SAŽETAK KARAKTERISTIKA LEKA , kapsula, tvrda, 30 mg ......Odrasli, adolescenti (13 do 17 godina starosti) ili odojčad i deca (godinu dana ili starija) koji nisu u stanju da progutaju

Broj rešenja: 515-01-07123-13-001 оd 26.08.2014. za lek Tamiflu®, kapsule, tvrde, 10 x (30mg)Broj rešenja: 515-01-07125-13-001 оd 26.08.2014. za lek Tamiflu®, kapsule, tvrde, 10 x (45mg)

1 od 27

SAŽETAK KARAKTERISTIKA LEKA

Tamiflu®, kapsula, tvrda, 30 mg

Pakovanje: ukupno 10 kom, blister, 1 x 10 kom

Tamiflu®, kapsula, tvrda, 45 mg

Pakovanje: ukupno 10 kom, blister, 1 x 10 kom

Proizvođač:

1. ROCHE PHARMA AG

2. F.HOFFMANN-LA ROCHE LTD

Adresa:

1. Emil-Barell-Strasse 1, Grenzach-Wyhlen, Nemačka

2. Grenzacherstrasse 124, 4070 Bazel, Švajcarska

Podnosilac zahteva: Roche d.o.o.

Adresa: Milutina Milankovića 11a, 11070, Novi Beograd, Srbija


2 od 27

1. IME LEKA

Tamiflu®, 30 mg, kapsula, tvrdaTamiflu®, 45 mg, kapsula, tvrda

INN: Oseltamivir-fosfat

2. KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV

Svaka tvrda kapsula u zavisnosti od jačine sadrži oseltamivir-fosfat, ekvivalentno količini od 30 mg, odnosno 45 mg oseltamivira.

Za listu svih pomoćnih supstanci vidi odeljak 6.1.

3. FARMACEUTSKI OBLIK

Kapsule, tvrde.

jačina 30 mgKapsula, tvrda koja se sastoji iz neprovidnog tela svetložute boje sa odštampanom oznakom, plave boje „ROCHE“ i neprovidne kape svetložute boje sa odštampanom oznakom, plave boje „30 mg“.

jačina 45 mgKapsula, tvrda koja se sastoji iz neprovidnog tela sive boje sa odštampanom oznakom, plave boje „ROCHE“ i neprovidne kape sive boje sa odštampanom oznakom, plave boje „45 mg“.

4. KLINIČKI PODACI

4.1. Terapijske indikacije

Lečenje gripa: kod pacijenata od godinu dana i starijih koji imaju simptome tipične za grip, kada virus gripa kruži u zajednici. Potvrđeno je da je lek efikasan kada se sa lečenjem započne u roku od dva dana od prve pojave simptoma. Ova indikacija se zasniva na kliničkim studijama prirodno nastalog gripa gde je predominantna infekcija influenza A virusom (vidi odeljak 5.1).

Tamiflu je indikovan za lečenje odojčadi mlađe od godinu dana tokom pandemije gripa (vidi odeljak 5.2).

Lekar treba da proceni patogenost soja virusa i osnovnog stanja pacijenta da bi se obezbedila potencijalna korist za dete.

Prevencija gripa:

- Prevencija po izlaganju kod osoba od jedne godine ili starijih nakon kontakta sa slučajem klinički dijagnostikovanog gripa kada virus gripa kruži u zajednici.

- Odgovarajuće korišćenje leka Tamiflu za prevenciju gripa treba odrediti od slučaja do slučaja, zavisno od okolnosti i populacije kojoj je potrebna zaštita. U izuzetnim slučajevima (npr. nepoklapanja soja


3 od 27

virusa koji kruži i onog koji je sadržan u vakcini, kao i u slučaju pandemije) treba da se razmotri mogućnost sezonske prevencije kod osoba od jedne godine ili starijih.

- Tamiflu je indikovan za prevenciju po izlaganju virusu gripa kod odojčadi mlađe od godinu dana tokom pandemije gripa (videti odeljak 5.2).

Tamiflu nije zamena za vakcinu protiv gripa.

Korišćenje antivirusnih lekova za lečenje i prevenciju gripa treba da bude određeno na osnovu zvaničnih preporuka. Odluka o primeni oseltamivira za lečenje i profilaksu se mora doneti na osnovu karakteristika virusa gripa koji kruži, raspoloživih informacija o osetljivosti gripa na lekove za svaku sezonu i uticaja bolesti u različitim geografskim oblastima i populacijama pacijenata ( vidi odeljak 5.1).

4.2. Doziranje i način primene

Doziranje

Tamiflu tvrde kapsule i suspenzija Tamiflu su biološki ekvivalentne formulacije. Doza od 75 mg se može dati kao:

- jedna kapsula od 75 mg ili- jedna kapsula od 30 mg plus jedna kapsula od 45 mg ili- kao suspenzija u dozama od 30 mg plus 45 mg suspenzije.

Odrasli, adolescenti ili odojčad i deca (od 1 godine ili starija) koji nisu u stanju da progutaju kapsule mogu da dobiju odgovarajuće doze Tamiflu suspenzije.

Odrasli i adolescenti od 13 godina i stariji:

Lečenje: Preporučena doza je 75 mg oseltamivira, dva puta dnevno, u trajanju od 5 dana kod adolescenata (13 do 17 godina starosti) i odraslih.

Telesna masa Preporučena doza za 5 dana>40 kg 75 mg dva puta dnevno

Lečenje treba započeti što je moguće pre u roku od dva dana po pojavi simptoma gripa.

Prevencija posle izlaganjaOdrasli i adolescenti (uzrasta od 13 do 17 godina): preporučena doza za prevenciju gripa posle bliskog kontakta sa inficiranom osobom je 75 mg oseltamivira jednom dnevno, u trajanju od 10 dana.

Telesna masa Preporučena doza za 10 dana>40 kg 75 mg jednom dnevno

Terapiju treba započeti što je moguće pre, u roku od dva dana posle kontakta sa inficiranom osobom.

Prevencija tokom epidemije gripa u zajednici:Preporučena doza za prevenciju gripa tokom epidemije gripa u zajednici je 75 mg oseltamivira jednom dnevno, u trajanju od najviše šest nedelja.


4 od 27

Deca (1-12 godina)

Tamiflu 30 mg, 45 mg i 75 mg kapsule i oralna suspenzija su dostupne za odojčad i decu od 1 godine ili stariju.

Lečenje: Sledeći dozni režimi prema telesnoj masi su preporučeni za odojčad i decu uzrasta od jedne godine i stariju:

Telesna masa Preporučena doza za 5 dana10 kg do ≤15 kg 30 mg dva puta dnevno> 15 kg do 23 kg 45 mg dva puta dnevno> 23 kg do 40 kg 60 mg dva puta dnevno> 40 kg 75 mg dva puta dnevno

Lečenje se mora započeti što je moguće pre u roku od dva dana po pojavi simptoma gripa.

Prevencija posle izlaganja: Preporučene doze leka Tamiflu:

Telesna masa Preporučena doza za 10 dana10 kg do ≤15 kg 30 mg jednom dnevno> 15kg do23 kg 45 mg jednom dnevno> 23 kg do 40 kg 60 mg jednom dnevno> 40 kg 75 mg jednom dnevno

Prevencija tokom epidemije gripa u zajednici:Prevencija tokom epidemije gripa nije ispitivana kod dece mlađe od 12 godina.

Za odojčad ispod 1 godine starosti:

U nedostatku odgovarajuće formulacije, treba prvenstveno koristiti preparat pripremLjen u apoteci, jer špric koji se nalazi u pakovanju leka Tamiflu 12 mg/mL prašak za oralnu suspenziju (sa oznakama mg) ne dozvoljava odgovarajuće podešavanje doze, a komercijalno dostupni špricevi (sa oznakama mL) mogu dovesti do neprihvatljivog netačnog doziranja. (videti odeljak6.6).

Lečenje:

Preporučena doza za odojčad mlađu od godinu dana je između 2mg/kg dva puta dnevno i 3mg/kg dva puta dnevno za vreme pandemije gripa. Ovo je zasnovano na ograničenim farmakokinetičkim i bezbednosnimpodacima koji pokazaju da ove doze obezbeđuju izloženost plazme leku kod većine pacijenata slično kao kod one koja je pokazano klinički efikasna kod starije dece i kod odraslih (videti odeljak 5.2). Sledeći dozni režimi prema godinama su preporučeni za odojčad ispod godinu dana starosti.

Godine Preporučena doza za 5 danaOd 3 meseca do 12 meseci 3 mg/kg dva puta dnevno

Od 1 meseca do 3 meseca 2.5 mg/kg dva puta dnevnoOd 0 meseci do 1 meseca* 2 mg/kg dva puta dnevno


5 od 27

* Nema dostupnih podataka za davanje leka Tamiflu kod odojčadi ispod mesec dana starosti.

Lečenje treba započeti što je moguće pre u roku od dva dana po pojavi simptoma gripa.

Ove preporuke za doziranje na osnovu uzrasta nisu namenjene prevremeno rođenoj deci, npr. kod onih sa manje od 37 nedelja postmenstrualnog perioda. Nedostaju podaci za ove pacijente, kod kojih može biti potrebno različito doziranje usled nezrelosti fizioloških funkcija.

Prevencija posle izlaganjaPreporučena doza za profilaksu kod odojčadi mLađe od godinu dana za vreme pandemije gripa je pola dnevne doze za lečenje. Ovo je zasnovano na kliničkim podacima, kod odojčadi i dece od godinu dana i starije i odraslih, koji pokazuju da je profilaktička doza jednaka polovini dnevne doze koja se koristi u terapijske svrhe a efikasna je u prevenciji gripa. Sledeći dozni režimi prema godinama su preporučeni za profilaksu kod odojčadi mlađe od godinu dana:

Godine Preporučena doza za 10 dana

Od 3 do 12 meseci 3 mg/ kg jednom dnevnoOd 1 do 3 meseca 2.5 mg/ kg jednom dnevno

Od 0 do 1 meseca* 2 mg/kg jednom dnevno

* Nema dostupnih podataka u vezi sa davanjem leka Tamiflu kod odojčadi ispod mesec dana starosti.

Ove preporuke za doziranje na osnovu uzrasta nisu namenjene prevremeno rođenoj deci, npr. kod onih sa manje od 37 nedelja postmenstrualnog perioda. Nedostaju podaci za ove pacijente, kod kojih može biti potrebno različito doziranje usled nezrelosti fizioloških funkcija.

Za instrukcije o pripremi ex-tempore formulacije, vidi odeljk 6.6.

Posebne grupe pacijenata

Oslabljena funkcija jetre

Nije potrebno podešavanje doze bilo u terapiji ili prevenciji kod pacijenata sa oslabljenom funkcijom jetre. Nisu rađene studije sa pedijatrijskim pacijentima koji imaju oštećenje jetre.

Oslabljena funkcija bubrega

Lečenje gripa: Preporučuje se podešavanje doze za odrasle sa umerenim ili teškim oštećenjem bubrega. Preporučene doze su date u sledećoj tabeli:

Klirens kreatinina Preporučena doza za terapiju> 60 (mL/min) 75 mg dva puta na dan

> 30 do 60 (mL/min) 30 mg (suspenzije ili kapsula) dva puta na dan

> 10 do 30 (mL/min 30 mg (suspenzije ili kapsula) jednom dnevno

10 (mL/min) Ne preporučuje se (nema podataka)

Pacijenti na hemodijalizi 30 mg posle svake hemodijalize


6 od 27

Pacijenti na peritonealnoj hemodijalizi* 30 mg (suspenzije ili kapsula) pojedinačne doze

*Podaci dobijeni iz studija kod pacijenata na kontinuiranoj peritonealnoj dijalizi u ambulantnim uslovima (CAPD); klirens oseltamivir karboksilata je očekivano viši kada se koristi automatizovana peritonealna dijaliza (APD). Režim lečenja se može prebaciti sa (APD) na (CAPD) prema odluci nefrologa.

Prevencija gripa: Preporučuje se podešavanje doze za odrasle i adolescente (13 do 17 godina) sa umerenim ili teškim bubrežnim oštećenjem. Preporučene doze su date u sledećoj tabeli:

Klirens kreatinina Preporučena doza za terapiju> 60 (mL/min) 75 mg jednom dnevno

> 30 do 60 (mL/min) 30 mg (suspenzije ili kapsula) jednom dnevno

> 10 do 30 (mL/min) 30 mg (suspenzije ili kapsula) svaki drugi dan

10 (mL/min) Ne preporučuje se (nema podataka)Pacijenti na hemodijalizi 30 mg posle svake druge hemodijalizePacijenti na peritonealnoj hemodijalizi* 30 mg (suspenzije ili kapsula) jednom nedeljno

*Podaci dobijeni iz studija kod pacijenata na kontinuiranoj peritonealnoj dijalizi u ambulantnim uslovima (CAPD); klirens oseltamivir karboksilata je očekivano viši kada se koristi automatizovana peritonealna dijaliza (APD). Režim lečenja se može prebaciti sa (APD) na (CAPD) prema odluci nefrologa.

Ne postoje dovoljni dostupni klinički podaci kod odojčadi i dece (12 godina ili mlađih) sa oštećenjem bubrega da bi se donele bilo kakve preporuke za doziranje. StarijiNije potrebno podešavanje doze, osim ako nema dokaza o umerenoj ili težoj bubrežnoj insuficijenciji.

Imunokompromitovani pacijenti Duže trajanje sezonske profilakse do 12 nedelja evalirano je kod imunokompromitovanih ispitanika (vidi odeljak 4.4, 4.8 i 5.1)

Način upotrebeOralna primenaOdrasli, adolescenti (13 do 17 godina starosti) ili odojčad i deca (godinu dana ili starija) koji nisu u stanju da progutaju kapsule, mogu da dobiju Tamiflu oralnu suspenziju.

4.3. Kontraindikacije

Preosetljivost na oseltamivir-fosfat ili bilo koji od ekscipijenasa navedenih u odeljku 6.1.

4.4. Posebna upozorenja i mere opreza pri upotrebi leka

Oseltamivir je efikasan samo protiv bolesti izazvane virusima influence. Nema dokaza o efikasnosti oseltamivira u ma kojoj drugoj bolesti izazvanoj drugim agensima, a ne virusima influence (vidi odeljak 5.1).

Tamiflu nije zamena za vakcinu protiv gripa. Upotreba Tamiflua ne sme da utiče na procenu osoba za godišnju vakcinu protiv gripa. Zaštita protiv gripa traje samo onoliko koliko se Tamiflu daje. Tamiflu treba koristiti za


7 od 27

lečenje i prevenciju gripa samo kada pouzdani epidemiološki podaci govore da virus influence kruži u zajednici.Osetljivost cirkulišućih sojeva virusa gripa na oseltamivir se pokazala kao veoma promenljiva (vidi odeljak 5.1)Dakle, propisivači treba da uzmu u obzir najnovije dostupne informacije o osetljivosti cirkulišićih sojeva virusa gripa na oseltamivir, kada odlučuju o korišćenju leka Tamiflu.

Ozbiljne prateće bolestiNema informacija o bezbednosti i efikasnosti oseltamivira kod pacijenata sa ma kojim medicinskim stanjem koje je dovoljno teško ili nestabilno da se može smatrati pretećim rizikom koji iziskuje hospitalizaciju.

Imunokompromitovani pacijentiEfikasnost oseltamivira za lečenje ili profilaksu gripa kod imunokompromitovanih pacijenata nije utvrđena (vidi odeljak 5.1).

Kardiološke/respiratorne bolestiEfikansost oseltamivira za lečenje ispitanika sa hroničnim bolestima srca i/ili respiratornog sistema nije utvrđena. Nema razlike u incidenciji komplikacija između lečene i placebo grupe u ovoj populaciji (vidi odeljak 5.1).

Pedijatrijska populacijaTrenutno nema dostupnih podataka koji omogućavaju preporuku za režim doziranja kod prevremno rođene dece (manje od 37 nedelja postmenstrualnog perioda*).*Vreme između prvog dana poslednje menstruacije i dana ocene, gestacijska starost plus post-natalni perod.

Teška bubrežna insuficijencijaPreporučuje se podešavanje doze oseltamivira i za lečenje i za profilaksu kod adolescenata (od 13 do 17 godina starosti) i odraslih sa teškim bubrežnim oštećenjem. Nema dovoljno kliničkih podataka o primeni kod odojčadi i dece (1 godina ili starija) sa oslabljenom funkcijom bubrega (videti odeljak 4.2. i 5.2.).

Neuropsihijatrijski događajiNeuropsihijatrijski događaji su prijavljeni tokom primene leka Tamiflu kod pacijenata sa virusom influence, posebno kod dece i adolescenata. Ovi događaji su primećeni i kod pacijenata sa virusom influence koji nisu lečeni oseltamivirom. Potrebno je pažljivo pratitit promenu ponašanja kod pacijenata, i treba dobro proceniti odnos koristi i rizika od nastavka terapije za svakog pacijenta posebno (videti odeljak 4.8.).

4.5. Interakcije sa drugim lekovima i druge vrste interakcija

Farmakokinetička svojstva oseltamivira kao što su slabo vezivanje za proteine i metabolizam koji ne zavisi od CYP450 i sistema glukoronidaze (vidi odeljak 5.2) govore da nije verovatno da će doći do klinički značajnih interakcija sa lekovima preko ovih mehanizama.

Probenecid Nije potrebno bilo kakvo podešavanje doze kada se daje istovremeno sa probenecidom kod pacijenata sa normalnom funkcijom bubrega. Istovremeno davanje sa probenecidom, koji je snažni inhibitor anjonskog puta tubularne sekrecije bubrega dovodi do približno dvostrukog porasta ekspozicije aktivnom metabolitu oseltamivira.


8 od 27

AmoksicilinOseltamivir nema kinetičkih interakcija sa amoksicilinom, koji se eliminiše istim putem, što govori o tome da je interakcija oseltamivira sa ovim putem slaba.

Bubrežna eliminacijaKlinički značajne interakcije lekova koje uključuju kompeticiju na nivou bubrežne tubularne sekrecije nisu verovatne zbog poznate terapijske širine za većinu ovih supstanci, karakteristika eliminacije aktivnog metabolita (glomerularna filtracija i anjonska tubularna sekrecija) i ekskrecionog kapaciteta ovih puteva. Međutim, treba voditi računa u slučaju propisivanja oseltamivira pacijentima koji uzimaju lekove koji se izlučuju istovremeno, a imaju malu terapijsku širinu (npr. hlorpropamid, metotreksat, fenilbutazon).

Dodatne informacijeNisu zabeležene bilo kakve farmakokinetičke interakcije oseltamivira ili njegovog glavnog metabolita kada je ovaj lek istovremeno primenjivan sa paracetamolom, acetil salicilnom kiselinom, cimetidinom, antacidima (magnezijum i aluminijum hidroksid i kalcijum karbonat), rimantadinom ili varfarinom (kod ispitanika na terapiji varfarinom koji nemaju influencu).

4.6. Primena u periodu trudnoće i dojenja

TrudnoćaIako nije sprovedeno nijedno kontrolisano kliničko ispitivanje o korišćenju oseltamivira kod trudnica, postoje ograničeni podaci iz post-marketinga i retrospektivnih opservacionih izveštaja. Ti podaci zajedno sa studijama sa životinjama ne upućuju na direktno ili indirektno štetno dejstvo na trudnoću, embrionalno/fetalni ili postnatalni razvoj (videti odeljak 5.3). Trudnice mogu primiti Tamiflu, nakon uzimanja u obzir dostupnih bezbednosnih podataka, patogenosti cirkuličućeg soja virusa influence i osnovnog stanja trudnice.

DojenjeKod ženki pacova dojilja, oseltamivir i aktivni metaboliti se izlučuju u mleku. Vrlo je malo informacija koje se tiču dece koja se hrane mlekom majki koje uzimaju oseltamivir i o izlučivanju oseltamivira u mLeku za dojenje. Ograničeni podaci su pokazali da su oseltamivir i aktivni metabolit uočeni u mleku za dojenje, mada u niskom nivou, što bi dovelo do subterapijskih doza za odojče. Uzimajući u obzir ovu informaciju, patogenost cirkulišućeg soja virusa influence, osnovno stanje dojenja, primena oseltamivira se može razmotriti, tamo gde postoje jasni potencijalni benefiti po dojenje.

FertilitetZasnovano na pretkliničkim podacima, nema dokaza o uticaju leka Tamiflu na muški ili ženski fertilitet (vidi odeljak 5.3).

4.7. Uticaj na psihofizičke sposobnosti prilikom upravljanja motornim vozilom i rukovanja mašinama

Tamiflu nema uticaja na sposobnost za upravljanje vozilima i mašinama.

4.8. Neželjena dejstva


9 od 27

Sažetak bezbednosnog profila

Ukupni bezbednosni profil leka Tamiflu je zasnovan na podacima preko 6049 odraslih/adolescenata i 1473 pedijatrijskih pacijenata lečenih lekom Tamiflu ili placebo od gripa, i podacima od 3990 odraslih/adolescenata i 253 pedijatrijskih pacijenata koji su dobijali Tamiflu ili placebo u profilaksi u okviru kliničkih studija. Dodatno, 475 imunokompromitovanih pacijenata (uključujući 18 dece, od kojih je 10 primalo Tamiflu, a 8 placebo) koji su primali Tamiflu ili placebo za profilaksu gripa.

Kod odraslih/adolescenata, najčešće zabeležene neželjene rekcije na lek (NRL) su bile povraćanje i mučnina u studijama lečenja, dok je u studijama prevencije gripa to bila mučnina. Većina ovih neželjenih reakcija su zabeležene samo jednom i to prvog ili drugog dana lečenja i spontano su se povlačile nakon 1-2 dana. Kod dece, najčešće zabeležena neželjena reakcija je bilo povraćanje. U većini slučajeva NR nije bilo potrebno prekidanje terapije lekom Tamiflu.

Navedene ozbiljne neželjene reakcije se retko pojavljuju od kada je oseltamivir na tržištu: anafilaktičke i anafilaktoidne reakcije, poremećaj funkcije jetre (fulminantni hepatitis, poremećaj funkcije jetre i žutica), angioneurotički edem, Stivens-Džonsonov sindrom i toksična epidermalna nekroliza, gastrointestinalno krvarenje i neuropsihijatrijski poremećaji (vidi deo Neuropsihijatrijski poremećaji, odeljak 4.4).

Sažeti tabelarni prikaz neželjenih reakcija

NRL navedene u sledećoj tabeli razvrstane su po sledećim kategorijama: veoma česte (≥1/10), česte (≥1/100 do <1/10), povremene (≥1/1.000 do <1/100), retke (≥1/10.000 do <1/1.000) i veoma retke (<1/10.000). NRL su navedene u tabeli iz sveobuhvatne analize kliničkih studija.

Lečenje i prevencija gripa kod odraslih i adolescenata:

U studijama lečenja i prevencije kod odraslih/adolescenata, NRL koje su se najčešče javljale pri primeni preporučene doze (75 mg dnevno tokom 5 dana za lečenje i 75 mg dnevno tokom 6 nedelja profilakse) prikazane su u tabeli 1.

Bezbednosni profil pojedinaca iz studija, koji su primali preporučene doze leka Tamiflu za profilaksu (75 mg jednom dnevno tokom 6 nedelja) je bio kvalitativno sličan viđenom kod pojedinaca u studijama lečenja, uprkos dužem davanju preporučenih doza u studijama profilakse.

Tabela 1. Neželjene reakcije na lek u studijama koje su ispitivale Tamiflu u lečenja i prevenciji gripa kod odraslih i adolescenata ili u postmarketinškom praćenju

Sistem organa (SO)

Neželjene reakcije prema učestalostiVeoma česte Česte Poveremene Retke

Infekcije i infestacije

Bronhitis,Herpes simplexNazofaringitisInfekcije gronjeg respiratornog trakta,


10 od 27

Sinuzitis

Pporemećaji krvi i limfnog sistema

Trombocitopenija

Poremećaji imunološkog sisitema

Hipersenzitivne reakcije

Anafilaktičke reakcije,Anafilaktoidne reakcije

Psihijatrijski poremećaji

Agitacija,Izmenjeno ponašanje,Anksioznost, KonfuzijaZablude, Delirijum, Halucinacije,Noćne more,Samopovređivanje

Poremećaji nervnog sisitema

Glavobolja Insomnija Poremećaj svesti,Konvulzije

Očni poremećaji Poremećaji vida

Kardiološki poremećaji

Srčana aritmija

Respiratorni, torakalni i medijastinalni poremećaji

Kašalj, Bol u grlu,Rinoreja

Gastrointestinalni poremećaji

Mučnina Povraćanje,Bol u trbuhu(gornji deo trbuha),Dispepsija

Gastrointestinalno krvarenje,Hemoragični kolitis

Hepatobilijarni poremećaji

Povišeni enzimi jetre

Fulminanti hepatitis, Hepatička insuficijencija, Hepatitis

Poremećaji kože i potkožnog tkiva

Ekcem, Dermatitis, Ospa, Koprivnjača

Angioneurotički edem,Multiformni eritemStiven Džonsonov sindrom,Toksična epidermalna nekroliza

Opšti poremećaji i promene na mestu aplikacije

Bol,Ošamućenost (uključujući


11 od 27

vertigo),Umor,Pireksija,Bol u ekstremitetima

Lečenje i prevencija gripa kod dece:

Ukupno 1473 dece (uključujući i zdravu decu starosti od 1-12 godina, kao i astmatičnu decu od 6-12 godina starosti), je bilo uključeno u kliničku studiju lečenja gripa oseltamivirom. Od ovih, 851 dete je dobijalo oseltamivir suspenziju. Ukupno 158 dece je primalo preporučene doze leka Tamiflu jednom dnevno u profilaksi posle izlaganja u domaćinstvu (n=99), i pedijatrijskoj studiji profilakse od 6 nedelja (n=49) i pedijatrijskoj studiji sezonske profilakse od 12 nedelja kod imunokompromitovanih osoba (n=10).

U tabeli 2 prikazane su najčešće prijavljene NRL iz kliničkih studija sa pedijatrijskim pacijentima.

Tabela 2. Neželjene reakcije na lek u studijama lečenja i profilakse lekom Tamiflu kod dece (godine/doza zavisna od telesne težine [30 mg do 75 mg])

Sistem organa (SO)

Neželjene reakcije prema učestalostiVeoma česte Česte Poveremene Retke

Infekcije i infestacije

Zapaljenje srednjeg uha

Poremećaji nervnog sistema

Glavobolja

Očni poremećaji Konjuktivitis (uključujući crvenilo očiju, otežano pražnjenje suza i bol u oku)

Poremećaji uha i labirinta

Bol u uhu Poremećaj timpaničke membrane

Respiratorni, torakalni i medijastinalni poremećaji

Kašalj,Nazalna kongestija

Rinoreja

Gastrointestinalni poremećaji

Povraćanje Bol u stomaku (gornji deo stomaka), Dispepsija, Mučnina


12 od 27

Poremećaji kože i potkožnog tkiva

Dermatitis (uključujući alergijski i atopijski dermatitis)

Opis određenih neželjenih reakcija

Psihijatrijski poremećaji i poremećaji nervnog sistemaGrip može da bude povezan sa brojnim neurološkim simptomima i ponašanjem koje uključuje događaje kao što su: halucinacije, delirijum i neuobičajeno ponašanje, koje je u pojedinim slušajevima imalo fatalan ishod. Ovi događaji se mogu javiti u prisustvu encefalitisa ili encefalopatije, ali se mogu javiti i bez prisustva očigledne teške bolesti.

Kod pacijenata obolelih od gripa koji su primali Tamiflu, u postmarketinškom praćenju prijavljeni su konvulzije i delirijum (uključujući simptome kao što su poremećaj svesti, konfuzija, neuobičajeno ponašanje, obmane, halucinacije, agitacija, anksioznost, noćne more), a u retkim slučajevima, delirijum je rezultovao samopovređivanjem. Simptomi su većinom bili prijavljeni kod dece i adolescenata, sa brzim početkom i brzim povlašenjem. Sam uticaj leka Tamiflu je nepoznat. Takvi neuropsihijatrijski događaji su takođe bili prijavljivani kod pacijenata sa influencom koji nisu uzimali Tamiflu.

Hepato-bilijarni poremećajiPoremećaji hepato-bilijarnog sistema, uključujući hepatitis i povišene enzime jetre kod pacijenata sa gripu-sličnim bolestima. Ovi slučajevi uključuju fatalni fulminantni hepatitis/insuficijenciju jetre.

Ostale specijalne populacije

Pedijatrijska populacija (odojčad mlađa od godinu dana)Bezbednosne informacije dostupne o oseltamiviru primenjenom za lečenje influence kod odojčadi mLađe od jedne godine iz prospektivnih i retrospektivnih opservacionih studija (obuhvatajući zajedno više od 2400 odojčadi te starosne dobi), istraživanja epidemioloških baza podataka i postmarketinških izveštaja ukazuju da je bezbednosni profil kod odojčadi mlađe od jedne godine sličan utvrđenom bezbednosnom profilu kao kod dece stare godinu dana ili starije.

Stariji pacijenti i pacijenti sa hroničnim kardiološkim i/ili respiratornim oboljenjimaPopulacija uključena u studije lečenja gripa je obuhvatala zdrave odrasle osobame/adolescente i pacijente u „riziku“ (pacijenti u visokom riziku od komplikacija gripa kao što su stariji pacijenti sa hroničnim kardiološkim i respiratornim oboljenjima). U principu, bezbednosni profil kod pacijenta u „riziku“ je bio kvalitativno sličan onom kod zdravih odraslih osoba/adolescenata.

Imunokompromitovani pacijetiU studiji 12. nedeljne profilakse kod 475 imunokompromitovanih pacijenata, uključujući 18 dece od 1 do 12 godina starosti i starije, bezbednosni profil kod 238 pacijenata koji su primali oseltamivir nije se razlikovao od do tada zabeleženih u kliničkim studijama profilakse sa lekom Tamiflu.

Deca sa već postojećom bronhijalnom astmom


13 od 27

Generalno, profil neželjenih reakcija kod dece sa već postojećom bronhijalnom astmom je kvalitativno sličan onom kod zdrave dece.

Prijavljivanje sumnji na neželjene reakcije

Prijavljivanje sumnji na neželjene reakcije posle dobijanja dozvole za lek je važno. Time se omogućava kontinuirano praćenje odnosa koristi i rizika leka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na neželjene reakcije na ovaj lek Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):

Agencija za lekove i medicinska sredstva SrbijeNacionalni centar za farmakovigilancuVojvode Stepe 458, 11221 BeogradRepublika Srbijafax: +381 (0)11 39 51 131website: www.alims.gov.rse-mail: [email protected]

4.9. Predoziranje

Predoziranje lekom Tamiflu je dokumentovano iz kliničkih studija i tokom postmarketinškog praćenja. U većini slučajeva prijavljenog predoziranja, nije bilo prijavljenih neželjenih događaja.

Prijavljeni neželjeni događaji nakon predoziranja slični su po prirodi i distribuciji onima koji su zabeleženi prilikom primene terapijskih doza leka Tamiflu, opisanim u odeljku 4.8. Neželjeni događaji.

Nema poznatog antidota.

Pedijatrijska populacija

Predoziranje je češće prijavljivano kod dece nego kod odraslih i adolescenata. Treba biti oprezan prilikom pripreme Tamiflu oralne suspenzije i primene leka Tamiflu kod dece.

5. FARMAKOLOŠKI PODACI

5.1. Farmakodinamski podaci

Farmakoterapijska grupa: Antivirusni lekovi za sistemsku upotrebu, inhibitori neuraminidaze

ATC kod: J05AH02

Oseltamivir fosfat je lek-prekursor aktivnog metabolita (oseltamivir-karboksilat). Ovaj aktivni metabolit je selektivni inhibitor enzima neuraminidaze virusa influence, glikoproteina koji se nalaze na površini viriona. Aktivnost virusnog enzima neuraminidaze je suštinska za oslobađanje nedavno stvorenih virusnih čestica iz inficiranih ćelija i dalje širenje infektivnog virusa u organizmu.


14 od 27

Oseltamivir-karboksilat inhibira neuraminidaze influence A i B in vitro. Oseltamivir-fosfat inhibira infekciju influenca virusom i njegovu replikaciju in vitro. Oralno primenjen oseltamivir inhibira replikacije i patogenost virusa influence A i B in vivo na životinjskim modelima infekcije gripom pri antivirusnim izlaganjima sličnim onima koje se postižu kod ljudi dozom od 75 mg dva puta na dan.

Antivirusna aktivnost oseltamivira je podržana za influencu A i B ispitivanjima eksperimentalne provokacije na zdravim dobrovoljcima.

Vrednosti IC50 enzima neuraminidaze za oseltamivir za klinički izolovanu influencu A kreću se u rasponu od 0,1 nM do 1,3 nM, a za influencu B 2,6 nM. U objavljenim rezultatima ispitivanja zabeležene su i veće vrednosti IC50 za influencu B do srednje vrednosti od 8,5 nM.

Kliničke studije:Lečenje infekcije gripaOseltamivir je delotvoran samo protiv infekcija izazvanih virusom influence. Statističke analize su zbog toga prikazane samo za ispitanike inficirane gripom. U objedinjenoj populaciji ispitanika koja je uključila i ispitanike pozitivne na virus influence i one koji su influenca negativni (ITT) primarna efikasnost je bila smanjena proporcionalno broju influenca-negativnih ispitanika. U ukupnoj lečenoj populaciji infekcija virusom influence potvrđena je u 67% (raspon 46% do 74%) obuhvaćenih pacijenata. Od starijih bolesnika, 64% su bili influenca pozitivni, a od onih sa hroničnim srčanim i/ili respiratornim bolestima 62% su bili influenca pozitivni. U svim ispitivanjima treće faze pacijenti su regrutovani samo u periodima tokom kojih je u zajednici kružio grip.

Odrasli i adolescenti uzrasta 13 godina i stariji: Pacijenti su ispunjavali uslove za uključivanje u ispitivanje ako su se javili u roku od 36 časova po pojavi simptoma, imali temperaturu ≥37,8%, i najmanje jedan respiratorni simptom (kašalj, nazalni simptomi ili bolovi u grlu) i najmanje jedan sistemski simptom (mijalgija, drhtavica/znojenje, slabost, zamor i glavobolja). U objedinjenoj analizi svih influenca-pozitivnih odraslih i adolescentnih pacijenata (N=2413) uključenih u ispitivanje oseltamivira 75 mg dva puta na dan u trajanju od 5 dana smanjeno je trajanje gripa za približno jedan dan sa 5,2 dana (95% interval poverenja IP 4,9 – 5,5 dana) u placebo grupi na 4,2 dana (95% IP 4,0-4,4 dana; p≤0,0001).

Proporcija ispitanika koji su razvili specifične komplikacije donjih disajnih puteva (uglavnom bronhitis) lečenih antibioticima bila je smanjena sa 12,7% (135/1,063) u placebo grupi do 8,6% (116/1,350) u populaciji lečenoj oseltamivirom (p=0,0012).

Lečenje gripa u visokorizičnoj populaciji: Srednje trajanje bolesti gripa kod pacijenata starijeg životnog doba (≥65 godina) i kod ispitanika sa hroničnim srčanim i/ili respiratornim bolestima koji primaju oseltamivir 75 mg dva puta dnevno u trajanju od 5 dana nije smanjeno značajno. Ukupno trajanje povišene temperature smanjeno je za jedan dan u grupi lečenoj oseltamivirom. Kod influenca-pozitivnih starijih pacijenata oseltamivir je značajno smanjio incidenciju specifičnih komplikacija donjih disajnih puteva (uglavnom bronhitis) lečenih antibioticima sa 19% (52/268) u placebo grupi na 12% (29/250) u populaciji lečenoj oseltamivirom (p=0,0156).

Kod influenca-pozitivnih pacijenata sa hroničnim i/ili respiratornim bolestima, kombinovana incidencija komplikacija donjih disajnih puteva (uglavnom bronhitis) lečenih antibioticima iznosila je 17% (22/133) u placebo grupi, a 14% (16/118) u populaciji lečenoj oseltamivirom (p=0,5976).

Lečenje gripa kod dece: U studiji na inače zdravoj deci (65% influenca-pozitivnih) uzrasta 1 do 12 godina


15 od 27

(srednji uzrast 5,3 godine) koji su imali povišenu temperaturu (≥37,8oC) plus bilo nazeb ili kašalj, 67% influenca-pozitivnih pacijenata bilo je inficirano influencom A, a 33% influencom B. Terapija oseltamivirom koja je započeta 48 časova po pojavi simptoma značajno je smanjila vreme do ozdravljenja (koje je definisano kao istovremeni povratak normalnom zdravlju i aktivnostima uz pad temperature, povlačenje nazeba ili kašlja) za 1,5 dana (95% CI 0,6 – 2,2 dana, p<0,0001) u poređenju sa placebom. Oseltamivir je smanjio incidenciju akutnog otitis media sa 26,5% (53/200) u placebo grupi na 16% (29/183) kod dece lečene oseltamivirom (p=0,0013).

Druga studija obavljena je na 334 astmatične dece uzrasta 6 do 12 godina od kojih su 53,6% bili influenca pozitivni. U grupi tretiranoj oseltamivirom srednje trajanje bolesti nije značajno smanjeno. Do šestog dana (poslednji dan terapije) FEV1 se povećao za 10,8% u grupi dece lečene oseltamivirom u poređenju sa 4,7% u placebo grupi (p=0,0148) u ovoj populaciji.

Evropska agencija za lekove odložila je obavezu podnošenja rezultata sa lekom Tamiflu u jednoj ili više podgrupa pedijatrijske populacije u gripu. Videti odeljak 4.2 za informacije o pedijatrijskoj upotrebi.

Lečenje infekcije influenca B virusom: Sveukupno, 15% influenca pozitivne populacije bilo je inficirano influenca B virusom, gde se proporcije kreću u rasponu od 1 do 33% u pojedinačnim studijama. Srednje trajanje bolesti pacijenata inficiranih influenca B virusom nije se značajno razlikovalo između terapijskih grupa u pojedinačnim studijama. Podaci dobijeni od 504 osobe inficirane influenca B virusom objedinjeni su za analizu iz svih studija. Oseltamivir je skratio trajanje vremena do nestanka svih simptoma za 0,7 dana (95% IP 0,1 – 1,6 dana; p=0,022) i trajanje povišene temperature (≥37,8oC), kašlja i nazeba za jedan dan (95% IP 0,4 – 1,7 dana; p<0,001) u poređenju sa placebom.

Prevencija gripaEfikasnost oseltamivira za prevenciju prirodno nastalog gripa pokazana je u studiji post-ekspozicione profilakse u domaćinstvima i dve sezonske profilaktičke studije. Primarni parametar efikasnosti za sva ova ispitivanja bila je incidencija potvrđenog gripa. Virulencija epidemija gripa se ne može predvideti i varira od regiona do regiona, i od sezone do sezone, pa i broj osoba koje treba lečiti (NNT – number needed to treat) da bi se sprečio jedan slučaj gripa varira.

Prevencija po izlaganju: Ispitivanje kontakata (12,6% vakcinisanih protiv gripa) indeksnog slučaja gde je korišćeno 75 mg jednom dnevno, započeto je u roku od 2 dana po pojavi simptoma u indeksnom slučaju i nastavljeno sedam dana. Grip je potvrđen u 163 od 377 indeksnih slučajeva. Oseltamivir je signifikantno smanjio incidenciju kliničkog gripa koji se pojavljivao u kontaktima potvrđenih slučajeva gripa sa 24/200 (12%) u placebo grupi na 2/205 (1%) u grupi tretiranoj oseltamivirom (smanjenje od 92%, (95% CI 6-16), p≤0,0001). NNT u kontaktima pravih slučajeva gripa bio je 10 (95% CI 9-12) i iznosio je 16 (95% CI 15-19) u celoj populaciji (ITT) nezavisno od statusa infektivnosti indeksnog slučaja.

Efikasnost oseltamivira za prevenciju gripa koji prirodno nastaje pokazana je u studiji prevencije po izlaganju u domaćinstvima koja su obuhvatala odrasle, adolescente i decu uzrasta 1-12 godina, i kao indeksne slučajeve i kao porodične kontakte. Primarni parametar efikasnosti za ovu studiju bila je incidenca laboratorijski potvrđenog kliničkog gripa u domaćinstvu. Profilaksa oseltamivirom trajala je 10 dana. U ukupnoj populaciji došlo je do smanjenja incidencije laboratorijski potvrđenog gripa u domaćinstvu sa 20% (27/136) u grupi koja nije primala prevenciju, na 7% (10/135) u grupi koja jeste primala prevenciju (smanjenje od 62,7%, [95% CI 26,0-81,2]; p=0,0042). U domaćinstvima sa indeksnim slučajevima inficiranim gripom zabeleženo je smanjenje incidence gripa sa 26% (23/89) u grupi koja nije primala prevenciju, na 11% (9/84) u grupi koja jeste primala prevenciju


16 od 27

(smanjenje od 58,5%, [95% CI 15,6-79,6; p=0,0114].Nakon analize podgrupe kod dece uzrasta od 1 do 12 godina, incidenca laboratorijski potvrđenog kliničkog gripa kod dece bila je značajno smanjena sa 19 % (21/111) u grupi koja nije primala prevenciju, na 7 % (7/104) u grupi koja je primala prevenciju (smanjenje od 64,4 % , (95 % CI 15,8-85,0); p=0,0188). Kod dece koja nisu na početku širila virus, incidencija laboratorijski potvrđenog kliničkog gripa bila je smanjena sa 21 % (15/70) u grupi koja nije primala prevenciju, na 4 % (2/47) u grupi koja je primala prevenciju (smanjenje od 80,1 %, (95 % CI 22,0-94,9); p=0,0206). Potreban broj lečenih za ukupnu pedijatrijsku populaciju iznosio je 9 (95 % CI 7-24) u celokupnoj populaciji (broju onih čije se lečenje namerava), odnosno 8 (95 % CI 6, gornja granica se nije mogla proceniti) i pedijatrijskim kontaktima zaraženih indeksnih slučajeva.

Prevencija tokom epidemije gripa u zajednici: U objedinjenoj analizi dve druge studije koja je sprovedena kod nevakcinisanih, inače zdravih odraslih ispitanika, oseltamivir 75 mg jednom dnevno davan u trajanju od 6 nedelja značajno je smanjio incidenciju kliničkog oboljenja gripa sa 25/519 (4,8%) u placebo grupi na 6/520 (1,2%) u grupi koja je primala oseltamivir (smanjenje od 75% (95% CI 1,6 – 5,7); p=0,0006) tokom epidemije gripa u zajednici. NNT u ovom ispitivanju iznosio je 28 (95% CI 24-50): U jednom ispitivanju stanovnika staračkih domova gde je 80% učesnika u ispitivanju primalo vakcinu u sezoni u kojoj je studija obavljena, oseltamivir 75 mg jednom dnevno u trajanju od 6 nedelja signifikantno je smanjilo incidenciju kliničkog oboljenja gripa sa 12/272 (4,4%) u placebo grupi na 1/276 (0,4%) u grupi koja je primala oseltamivir (smanjenje od 92% (95% CI 1,5 – 6,6); p=0,0015). NNT u ovom ispitivanju iznosio je 25 (95% CI 23-62).

Profilaksa gripa kod imunokompromitovanih pacijenata: Duplo slepa, placebo kontrolisana, randomizovana studija sprovedena je za sezonsku profilaksu gripa kod 475 imunokompromitovanih ispitanika (388 pacijenata sa transplantiranim organom [195 placebo; 193 oseltamivir], 87 pacijenata sa transplantiranim hematopoetskim stem ćelijama [43 placebo; 44 oseltamivir], nema pacijenata sa drugim stanjima koja suprimiraju dejstvo imunog sistema), uključujući 18 dece uzrasta od 1 do 12 godina. Procenjivana je laboratorijski potvrđena klinička influenca, određena kulturom virusa i/ili četvorostrukim povećanjem HAI antitela. Incidenca laboratorijski potvrđene kliničke influence iznosila je 2.9 % (7/238) u grupi koja je primala placebo i 2.1 % (5/237) u grupi koja je primala oseltamivir (95 % CI -2.3 % – 4.1 %; p = 0.772).

Specifična ispitivanja nisu obavljena da se proceni smanjenje rizika od komplikacija.

Rezistencija na oseltamivirKliničke studije: Rizik od pojave virusa sa smanjenom osetljivošću na oseltamivir je ispitivana tokom Roche sponzorisane kliničke studije. Svi pacijenti kod kojih je nađena rezistencija na oseltamivir normalno su eliminisali viru i imali kliničko poboljšanje.

Populacija pacijenata

Pacijenti sa rezistentnom mutacijom (%)

Fenotipizacija* Geno- i fenotipizacija*Odrasli i adolescenti 4/1,245 (0.32%) 5/1,245 (0.4%)

Deca (1-12 godina) 19/464 (4.1%) 25/464 (5.4%)

*Kompletna genotipizacija nije izvršena u svim studiji

Nije bilo dokaza za pojavu rezistencije nakon upotrebe leka Tamiflu u kliničkim studijama sprovedenim do sada


17 od 27

u post-izloženosti (7 dana), posle izlaganja u kućnim grupama (10 dana) i sezonskog sprečavanja gripa (42 dana) prevencije gripa kod imunokompetentnih pacijenata. Nije uočena rezistencija ni u studiji profilakse gripa tokom 12. nedelja kod imunokompromitovanih pacijenata.

Klinički podaci i nadzor: Prirodne mutacije povezane sa smanjenom osetljivošću na oseltamivir in vitro su otkriveni u influence A I B virusa kod bolesnika bez lečenja oseltamivirom. Rezistentni sojevi su izolovani kod imunokompetentnih i imunokompromitovanih pacijenata. Imunokompromitovani pacijenti i mLađa deca su u većem riziku za razvojem osetamivir rezistentnog virusa tokom terapije.

Kod oseltamivir otpornih virusa izolovanih kod pacijenata lečenih oseltamivirom i oseltamivir otpornih laboratorijskih sojeva virusa gripa nađeno je da sadrže mutacije u N1 i N2 neuraminidazama. Rezistentne mutacije imaju tendenciju da budu virus sub-tip specifične. Od 2007 otpornost povezana sa mutacijom H275Y u sezonskim sojevima H1N1 je postala široko rasprostranjena. Osetljivost na oseltamivir i rasprostranjenost virusa izgleda da variraju sezonski i geografski. U 2008. godini je H275Y pronađena u > 99 % cirkulišućeg influence H1N1 izolata u Evropi. 2009. godine influenca H1N1(“svinjski grip”), bio je uniformno osetljiv na oseltamivir, samo sa sporadičnim izveštajima otpornosti u vezi sa oba, terapeutska i profilaktička režima.

5.2. Farmakokinetički podaci

Opšte informacije

ResorpcijaOseltamivir se lako resorbuje iz gastrointestinalnog trakta po oralnom davanju oseltamivir fosfata (lek-prekursor) i ekstenzivno se konvertuje prerežno pomoću hepatičkih esteraza u aktivni metabolit (oseltamivir karboksilat). Najmanje 75% oralne doze dolazi u sistemsku cirkulaciju u vidu aktivnog metabolita. Izlaganje leku-prekursoru je manje od 5% u odnosu na aktivni metabolit. Koncentracije i leka-prekursora i aktivnog metabolita u plazmi su proporcionalne dozi i na njih ne utiče istovremeno uzimanje hrane.

DistribucijaProsečni volumen distribucije po postizanju platoa oseltamivir karboksilata je približno 23 litra kod ljudi, što odgovara zapremini vanćelijske tečnosti. Budući da je aktivnost neuraminidaze vanćelijska, oseltamivir karboksilat se distribuira na sva mesta na kojima se širi virus influence.

Vezivanje oseltamivir karboksilata za belančevine u plazmi čoveka je zanemarljivo (približno 3%).

BiotransformacijaOseltamivir se ekstenzivno konveruje u oseltamivir karboksilat esterazama koje su locirane pretežno u jetri. In vitro ispitivanja su pokazala da ni oseltamivir, niti ovaj aktivni metabolit nisu supstrati, a niti inhibitori glavnih izoforma citohroma P450. In vivo nisu identifikovani nikakvi konjugati faze 2 bilo kog od ovih jedinjenja.

EliminacijaResorbovani oseltamivir se primarno (>90%) eliminiše konverzijom u oseltamivir karboksilat. On se dalje ne metabolizuje i eliminiše se urinom. Maksimalne koncentracije oseltamivir karboksilata u plazmi opadaju s polu-životom od 6 do 10 časova kod većine ispitanika. Ovaj aktivni metabolit se eliminiše u celini renalnom ekskrecijom. Bubrežni klirens (18,8 l/h) je veći od brzine glomerulske filtracije (7,5 l/h) što govori da do tubularne sekrecije dolazi uz glomerulsku filtraciju. Manje od 20% oralne radioaktivno obeležene doze se


18 od 27

eliminiše fecesom.

Specijalne populacije

DecaOdojčad ispod 1 godine starosti: Dostupni su ograničeni framkokonetički i bezbedonosni podaci za i za odojčad ispod 1 godine. Farmakokinetičko modeliranje je izvršeno na osnovu podataka iz stidija na odraslim osobama i deci starijoj od godinu dana. Ovi reziltati pokazaju da doze od 3mg/mL dva puta dnevno za decu uzrasta od 3 do 12 meseci i 2.5 mg/kg dva puta dnevno za decu uzrasta od 1. do 3. meseca pokazuju izloženost plazme sličnu onoj koja se pokazala klinički efikasna kod odraslih i dece starije od godinu dana. ( videti odeljak 4.1 i 4.2). Trenutno ne postoje dostupni podaci za decu mlađu od mesec dana koja su koristila Tamiflu.

Odojčad i deca od godinu dana starosti i starija: Farmakokinetika oseltamivira je procenjivana u farmakokinetičkim ispitivanjima sa pojedinačnom dozom kod odojčadi, dece i adolescenata uzrasta 1 do 16 godina. Farmakokinetika multiplih doza ispitivana je kod malog broja dece uključene u studiju ispitivanja kliničke efikasnosti. Mlađa deca su izlučivala i pro-lek i njegov aktivni metabolit brže od odraslih, što je dovodilo do manje izloženosti za datu dozu u mg/kg. Doze od 2 mg/kg daju izlaganje oseltamivir-karboksilatu koje je uporedivo onome koje se postiže kod odraslih koji dobijaju pojedinačnu dozu od 75 mg (približno 1 mg/kg). Farmakokinetika oseltamivira kod dece i adolescenata 12 godina ili starije slična je kao kod odraslih.

Starije osobeIzlaganje aktivnim metabolitima u stabilnom stanju je 25 do 35% veća kod starijih osoba (starosti od 65 do 78 godina) u odnosu na odrasle iosobe ispod 65 godina koji su dobijali uporedne doze oseltamivira. Poluživot kod starijih je bio sličan onome kod mladih odraslih osoba. Na osnovu izloženosti leku i podnošljivosti, doze podešavanja nisu potrebne za starije pacijente, osim ako postoje dokazi o umerenoj ili teškoj bubrežnoj insuficijenciji (kreatinin ispod 60 mL /min)(vidi odeljak 4.2).

Oštećenje bubregaUpotreba 100 mg oseltamivir fosfata dva puta dnevno tokom 5 dana kod pacijenata sa različitim oštećenjem bubrega pokazala je da je izloženost oseltamivir karboksilatu obrnuto proporcionalna smanjenju bubrežne funkcije. Za doziranje vidi odeljak 4.2.

Poremećaji funkcije jetreStudije in vitro su pokazale da se ne očekuje veća izloženost oseltamivirom niti da će aktivni metabolite biti sniženi kod pacijenata sa oštećenjem jetre (vidi odeljak 4.2).

5.3. Pretklinički podaci o bezbednosti leka

Pretklinički podaci ne otkrivaju nikakve posebne opasnosti za ljude koji bi se bazirali na konvencionalnim ispitivanjima farmakološke bezbednosti, toksičnosti ponovljene doze i genotoksičnosti. Rezultati konvencionalniih ispitivanja karcinogenosti na glodarima pokazali su tendenciju ka dozno-zavisnom povećanju incidencije nekih tumora koji su tipični za sojeve glodara koji su korišćeni. Uzimajući u obzir raspon izlaganja u odnosu na očekivano izlaganje kod ljudi, ovi nalazi ne menjaju odnos koristi i rizika Tamiflua za usvojene terapijske indikacije.


19 od 27

Studije teratogenosti su obavljena na pacovima i kunićima u dozama do 1500 mg/kg/dan, odnosno 500 mg/kg/dan. Nisu zabeležena dejstva na fetalni razvoj. Ispitivanje fertilnosti pacova u dozama do 1500 mg/kg/dan nije pokazalo neželjene reakcije ni na jedan pol. U pre- i post-natalnim ispitivanjima na pacovima, produženi porođaj je zabeležen pri dozama od 1500 mg/kg/dan: bezbedni raspon između izlaganja ljudi i najveće doze bez dejstva (500 mg/kg/dan) kod pacova je 480 puta veći za oseltamivir i 44 puta za aktivni metabolit. Izlaganje fetusa pacova i zečeva iznosilo je otprilike 15 do 20% izlaganja majke.

Kod ženki pacova koje doje oseltamivir i aktivni metabolit su se izlučivali u mLeku. Ograničeni podaci ukazuju da se oseltamivir i aktivni metaboliti izlučuju u humanom mleku, ali ekstrapolacija podataka dobijenih na životinjama daje procene od 0,01 mg/dan, odnosno 0,3 mg/dan za ova jedinjenja.

Potencijal za senzitizaciju kože na oseltamivir zabeležen je u testu „maksimizacije“ kod zamoraca. Približno 50% životinja tretiranih neformulisanim aktivnim sastojkom pokazalo je eritem po izlaganju indukovanih životinja. Primećena je i reverzibilna iritacija očiju kunića.

Dok vrlo visoke pojedinačne doze oralno date soli oseltamivir-fosfata, do najviših ispitivanih doza (1310 mg/kg) nisu imale neželjenih reakcija na odrasle pacove, iste doze dovodile su do toksičnosti, uključujući i smrt kod mladunaca starih 7 dana. Ove reakcije zabeležene su pri dozama od 657 mg/kg i višim. Pri dozi od 500 mg/kg, nisu zabeležene neželjene reakcije, čak ni pri hroničnoj terapiji (500 mg/kg/dan primenjeno od 7 do 21 dana post partum).

6. FARMACEUTSKI PODACI

6.1. Lista pomoćnih supstanci

jačina 30 mgSadržaj kapsuleskrob, preželatinizovan (dobijen iz kukuruznog skroba), talk, povidon, kroskarmeloza-natrijum, natrijum-stearilfumarat, Omotač kapsuleželatin, gvožđe(III)-oksid, žuti (E172), gvožđe(III)-oksid, crveni (E172),titan-dioksid (E171),Boja za slova šelak, titan-dioksid (E171),FD i C plavo 2 (indigo karmin, E132)

jačina 45 mgSadržaj kapsuleskrob, preželatinizovan (dobijen iz kukuruznog skroba), talk, povidon, kroskarmeloza-natrijum, natrijum-stearilfumarat,


20 od 27

Omotač kapsuleželatin, gvožđe(III)-oksid, crni (E172), titan-dioksid (E171), Boja za slova šelak, titan-dioksid (E171), FD i C plavo 2 (indigo karmin, E132).

6.2. Inkompatibilnost

Nije relevantno.

6.3. Rok upotrebe

7 godina

Čuvanje u apoteci pripremljene suspenzijeRok upotrebe 10 dana, pri uslovima čuvanja na temperaturi do 25C.

6.4. Posebne mere upozorenja pri čuvanju

Čuvati na temperaturi do 25C.

6.5. Priroda i sadržaj kontaktne ambalaže

Trostruki blister od PVC/PE/PVDC/Al folije.Pakovanje od 10 kapsula.

6.6. Posebne mere opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti nakon primene leka

Neupotrebljeni lek se uništava u skladu sa važećim propisima.

Eks tempore formulacija

Kada Tamiflu prašak za oralnu suspenziju nije dostupanKada komercijalno prizveden Tamiflu prašak za oralnu upotrebu nije dostupan pacijenti koji ne mogu da gutaju kapsule mogu dobiti odgovarajuću dozu leka Tamiflu pripremljenu u apoteci ili kod kuće.

Za decu uzrasta manje od 1 godine starosti preporučuje se primena preparata pripremljenog u apoteci. Detaljne informacije o pripremi preparata u kućnim uslovima mogu se naći u Uputstvu za pacijente za Tamiflu kapsule. Unutar “Priprema Tamiflu suspenzije kod kuće”.

Potrebno je obezbediti špriceve odgovarajuće zapremine i oznaka za primenu suspenzije pripremljene u apoteci,


21 od 27

kao i za proces pripreme u kućnim uslovima. U oba slučaja, preporučuje se da ispravna zapremina bude označena na špricevima.

Priprema u apoteci

Priprema u apoteci 6mg/mL suspenzije od kapsula

Odrasli, adolescent, odojčad i deca od 1 godine i starija koji nisu u stanju da progutaju kapsuleOva procedura opisuje pripremu suspenzije od 6mg/mL koja omogućuje petodnevni tretman za lečenje jednog pacijenta ili 10 dnevni tretman za profilaksu.

Farmaceut može da pripremi suspenziju (6mg/mL) od kapsula Tamiflu od 30 mg, 45 mg ili 75mg koristeći pritom vodu koja sadrži 0.05% natrijum-benzoat kao konzervans.

Prvo, izračunajte ukupnu zapreminu koja vam je poterebna za pripremu i izdavanje leka za 5- dnevno lečenje ili 10-dnevnu profilaksu. Totalna količina se određuje po težini pacijenta prema preporuci u sledećoj tabeli ispod. Kako bi se obezbedilo precizno izvlačenje zapremine za do 10 doza (po 2 izvlačenja za dnevnu terapiju tokom 5 dana), za pripremu bi trebalo uzeti u obzir kolonu u kojoj se navode gubici prilikom merenja.

Količina pripremljene suspenzije (6mg/mL) prema telesnoj masi pacijenta

Telesna težina (kg) Ukupna zapremina za pripremu prema telesnoj težini pacijenta

(mL)Gubitak merenjem nije uračunat

Ukupna zapremina za pripremu prema telesnoj težini pacijenta

(mL)Gubitak merenjem uračunat

10 kg do 15 kg 50 mL 60 mL ili 75 mL*

od 15kg do 23 kg 75 mL 90 mL ili 100 mL*od 23 kg do 40 kg 100 mL 125 mL

Preko 40 kg 125 mL 137.5 mL ili 150 mL**U zavisnosti od jačine kapsula koje se koriste.

Drugo, utvrditi broj kapsula i količinu rastvarača ( voda sadrži 0.05% natrijum benzoata dodatog kao konzervans) koja je potrebna da se pripremi ukupna zapremina (izračunata u tabeli gore) kao što je prikazana u tabeli ispod:

Broj kapsula i količina rastvarača neophodna za pripremu ukupne zapremine suspenzije (6 mg/mL)

Ukupna zapremina

suspenzije koja treba da bude pripremljena

Potreban broj Tamiflu kapsula (mg oseltamivira) Potrebna količina rastvarača75 mg 45 mg 30 mg

50 mL 4kapsula(300mg)

Molimo koristite kapsule drugih

jačina*

10kapsula (300mg)

49.5 mL

60 mL Molimo koristite kapsule drugih

8 kapsula (360mg)

12 kapsula(360mg)

59.5 mL


22 od 27

jačina*75 mL 6 kapsula

(450 mg)10 kapsula(450mg)

15 kapsula (450 mg)

74 mL


jačina*

12 kapsula(540mg)

18 kapsula (540mg)

89 mL

100 mL 8 kapsula(600 mg)


jačina*

20 kapsula(600 mg)

98.5 mL



jačina*

25 kapsula(750 mg)

123.5 mL

137.5 mL 11 kapsula(825mg)


jačina*


jačina*

136 mL

* Nema kombinacije kapsula ove jačine koje se mogu upotrebiti za postizanje zadate koncetracije, stoga molimo koristite kapsule drugih jačina.

Treće: pratite proceduru za pripremu suspenzije ( 15mg/mL) od Tamiflu kapsula:1. U staklenu posudu odgovarajuće veličine sipajte utvrđenu količinu vode koja sadrži 0.05% natrijum-

benzoata kao konzervansa.2. Otvorite utvrđeni broj Tamiflu kapsula i prebacite sadržaj svake kapsule direktno u staklenu posudu sa

vodom koja sadrži konzervans.3. Mešajte 2 minuta pogodnim sredstvom za mešanje. (Napomena: Aktivna supstanca, oseltamivir fosfat se

dobro rastvara u vodi. Suspenzija nastaje zbog nekih ekscipijenasa Tamiflu kapsula, koji su nerastvorni).4. Prenesite suspenziju u tamnu staklenu ili u tamnu polietilentereftalat (PET) bocu. Možete koristiti levak

da biste izbegli prolivanje.5. Zatvorite bocu sigurnosnim zatvaračem. 6. Staviti pomoćnu nalepnicu na kojoj piše: „Promućkati lagano pre upotrebe“ (Napomena: Ovu

pripremljenu suspenziju bi trebalo lagano promućkati pre primene kako bi se smanjila sklonost ka zadržavanju vazduha.)

7. Uputiti roditelja ili staratelja da bilo koji preostali materijal nakon završetka terapije mora biti bačen. Preporučuje se da se ove informacije nađu na pomoćnoj nalepnici na ambalaži ili kao dodatak u uputstvu.

8. Označiti na odgovarajućem mestu datum isteka roka upotrebe u skladu sa uslovima čuvanja (videti odeljak 6.3).

Stavite nalepnicu na bocu koja sadrži ime pacijenta, režim doziranja, ime leka , jačinu, datum izrade suspenzije, uslove čuvanja, rok upotrebe u skladu sa uslovima čuvanja napisan kao važi do: navesti datum , i ostale potrebne informacije u skladu sa lokalnom regulativom.Pogledajte tabelu dole za pravilno doziranje

Šema doziranja za galensku pripremu suspenzija od 6mg/mL iz Tamiflu kapsula za decu od jedne godine starosti ili stariju


23 od 27

Telesna težina(kg )

Doza (mg) Količina po dozi 15mg/mL

Terapijska doza( za 5 dana)

Profilaktička doza

(za 10 Dana)od 10 kg do 15 kg 30 mg 5 mL 5 mL dva puta

dnevno5 mL jednom

dnevnood 15 kg do 23 kg 45 mg 7.5 mL 7.5 mL dva puta

dnevno7.5 mL jednom

dnevnood 20 kg do 40 kg 60 mg 10 mL 10 mL dva puta

dnevno10 mL jednom

dnevnoPreko 40 kg 75 mg 12.5 mL 12.5 mL dva puta

dnevno12.5 mL jednom

dnevno

Izdavati suspenziju sa graduisanim špricom za merenje malih količina rastvora. Ako je moguće, obeležite ili naglasite oznaku koja odgovara određenoj dozi (u skladu sa tabelom gore) za svakog pacijenta.

Odgovarajuća doza mora biti pomešana, od strane staratelja sa istom količinom, zaslađene tečnosti, kao što je zaslađena voda , čokoladni sirup, sok od višnje, preliv za kolač ( kao karamel ) da bi se prikrio gorak ukus.

Odojčad ispod jedne godine starosti:Procedura opisuje pripremu suspenzije od 6mg/mL koja je dovoljna za 5- dnevno lečenje za jednog pacijenta ili za 10 – dnevnu profilaksu.

Farmaceut može da napravi suspenziju (6 mg/mL) od Tamiflu kapsula od 30mg, 45mg, ili 75mg, koristeći vodu koja sadrži 0.05% natrijum benzoat kao konzervans.

Prvo, izračunajte ukupnu zapreminu koja vam je potrebna za pripremu i izdavanje leka za 5- dnevno lečenje ili 10-dnevnu profilaksu. Ukupna zapremina se određuje prema telesnoj masi pacijenta prema preporuci u sledećoj tabeli ispod. Kako bi se obezbedilo precizno izvlačenje zapremine za do 10 doza (po 2 izvlačenja za dnevnu terapiju tokom 5 dana), za pripremu bi trebalo uzeti u obzir kolonu u kojoj se navode gubici prilikom merenja.

Količina pripremLjenog rastvora (6 mg/mL) prema telesnoj masi pacijentaTelesna težina (kg) Ukupna zapremina za

pripremuprema telesnoj težini pacijenta (mL) Gubitak merenjem

nije uračunat

Ukupna zapremina za pripremu prema telesnoj težini pacijenta

(mL)Gubitak merenjem uračunat

do 7 kg do 40 mL 50 mL

od 7 kg do 10 kg 50mL 60 mL ili 75 mL**U zavisnosti od jačine kapsula koje se koriste

Drugo, utvrditi broj kapsula i količinu rastvarača (voda sadrži 0.05% natrijum benzoata dodatog kao konzervans) koja je potrebna da se pripremi ukupna zapremina 6 mg/mL suspenzije (izračunata u tabeli gore) kao što je prikazana u tabeli ispod:

Broj kapsula i količina rastvarača neophodnih za pripremu ukupne zapremine 6 mg/mL suspenzije Ukupna

zapremina suspenzije koja

Potreban broj Tamiflu kapsula (mg oseltamivira) Potrebna količina rastvarača75 mg 45 mg 30 mg


24 od 27

treba da bude priprem

jena30 mL Molimo koristite

kapsule drugih jačina*

4 kapsule(180 mg)

6 kapsula (180 mg)

29.5 mL

50 mL 4 kapsule(300 mg)


jačina*

10 kapsula (300 mg)

49.5 mL


jačina*

8 kapsula(360 mg)

12 kapsula(360 mg)

59.5 mL


10 kapsula(450 mg)

15 kapsula(450 mg)

74 mL

* Nema kombinacije kapsula ove jačine koje se mogu upotrebit za postizanje zadate koncentracije, stoga molimo koristite kapsule drugih jačina.

Treće: pratite proceduru za pripremu suspenzije ( 10mg/mL) od Tamiflu kapsula:1. U staklenu posudu odgovarajuće veličine sipajte utvrđenu količinu vode koja sadrži 0.05% natrijum-

benzoata kao konzervansa.2. Otvorite utvrđeni broj Tamiflu kapsula i prebacite sadržaj svake kapsule direktno u staklenu posudu sa

vodom koja sadrži konzervans.3. Mešajte 2 minuta pogodnim sredstvom za mešanje. (Napomena: Aktivna supstanca, oseltamivir fosfat se

dobro rastvara u vodi. Suspenzija nastaje zbog nekih ekscipijenasa Tamiflu kapsula, koji su nerastvorni)4. Prenesite suspenziju u tamnu staklenu ili tamnu polietilentereftalat (PET) bocu. Možete koristiti levak da

biste izbegli prolivanje.5. Zatvorite bocu sigurnosnim zatvaračem6. Staviti pomoćnu nalepnicu na kojoj piše: „Promućkati lagano pre upotrebe“ (Napomena: Ovu

pripremLjenu suspenziju bi trebalo lagano promućkati pre primene kako bi se smanjila sklonost ka zadržavanju vazduha.)

7. Uputiti roditelja ili staratelja da bilo koji preostali materijal nakon završetka terapije mora biti bačen. Preporučuje se da se ove informacije nađu na pomoćnoj nalepnici na ambalaži ili kao dodatak u uputstvu.

8. Označiti na odgovarajućem mestu datum isteka u skladu sa uslovima čuvanja (videti odeljak 6.3).

Stavite nalepnicu na bocu koja sadrži ime pacijenta, režim doziranja, ime leka, jačinu, datum izrade suspenzije, uslove čuvanja, rok upotrebe u skladu sa uslovima čuvanja napisan kao važi do: navesti datum i ostale potrebne imformacije uskladu sa lokalnom regulativom.Pogledajte tabelu dole za pravilno doziranje

Šema doziranja za galensku pripremu suspenzije (6mg/mL) iz Tamiflu kapsula za decu uzrasta od 0 do 30 dana (mLađu od mesec dana)

Telesna težina(zaokružen na

oko 0.5 kg)

Doze (mg)

Količina po dozi

(6 mg/mL)

Doza za lečenje(za 5 dana)

Doza za profilaksu(za 10 dana)

Veličina dozatora za

upotrebu (podeoci od 0.1


25 od 27

mL)3 kg 6 mg

1.0 mL1.0 mL dva puta

dnevno1.0 mL jednom dnevno 1.0 mL (ili 2.0

mL)3.5 kg 7 mg


dnevno1.2 mL jednom dnevno 2.0 mL

4 kg 8 mg1.3 mL

1.3 mL dva puta dnevno

1.3 mL jednom dnevno 2.0 mL

4.5 kg 9 mg 1.5 mL 1.5 mL dva puta dnevno

1.5 mL jednom nevno

2.0 mL

Šema doziranja za galensku pripremu suspenzije od 6mg/mL iz Tamiflu kapsula za odojčad uzrasta od 31 do 90 dana (od 1 do 3 meseca)

Telesna težina(zaokružen na

oko 0.5 kg)

Doza (mg)

Zapremina po

dozi (6 mg/mL)

Doza za lečenje(za 5 dana)

Doza za profilaksu(za 10 dana)

Veličina dozatora za

upotrebu (podeoci od 0.1

mL)4 kg 10 mg


dnevno1.7 mL jednom dnevno 2.0 mL (ili 3.0

mL)4.5 kg 11.25

mg 1.9 mL


1.9 mL jednom dnevno 2.0 mL (ili 3.0 mL)

5 kg 12.5 mg2.1 mL



5.5 kg 13.75 mg

2.3 mL 2.3 mL dva puta dnevno


6 kg 15 mg 2.5 mL 2.5 mL dva putadnevno


6.5 16.25 mg

2.7 mL 2.7 mL dva puta dnevno


Šema doziranja za galensku pripremu suspenzije (6mg/mL) iz Tamiflu kapsula za decu uzrasta od 91 do 365 dana (od 3 do 12 meseci)

Telesna težina

(zaokružen na oko 0.5

kg)Doze(mg)

KoličinaPo dozi

(6 mg/mL)

Doza za lečenje

(za 5 dana)Doza za profilaksu

(za 10 dana)

Veličina dozera za upotrebu (podeoci

od 0.1 mL)6 kg 18 mg

3.0 mL3.0 mL dva puta dnevno

3.0 mL jednom dnevno 3.0 mL (ili 5.0 mL)

6.5 kg 19.5 mg 3.3 mL


3.3. mL jednom dnevno 5.0 mL


26 od 27

7 kg 21 mg3.5 mL



7.5 kg 22.5 mg 3.8 mL



8 kg 24 mg4.0 mL



8.5 kg 25.5 mg 4.3 mL



9 kg 27 mg4.5 mL



9.5 kg 28.5 mg 4.8 mL



10 kg 30 mg5.00 mL


5.00 mL jednom dnevno 5.o mL

Izdavati suspenziju sa graduisanim špricom za merenje malih količina rastvora. Ako je moguće, obeležite ili naglasite oznaku koja odgovara određenoj dozi (u skladu sa tabelom iznad) za svakog pacijenta.

Odgovarajuća doza mora biti, pomešana od strane staratelja, sa istom količinom zaslađene tečnosti, kao što je zaslađena voda , čokoladni sirup, sok od višnje, preliv za kolač (kao što je karamel preliv) da bi se prikrio gorak ukus.

Priprema kod kuće

Kada komercijalno dostupna oralna suspenzija nije dostupna, u apoteci se suspenzija može napraviti od kapsula (vidi instrukcije gore). Ako oralna suspenzija nije dostupna ni u apoteci Tamiflu suspenzija se može napraviti i u kući. Preporučuje se priprema suspenzije u apoteci za odojčad ispod 1 godine starosti.

Kada su tvrde kapsule dostupne za potrebnu željenu dozu, otvore se i sadržaj promeša u jednoj kašičici sa odgovarajućom zaslađenom hranom. Da bi se poboljšao ukus može se pomešati sa šećernom vodicom, čokoladnim sirupom, sirupom od višanja, dezertnim prelivom za kolače (kao što je caramel preliv). Mešavinu treba odmah dati pacijentu.

Kada su samo kapsule od 75 mg dostupne a potrebne su doze od 30 mg ili 45mg za pripremu Tamiflu suspenzije, treba preduzeti dodatne korake. Detaljne instrukcije možete da nađete u Uputstvu za pacijente Tamiflu kapsula unutar “Priprema Tamiflu suspenzije kod kuće”.

7. NOSILAC DOZVOLE

Roche d.o.o. Milutina Milankovića 11a11070 Novi Beograd, Srbija

8. BROJ PRVE DOZVOLE I OBNOVE DOZVOLE


27 od 27

Tamiflu, kapsule, tvrde, 10 x (30mg): 2967/2009/12………………515-01-07123-13-001

Tamiflu, kapsule, tvrde, 10 x (45mg): 2968/2009/12………………515-01-07125-13-001

9. DATUM PRVE DOZVOLE I DATUM OBNOVE DOZVOLE

Tamiflu, kapsule, tvrde, 10 x (30mg): 01.06.2009............................. 26.08.2014.

Tamiflu, kapsule, tvrde, 10 x (45mg): 01.06.2009..............................26.08.2014.

10. DATUM REVIZIJE TEKSTA

Maj, 2014.

Documents

SAŽETAK KARAKTERISTIKA LEKA , kapsula, tvrda, 30 mg ......Odrasli, adolescenti (13 do 17 godina starosti) ili odojčad i deca (godinu dana ili starija) koji nisu u stanju da progutaju