Médecine des maladies Métaboliques - Janvier 2008 - Vol. 2 - N°1

54 Quoi de neuf ?Brèves

Protéine régulatrice du récepteur de la leptine

On sait depuis quelques années que le gène codant pour le récepteur de la lep-tine et le gène de la protéine qui régule ce récepteur (OB-RGP, OB-gene regula-ted protein) sont sous la dépendance du même promoteur. La fonction exacte de OB-RGP était mal connue. Couturier et al. montrent chez la souris que OB-RGP régule le trafic intracellulaire du récep-teur de la leptine. Les situations d’obé-sité commune sont souvent associées à une leptinorésistance hypothalamique (en particulier du noyau arqué). Ainsi, malgré la hausse de la leptinémie qui accompagne la prise de poids, les effets de la leptine (réduction de la prise ali-mentaire et augmentation de la dépense énergétique) sont atténués. Ceci est expliqué en partie par une réduction de la présence du récepteur de la leptine à la surface des neurones hypothala-miques cibles de la leptine. Pour mieux connaître les fonctions de la protéine OB-RGP, les auteurs ont invalidé spéci-fiquement l’expression de cette protéine dans le noyau arqué hypothalamique grâce à un vecteur lentivirus codant pour un siRNA. Il a alors été constaté que ces souris ne développaient pas d’obésité malgré un régime hypergras. Chez ces souris, la leptine restait fonc-tionnelle permettant un meilleur contrôle de la prise alimentaire et un maintien de la dépense énergétique. En effet, il s’avère que l’absence de protéine OB-RGP permet de maintenir l’expression du récepteur de la leptine à la surface des neurones du noyau arqué et per-met de garder intactes les fonctions de la leptine au niveau central. OB-RGP a donc un rôle dans la désensibilisa-tion de l’hypothalamus à la leptine qui accompagne l’obésité. La réduction de fonction d’OB-RGP pourrait être une nouvelle approche thérapeutique de l’obésité.

F. A.

Couturier C, Sarkis C, Séron K, et al. Silencing of OB-RGRP in mouse hypothalamic arcuate nucleus increases leptin receptor signaling and prevents diet-induced obesity. Proc Natl Acad Sci U S A 2007 Nov 27; [édition avancée en ligne].

Rimonabant et troubles psychiques

Le rimonabant (Acomplia®, développé par les laboratoires sanofi-aventis) est un antagoniste des récepteurs endo-cannabinoïdes CB1, présents dans diverses structures cérébrales et de nombreux tissus périphériques. Les études cliniques ont montré que ce médicament entraîne une perte de poids d’environ 8 kg en un an ainsi qu’une diminution significative du tour de taille. Ces études ont par ailleurs montré que la diminution du tour de taille était corrélée à une diminution du taux circulant de triglycérides et à une hausse de HDL-cholestérol, une baisse de la leptinémie et une hausse de l’adiponectinémie. Une amélioration de l’équilibre glycémique (HbA1c) était observée chez le diabétique de type 2 naïf, comparé au placebo. Des études sont en cours sur l’effet potentielle-ment favorable de ce traitement dans la stéatose hépatique. La population cible de ce traitement est le sujet en surpoids ou obèse avec facteurs de risque cardiovasculaire. Dès les étu-des cliniques, il avait été constaté une fréquence plus importante des cas d’anxiété et de dépression sous trai-tement actif par rapport au placebo. Ceci a conduit à une contre-indica-tion d’emploi de ce traitement en cas de dépression, à une mise en garde d’emploi en cas d’antécédent de dépression et à une surveillance des patients traités concernant les symp-tômes d’anxiété. Robin Christensen et al., dans une méta-analyse des essais rimonabant versus placebo, randomi-sés en double aveugle et publiés, font le point sur les risques psychiatriques avec le rimonabant. Sans donner d’in-formation supplémentaire par rapport à ce qui avait déjà été publié, les auteurs

confirment que les sujets traités ont un risque d’événement psychiatrique majoré de 2,5 fois par rapport aux sujets traités par placebo pour une perte de poids de 4,7 kg supérieure à la perte de poids sous placebo après un an de traitement. Sans remettre en cause l’efficacité du rimonabant, il est donc nécessaire (comme cela est déjà préconisé par les laboratoires sanofi-aventis) de surveiller les patients sur le plan psychiatrique.

F. A.

Christensen R, Kristensen PK, Bartels EM, et al. Efficacy and safety of the weight-loss drug rimona-bant : a meta-analysis of randomised trials. Lancet 2007;370:1706-13.

Sirt1 contre le diabète

Sirt1 est une molécule dont l’activation améliore le métabolisme. Les effets béné-fiques de la restriction calorique et du res-vératrol (issu du vin rouge) sont médiés par Sirt1. Le resvératrol est un polyphénol du vin rouge capable de mimer les effets bénéfiques de la restriction calorique et d’améliorer les paramètres métaboliques de souris soumises à un régime hyperlipi-dique. Pour avoir des effets similaires chez l’homme, les posologies de resvératrol à employer sont très importantes. Jill C. Milne et al. présentent un travail où les effets de nouveaux activateurs de Sirt1 sont décrits. Ces activateurs ont une structure dérivée de celle du resvératrol et sont 1 000 fois plus puissants pour activer Sirt1. Ces activateurs sont capables d’améliorer la sensibilité à l’insuline et la glycémie de différents modè-les murins de diabète avec obésité, et sont potentiellement de nouveaux traitements futurs du diabète de type 2.

F. A.

Milne JC, Lambert PD, Schenk S, et al. Small molecule activators of SIRT1 as therapeutics for the treatment of type 2 diabetes. Nature 2007;450:712-6.

Obésité

Diabète

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