Universidade do Estado do Rio de JaneiroPoliclínica Piquet Carneiro

Instituto de Ensino e PesquisaUniversidade do Estado do Rio de JaneiroCentro Latino Americano de Pesquisa em Biológicos

Ricardo Garcia, MD

Membro do Conselho do Centro Latino Americano de Pesquisa em Biológicos

Universidade do Estado do Rio de JaneiroPoliclínica Piquet Carneiro

Instituto de Ensino e PesquisaUniversidade do Estado do Rio de Janeiro

Departamento de Clínica MédicaCentro Latino Americano de Pesquisa em Biológicos

Conflicts of Interest

Researcher at National Institute of Science and Technology for Health Technology Assessment (IATS) CNPq/Brazil.

Researcher and director at Latin American Research Center of Biotechnology - CLAPBio

Member of the advisory board at the Technological Development Center at University of Brasilia (UnB), Brazil

Ricardo Garcia is an speaker/advisor and usually is paid for giving lectures by: AbbVie, Janssen, Pfizer, Roche, Genzyme, UCB, Eli Lilly, Libbs

The speaker's point of view does not necessarily reflect the opinion of any sponsor.

Universidade do Estado do Rio de JaneiroPoliclínica Piquet Carneiro

Instituto de Ensino e Pesquisa

Intercambiabilidade

• Intercambialidade – Definido pela autoridade reguladora ou de saúde

‒ Um padrão sobretudo dos EUA: é possível que a FDA defina um biossimilar como intercambiável se1

‒ Seu resultado clínico esperado for igual àquele produzido por um PR em qualquer paciente

‒ A alternância repetida entre o biossimilar e o PR não apresentar risco adicional à segurança ou eficácia

‒ A avaliação da EMA não inclui recomendações sobre intercambialidade2

Intercambiabilidade, substituição e switching

1. BPCI Act. Biologics Price Competition and Innovation Act of 2009. Federal Register 2010; H.R. 3590-686-702;2. EMA Questions and answers on biosimilar medicines, 27 de setembro de 2012. EMA/837805/2011

FDA, Agência de Administração de Alimentos e Medicamentos dos EUA; PR, produto de referência; EMA, Agência Europeia de Medicamentos

• Substituição – Ação do farmacêutico‒ Quando um farmacêutico substitui um determinado produto prescrito por outro ‒ Se ocorrer sem o envolvimento do médico responsável pela prescrição,

é considerada substituição “automática” ou “involuntária”

Intercambiabilidade, substituição e alternância

BPCI Act. Biologics Price Competition and Innovation Act of 2009. Federal Register 2010;H.R. 3590-686-702; Dorner T. et al. Ann Rheum Dis 2012;72:322-328; European Comission: What you need to know about biosimilar medicinal products. Consensus Information

Paper 2013; Endrenyi L et al. Statist. Med. 2013,32, 434-441

Medicamento AMedicamento B

Nenhum motivo clínico; sem

intervenção do médico

Medicamento A

Nenhum motivo clínico; sem

intervenção do médico

Medicamento AMedicamento B

Nenhum motivo clínico; sem intervenção do

médicoQuestões abertas:1. O medicamento A e B são

idênticos?2. Há alguma questão ética?3. Há necessidade de um

período de eliminação?4. Monitoramento/

rastreabilidade?

6

A troca entre medicamentos pode ocorrerpor razões médicas ou não médicas

AE, adverse event1. Kerdel F, Zaiac M, Dermatol Ther 2015 [Epub ahead of print]. 2. Van Assche et al, Gut 2012;61:229–34

Resposta Inadequada1

Eventos Adversos Intoleráveis1

Conveniência2

Preferência do Paciente2

Potencial Economia Financeira2

RazõesMédicas

Razões nãomédicas

Troca de Medicamento

EUA1

Ainda há incertezas sobre as exigências da FDA quanto ao limiar de intercambialidade. A substituição automática de

medicamentos intercambiáveis é

determinada a nível estadual

Japão3

Intercambialidade e substituição automática são altamente desaconselháveis

EMA2

As decisões sobre intercambialidade e/ou

substituição dependem das autoridades competentes nacionais e estão fora do

âmbito da EMA/CHMP

Austrália4

De acordo com uma diretriz da TGA, as bulas de biossimilares devem incluir “A substituição de

[nome do produto de referência] por [nome do produto biossimilar] ou vice-versa deve ocorrer somente sob supervisão do médico responsável

pela prescrição”.

Canadá5

A Health Canada não é a favor da substituição automática,

mas permite que intercambialidade seja determinada por cada

província

1. FDA Biosimilar Guidance Webinar, 15 de fevereiro de 2012; 2. EMA, Questions and Answers on biosimilar medicines; European Biopharmaceutical Enterprises (EBE) Survey on Biosimilars, Maio de 2011; 3. MHLW Guideline for Ensuring Quality, Safety and Efficacy of Biosimilar Products, Março de 2009 ;

4. TGA Biosimilar Guidance; 30 de julho de 2013; 5. Health Canada Interchangeability and Substitutability of Subsequent Entry Biologics, Julho de 2010

FDA, Agência de Administração de Alimentos e Medicamentos dos EUA; EMA, Agência Europeia de Medicamentos;CHMP, Comitê para Produtos Medicinais para Uso Humano; TGA, Administração Australiana de Bens Terapêuticos

Intercambiabilidade e substituição

Após a aprovação em 2010 do Biologics Price Competition and Innovation Act(BPCIA), lei norte-americana que regulamenta a aprovação de biossimilares, a FDA pode considerar determinados biossimilares “intercambiáveis”:

De acordo com a legislação dos EUA, intercambialidade significa que:

• O produto biológico é similar ao produto de referência;

• Pode-se esperar que produza o mesmo resultado clínico que o produto de referência em qualquer paciente; e

• Para um produto administrado mais deuma vez, a alternância ou troca entre esses medicamentos não aumenta os riscos de segurança e de redução da eficácia em comparação com o uso continuado do produto de referência

A substituição é regulamentada a nível estadual

EUA/FDA: intercambialidade para biossimilares

BPCI Act. Biologics Price Competition and Innovation Act of 2009. Federal Register 2010; H.R. 3590-686-702

FDA, Agência de Administração de Alimentos e Medicamentos dos EUA

Desenhos de estudos clínicos paraavaliar o efeito da troca entre Biológicos

9Figure reproduced with permission from: Dörner T and Kay J. Nat Rev Rheumatol. 2015;11:713–724

Reference drug

Biosimilar

Estudo Transição

Reference drug

Biosimilar

Estudo Substituição (single switch)

Reference drug

Biosimilar

Estudo de Intercambialidade (multiple switches)

Reference drug

Reference drug

Biosimilar

Reference drug

Nor-switch

• Registro Dinarmaquês de Biológicos

• Indicações: AR, EA, APs

• Resultados recentes: 768 pacientes estáveis em REMICADE com substituição não médica para REMSIMA:

– 15% dos pacientes pararam REMSIMA por perda de eficácia ou EA.

• Conclusão dos investigadores:

“Merece melhor investigação antes que Substituição Não-Médica, como esta, seja recomendada.”

Glintborg B, Juul Sørensen I, Vendelbo Jensen D, et al. Three Months’ Clinical Outcomes From A Nationwide Non-Medical Switch From Originator To Biosimilar Infliximab In Patients With Inflammatory Arthritis. Results From The DANBIO Registry. doi:10.1136/annrheumdis-2016-eular.1785

Conclusions: Multiple Switches in a World With Multiple Biosimilars

12

Reference product

One biosimilar

Two biosimilars

Four biosimilars

Perguntas

• É possível extrapolar os próprios dados de intercambialidade de uma indicação testada para outra?

• No caso de uma indicação aprovada a partir da extrapolação de indicações, é possível determinar corretamente a intercambialidade (“acúmulo de incertezas”)?

Intercambialidade e substituição: estudos de alternância

Outras considerações relacionadas à intercambiabilidade

• Dispositivos

‒ Para medicamentos autoinjetáveis, os novos pacientes devem receber treinamento após a substituição?

‒ Para evitar erros de injeção, quão semelhantes devem ser os dispositivos de administração?

• Infusão

‒ Os pacientes receberão um mix de dois produtos (inovador/biossimilar1/biossimilar2...) na mesma bolsa?

• Rotulagem

‒ Um biossimilar intercambiável deve possuir o mesmo rótulo que o produto de referência?

Intercambiabilidade e substituição

Doenças Raras

• Drogas órfãs de origem biológica

‒ Regulação própria?

‒ Regulação específica?

• Como fica a intercambiabilidade?

Intercambiabilidade e substituição

COFEPRIS: Comunicado a los Profesionales de la Salud; Março de 2014

Intercambialidade e substituição (2)

Doenças Raras

• Exemplo Imiglucerase _ Doença de Gaucher

• Produto inovador _ CerezymeTM

• Produto "biossimilar”_ AbcertinTM

‒ Estudo de Fase 21 _ 5 pacientes com tratamento prévio com CerezymeTM, por 24 semanas

‒ Estudo Fase 3 multicêntrico2 _ 8 pacientes naive, por 24 semanas

‒ Nenhum dos dois estudos foi comparativo

• Aprovado no México baseado em legislação para drogas órfãs, e no Equadorbaseado em norma de homologação priivilegiando produto aprovado naCoreia do Sul.

• Ambos países possuem regulação para biológicos e biossimilares

Intercambiabilidade e substituição

1. CHOI, J. H., LEE, B. H. et al. Phase 2 multi-center, open-label, switch-over trial to evaluate the safety and efficacy of Abcertin® in patients with type 1 Gaucher disease. J Korean Med Sci 2015; 30:378-384 ;

2. BESHLAWY, A., FATHY, A. A., YOO, H.W. A multicenter, open-label phase III study to evaluate the efficacy of biosimilar product of imiglucerase in patients with type 1

Gaucher disease. J Inherit Metab Dis; 2015; 38: S35-S378. ;

Conclusões

• Considerando as limitações dos dados gerados após a aprovação, atualmente é impossível concluir que não há riscos associados à alternância entre biofármacos1

• Não existe consenso sobre o delineamento de estudo de comparabilidade

• De acordo com a FDA e com a ANVISA, a aprovação da biossimilaridade por si só não é suficiente para estabelecer a intercambialidade ou substituibilidadecom o produto de referência2

Intercambiabilidade e substituição

1. Ebbers H, et al. Expert Opin. Biol. Ther. (2012) 12(11);2. Biologics Price Competition and Innovation Act of 2009;

FDA, Food and Drug Administration

Universidad del Estado de Rio de JaneiroDepartamento de Clínica Médica

Centro Latinoamericano de Pesquisa en Biológicos

Muito Obrigado

ricardogarcia@clapbio.com

www.clapbio.com