inhibitor toxicities. Mayo Clin Proc 2019; 94(7):1321–1329.

2. Haanen JBAG, Carbonnel F, Robert C, Kerr KM, Peters S,Larkin J et al. Management of toxicities from immunotherapy:ESMO clinical practice guidelines for diagnosis, treatmentand follow-up. Ann Oncol 2017; 28(suppl 4): iv119-iv142.

3. Ocvirk J, Imunoterapija onkoloških bolezni in imunskoposredovani neželeni učinki

4. Grover S, Rahma OE, Hashemi N, Ramona ML.Gastrointestinal and hepatic toxicities of checkpointinhibitors: Algorithms for management. Am Soc Clin OncolEduc Book 2018; 13–19.

5. Brahmer JR, Lacchetti C, Schneider BR, Atkins MB,Brassil KJ, Caterino JM et al. Management of immune -related adverse events in patients treated with immunecheckpoint inhibitor therapy: American society of clinicaloncology clinical practice guideline. J Clin Oncol 2018; 36:1714–1768.

6. Ahmed M. Checkpoint inhibitors: What gastroenterologistsneed to know. World J Gastroenterol 2018; 24(48): 5433–5438.

7. Martins F, Sofiya L, Sykiotis GP, Lamine F, Maillard M,Fraga M et al. Adverse effects of immune-checkpointinhibitors: epidemiology, management and surveillance.Nat Rev Clin Oncol 2019; 16: 563–580.

64 GASTROENTEROLOG

GASTROENTEROLOG 65

Prikaz primera / Case report

IZVLEČEK

Zapleti med endoskopskimi preiskavami so redki,zelo redki pa so pri diagnostičnih preiskavah. Pridiagnostičnih posegih so zapleti v večini primerovposledica draženju vagusa ter zapleti zaradi sedacijein posledične hipotenzije, asimptomatskih motenjritma in tudi hipertenzije zaradi anksiozne reakcijena preiskavo. V prispevku opisujemo redek zaplet,ki je nastopil pri 62-letni bolnici neposredno pogastroskopiji - Takotsubo kardiomiopatija. Pri pre-gledu literature omenjeni zaplet med gastroskopijodo sedaj še ni bil opisan. S prispevkom smo želeliopozoriti na redek pojav ishemične bolečine zaradiasimetrične kontrakcije levega prekata sprožene zgastroskopijo.

ABSTRACT

Complications during endoscopic examinations arerare and very rare during diagnostic examinations.Complications in diagnostic procedures are in mostcases due to vagal irritation and complications dueto sedation and consequent hypotension, asympto-matic arrhythmias and also hypertension due toanxiety reaction to the examination. The article des-cribes a rare complication that occurred in a 62-yearold patient immediately after oesophagogastroduo-denoscopy - Takotsubo cardiomyopathy. Best to ourknowledge, takotsubo cardiomiopathy after oesopha-gogastroduodenoscopy have not yet been described.We would like to to draw attention to the rare occur-rence of ischemic pain due to asymmetric contractionof the left ventricle triggered by oesophagogastroduo-denoscopy.

Redek zaplet neposredno po opravljenidiagnostični gastroskopiji

Rare complication shortly after diagnosticesophagogastroduodenoscopy

Tatjana Puc Kous*Gastromedica, d.o.o.Gastroenterolog 2020; 1: 65–67

Ključne besede: Gastroskopija, zapleti, stresnakardiomiopatija

Key words: Oesophagogastroduodenoscopy, adverse events,Takotsubo cardiomiopathy

*Tatjana Puc Kous, dr. med.Gastromedica, d.o.o., Kocljeva ulica 10, Murska Sobota 9000E-pošta: [email protected]

PRIKAZ PRIMERA

Pri 62-let stari bolnici smo opravili gastroskopijozaradi tipičnih refluksnih simptomov s pekočo bole-čino za prsnico predvsem v prepognjenem položaju.Do pregleda se je zdravila zaradi epilepsije, sekun-darne hiperlipidemije, funkcionalne hiperbilirubine-mije, arterijske hipertenzije, avtoimunega tireoidi-tisa. Vsa zdravila je jemala že vrsto let in kroničnaobolenja so bila urejena. Pred pregledom ni imeladiagnosticirane ishemične bolezni srca in do takratni navajala tipičnih ishemičnih bolečin. Zaščito zaželodčno sluznico je jemala občasno s H2 blokatorji- Ranitidinom in antacidi, ker ji protonski zaviralciniso kopirali dispeptičnih težav, katere je navajala ženekaj let kot bolečine v epigastriju po obroku podoločeni hrani. Tokrat je bila napotena na gastrosko-pijo zaradi spremenjenih simptomov. Alarmantihsimptomov ni opisovala in tudi ne disfagije, hujšanjaali motenj odvajanja. Opisovala je številne drugesimptome kot so bolečine v nogah in stopalih medobremenitvijo in glavobole. Pred pregledom v klini-čnem statusu nismo našli pomembnih odstopanj. Nadan pregleda je zaradi bolečin v epigastriju opravilatudi ultrazvok trebuha na katerem sta bila opisanadva klinično nepomembna manjša hemangioma vjetrih in hipertrofična desna nadledvičnic. Gastro-skopijo smo opravili brez sedacije. Pred preiskavosmo uporabili le Xylocain lokalno v razpršilu. Bol-nica je preiskavo normalno prenašala. Neposrednopo končani gastroskopiji je navajala močno bolečinov prsih. Prvi izmerjeni krvni pritisk je bil povišan180/100 mmHg, oksigenacija s prstnim oksimetromje bila 98 %. Prejela je tableto Kaptoprila in en vpihgliceriltrinitrata ter aspirin. Bolečina je vztrajala zatosmo bolnico napotili na internistično prvo pomoč(IPP). Elektrokardiogram je pokazal negativne Tvalove v D3. Vrednost serumskega troponina je bilaznotraj referenčnih vrednosti. Ker je bolečina popu-stila še pred prihodom na IPP so bolnico poopravljenem pregledu odpustili v domačo oskrbo.Krvni tlak se je po medikamentnih ukrepih znižalna normalne vrednosti. Istega dne ponoči se so sebolečine pri bolnici ponovile, prav tako je ponovnoporastel tlak zato je bila ponovno pregledana na IPP.

Vrednosti troponina so bile tudi ob tokratnem odv-zemu v normalnih vrednostih, vendar so bolnicozadržali na opazovanju. Med opazovanjem na IPP seje bolečina za prsnico s porastom krvnega tlakaponovila naslednji dan intenzivnejše tako, da jepotrebovala vpihe gliceriltrinitrata in morfij. Tokratje bil prisoten porast troponina I - 4,85ug/l, brezporasta ST veznice, še vedno je bil viden negativen Tval v D3. Bolnica je bila z napotno diagnozo NSTEMIpremeščena v UKC Maribor. Med koronarografijoniso opisali pomembnih zožitev v poteku epikardial-nih arterij. Na ventrikulografiji je bila opazna inopisana značilna hipokinezija anteroapikal- nega ininferoapikalndela levega prekata značilno za stresnokardiomiopatijo znano tudi kot Takotsubo sindrom.

DISKUSIJA

Takotsubo sindrom v literaturi še ni opisan. Po ame-riških ugotovitvah Združenja za gastroenterologijo jetveganje za akutni miokardni infarkt med gastrosko-pijo 0,002 %. Takotsubo sindrom je prehodni sin-drom, ki prizadene levi prekat in oponaša akutnikoronarni sindrom. Prvič je bil opisan leta 1990 naJaponskem. V značilni klinični sliki so stenokardija,porast troponina, elevacija ST veznice, normalnakoronarografija in na venvtrikulografiji prikazanaapikalna hipokinezija levega prekata. Vzrok ni znan,lahko nastopi po fizičnem ali čustvenem naporu,sprožilno dejanje je v večini primerih poznano. Vpatogenezi sindroma je vključenih več dejavnikov.Povečane metabolne potrebe ob stresu ali fizičnemnaporu so sprožilec, ki povzročajo višji nivo kateho-laminov in nezadostne energetske zaloge kardiomio-citov v določenih regijah miokarda. Pri bolnikih sTakotsubo kardiomiopatijo so izmerili višje vrednostikateholaminov v serumu. Prav tako so pri teh bolni-kih ugotovili nepravilnosti v energetski metabolnipoti razgradnje maščobnih kislin maščobnih kislinmed naporom. Dodatno vlogo igrajo neurohormo-nalni stimulusi, ker se Takotsubo sindrom najpogo-steje pojavlja pri ženskah v menopavzi. V literaturi jeopisana 1–8 % (4, 5) mortaliteta, vendar je prognozadobra in je v 95 % dosežena popolna ozdravitev.Pojavi se lahko tudi na desnem prekatu vendar redko.

66 GASTROENTEROLOG

Bolnica je bila odpuščena in se ambulantno vodi vkardiološki ambulanti. Letos je bila na SVIT kolosko-piji v naši ustanovi katero smo opravili brez zapletov.Pred posegom je jemala po predlogu kardiologateden dni Apaurin. Bolnica je imela opravljen CT tre-buha, ki ni pokazal sprememb na nadledvičnihžlezah. Pri endokrinologu ni bila obravnavana, kerni imela nobenih kliničnih simptomov.

Na podlagi opisanega primera smo v naši ambulantisprejeli sprejeli dodatne preventivne ukrepe. Uvedlismo snemanje dvokanalnega prenosnega EKG medendoskopskimi posegi v analgo-sedaciji in med endo-skopskimi posegi brez sedacije pri rizičnih bolnikihz znano ishemično boleznijo, pri bolnikih z neure-jenim tlakom in pri bolnikih s KOPB. Pri posegihv analgo-sedaciji vedno uporabljamo dodatno oksi-genacijo.

Literatura1. Bybee KA, Kara T, Prasad A, et al. Systematic review: tran-

sient left ventricular apical ballooning: a syndrome that mim-ics ST-segment elevation myocardial infarction. Ann InternMed 2004

2. Kashi YJ, Goldstein DS, Barbaro G, Ueyama T. Takotsubocardiomyopathy: a new form of acute, reversible heartfailure. Circulation 2008; 118:2754.

GASTROENTEROLOG 67

68 GASTROENTEROLOG

Navodila avtorjemSplošna nače la

Uredništvo revi je Gastroenterolog objav lja še neob jav lje ne član ke.Avtor je odgo vo ren za vse trdit ve, ki jih v pri spev ku nava ja. Če jepri spe vek napi sa lo več avto rjev, je treba nave sti natan čen naslov innaslov elek tron ske pošte tiste ga, s kate rim bo ured ni štvo sode lo va lopri ure ja nju bese di la za obja vo ter mu posla lo proš njo za pre gledodti sa. Za dele član ka, ki so pov ze ti iz dru gih član kov (pred vsemslike in tabe le), mora avtor pred lo ži ti dovo lje nje za pona tis od imet -ni ka pra vi ce copyright.

Če pri spe vek obra vna va slo ven sko raz is ka vo na lju deh, mora biti izbese di la raz vid no, da je raz is ka vo odo bri la držav na Komisija zamedi cin sko etiko ali kaka druga ustrez na etič na komi si ja.

Prispevki mora jo biti napi sa ni v slo ven šči ni ali v angleš či ni, stro kov -no in slo gov no pra vil no. Pri raz is ko val nih in stro kov nih pri spev kihmora jo biti naslov, izvle ček, ključ ne bese de, tabe le in pod pi si ktabe lam in sli kam pre ve de ni v angleš či no.

Spremni dopis

Prispevku, name nje ne mu za obja vo, mora biti pri lo že no spre mnopismo, ki ga mora jo pod pi sa ti vsi avto rji. Vsebuje naj izja vo, da čla nekše ni bil objav ljen ali poslan v obja vo kakš ni drugi revi ji (to ne velja zaizvleč ke in poro či la s stro kov nih sre čanj), da so vsi bese di lo pre bra liin se stri nja jo z nje go vo vse bi no in naved ba mi ter kdaj je raz is ka voodo bri la etič na komi si ja. Naveden naj bo natan čen naslov tiste gaavto rja, s kate rim bo ured ni štvo sode lo va lo (polni naslov, tele fon skašte vil ka in e- naslov).

Tipkopis

Prispevke pošlji te na naslov ured ni štva: Gastroenterolog, Japljeva 2,1525 Ljubljana. Pošljite 3 kopi je član ka in ori gi nal ne slike ter čla nekna diske ti ali po elek tron ski pošti na naslov borut.sta [email protected] na diske ti napi ši te z ure je val ni kom Word for Windows. Čla-nek naj bo natis njen na belem pisar ni škem papir ju ISO A4 (210 x297 mm). Besedilo napi ši te z dvoj nim raz mi kom, stra ni ozna či te zzapo red ni mi šte vil ka mi v zgor njem ali spod njem des nem kotu.Robovi naj bodo širo ki naj manj 25 mm.

Raziskovalni član ki naj imajo nasled nja poglav ja: uvod, meto de,rezul ta ti, raz prav lja nje in zaklju ček. Ostale obli ke član kov, pre gled -ni član ki in pri me ri iz kli nič ne prak se in uvod ni član ki so lahkozasno va ni dru ga če, ven dar naj bo raz de li tev na poglav ja in pod po -glav ja jasno raz vid na iz veli ko sti črk naslo vov.

Naslovna stran član ka naj vse bu je slo ven ski naslov dela, angle škinaslov dela, ime in pri i mek avto rja z natanč nim stro kov nim in aka dem -skim naslo vom, popoln naslov usta no ve, kjer je bilo delo oprav lje no (čeje delo sku pin sko, naj bodo nave de ni ustrez ni poda tki za vse soav to rje).Naslov dela naj jedr na to zaja me bistvo vse bi ne član ka.

Avtorji mora jo izpol nje va ti pogo je za soav tor stvo. Prispevati mora -jo k zasno vi, obli ko va nju oz. ana li zi in inter pre ta ci ji poda tkov. Samozbi ra nje poda tkov ne zado stu je za soav tor stvo. Soavtorji lahko vspre mnem pismu dolo či jo vrst ni red avto rjev pri spev ka.

Druga stran

Izvleček in ključ ne bese de (Abstract, key words): druga stran najobse ga izvle ček v slo ven šči ni. Izvleček raz is ko val ne ga član ka naj bostruk tu ri ran in naj ne bo dalj ši od 250 besed, izvleč ki osta lih član -

kov naj bodo nestruk tu ri ra ni in naj ne pre se ga jo 150 besed. Izvlečeknaj vse bin sko pov ze ma bistve no vse bi no dela. Izogibajte se kra ti camin okraj ša vam. Izvleček raz is ko val ne ga član ka naj pov ze ma:

Izhodišča (Background): Navedite glav ni pro blem in namen–raz is ka ve ter hipo te zo.

Metode (Methods): Opišite zna čil no sti izved be raz is ka ve, vzo -–rec, ki se pre u ču je (npr. ran do mi za ci ja, dvoj no slepi poskus,navz križ no testi ra nje, testi ra nje s pla ce bom itd.), stan dard nevred no sti za teste, časo vni odnos (pro spek tiv na, retro spek tiv -na štu di ja).

Rezultati (Results): Opišite rezul ta te štu di je in nave di te inter -–val zau pa nja in natanč no raven sta ti stič ne zna čil no sti. Pripri mer jal nih štu di jah se mora inter val zau pa nja nana ša ti na raz -li ke med sku pi na mi.

Zaključki (Conclusions): Navesti je treba le tiste zaključ ke, ki–izha ja jo iz poda tkov, doblje nih pri raz is ka vi; treba je nave stimore bit no kli nič no upo rab nost rezul ta tov. Enakovredno jetreba nave sti tako pozi tiv ne kot nega tiv ne ugo to vit ve in kate reraz is ka ve so še potreb ne pred kli nič no upo ra bo.

Izvlečke pri spev kov, ki nima jo obi čaj ne struk tu re član ka (npr. pri -me ri iz kli nič ne prak se, pre gled ni član ki ), ustrez no pri la go di te.Vsebujejo naj od 50 do 200 besed.

Pod izvle ček nave di te 3 do 10 ključnih besed, ki naj bodo v pomočpri indek si ra nju. Uporabljajte deskrip tor je iz MeSH – Medical SubjectHeadings, ki jih nava ja Index Medicus.

Na tretjo stran napi ši te angle ški naslov član ka, ključ ne bese de vangleš či ni in angle ški pre vod izvleč ka.

Na naslednjih stra neh naj sledi bese di lo član ka, ki naj bo smi sel noraz de lje no v poglav ja in pod po glav ja, kar naj bo raz vid no iz nači nakrep ke ga tiska naslo vov ali pod na slo vov. Naslovi pogla vij in pod po -gla vij mora jo biti napi sa ni z mali mi črka mi. Odstavki mora jo bitiozna če ni s praz no vmes no vrsti co. Tabele s svo ji mi naslo vi in legen -da mi ter bese di la k sli kam mora jo biti napi sa ni na poseb nem listuna koncu član ka, za lite ra tu ro.

Literatura

Vsako nava ja nje trdi tev ali dognanj dru gih mora te pod pre ti z refe -ren co, na kate ro se v bese di lu skli cuj te z zapo red no arab sko šte vil kov okle pa ju. Reference, ki se pojav lja jo samo v tabe lah ali sli kah, najbodo ošte vil če ne s šte vi lko, kot jim pri pa da glede na vrstni red cita -tov v bese di lu. Seznam citi ra ne lite ra tu re dodaj te na koncupri spev ka. Literaturo citi raj te po navo di lih, ki so v skla du s tisti mi,ki jih upo rab lja ame ri ška National Library of Medicine v Index Medi-cus. Imena revij kraj šaj te tako, kot dolo ča Index Medicus.

Navedite imena vseh avto rjev če jih je šest ali manj; če jih je več,nave di te prvih šest in dodaj te et al.

Primeri:• čla nek v revi ji:

Vega Kj, Pina I, Krevsky B. Heart trans plan ta ti on is asso ci a -ted with an inc re a sed risk for panc re a to bi li a ry dise a se. AnnIntern Med 1996; 124: 980–3.

• volu men s suple men tom:Shen HM, Zhang QF. Risk assess ment of nic kel car ci no ge ni -ci ty and occu pa ti o nal lung can cer. Environ Health Perspect1994; 102 Suppl 2: 275–82.

• šte vil ka s suple men tom:Payne DK, Sullivan MD, Massie MJ. Women’s psyc ho lo gi cal reac -ti ons to bre ast can cer. Semin Oncol 1996; 23 (1 Suppl 2): 89–97.

Navodila avtorjem / Instructions for authors

GASTROENTEROLOG 69

Navodila avtorjem / Instructions for authors

• poglav je v knji gi:Whisnant JP. Hypertension and stro ke. In: Laragh JH, Bren-ner BM, edi tors. Hypertension: pat ho p hy si o lo gy, dia gno sis,and mana ge ment. 2nd ed. New York: Raven Press, 1995: 465–78.

• internetni vir:http://www.stat.si/demo graf sko.asp (3. 9. 2006)Pojasnilo: navedite spletni naslov, v oklepaju dodajte datumdostopa; ohranite iztis.

Tabele naj sestav lja jo vrsti ce in stolp ci, ki se seka jo v pol jih. Tabeleošte vil či te po vrst nem redu, vsaka tabe la mora biti citi ra na v bese -di lu. Tabela naj bo opre mlje na s krat kim naslo vom v slo ven šči ni inangleš či ni. Pojasnjene naj bodo vse kra ti ce, okraj ša ve in nestan dard -ne enote, ki se pojav lja jo v tabe li.

Slike mora jo biti pro fe si o nal no izde la ne. Črke, šte vil ke ali sim bo lina sliki mora jo biti jasni, eno tni in dovolj veli ki, da so ber lji vi tudina pomanj ša ni sliki. Priložite ori gi na le slik oz. foto gra fi je. Na zadnjistra ni slike naj bo napi sa na zapo red na šte vil ka slike, ime pisca innaslov član ka, v dvo mlji vih pri me rih naj bo ozna če no, kaj na slikije zgo raj oz. spod aj. Vsaka slika mora biti nave de na v bese di lu. Česte slike in tabe le vgra di li tudi v bese di lo, ki ste ga posla li v e-obli -ki, nujno pose bej pošlji te tudi ori gi nal ne dato te ke slik in/ali tabel.Besedilo k sliki mora biti napi sa no v slo ven šči ni in angleš či ni. Pojas-nite vse okraj ša ve s slike. Fotografijam, na kate rih se lahko pre po znaiden ti te ta bol ni ka, pri lo ži te pisno dovo lje nje bol ni ka.

Merske enote naj bodo v skla du z med na rod nim siste mom enot (SI).

Kraticam in okraj ša vam se izo gi baj te, izje ma so med na rod no velja-v ne ozna ke mer skih enot. V naslo vih in izvleč ku naj ne bo kra tic.Na mestu, kjer se kra ti ca prvič poja vi v bese di lu, zapi ši te njenpomen (raz ve za vo), v nadalj njem bese di lu (razen v pod na slo vih)upo rab ljaj te le kra ti co.

Uredniško delo. Prispele roko pi se da ured ni štvo v pre gled lek tor juza slo ven ski jezik in stro kov ne mu recen zen tu. Po kon ča nem ured -ni škem delu dobi avtor svoje delo v pre gled, da poprav ke odo bri inupoš te va. Avtor dobi v pogled tudi prve krtač ne odti se, ven dar natej stop nji upoš te va mo samo poprav ke tiskov nih napak. Krtačneodti se mora te vrni ti v treh dneh, sicer meni mo, da se s poprav kistri nja te.

Instructions for authorsGastroenterolog is the official journal of the Slovenian Association of Gastro -enterology and Hepatology. Its primary language is, hence, theSlovenian, however, scientific articles, invited papers, and abstractsof professional meetings can also be published in English.

Texts with eventual tables and figures should be submitted in elec-tronic version by e-mail to [email protected] The text should beprepared with Word for Windows (any version), while figures shouldbe attached in the “.tif” format files, and not incorporated in thetext, so as to ensure better quality of the printed article. In thepaper, location of figures should be clearly indicated, and texts tofigures typed at the end of the paper. Tables (with their “titles” andeventual legends) should be written either in plain text, withcolumns uniformly separated by tabulators, or by the “insert table”(not “draw table”) tool on the toolbar menu, without special(auto)formatting. In addition to the above mentioned formats offiles, a low resolution “.pdf” file or an out-print of your completecontribution would be welcome, especially if special charactersand/or more elaborated formatting (e.g. math formulas) are used

in your paper. Names of files should indicate the author and con-tents, e.g. Author.doc, Author_Fig1.tif etc.

For the articles, short, concise titles are preferred. Full names of allauthors, their academic titles, and affiliations should be stated.Phone, fax, postal and e-mail address of the corresponding authorshould be provided.

A structured abstract (with Background, Patients and Methods,Results, Conclusions or similarly subtitled paragraphs) of about 250words, as well as 3–10 key-words (in alphabetical order) should beprovided.

The text should give background, methods and results of the researchwork, a discussion of the latter, and the derived conclusions. The back-ground should explain the main problem, the end-points, and thehypotheses of the research. In presentations of clinical cases the back-ground of the clinical problem should be explained, followed by relevantinformation on the patients’ case. The Patients and Methods shouldinclude information on the main characteristics of the carrying out ofthe research, the studied groups, time relation of the research. In theResults and Discussion sections, only the main results of the researchshould be presented and discussed, respectively. In Conclusions only thosedrawn from the stated results should be stated. In presentations of clinicalcases discuss the diagnostic and therapeutic steps taken.

Internationally acknowledged abbreviations are permitted; anyother abbreviations should be explained when first used in the text(they should not appear in the title or subtitles).

In the text, every reference to published results, ideas or statementsshould be clearly marked with ascending numbers in parenthesesfollowing the citations. The cited publications should be stated ina list of consecutively numbered references at the end of text. Med-line abbreviations of journal titles should be used. If the number ofauthors exceeds 6, state the first three and add et al., according tothe following examples:

• Article from a Journal:

Vega KJ, Pina I, Krevsky B. Heart transplantation is associatedwith an increased risk for pancreatobiliary disease. Ann InternMed 1996; 124: 980–3.

• Article from a Supplement:

Shen HM, Zhang QF. Risk assessment of nickel carcinogenicityand occupational lung cancer. Environ Health Perspect 1994;102 (Suppl 2): 275–82.

• Chapter from a Book:

Whisnant JP. Hypertension and stroke. In: Laragh JH, Brenner BM,editors. Hypertension: pathophysiology, diagnosis, and management.2nd ed. New York: Raven Press, 1995: 465–78.

• Internet Source:http://www.stat.si/demo graf sko.asp (3. 9. 2006)State the URL and the date of access (in the brackets); keep theoutprint.

The papers are peer reviewed and you may be asked for eventual amend-ments as to the contents or/and technical quality.

Address for correspondence:Prof. Borut Štabuc, MD, PhD, EditorDepartment of GastroenterologyUniversity Medical Centre LjubljanaSI-1525 Ljubljana, SloveniaE-mail address: [email protected]

Documents

Revija Slovenskega združenja za gastroenterologijo in