•

l'o<;Iendjio ~II leko~e I me~ldnskl Sfedstva SrblJI

SAZETAK KARAKTERISTlKA LEKA

Sutent'" , kapsula, tvrda, 12,5 mg

Pakovanje: ukupno 28 kom; blister, 4 x 7 kom

Sutent'" , kapsula, tvrda, 25 mg

Pakovanje: ukupno 28 kom; blister, 4 x 7 kom

Sutent'" , kapsula, tvrda, 50 mg

Pakovanje: ukupno 28 kom; blister, 4 x 7 kom

Proizvodac: Pfizer Italia S.r.I.

Adresa: Via del Commercia, Localita Marino del Tronto, Ascoli Piceno, Italija

Podnosilac zahteva: Pfizer H.C.P. Corporation - Predstavnistvo

Adresa: Tresnjinog eveta 1IVI, II 070 Beograd - Novi Beograd, Srbija

Broj re!cnja: 515·01·00431·13·001 od 13.06.2013. za lek Sutent®, kapsule, tvrde, 28 x (12,5 mg) Broj re!enja: 515·01·00432·13·001 od 13.06.2013. za lek Sutent~, kapsule, tvrdc, 28 x (25 mg) Broj re!enja: 515-01 ·00433- 13-001 od 13.06.2013. za Ick Sutcnt®, kapsule, tvrde, 28 x (50 mg) Ovaj Saietak karakteristika leka je ispravljen u skladu sa zaklju~kom broj 5\5-00-00346-2013-8-002 od 25.06.2013.

I od 32

•

I. lME LEKA, INTERNACIONALNO NEZASTICENO IME LEKA (INN)

Sutent®, 12,5 mg, kapsula, tvrda

Sutent®, 25 mg, kapsula, tvrda

Sutent®, SO mg, kapsula, tvrda

INN: sunitinib

2. KV ALITA TIVNII KV ANTIT A TIVNI SASTA V

Sutent, 12,5 mg, kapsula, tvrda: Jedna kapsula sadrzi 12,5 mg sunitiniba (u obliku sunitinib-malata). Sutent, 25 mg, kapsula, tvrda: Jedna kapsula saddi 25 mg sunitiniba (u obliku sunitinib-malata). Sutent, 50 mg, kapsula, tvrda: Jedna kapsula sadrzi 50 mg sunitiniba (u obliku sunitinib-malata).

Za kompletan spisak pomocnih supstanei, videti odeljak 6. 1.

3. FARMACEUTSKI OBLIK

Kapsula, tvrda.

Sutent 12,5 mg Tvrde neprovidne zelatinske kapsule N°4, narandzastog tela i kapiee, ozna~ene belim mastilom sa "Pfizer" na kapiei i "STN 12,5 mg" na telu kapsule. Kapsule su punjene granulama zute do narandiaste boje.

Sutent 25 mg Tvrde neprovidne zelatinske kapsule N°3, narandzastog tela i svetlosmede kapice, ozna~ene belim mastilom sa "Pfizer" na kapici i "STN 25 mg" na telu kapsule. Kapsule su punjene granulama zute do narandzaste boje.

Sutent 50 mg Tvrde neprovidne zelatinske kapsule N°2, tela i svetlosmede kapice, ozna~ene belim mastilom sa "Pfizer" na kapiei i "STN 50 mg" na telu kapsule. Kapsule su punjene granularna zute do narandiaste boje.

4. KLINICKI PODACI

4.1. Terapijske indikacije

Gastrointestinalni tumori strome, tj. gastrointestinalni stromalni tumori (GIST)

Lek Sutent je indikovan za le~enje neoperabilnih ilili metastatskih malignih gastrointestinalnih tumora strome (GIST) kod odraslih pacijenata posle njihovog neuspesnog le~enja imatinibom, usled rezistencije iii intoleraneij e na njega.

Metastatski karcinomi bubreznih ':clija (MRCC)

Lek Sutent je indikovan za le~enje uznapredovalog iii Ii metastatskog kareinoma bubreznih celij a (MRCC) kod odraslih pacijenata.

Broj relenja: 515-01-00431-13-001 od 13.06.2013. za lck Sutent~, kapsule, tvrde, 28 x (12,5 mg) Broj relenja: 515-01-00432-13-001 od 13.06.2013. za lek Sutent*, kapsulc, tvrde, 28 x (25 mg) Broj relenja: 515-01 -00433-13-001 od 13.06.2013. za lek Sutent®. kapsule, tvrdc, 28 x (50 mg) Ovaj Safctak karakteristika leka jc ispravljen u skladu sa zakljuckom broj 515-00-00346-2013-8-002 ad 25.06.2013.

2 od 32

•

Neuroendokrini tumori pankreasa (pNET)

Lek Sutent je indikovan za lecenje neoperabilnih iii metastatskih, dobro diferenciranih neuroendokrinih tumora pankreasa (pNET) kod odraslih pacijenata sa progresijom bolesti.

Iskustvo sa lekom Sutent kao prvom linijom terapije je ograniceno (videti odeljak 5.1).

4.2. Doziranje i nacin primene

Terapiju sunitinibom treba da zapo"ne lekar koji ima iskustva u primeni citotoksicnih lekova.

Doziranje

Preporucena doza leka Sutent za lecenje GIST i MRCC je pojedinacna oralna doza od 50 mg dnevno, tokom cetiri uzastopne nedelje, posle koje sledi period odmora u trajanju od 2 nedelje (rezim 4/2), da bi se postigao kompletni ciklus od 6 nedelja.

Preporu"ena doza leka Sutent za lecenje pNET je pojedinacna oralna doza od 37,5 mg dnevno, bez planiranog perioda odmora.

Podesavanje doza

Bezbednost i podno§/jivost

Podesavanje doziranja za lecenje GIST i MRCC moze biti primenjeno postepeno u dozama od po 12,5 mg na osnovu individualne bezbednosti i podnoSljivosti. Dnevna doza ne sme biti veea od 75 mg, niti manja od 25 mg.

Podesavanje doziranja za lecenje pNET moze biti primenjeno postepeno u dozarna od po 12,5 mg na osnovu individualne bezbednosti i podnoSljivosti. Najveca doza primenjena u pNET studiji faze 3 iznosila je 50 mg dnevno.

S obzirom na individualnu bezbednost i podnoSljivost moze biti potreban prekid doziranja.

Inhibitorilinduktori CYP3A4

Treba izbegavati istovremenu primenu sunitiniba i snafnih induktora CYP3A4 kao sto je rifampicin (videti odeljke 4.4 i 4.5). Ukoliko to nije moguce, moze biti potrebno da se doza sunitiniba povecava postepeno u dozarna od po 12,5 mg (do 87,5 mg dnevno za lecenje GIST i MRCC iii 62,5 mg dnevno za lecenje pNET) na osnovu paZljivog pracenja podnosljivosti leka.

Treba izbegavati istovremenu primenu sunitiniba sa snaznim inhibitorima CYP3A4, kao sto je ketokonazol (videti odeljke 4.4 i 4.5). Ukoliko to nije moguce, moze biti potrebno da se doza sunitiniba smanji na minimalnu dozu od 37,5 mg dnevno za lecenje GIST i MRCC iii 25 mg dnevno za lecenje pNET na osnovu pazljivog pracenja podnoSljivosti leka.

Treba razmotriti izbor altemativnog leka bez iii sa minimalnim potencijalom za indukciju iii inhibiciju CYP3A4.

Posebne populacije

Pedijatrijska populacija

Bezbednost i efikasnost sunitiniba kod pacijenata do 18 godina starosti nije utvrdena. Nema dostupnih podataka.

Broj reSenja: 515-01-0043 1-13-001 od 13.06.20 13. za lek Sutent®, kapsule, tvrde, 28 x (12,5 mg) Broj reSonja: 515-01-00432-13-00 I od 13.06.20 13. za lek Sutent®, kapsule, tvrde, 28 x (25 mg) Broj reSenja: 515-01-00433-13-001 od 13.06.2013. za lek Sutent', kapsule, tvrde, 28 x (50 mg) Ovaj Saietak karakteristika lekajc ispravljen u skladu sa zakljutkom broj 515-00-00346-2013-8-002 od 25.06.20 13.

3 od 32

•

Lek Sutent nema relevantnu primenu kod dece u periodu od rodenja do 6 godina starosti u indikaciji neoperabilnog ilili metastatskog malignog gastrointestinalnog tumora strome (GIST) posle njegovog neuspesnog lecenja imatinibom usled rezistencije iii intolerancije na njega. Sunitinib nema relevantnu primenu u pedijatrijskoj populaciji u lecenju uznapredovaloglmetastatskog karcinoma bubreznih celija (MRCC) i u terapiji neoperabilnih iii metastatskih, dobro diferenciranih, neuroendokrinih tumora pankreasa (pNET) sa progresijom bolesti.

Ne preporucuje se primena sunitiniba u pedijatrijskoj populaciji.

Primena kod starijih pacijenata (65 godina iii starijih)

Priblizno jedna trecina ukupnog broja pacijenata u klinickim studijama koji su leceni sunitinibom bilaje stara 65 godina iii jos starija. Nije zapaiena znacajna razlika u bezbednosti i efikasnosti leka izmedu mladih i starijih pacijenata.

OStecenje funkcije jelre

Ne preporucuje se prilagodavanje doze sunitiniba kod pacijenata sa blagim iii umerenim ostecenjem funkcije jetre (Child-Pugh klasa A i B). Sunitinib nije ispitivan kod osoba sa teskim ostecenjem funkcije jetre (Child­Pugh klasa C) pa se iz tog razloga njegova primena kod tih pacijenata ne preporucuje (videti odeljak 5.2).

OStecenjefunkcije bubrega

Nije potrebno podeSavanje pocetne doze sunitiniba kod pacijenata sa ostecenjem funkcije bubrega (od blage do teske), kao i kod pacijenata u terminalnoj fazi bubreme bolesti (End-Stage Renal Disease - ESRD) koji su na hemodijalizi. Dalj e podesavanje doze treba da se bazira na individualnoj bezbednosti i podnosljivosti (videti odeljak 5.2).

Nacin primene

Sutent je lek za oralnu upotrebu, koji se moze uzeti nezavisno od obroka, tj. pre i posle jela.

Ukoliko se propusti jedna doza, pacijent ne treba da uzme dodatnu dozu leka. Pacijent treba da uzme uobicajenu, propisanu dozu, sledeceg dana.

4.3. Kontraindikacije

Preosetljivost na aktivnu supstancu iii na bilo koju pomoenu supstancu navedenu u odeljku 6.1.

4.4. Posebn. upozorenj. i mere opreza pri upotrebi lek.

Istovremenu primenu snamih induktor. CYP3A4 treba izbegavati, zato sto moze sniziti koncentraciju sunitiniba u plazmi (videti odeljke 4.2 i 4.5).

Istovremenu primenu snainih inhibitora CYP3A4 treba izbegavati, zato sto moze povisiti koncentraciju sunitiniba u plazmi (videti odeljke 4.2 i 4.5).

Poremeeaji koze i tkiva

Promena boje koze, verovatno usled (zute) boje aktivne supstance je veoma cest nezeljeni dogadaj tokom terapijske primene leka kod oko 30% pacijenata. Pacijente treba upozoriti da depigmentacija kose iii koze takode moze nastati tokom lecenja sunitinibom. Drugi moguci dermatoloski efekti mogu biti suvoea koze,

Broj relenja: 515-01-00431-13-001 od 13.06.2013. za Ick Sutent®, kapsulc, tvrde, 28 x (12,5 mg) Broj relenja: 515-01-00432-13-00 I od 13.06.2013. za lek Sutent®, kapsule, tvrdc, 28 x (25 mg) Broj relenja: 515-01-00433-13-001 od 13.06.2013. za lek Sutent®, kapsule, tvrde, 28 x (50 mg) Ovaj Safetak karaktcristika leka je ispravljen U skladu sa zakljutkom broj 515-00-00346-20 13-8-002 od 25.06.20 13.

4 od 32

•

zadebljanje iii pukotine koze, plikovi iIi povremena ospa na dlanovima i tabanima.

Gore navedeni dogadaji nisu kumulativni, obicno su reverzibilni i general no se zbog njih ne obustavlja lecenje. Bolovii iritacija u ustima opisani su kod oko 14% pacijenata.

Retko su prijavljivani slucajevi pyoderma gangrenosum koji su uglavnom reverzibilni nakon prekida terapije ovim lekom.

Teske kome reakcije su retko opisane, ukljucujuei slucajeve eritema multifonne (EM) i slucajeve koji ukazuju na Stevens-Johnson-ov sindrom (SJS) i toksicnu epidennalnu nekrolizu (TEN). Ukoliko su prisutni makovi i simptomi SJS, TEN iIi EM (kao sto je progresivni kozni osip sa plikovima iii lezije mukoze), terapiju sunitinibom treba obustaviti. Ukoliko se potvrdi dijagnoza SJS iii TEN, terapija sunitinibom se ne sme ponovo zapocinjati . U nekim slucajevima u kojima se sumnjalo na EM, pacijeni su podnosili ponovo uvodenje sunitiniba u terapiju u nizoj dozi nakon povlacenja reakcije; neki od ovih pacij enata su istovremeno primali terapiju kortikosteroidima iii antihistaminicima.

Hemoragija i krvarenje tumora

Hemoragijski dogadaji, od kojih su neki bili fatalni, zabelezeni na osnovu postmarketinskog iskustva, ukljucili su hemoragije gastrointestinalnog, respiratomog i urinarnog trakta, kao i cerebralne hemoragije.

Krvarenje je zabelezeno kod 18% pacijenata koji su primali sunitinib u studiji GIST faze 3, u poredenju sa 17% pacijenata lecenih placebom. Kod pacijenata koji su primali sunitinib za lecenje do tada nelecenog (tzv. "naive'~ MRCC, 39% je imalo krvarenje u poredenju sa II % pacijenata koji su leceni interferonom (INF-a). Jedanaest pacijenata (3,1 %) koji su bili leceni sunitinibom prema I (0,3%) pacijenata koji su bili na INF-a su imali krvarenja gradusa 3 iii veeeg kao posledicu terapije. Od pacijenata koji su primali sunitinib za lecenje MRCC refraktornog na citokine, 26% imalo je krvarenja. Krvarenje, iskljucujuci epistaksu, javilo se kod 19% pacijenata koji su primali sunitinib u pNET studiji faze 3, u poredenju sa 4% pacij enata koji su primali placebo. Rutinsko ispitivanje tog dogadaja treba da ukljuci kompletnu krvnu sliku i fizikalni pregled.

Epistaksa je najcesea hemoragijska nezeljena reakcija usled primene leka, a opisana je kod otprilike polovine pacijenata sa solidnim tumorima koji su imali hemoragijske dogadaje. Neki od ovih slucajeva su bili teski, ali veoma retko fatalni.

Zabelezebni su i slucajevi krvarenja tumora, ponekad povezani sa nekrozom tumora; neki od ovih hemoragijskih dogadaja su bili fatalni.

U klinickim studijarna, hemoragije tumora povezane sa terapijom javljale su se kod priblizno 2% pacijenata sa GIST. Ti dogadaji mogu nastati iznenada, a kada su u pitanju tumori pluea, mogu se manifestovati kao ozbiljna i po zivot ugroZavajuea hemoptizija iii pluena hemoragija. Slucajevi hemoragije pluea, od kojih su neki imali fatalni ishod, opisani su u klinickim ispitivanjima i zabelezeni tokom postmarketinskog praeenja kod pacijenata koji su leceni sunitinibom za MRCC, GIST i karcinom pluea. Sutent nij e odobren za primenu kod pacijenata sa karcinomom pluea.

Kod pacijenata koji su istovremeno na terapiji antikoagulansima (npr. varfarin, acenokumarol) treba periodicno odredivati kompletnu krvnu sliku (trombocite), faktore koagulacij e (PTIINR) i izvrsiti fizikalni pregled.

Gastrointestinalni poremecaj i

Mucnina, proliv, stomatitis, dispepsija i povraeanje su najcesee prijavljivane nezeljene gastrointestinalne reakcije usled primene leka; takode je prijavljena pojava ezofagitisa (videti odeljak 4.8).

Broj relcnja: 515-0 1-00431 -1 3-00 I od 13 .06.2013. za lek Sutcnt" , kapsule, tvrde, 28 x (12,5 mg) Broj relenja: 515-01-00432-13-001 od 13 .06.2013. za lek Suten"·, kapsule, tvrdc, 28 x (25 mg) Broj relenja: 515-01 -00433- 13-00 1 od 13.06.2013. za lek Sutcnt®, kapsule, tvrde, 28 x (50 mg) Ovaj S~etak. karakteristika Jekaje ispravljen u skladu sa zakljutkom broj 5 1 5~OO-00346-20 13-8-002 od 25.06.20 13.

5 od 32

•

Suportivna terapija gastrointestinalnih neieljenih reakcija koje zahtevaju l e~enje obuhvata primenu lekova antiemetickog dejstva, antidijaroike, kao i antacide.

Ozbiljne, katkada fatalne gastrointestinalne komplikacije uklju~ujuci gastrointestinalnu perforaciju de~avale su se retko kod pacijenata sa intraabdominalnim malignitetima, koji su uzimali sunitinib. Fatalno gastrointestinalno krvarenje koje je bilo vezano za terapiju pojavilo se kod 0,5% pacijenata koji su primali placebo u GIST studij i 3 faze.

Hipertenzija

Hipertenzija, kao posledica le~enja, opisana je kod oko 16% pacijenata sa solidnim tumorima. Doze sunitiniba bile su smanjene iii je uzimanje leka bilo privremeno odlozeno kod oko 2,7% pacijenata sa hipertenzijom. Ni jedan od tih pacijenata nije odustao trajno od lecenja sunitinibom. Te~ka hipertenzija (> 200 mm Hg za sistolni iii 110 mm Hg za dijastolni pritisak) opisana je kod 4,7% pacijenata sa solidnim tumorima. U klini~koj studiji za le~enje do tada nele~enog (tzv. "naive") MRCC, 30% pacijenata koji su uzimali Sutent imalo je hipertenziju kao posledicu lecenj a, dok je 6% pacijenata le~enih INF-u imalo hipertenziju kao posledicu le~enja. Te~ka hipertenzija opisana je kod 12% prethodno nelecenih pacijenata koji su primali sunitinib i kod <1% pacijenata lecenih INF-u. Hipertenzija povezana sa primenom leka prijavljena je kod 23% pacijenata koji su primali sunitinib u pNET studiji faze 3, u poredenju sa 4% pacijenata koji su primali placebo. Teska hipertenzija javila se kod 10% pacijenata sa pNET koji su primali sunitinib i kod 3% pacijenata koji su primali placebo. Pacijente treba ispitati, a ako se hipertenzija potvrdi, treba ih leciti na odgovarajuci na~in. Preporucuje se privremeno obustavljanje leka kod pacijenata sa te~kom hipertenzijom koja se ne moze kontrolisati lekovima. Le~enje se ponovo zapocinje onda kada je postignuta odgovarajuca kontrola hipertenzije.

Hematolo~ki poremecaii

Zabelezeno je smanjenje apsolutnog broja neutrofila gradusa 3 i gradusa 4 kod redom 10% i 1,7% pacijenata u GIST studiji faze 3, kod 16% pacijenata i 1,6% pacijenata u MRCC studiji faze 3 i kod 13% i 2,4% pacijenata u pNET studiji faze 3. Smanjenje broja trombocita gradusa 3 i gradusa 4 zabelezeno je kod redom 3,7% i 0,4% pacijenata u GIST studiji faze 3, kod 8,2% i 1,1% pacijenata u MRCC studij i faze 3, kao i kod 3,7% i 1,2% pacijenata u pNET studiji faze 3. Gore navedeni dogadaji nisu bili kumulativni, obicno su bili reverzibilni, a generalno nisu doveli do obustavljanja primene leka. Nijedan od ovih dogadaja u studijama faze 3 nije bio fatal an, ali retki hematoloski dogartaji sa smrtnim ishodom, ukljucujuci krvarenje povezano sa trombocitopenijom i infekcije uzrokovane neutropenijom, zabelezeni su u postmarketin~kom periodu pra6enja leka.

Pojava anemije je uocena kako u ranoj tako i u kasnoj fazi lecenja sunitinibom; zabelezeni su slucajevi gradusa 3 i 4.

Kompletna krvna slika treba da se uradi na pocetku svakog ciklusa lecenja kod pacijenata koji primaju sunitinib.

Kardiolo~ki poremecaji

Kardiovaskularni dogadaji, ukljucujuci sr~anu insuficijenciju, kardiomiopatiju i poremecaje miokarda, od kojih su neki slu~ajevi imali fatalni ishod, zabelezeni su kod pacijenata na terapiji sunitinibom. Ovi podaci ukazuju da sunitinib povecava rizik od kardiomiopatije. Nisu identifikovani dodatni faktori rizika za pojavu sunitinibom izazvane kardiomiopatije kod pacijenata na terapiji ovim lekom, osim efekta specificnog za sam lek.

Broj rcsenja: 515-01-00431-13-001 ad 13.06.2013. za lek Sutent®, kapsule, tvrdc, 28 x (12,5 mg) Broj resenja: 515-01 -00432-13-001 ad 13.06.2013. za lek Sutent®, kapsule, tvrde, 28 x (25 mg) Broj r,senja: 515-01-00433-13-001 ad 13 .06.2013. za lek Sutenl", kapsule, tvrdc. 28 x (50 mg) Ovai Sazetak karakteristika lcka je ispravijen u skladu sa zakljutkom broj 515-00-00346-2013-8-002 od 25.06.2013.

6 od 32

•

U klinickim studijama, smanjenje ejekcione frakcije leve komore (LVEF) od ::>:20% i ispod donje granice normale, javljalo se kod priblizno 2% pacijenata sa gastrointestinalnim stromalnim tumorom (GIST) koji su primali sunitinib, kod 4% pacijenata sa MRCC koji su bili refraktomi na citokine i kod 2% pacijenata sa GIST koji su primali placebo. Ta smanjenja LVEF izgleda da nisu bila progresivna i cesto se stanje popravljalo tokom daljeg lecenja. U studiji 0 primeni sunitiniba za lecenje do tada neleeenog (tzv. "naive") MRCC, 27% pacijenata koji su primali sunitinib i 15% pacijenata koji su leceni INF-a imalo je vrednosti LVEF ispod donje granice normal nih vrednosti tog parametra. Kod dva pacijenta « 1%) koji su uzimali sunitinib postavljenaje dijagnoza kongestivne insuficij encije srca.

Neteljeni dogadaji, kao sto su insuficijencija srca, kongestivna insuficijencija srca iIi insuficijencija leve komore, opisani su kod 0,7% pacUenata sa GIST koji su leeeni sunitinibom i kod 1% pacijenata koji su primali placebo. Svi pacijenti su imali GIST. U pivotalnoj GIST studiji faze 3 (n=3 12) fatalni srcani dogadaji koji su bili povezani sa lecenjem su se pojavili kod 1% pacijenata u obe tretirane grupe (sunitinib i placebo grupa). U studiji faze 2 kod pacijenata sa MRCC refraktarnim na citokine, kod 0,9% pacijenata doslo je do pojave fatalnog infarkta miokarda kao posledice leeenja. U studiji treee faze 0 primeni sunitiniba za lecenje do tada nelecenog (tzv. "naive") MRCC, 0,6% pacijenata koji su leceni INF-a i 0% pacijenata koji su primali sunitinib su imali fatalne srcane dogadaje. U pNET studiji faze 3 jedan (I %) pacijent koji je primao sunitinib imao je fatalnu insuficijenciju srca povezanu sa terapijom. Odnos, ukoliko i postoji, izmedu inhibicije receptora za tirozin kinazu (RTK) i srcane funkcije ostaje nejasan. Pacijenti koji su imali srcane dogadaje 12 meseci pre zapocinjanja terapije sunitinibom, kao sto su infarkt miokarda (ukljucujuei teskulnestabilnu anginu pektoris), bypass graftove koronamih arterija/perifemih arterija, simptomatsku kongestivnu sreanu insuficijenciju, cerebrovaskulame dogadaje iii prolazni ishemijski napad, iii pluenu emboliju, bili su iskljuceni iz klinickih studUa sa sunitinibom. Nije poznato da Ii pacijenti koji imaju ueke od ovih poremeeaja, u toku primene sunitiniba, mogu imati veei rizik od razvoja disfunkcije leve komore povezane sa lekom.

Potrebno je pazljivo pratiti eventualnu pojavu znakova i simptoma kongestivne srcane insuficijencije, posebno kod pacijenata sa kardioloskim faktorima rizika i/ili istorijom koroname srcane bolesti.

Lekarima se preporucuje da odmere rizik u odnosu na potencijalnu korist od primene leka. Te (gore nabrojane) pacijente treba pazljivo pratiti zbog otkrivanja znakova i simptoma kongestivne srcane insuficijencije dok uzimaju sunitinib. Procena bazalne LVEF, kao i njeno povremeno merenje treba uzeti u obzir kod pacijenata koji uzimaju suniti nib. Kod pacijenata bez srcanih faktora rizika, merenje bazalne LVEF treba razmotriti .

Ako postoji klinicki manifestna kongestivna sreana insuficijencija, preporucuje se prekid terapije sunitinibom. Dozu leka treba smanjiti ilili obustaviti primenu leka kod pacijenata bez klinicki manifestne kongestivne srcane insuficijencije, ali kod kojihje ejekciona frakcija promenjena «50% i >20% u odnosu na bazalne vrednosti).

Produzenje OT intervala

Podaci iz neklinickih (in vitro i in vivo) studija, sa dozarna veeim od preporucenih za humanu upotrebu, ukazuju da sunitinib ima potencijal da inhibira proces repolarizacije sreanog akcionog potencijala (npr. produz.nje QT intervala).

Produzenje QTc intervala na preko 500 msec zabelezeno je kod 0,5% pacijenata, a promene u odnosu na pocetne vrednosti veee od 60 msec zabelezene su kod I, I % od 450 pacijenata sa solidnim tumorima. Oba ova pararnetra prepoznata su kao potencijalno znaeajne promene. U koncentracijarna otprilike dva puta veeim od terapijskih, pokazano je da sunitinib produZava interval QTcF (Frederica's Correction).

Broj relenja: 515-01-00431-13-00 I od 13 .06.2013. za lek Sutent®, kapsule, tvrde, 28 x (12,S mg) Broj rc~enja: 515-0 1-00432-13 -001 od 13.06.2013. za lek SUlent®, kapsule, tvrde, 28 x (25 mg) Broj relenja: SIS-O 1-00433-13 -00 I od 13.06.2013. za 10k Suten!· , kapsule, tvrde, 28 x (SO mg) Ovai Sa1etak karakteristika Jekaje ispravijen u skladu sa zaklju!!kom broj 515-00-00346-2013-8-002 od 25.06.2013.

7 od 32

•

Produzenje QTc intervala ispitivano je u klinickoj studiji na 24 pacijenta, starosti 20-87 godina, koji su imali uznapredovalu malignu bolest. Rezultati ovog ispitivanja pokazali su da je sunitinib imao dejstvo na QTc interval (koje se definise kao srednja promena podesena za placebo > I 0 msec sa gomjom granicom 90% intervala pouzdanosti > IS msec) pri terapijskim koncentracijama (3. dana) koriscenjem metode korekcije osnovne vrednosti istog dana, i pri koncentracijama vecim od terapijskih (9. dana) koriscenjem obe metode

korekcije osnovnih vrednosti. Nijedan pacijent nije imao vrednosti QTc interval a >500 msec. lako je dejstvo na QTcF interval zabelezeno 3. dana 24 casa po davanju doze (t.j. pri terapijskim koncentracijama u plazmi koje se ocekuju posle preporucene pocetne doze od 50 mglkg) sa metodom korekcije osnovne vrednosti istog dana, klinicki znacaj ovog nalaza nije jasan.

Evaluacija sveobuhvatnih serijskih EKG-a, u vremenskim intervalima koji odgovaraju primeni leka u terapijskim dozama iii u dozama koje su vece od terapijskih, ni kod jednog od pacijenata u populaciji koja je primila najmanje jednu dozu ispitivanog leka (populacija sa namerom da se leei - In) nije doSlo do razvoj a produfenja QTc intervala koje bi se smatralo "teskim" (lj . jednakim iii vecim od gradusa 3 po verziji 3.0 Zajednickih kriterijuma za terminologiju nezeljenih reakcija - CTCAK).

Pri terapijskim koncentracijama u plazmi, maksimalna srednja promena QTcF interval a (Frederica's Correction) u odnosu na pocetne vrednosti je bila 9,6 msec (90% CI 15,1 msec). Pri koncentracijama otprilike dva puta vecim od terapijskih, maksimalna promena QTcF intervala u odnosu na pocetne vrednosti iznosila je 15,4 msec (90% CI 22,4 msec). Moksifloksacin (400 mg) koji je koriscen kao pozitivna kontrola, pokazao je maksimalnu srednju promenu QTcF intervala od 5,6 msec u odnosu na pocetne vrednosti. Nijedan ispitanik nije imao dejstvo na QTc interval vece od definisanog gradusom 2 (verzija 3.0 CTCAE).

Produzenje QT intervala moze dovesti do povecanog rizika od nastanka ventrikularnih aritmija ukljueujuci Torsades de pointes. Torsades de pointes opisan je kod < 0, I % pacijenata koji su primali lek Sutenl. Sutent treba pazljivo primenjivati kod pacijenata sa produzenjem QT intervala u anamnezi, kod pacijenata koji se Ieee antiaritmicima, iii kod pacijenata sa relevantnim prethodno-postojecim oboljenjima srca, bradikardijom iIi disbalansom elektrolita. Istovremenu primenu sunitiniba i snainih inhibitora CYP3A4 koji mogu povisiti koncentracije sunitiniba u plazmi treba sprovoditi sa oprezom, a dozu leka Sutent smanjiti (videti odeljak 4.2 i 4.5).

Venski tromboembolijski dogadaii

Venski tromboembolijski dogadaji povezani sa terapijom sunitinibom zabelezeni su kod priblimo 1% pacijenata sa solidnim tumorima koji su primali sunitinib tokom kliniekih studija, ukljucujuci GIST i MRCC.

Sedam pacijenata (3%) koji su uzimali sunitinib (i ni jedan pacijent koji je lecen placebom u toku GIST studije faze 3) imalo je venske tromboembolijske dogadaje; pet od sedam pacijenata imalo je duboku vensku trombozu gradusa 3, a dva su imala gradus I iii 2 . Cetiri od tih sedam GIST pacijenata prekinulo je lecenj e posle prve opservacije duboke venske tromboze.

Trinaest pacijenata (3%) koji su primali sunitinib u studiji faze 3 sa do tada neleeenim (tzv. "naive") MRCC i cetiri pacijenta (2%) u dye studije sa MRCC koji je bio rerraktoran na citokine, imalo je venske tromboembolijske dogadaje. Devet od tih pacijenata imalo je plucne embolije, jedan gradusa 2, a osam gradusa 4. Osam pacijenata je imalo duboku vensku trombozu: jedan pacijent gradusa I, dva pacijenta gradusa 2, cetiri pacijenta gradusa 3 i jedan pacijent gradusa 4.

Tokom lecenja do tada nelecenog (tzv. "naive") MRCC, sest pacijenata (2%) koji su leceni INF-Il imalo je duboke venske tromboze: jedan pacijent « 1%) imao je duboku vensku trombozu gradusa 3, a pet pacijenata

Broj reSenja: 515-0 1-00431-13-00 I od 13.06.2013. za Iek Sutent ·, kapsule, tvrdc, 28 x (12,5 mg) Broj rolenja: 515-01-00432-13-001 od 13.06.2013. za lek Sutent" , kapsule, tvrde, 28 x (25 mg) Broj reSenja: 515-01-00433-13-001 od 13.06.2013. za lek Sotent"', kapsulc, tvrde, 28 x (50 mg) Ovaj Sai.etak karakteristika leka ic ispravljen u skladu sa zakljutkom broj 515-00-00346-2013-8-002 od 25.06.2013.

8 od 32

•

(I %) imalo j e pluenu emboliju, svi gradusa 4.

Venski tromboembolijski dogadaji povezani sa terapijom nisu prijavljivani kod pacijenata koji su primali sunitinib, a jedan slucaj duboke venske tromboze gradusa 2 prijavljen je kod pacijenta koji je primao placebo u pNET studiji faze 3.

Nije prijavljen nijedan slucaj sa smrtnim ishodom u GIST, MRCC i pNET registracionim studijama. Slucajevi sa smrtnim ishodom zabeleZeni su u postmarketinskom praeenju leka (videti respiratorne dogadaje i odeljak 4.8).

Arterijski tromboembolijski dogadaji

Slucajevi arterijskih tromboembolij skih dogadaja (ATD), ponekad sa fataln im ishodom, zabelezeni su kod pacijenata lecenih sunitinibom. Dogadaji koji su se javljali sa najveeom ucestaloseu obuhvatali su: cerebrovaskularne dogadaje, prolazni ishemijski napad i cerebralni infarkt. Faktori rizika povezani sa ATD, uz osnovno maligno obolj enje i starost " 65 godina, ukljucili su hipertenziju, dijabetes melitus i prethodno tromboembolijsko oboljenje.

Respiratorni dogadaj i

Pacijenti koji su imali pluenu embol ij u u prethodnih 12 meseci, bili su iskljuceni iz klinickih studija sa sunitinibom.··

Plueni dogadaj i (npr. dispneja, pleuralna efuzija, pluena embolija iii plucni edem) kao posledica primanja sunitiniba u registracionim studijama faze 3 opisani su kod oko 5% pacij enata sa GIST, kod oko 14% pacijenata sa MRCC i kod 7,2% pacijenata sa pNET.

Plueni dogadaj i kao posledica lecenja sunitinibom, opisani su kod oko 8% pacijenata sa solidnim tumorima, ukljucujuei GIST i MRCC, koji su primali sunitinib u toku klinickih studija.

Slucajevi plucne embolije zabeleZeni su kod oko 1,3% pacijenata sa GIST i kod oko 0,8% pacij enata sa MRCC, koji su primali sunitinib u klinickim studijama faze 3 (videti odeljak 4.4 - Venski tromboembolij ski dogadaj i). Kod pacijenata sa pNET koji su primali sunitinib u studiji faze 3, nije zabelezena embolija pluea povezana sa terapijom. Retki slucajevi sa fatalnim ishodom zabelezeni su u toku postmarketinskog praeenja (videti odeljak 4.8).

Tireoidna disfunkcija

Laboratorijsko merenje bazalnih vrednosti tireoidne funkcije se preporucuje kod svih pacijenata. Pacijenti sa postojeeim hipotireoidizmom iii hipertireoidizmom treba da se lece prema vazeeim medicinskim standardima kao i pre primene leka Suten!. Tokom terapije sunitinibom potrebno je rutinsko praeenje tireoidne funkcije na svaka 3 meseca. Dodamo, pacijente treba paZljivo pratiti na znake i simptome tireoidne disfunkcije dok su na terapiji sunitinibom, a kod pacijenata kod kojih se jave znaci ilili simptomi koj i ukazuju na tireoidnu disfunkciju treba izvrsiti laboratorijske analize tireoidne funkcije ukoliko je klinicki indikovano. Pacijente kod kojih se jave znaci ilili s imptomi koji ukazuju na tireoidnu disfunkciju treba leciti prema vaze6m medicinskim standardima.

Zabelezeno je da se hipotireoidizam javlja kako u ranijoj fazi, tako i kasnij e u toku terapije sunitinibom.

Hipotireoidizam je opisan kao nezeljena reakcija kod 7 pacijenata (4%) koji su primali sunitinib u dye studije sa MRCC koji je bio refraktoran na citokine; kod 61 pacijenta (16%) koji su uzimali sunitinib i kod tri

Broj rcScnja: 515-01 -00431- 13-00 I od 13.06.20 13. za lek Su\cn\®, kapsulc, \vrde, 28 x (12,5 mg) Broj rcSenja: 515-01-00432-13-00 I od 13.06.2013. za lek Su\en\®, kapsule, ,vrde, 28 x (25 mg) Broj reScnja: 515-01-00433-13-001 od 13.06.2013. za Ick Su\cn'®, kapsule, Mde, 28 x (50 mg) Ovaj Sa!etak karakteristika leka je ispravljen u skladu sa zakljuckom broj 515-00-00346-2013-8-002 od 25.06.2013.

9 od 32

•

pacijenta « 1%) letenih INF-a u studiji do tada neletenog (tzv. "naive") MRCC.

Dodatno, elevacija TSH opisana je kod 4 pacijenta sa MRCC koj i je bio refraktoran na citokine (2%). Ukupno, 7% pacijenata u MRCC populaciji imalo je bilo klinitke bilo laboratorijske dokaze 0

hipotireoidizmu koji je nastao kao posledica terapije. Hipotireoidizam koji je nastao kao posledica terapije sunitinibom zapazen je kod 8 GIST pacijenata (4%), dok je zabelezen kod I pacijenta (I %) koji je leten placebom. Hipotireoidizam povezan sa terapijom zabelezenje kod 5 pacijenata (6%) koji su primali sunitinib i kodjednog pacijenta (1%) kojije primao placebo u pNET studiji faze 3.

U dYe studije prospektivno je pracena tireoidna funkcija kod pacijenata sa karcinomom dojke; Sutent nije odobren za lecenje karcinoma dojke. U jednoj studiji hipotireoidizam je zabelezen kod IS (13,6%) ispitanika na terapiji sunitinibom i 3 (2,9%) ispitanika na standardnoj terapiji. Povecanje nivoa TSH u krvi je zabelezeno kod I (0,9%) ispitanika na terapiji sunitinibom i ni kod jednog ispitanika na standardnoj terapiji. Hipertireoidizam nije zabelezen kod ispitanika na terapiji sunitinibom, a zabel den je kod J (0,9%) ispitanika na standardnoj terapiji. U drugoj studiji hipotireoidizam je zabelezen kod ukupno 31 (13%) ispitanika na terapiji sunitinibom i 2 (0,8%) ispitanika na terapiji kapecitabinom. Povecanje nivoa TSH u krvi je zabelezeno kod 12 (5,0%) ispitanika na terapiji sunitinibom, a ni kod jednog ispitanika na terapiji kapecitabinom. Hipertireoidizam je zabelden kod 4 (1,7%) ispitanika na terapiji sunitinibom i ni kod jednog ispitanika na terapiji kapecitabinom. Snizenje nivoa TSH u krvi je zabelezeno kod 3 (1,3%) ispitanika na terapiji sunitinibom, a ni kod jednog ispitanika na terapiji kapecitabinom. Povecanje nivoa T4 je zabelezeno kod 2 (0,8%) ispitanika na terapiji sunitinibom i kod I (0,4%) ispitanika na terapiji kapecitabinom. Povecanje nivoa T3 je zabelezeno kod I (0,8%) ispitanika na terapiji sunitinibom, a ni kod jednog ispitanika na terapiji kapecitabinom. Svi dogadaji povezani sa tireoideom su bili gradusa 1-2.

Slutajevi hipertireoidizma, nakon kojeg je u pojedinim slucajevima do!lo do pojave hipotireoidizma, i slutajevi tireoiditisa su bili povremeno prijavljeni u toku klinitkih studija, a takode i tokom postmarketin!kog pracenja.

Pankreatitis

Povi!enje aktivnosti serumskih lipaza i amilaza zapateno je kod pacijenata sa raznim solidnim tumorima koji su bili na terapiji sunitinibom. Povi!enje aktivnosti lipaze bilo je prolazno i nije generalno bilo praceno macima i simptomima pankreatitisa kod osoba sa ramim tipovima solidnih tumora.

Pankreatitis je opisan povremeno « 1%) kod pacijenata koji su uzimali sunitinib za GIST i MRCC.

Zabelezeni su i slucajevi te!kih pankreatitnih dogadaja, od kojih nekih sa fatalnim ishodom.

Ako su simptomi pankreatitisa prisutni, pacijentima treba obustaviti davanje sunitiniba i pruziti odgovarajucu suportivnu terapij u.

U toku pNET studije faze 3 nije zabeletena pojava pankreatitisa koja bi mogla biti povezana sa primenom leka.

Hepatotoksitnost

Hepatotoksicnost je zabelezena kod pacijenata lecenih sunitinibom. Slucajevi insuficijencije jetre, neki sa fatalnim ishodom, zabelezeni su kod <I % pacijenata sa solidnim tumorima koji su leceni sunitinibom. Potrebno je pracenje funkcionalnih testova jetre (alanin transaminaza [ALT], aspartat transaminaza [AST], nivo bilirubina) pre zapocinjanja terapije, tokom svakog terapijskog ciklusa i onda kada je klinicki indikovano. Ukoliko su prisutni znaci iii simptomi insuficijencije jetre, potrebno je prekinuti terapiju

Broj r<lenja: 515-01-00431-13-00 I od 13.06.2013. za lek Sutent". kapsule, tvrde. 28 x (12.5 mg) Broj relenja: 515-01-00432-13-001 od 13.06.2013. za lek Sutent", kapsulc, tvrde, 28 x (25 mg) Broj rclenja: 515-01-00433-13-00 I od 13.06.2013 . za Ick Sutent', kapsule, tvrdc. 28 x (50 mg) Ovaj Sa2.etak karaklcristika leka je ispravljen u skladu sa zaklju~kom broj 515·00-00346-2013-8-002 od 25.06.2013 .

IOod32

•

sunitinibom i preduzeti odgovarajuce potporne mere.

Hepatobilijarni poremecaji

Terapija sunitinibom moze biti povezana sa pojavom holecistitisa, ukljueujuci akalkulozni holecistitis i emfizematozni holecistitis. U kliniekim registracionim studijama, incidenca holecistitisa za koji se smatra da je povezan sa terapijom sunitinibom iznosilaje 0,1%. Prijavljeni su i postmarketin~ki slueajevi holecistitisa.

Bubrezna funkcija

Prijavljeni su slucajevi ostecenja bubrega, smanjene funkcije iJili akutne insuficijencije bubrega, u nekim slucajevima sa fatalnim ishodom.

Faktori rizika povezani sa smanjenom funkcijomlinsuficijencijom bubrega, kod pacijenata na terapiji sunitinibom, ukljucivali su, uz postojeci karcinom bubrefuih celija, stariju dob; dijabetes melitus; postojece bubrezno o~tecenje; srcanu insuficijenciju; hipertenziju; sepsu; dehidratacijulhipovolemiju i rabdomiolizu.

Bezbednost kontinuirane primene sunitiniba kod pacijenata sa umerenom iii te~kom proteinurijom nije sistematski ispitivana.

Prijavljeni su slucajevi proteinurije i retki slucajevi nefrotskog sindroma. Preporucuje se laboratorijska analiza urina, a pacijente treba pratiti da ne bi do~lo do razvoja iii pogorsanja proteinurije. Treba prekinuti primenu sunitiniba kod pacijenata sa nefrotskim sindromom.

Fistula

Ukoliko dode do stvaranja fistule, terapiju sunitinibom treba prekinuti. Postoje ogranicene informacije 0

nastavku upotrebe sunitiniba kod pacijenata sa fistulama.

Usporeno zarastanje Tana

Tokom terapije sunitinibom prijavljeni su slucajevi usporenog zarastanja rana.

Nisu sprovedena formalna klinicka ispitivanja uticaja sunitiniba na zarastanje rana. Privremeni prekid terapije sunitinibom preporucuje se kao mera predostroznosti kod pacijenata koji se podvrgavaju velikim hirur~kim zahvatima. Postoji ograniceno klinicko iskustvo u pogledu vremena potrebnog za ponovno uvodenje terapije nakon velikih hirurskih intervencija. Stoga, odluka 0 nastavku terapije sunitinibom nakon velikih hirurskih intervencija treba da bude zasnovana na klinickoj proceni oporavka nakon operacije.

Osteonekroza vilice

Kod pacijenata leeenih lekom Sutent prijavljeni su slueajevi osteonekroze vi lice. Vecina slueajeva zabelezena je kod pacijenata koji su prethodno iii istovremeno primali terapiju bifosfonatima intravenskim putem, za eiju primenu je osteonekroza vilice poznat rizik. Iz tog razloga, Sutent i bifosfonate (intravenski) treba primenjivati sa oprezom, bilo da se primenjuju istovremeno ilijedan za drugim.

Invazivne stomatolo~ke procedure takode su identifikovane kao faktor rizika. Pre terapije lekom Sutent treba sprovesti stomatolo~ki pregled i odgovarajuce preventivne stomatoloske mere. Ukoliko je moguce, invanzivne stomatolo~ke procedure treba izbegavati kod pacijenata koji su nedavno primali iii primaju bifosfonate intravenskim putem (videti odelj ak 4.8).

Broj rc!enja: 515-01-00431-13-001 od 13.06.2013. za lek SuICnt , kapsule, tvrdc, 28 x (12,5 mg) Broj re!enja: 515-01 -00432-13-00 1 od 13 .06.2013. za lek Sutent' , kapsule, tvrde, 28 x (25 mg) Broj re!enja: 515-01-00433-13-001 od 13 .06.2013. za lek Sutent®, kapsule, tvrdc, 28 x (50 mg) Ovai Safetak karakteristika leka je ispravljen u skladu sa zakljut kom broj 515-00-00346-2013-8-002 ad 25.06.2013.

II od 32

•

Preosetljivostlangioedem

Ukol iko zbog preosetljivosti dode do pojave angioedema treba prekinuti terapiju sunitinibom pruziti standardnu medicinsku negu.

Poremecaji nervnog sistema

Poremecaj cula ukuSQ

Disgeuzija (poremecaj cula ukusa) je prijavljena kod oko 28% pacijenata koji su primali sunitinib u klinickim studijama.

Konvulzije

U klinickim studijama sunitiniba, kao i iz postmarketin~kog iskustva, konvulzije su opisane kod pacijenata sa iii bez radiolo~kih dokaza 0 metastazama u mozgu. Dodatno, postoje retki podaci 0 osobama « 1%) koje su imale konvulzije, od kojih su neke imale fatalni ishod, i radiolo~ke dokaze 0 reverzibilnom posteriomom sindromu leukoencefalopatije (RPSL). Pacijenti sa konvulzijama i znacima/simptomima koji odgovaraju RPSL, kao ~to su hipertenzija, glavobolja, smanjena budnost, promenjene mentalne funkcije i gubitak vida, ukljucujuci i kortikalno slepilo, treba da se kontroliSu lekovima, ukljucujuci i lecenje hipertenzije. Preporucuje se privremeno obustavljanje terapije; posle popravljanja stanja, terapija mofe po novo poceti na osnovu mi~ljenja lekara.

Sindrom lize tumora

Slucajevi sindroma lize tumora, ponekad sa fatalnim ishodom, retko su opisani u klinickim ispitivanjima i zabelezeni su tokom postmarketin~kog pracenja kod pacijenata koji su leceni sunitinibom. Faktori rizika za sind rom lize tumora obuhvataju veliku rasprostranjenost tumora, postojecu hronicnu bubrefnu insuficijenciju, oliguriju, dehidrataciju, hipotenziju i kiselu reakciju urina. Ove pacijente treba pazljivo pratiti i leciti ukoliko je klinicki indikovano, a treba razmotriti i profilakticku hidrataciju.

Infekcije

Zabelefene su ozbiljne infekcije, sa iii bez neutropenije, ukljucujuci i slucajeve sa fatalnim ishodom. Najce~ce zabelezeni tipovi infekcija tokom terapije sunitinibom su infekcije koje se tipicno javljaju kod pacijenata obolelih od karcinoma, npr. respiratorne, urinarne i kofne infekcije kao i sepsa.

4.5. Intcrakcijc sa drugim Ickovima i druge vrste interakcija

Studije interakcija sa drugim lekovima sprovedene su same na odraslim pacijentima.

Lekovi koii mogu povisiti koncentracije sunitiniba u plazmi

Istovremena primena pojedinacne doze sunitiniba kod zdravih dobrovoljaca, sa snafnim inhibitorom CYP3A4, ketokonazolom, dovodi do povecanja vrednosti Cmu za kompleks [sunitinib + primami metabolitJ za 49%, dok su PIKo~ vrednosti povecane za 51 %.

Primena sunitiniba sa snaz.nim inhibitorima CYP3A4 (npr. ritonavir, itrakonazol, eritromicin, klaritromicin, sok od grejpfruta) moze dovesti do povecanja koncentracije sunitiniba u plazmi.

Prema tome, istovremenu primenu sa snaz.nim inhibitorima CYP3A4 treba izbegavati, iii treba razmotriti primenu altemativnih lekova bez iii sa minimalnim potencijalom za inhibiciju CYP3A4.

Ako to nije moguce, dozu leka Sutent treba smanjiti na minimalnu dozu od 37,5 mg dnevno za lecenje GIST i

Broj relcnja: 515-01-0043 1-13-001 od 13 .06.2013. za lek Sutent®, kapsule, 'vrde, 28 x (12,5 mg) Broj rclenja: 515-01-00432-13-001 od 13.06.2013. za lek Su'en'®, kapsule, tvrde, 28 x (25 mg) Broj re~enja : 5\5-01-00433-13-001 od 13 .06.2013. za lek SutCl1t®, kapsule, Ivrdc, 28 x (50 mg) Ovaj Satctak karaktcristika Ickaje ispravljen u skladu sa l.akljutkom broj 515-00-00346-2013-8-002 od 25.06.2013.

12 od 32

•

MRCC iii na 25 mg dnevno za lecenje pNET, bazirano na pazljivom pracenju podnosljivosti (videti odeljak 4.2).

Lekovi ko;; mogu sniziti koncentracUe sunitiniba u plazmi

Istovremena primena jedne doze sunitiniba kod zdravih dobrovoljaca, sa snaznim induktorom CYP3A4, rifampicinom, dovodi do smanjenja vrednosti Cm", za kompleks [sunitinib + primami metabolit] za 23%, dok su PIK,.., vrednosti smanjene za 46%.

Primena sunitiniba sa snaznim induktorima CYP3A4 (npr. deksametazon, fenitoin, karbamazepin, rifampicin, fenobarbiton iii biljni preparati koji sadrze kantarion (Hypericum per/oraturn)) moze dovesti do snizenja koncentracije sunitiniba u plazmi. Stoga, istovremenu primenu sa CYP3A4 induktorima treba izbegavati iii treba razmotriti primenu alternativnih lekova bez iii sa minimalnim potencijalom za indukciju CYP3A4.

Ako to nije moguee, dozu leka Sutent trebalo bi povecati u dozama od po 12,5 mg (do 87,5 mg dnevno za lecenje GIST i MRCC iii 62,5 mg dnevno za pNET), bazirano na paZljivom pracenju podnosljivosti (videti odeljak 4.2.).

4.6. Primena u periodu trudnoee i dojenja

Trudnoca

Ne postoje studije 0 primeni sunitiniba kod trudnica. Studije na eksperimentalnim zivotinjama pokazale su da lek poseduje reproduktivnu toksicnost, ukljucujuCi izazivanje fetal nih malformacija (videti odeljak 5.3). Sutent ne treba primenjivati tokom trudnoce, kao ni kod zena koje ne koriste odgovarajuce mere kontracepcije, ukoliko potencijalna korist od primene leka ne prevazilazi potencijalni rizik za fetus. Ako se lek Sutent primeni tokom trudnoee iii ako pacijentkinja zatrudni tokom primene leka, treba je upozoriti na potencijalni rizik za fetus .

Reproduktivno sposobne zene treba savetovati da koriste efikasne mere kontracepcije i da ne zatrudne tokom primene Ieka Suten!.

Dojenje

Sunitinib i/ili njegovi metaboliti izlucuju se mlekom Zenki pacova. Ne zna se da Ii se sunitinib iii njegov aktivni metabolit izlucuju u mleko dojilja. Posto se lekovi obicno izlucuju u mleko dojilja, kao i zbog potencijala leka da izazove ozbiljna nezeljena dejstva kod dojencadi, zene koje su na terapiji lekom Sutent treba da prekinu dojenje.

Fertilitet

Na osnovu podataka iz pretklinickih ispitivanja, smatra se da primena sunitiniba moze dovesti do osteeenja plodnosti kod muskaraca i zena (videti odeljak 5.3).

4.7. Uticaj na psihofizickc sposobnosti prilikom upravljanja motornim vozilom i rukovanja masinama

Nisu sprovedene studije 0 uticaju leka na sposobnost vofuje iii rukovanja masinama. Pacijente treba upozoriti da mogu da imaju vrtoglavicu tokom lecenja sunitinibom.

Broj relenja: 515-01-0043 1-1 3-00 I od 13.06.2013. za lek Sutent®, kapsule, tvrde, 28 x (12,5 mg) Broj rel enja: 515-01-00432-13-001 od 13 .06.2013. za lek Sutent®. kapsule, tvrde. 28 x (25 mg) Broj relenja: 515-01-00433-13-00 I od 13 .06.2013. za lek Sutent®, kapsule, tvrde, 28 x (50 mg) Ovaj Sa1.etak karakteristika leka je ispravljen u skladu sa zakljui!kom broj 515~OO·00346-20 13-8-002 ad 25.06.2013.

13 od 32

•

4.8. Nezeljena dejstva

Rezime bezbednosnog profila

Najozbiljnije nezeljene reakcije povezane sa primenom sunitiniba, od kojih neke mogu imati fatalni ishod, su bubrezna inusficijencij a, srcana insuficijencija, plucna embolija, perforacija teluca i creva i hemoragija (npr. respiratornog sistema, gastrointestinalna, hemoragija tumora, urinarnog traleta i mozga). Najcesce nezeljene reakcije bilo kog grad usa Gavile su se kod najmanje 20% pacijenata u MRCC, GIST i pNET registracionim ispitivanjima) ukljucuju smanjen apetit, poremecaj cui a ukusa, hipertenzij u, zamor, gastrointestinalne tegobe (npr. proliv, mucnina, stomatitis, dispepsija i povracanje), promenu boje koze i sindom palmarno-plantarne eritrodizestezije. Ovi simptomi se mogu smanjiti sa nastavkom terapije. Tokom lecenja se moze razviti hipotireoidizam. Hematoloski poremecaj i (npr. neutropenija, trombocitopenija i anemija) se ubrajaju medu najcesce nezeljene reakcij e.

U fatalne dogadaje, uz one koji su navedeni prethodno u odeljku 4.4 iii dalje u odeljku 4.8, a za koje se smatra da mogu biti povezani sa sunitinibom, spadaju: multisistemsko otkazivanje organa, diseminovana intravaskularna koagulacija, peritonealna hemoragija, rabdomioliza, cerebrovaskularni dogadaj, dehidratacija, insuficijencija nadbubrega, bubrema insuficijencija, respiratorna insuficijencija, pleuralna efuzija, pneumotoraks, sok i iznenadna smrt.

Tabelarni prikaz nezelienih reakcija

Nezeljene reakcije koje su zabelezene kod pacijenata sa GIST, MRCC i pNET u studij ama faze 3, navedene su dalje u tekstu, prema klasi organskih sistema, ucestalosti i gradusu (NCI-CTCAE). U svakoj grupi ucestalosti, nezeljeni efeleti navedeni su prema opadajucoj ozbiljnosti.

Ucestalost ispoljavanja ndeljenih reakcija definisana je na sledeci nacin: veoma ceste (> 1110), ceste (~ 11100 do < lila), povremene (~ 111000 do < 11100), retke (~ 111 0000 do < 111000), veoma retke « 1/10000), nepoznata ucestalost (nije moguce ustanoviti na osnovu raspolozivih podataka).

Tabela 1 Nezeliene rcakciie zabelezene u klinickim isoitivaniima -Klasa organskog Ucestalost Ne'!.eLjena reakcija Svigradusi sistema n (%)

Porernecaji na Veorna ceste Neutropeniia 169 (16,3%)

nivou krvi i Veoma ceste Trombocitopenija 155 (14,9%)

Iirnfnog sistema Veoma ceste Anaemija 131 (12,6%) Ceste Leukopenija 90 (8,7%) Ceste Limfopeniia 26 (2,5%) Povremene Pancitopenija 1 (0,1%)

Irnunoloski Povremene Preosetljivost 4 (0,4%)

poremecaji

Endokrinoloski Ceste Hipotireoidizarn 101 (9,7%)

poremecaji Povremene Hipertireoidizam 1(0,1%)

Poremecaji Veoma ceste Smanjen apetit • 311 (30,0%)

metabolizrna i Ceste Dehidrataciia 50 (4,8%)

ishranc Povremene Sindrom lize turnora 2 (0,2%)

Broj relenja: 515·01·00431·13-00 I od 13.06.2013 . za lek Sutent", kapsulc. tvrde. 28 x (12,5 mg) Broj relenja: 515·01-00432·13-001 od 13.06.2013. za lek Sutent". kapsule. tvrdc. 28 x (25 mg) Broj rclenja: 515-01-00433-13-00 I od 13.06.2013. za lek Sutent", kapsulc. tvrde. 28 x (50 mg)

Gradus 3 n (%) 81 (7,8%) 55 (5,3%) 34 (3,3%) 32(3,1%) 15 (1 ,4%) 1(0,1%) 0(0,0%)

7(0,7%) 1 (0,1%)

14 (1 ,4%) 12(1,2%) 1(0,1%)

Ovaj Sa.1ctak karakteristika leka je ispravljen u skladu sa zakljuckom broj 515-00-00346-2013-8-002 ad 25.06.2013.

14 od 32

Gradus4 n (%) 14 (I,4%l 9 (0,9%) 6 (0,6%) 1(0,1%) 1(0, 1%) 0(0,0%) 0(0,0%)

1(0,1%) 0(0,0%)

0(0,0%) I (0,1 %) 0(0,0%)

•

Psihijatrijski Ceste Nesanica 46 (4,4%)

poremecaji Ceste Depresija 16 (1,5%)

Poremecaji Veoma ceste Poremeeaj eula 375 (36,2%)

nervnog sistema ukusab

Veoma eeste Glavobolja 145 (14,0%) Ceste Paresteziia 63(6,1%) Ceste Vrtoglavica 57 (5,5%)

_Ceste Perifema neuropatiia 55 (5,3%) Ceste Hipoestezija 27 (2,6%) Ceste Hiperestezija 25 (2,4%) Povremene Cerebrovaskulami 1(0,1%)

dogadaj/ Cerebralni infarkt

Povremene Sindrom reverzibilne 2 (0,2%) posteriorne leukoencefalopatije

Povremene Prolazni ishemijski 2 (0,2%) napad

Poremecaji na Ceste Poveeana lakrimacija 45 (4,3%)

nivou oka Ceste Edem ocnih kapaka 19 (1,8%)

Kardioloski Povremene Kongestivna srcana 4 (0,4%)

poremecaji insuficijencija Povremene Srcana insuficijenciia 3 (0,3%) Povremene Kardiomiopatija 3 (0,3%) Povremene Perikardijalna efuzija 3 (0,3%) Povremene Insuficijencija leve 1(0, 1%)

komore Povremene Produzenje QT 1 (0,1%)

intervala na EKG-u

Vaskularni Veoma ceste Hipertenzija 236 (22,8%)

poremecaji Ceste Rumenilo 31 (3,0%) Ceste Naleti vrueine 18(1,7%) Povremene Tromboza dubokih 6 (0,6%)

vena

Respiratorni, Veomaceste Epistaksa 126 (12,2%)

torakalni i Ceste Dispneja 66 (6,4%)

medijastinalni Ceste Bol u grlu i zdrelu 33 (3,2%)

poremecaji Ceste K.salj 30 (2,9%) Ceste Disoneia u naporu 17(1,6%) Ceste Suvoea nazalnog 15 (1,4%)

predela Ceste Pleuralna efuzija 14(1 ,4%) Ceste Nazalna kongestiia 14 (l ,4%) Povremene Pluena embolija 8 (0,80/;)

Broj reSenja: 515-01-00431-13-00 I od 13.06.2013. za lek Sutent", kapsule, tvrde, 28 x (12,5 mg) Broj re~enja: 515-01-00432-13-00 I od 13.06.2013. za lek Sutent®, kapsuJe, tvrde, 28 x (25 mg) Broj reSenja: 515-01-00433-13-00 I od 13.06.2013. za lek Sutent", kapsule, tvrde, 28 x (50 mg)

0(0,0%) 1(0,1%)

1(0,1%)

6 (0,6%) 0(0,0%) 3 (0,3%) 2 (0,2%) 0(0,0%) 0(0,0%) 0(0,0%)

0(0,0%)

0(0,0%)

0(0%) 1(0,1%)

3 (0,3%)

1 (0,1%) 1(0,1%) 0(0,0%) 0(0,0%)

0(0,0%)

96 (9,3%) 0(0,0%) 0(0,0%) 4 (0,4%)

4 (0,4%) 9 (0,9%) 2 (0,2%) 0(0,0%) 0(0,0%) 0(0,0%)

3 (0,3%) 0(0,0%) 0(0,0%)

Ovaj Sa!etak karakteristika leka je ispravljen u skladu sa zaklju~kom broj 515-00-00346-2013-8-002 od 25.06.2013.

15 od 32

0(0,0%) 0(0,0%)

0(0,0%)

0(0,0%) 0(0,0%) 0(0,0%) 0(0,0%) 0(0,0%) 0(0,0%) I (0,1 %)

1 (0,1%)

1 (0,1 %)

0(0,0%) 0(0,0%)

1 (0,1%)

0(0,0%) 0(0,0%) 0(0,0%) 0(0,0%)

0(0,0%)

° (0,0'10) 0(0,0%) 0(0,0%) 0(0,0%)

0(0,0%) 0(0,0%) 0(0,0%) 0(0,0%) 0(0,0%) 0(0,0%)

0(0,0%) 0(0,0%) 7 (0,7%)

• •

Povremene Pluena hemoragija 2 (0,2%) Povremene Hemoptizija 9 (0,9%) Povremene Faringolaringealni 6 (0,6%)

bol

Gastrointestinalni Veoma ceste Dijareja 542(52,3%)

poremecaji Veoma ceste Stomatitis/aftozni 303 (29,2%) stomatitis

Veoma ceste Povraeanie 277 126,7%) Veomaceste Mucnina 456 (44,0%) Veoma ceste Dispepsiia 263125 ,4%) Veoma ceste Abdominalni bol 'f 175 (16,9%)

distenzija Veoma ceste Opstipacija 120 (11,6%) Veoma ceste Glosodinija 114 (11 ,0%) Ceste Bol u ustima 104 (10,0%) Ceste Nadimanje 10019,6%) Ceste Suvoea usta 90 (8,7%) Ceste Gastro-ezofagealna 62 (6,0%)

refluksna bolest Ceste Disfagija 29 (2,8%) Ceste Krvarenje iz desni 2612,5%) Ceste Ulceracije u ustima 26 (2,5%) Ceste Zapaljenje usana 2212,1%) Ceste Proktalgiia 22 (2,1%) Ceste Hemoroidi 22 (2,1 %) Ceste Nelagodnost u 16 (1,5%)

ustima Ceste Hemoragija u 16 (1,5%)

rektumu Ceste Podrigivanje 15 (1 ,4%) Ceste Nelagodnost u 14(1,4%)

stomaku Povremene Perforaciia creva 2 (0,2%) Povremene Pankreatitis 7 (0,7%)

Hepatobilijarni Povremene Poremeeaj funkcije 3 (0,3%)

poremecaji jetre Povremene Holecistitis 1(0,1%)

Poremecaji na Veoma ceste Zuta prebojenostl 289 (27,9%)

nivou koze i diskoloracija kozel

potkoznog tkiva poremeeaj pigmentacije

Veoma ceste Sindrom palmarno- 230 (22,2%) plantarne eritrodizestezije

Veoma ceste Osip 190 (18.3%)

Broj re!enja: 515-01-00431-13-001 od 13 .06.20 13. za Ick Sutent", kapsule, tvrde, 28 x (12,5 rng) Broj rdenja: 515-01-00432-13-001 od 13.06.20 13. za lek Sutent", kapsule, tvrdc, 28 x (25 rng) Broj re!enja: 515-01-00433-13-00 I od 13.06.2013. za lek Sutent"', kapsule, tvrde, 28 x (50 rng)

0(0,0%) 010,0%) 0(0,0%)

61-(5,9%) 22 (2,1%)

22 (2,1%) 29 (2,8%) 1011,0%) 21 (2,0%)

2 (0,2%) 0(0,0%) 3 (0,3%) 0(0,0%) 0(0,0%) 2 (0,2%)

2 (0,2%) 010,0%) 0(0,0%) 110,1%) 1(0,1%) 0(0,0%) 0(0,0%)

0(0,0%)

0(0,0%) 0(0,0%)

2 (0,2%) ((0,1%) 0(0,0%)

1(0,1%) 1(0,1 %)

66 (6,4%)

5 (0,5%)

Ovaj Satetak karakteristika leka je ispravljcn U skladu sa zaklju~kom broj 515-00-00346-2013-8-002 od 25.06.2013.

16 od 32

0(0,0%) ° 10,0%) 0(0,0%)

0(0,00/0 0(0,0%)

010,0%) 6(0,0%) 010,0%) 1 (0,1%)

0(0,0%) 0(0,0%) 0(00%) 0(0,0%) 0(0,0%) 0(0,0%)

1(0,1%) 010,0%) 1(0,1%) 010,0%) 0(0,0%) 0(0,0%) 0(0,0%)

0(0,0%)

0(0,0%) 0(0,0%)

0(0,0%) 0(0,0%) 1(0,1%)

0(0,0%) 0(0,0%)

0(0,0%)

I (0,1 %)

•

Yeorna teste Promena boje kose 173 (16,7%)

Yeorna teste Suvoca koze 142 (13,7%) ( este Alopeciia 92 (8,9%) Ceste Eritern 79 (7,6%) Ceste Kozne reakciie 60 (5 ,8%) Ceste Eksfolijacija koZe 57 (5,5%) Ceste Pruritus 52 (5,0%) ( este Dermatitis 50 -(4,8%) Ceste Periorbitalni edern 48 (4,6%) Ceste Oboljenja nokta! 39 (3,8%)

diskoloraciia ( este Kome lezije 35 (3,4%) Ceste Plikovi 29 (2,8%) ( este Hiperkeratoze 27 (2,6%) Ceste Akne 22(2,1%) Ceste Hiperpigrnenatcija 13(1,3%)

ko'!e Povremene Ekcern 9 (0,9%) Retke Stevens-Johnson-ov 1 (0,1%)

sindrorn

Porcmecaji Yeorna teste Bol u ekstrernitetu 134 (12,9%)

rnisicno-skeletnog, Ceste Mijalgija 90 (8,7%)

vezivnog i Ceste Artralgija 87 (8,4%) kostanog tkiva Ceste Spazam rnisica 44 (4,2%)

Ceste Bol u ledirna 28 (2,7%) Ceste Siabost rnisica 14 (1,4%) Ceste Misicnoskeletni bol 12(1,2%) Povremene Analna fistula 3 (0,3%) Povremene Fistula 1(0,1%)

Poremecaji na Ceste Bubrema 11(1 ,1%)

nivou bubrega i insuficijencija

urinarnog sistema Ceste Hrornaturiia 33 (3,2%) Povremene Akutna bubrezna 3 (0,3%)

insuficiienciia Povremene Nefrotski sindrorn 2 (0,2%) Povremene Proteinuriia 7 (0,7%)

Opsti porernecaj i i Yeorna teste Zarnorl astenija 649-(62,6%f

reakcije Da ruestu Veoma ceste Inflamacija rnukoze 189 (]8,2%)

primene Yeorna teste Edern 0 120 (11,6%) Ceste Pireksija 58 (5,6%) Ceste Jeza 42 (4,1 %) Ceste Bol u grudirna 23 (2,2%) Ceste Bol 23 (2,2%) Ceste Bolest sliena gripu 13(1,3%)

Broj rdenja: 515-01-00431-13-00 I od 13 .06.2013. za lek Sutent®, kapsule, tvrde, 28 x (12,5 mg) Broj relenja: 515-01-00432-13-001 od 13.06.2013. za lek Sutent®, kapsule, tvrde, 28 x (25 mg) Broj rdenja: 515-0 1-00433-13-001 ad 13.06.20 13. za lek Sutent®, kapsuJe, tvrde, 28 x (50 mg)

1(0,1%) 1(0,1%) 0(0,0%) 2 (0,2%) 8 (0,8%) 4 (0,4%) 1(0,1%) 3 (O,3o/~) 1(0,1%) 0(0,0%)

2 (0,2%) 1 (0,1%) 5 (0,5%) 0(0,0%) 0(0,0%)

0(0,0%) 1(0,1%)

9 (0,9%) 3 (0,3%) 3 (0,3%) 0(0,0%) 3 (0,3%) 2 (0,2%) 2 (0,2%) 2 (0,2%) 0(0,0%) 4 (0,4%)

0(0,0%) 2 (0,2%)

1 (0,1%) 3 (0,3%) 143(J3,8%f 110,1%) 5 (0,5%) 5 (0,5%) 2 (0,2%) 5 (0,5%) 1 (0,1%) 0(0,0%)

Ovaj Sa~etak. karakleristika Jekaje ispravljen u skladu sa zaklju~kom broj 515-00-00346-2013-8-002 od 25.06.2013.

17 od 32

0(0,0%) 0(0,0%) 0(0,0%) 0(0,0%) 0(00%) 0(0,0%) 0(0,0%) 0(0,0%)-0(0,0%) 0(0,0%)

0-(0,0%) . 0(0,0%) 0(0,0%) 0(0,0%) 0(0,0%)

0(0,0%) 0(0,0%)

0(0,0%) 0(0,0%) 0(0,0%) 0(0,0%) 0(0,0%) 0(0,0%) 0(0,0%) 0(0,0%) I (0,1 %) 1 (0,1%)

0(0,0%) 0(0,0%)

1(0,1%) 0(0,0%) 3 (0 3°/~) 0(0,0%) 0(0,0%) 0(0,0%) 0(0,0%) 0(0,0%) 0(0,0%) 0(0,0%)

•

Povremene

Laboratorijska Ceste

ispitivanja

Ceste

Ceste

Ceste Ceste Ceste

Ceste

Ceste Ceste

Ceste

Ceste

Ceste

Ceste

Povremene

Kombinovani su sledeci termini: , Anoreksija i oslabljeni apetit

Usporeno zarastanje Smanjena iii izmenjena ejekciona rrakcija Smanjenje telesne mase Smanjenje broja belih krvnih zmacae

Poveeanje lipaze Smanienie trombocita Smanjenje hemoglobina Povecanje kreatinin fosfokinaze u krvi Povecanje amilaze Poveeanje aspartat aminotransferaze Povecanje alanill aminotransferaze Povecanje kreatinina u krvi Povecanje krvnog pritiska Povecanje mokracne kiseline u krvi Povecanje tireostimulirajuceg hormona u krvi Bilo koji nezeljeni dogadaj

b Disgeuzija, ageuzija i poremecaj cula ukusa , Abdominalni bol i bol u gomjem delu abdomen a d Edem, perifemi edem i edem lica

2 (0,2%) 0(0,0%) 104 (10,0%) 19 (1,8%)

78 (7,5%) 2 (0,2%)

68 (6,6%) 32(3,1%)

66 (6,4%) 30 (2,9%) 63(6,1%) 18 (],7%) 49 (4,7%) 12 (1,2%)

40 (3 ,9%) 8 (0,8%)

37 (3,6%) 17(1,6%) 33 (3,2%) 8 (0,8%)

27 (2,6%) 9 (0,9%)

26 (2,5%) 2 (0,2%)

18 (1,7%) 2 (0,2%)

II (1,1%) 0(0,0%)

7 (0,7%) 0(0,0%)

974 482 (93,9%) (46,5%)

, Smanjeni broj belih krvnih zrnaca, smanjeni broj neutrofila i smanjeni broj leukocita

Tabela 2 - Nezeliene reakciie zabelezene u postmarketinskom periodu

0(0,0%) 0(0,0%)

0(0,0%)

2 (0,2%)

17(1,6%) 3 (0,3%) 0(0,0%)

2 (0,2%)

2 (0,2%) 1(0,1%)

2 (0,2%)

1(0,1%)

0(0,0%)

11(1,1%)

0(0,0%)

112 (10,8%)

Dole navedena nezeljena dejstva leka Sutent su primecena u periodu posle pustanja leka u prome!. Ove nezeljene reakcije ukljucuju spontane prijave, kao i ozbiljne nezeljene dogadaje iz klinickih studija, programa za pacijente, studija klinicke farmakologije i eksplorativnih studija u neodobrenim indikacijama.

Broj rdenja: 515-01-00431 -13-001 od 13 .06.20 13. za lek Sutent~, kapsule, tvrde, 28 x (12,5 mg) Broj re~cnja : 515-01-00432-13-001 od 13.06.2013. za lek Sutcnt®, kapsuic, tvrde, 28 x (25 mg) Broj relenja: 515-01-00433-13-001 od 13.06.2013. za lek Sutent®, kapsule, tvrde, 28 x (50 mg) Ovaj Saietak karaktcristika leka ie ispravljen U skladu sa zaklju~kom broj 515-00-00346-2013-8-002 od 25.06.2013.

18 od 32

•

Infekcije i infestacije

Ceste Respiratorne infekeije Ceste Infekeije urinarnog trakla Ceste Kome infekcije Ceste Apsees Ceste Virusne infekeije Ceste Bakterijske infekeije Ceste Gljivicne infekeije Povremene Sepsal Septicki sok Retke Nekrotizirajuci faseiitis

Poremecaji na nivou krvi i limfnog sistema

Povremene'" Tromboticka mikroangiopatija

Imunoloski poremecaji

Povremene* Angioedem Endokrinoloski poremecaji Povremene Tireoiditis

Kardioloski poremecaji

Retke I Torsade de pointes

Respiratorni, torakalni i medijastinalni poremecaji

Povremene* Respiratorna insuficijencija Gastrointenstinalni poremecaii Ceste I Ezofagitis

Hepatobilijarni poremecaji

Povremene I Insufieijencijajetre Povremene* I Hejl3titis

Poremecaji na nivou kofe i potkoznog tkiva

Retke Toksicna epidermalna nekroliza Retke Pyoderma "an"renosum Retke Eritema multi forme

Poremecaji misicno-skeletnog, vezivnog i kostanog tkiva

Povremene* I Miopatija, rabdomioliza Povremene* I Osteonekroza viliee

• Ucestalost nei:eUenih reakeija izraeunata primenom 3fX metodologije kojaje opisana u Vodieu za izradu SmPC

Opis pojedinih nezeljenih reakeija

lnfekeije i infestaeije: Prijavljivani su slucajevi ozbiljnih infekcija (sa iii bez neutropenije), ukljucujuci slueajeve sa fatalnim ishodom (videti takode odeljak 4.4). Retki slucajevi nekrotizirajuceg fasciitisa (ukljucujuCi perineum) su takode zabelezeni, neki sa fatalnim ishodom.

Broj re!enja: 515-01-00431-13-00 I od 13.06.2013. za 10k Sutent", kapsule, tvrde, 28 x (12,5 mg) Broj re!enja: 515-01-00432-13-001 od 13.06.2013. za lek Sutent" , kapsulc, tvrde, 28 x (25 mg) 8roj re~enja : 515-01-00433-1 3-001 ad 13.06.2013. za lek Sutcnt®, kapsule, tvrde, 28 x (50 mg) Ovaj S<uctak karakteristika lekaje ispravljen U skladu sa zakljutkom broj 515-00-00346-2013-8-002 ad 25.06.2013.

19 od 32

•

Paremeea}i na nivau krvi i limfnag sistema: Prijavljivani su retki slucajevi tromboticke mikroangiopatije. Preporucuje se privremeni prekid lecenja lekom Sutent koji se moze nastaviti pod nadzorom oridinirajueeg lekara posle razre~enja slucaja.

Imunoloski poremeca}i: Prijavljivani su slucajevi reakcija preosetljivosti, ukljucujuei angioedem.

Paremeca}i nervnag sistema: Zabelezeno je nekoliko slucajeva, od kojih su neki bili sa fatalnim ishodom, ispitanika koji su imali napade i radioloske dokaze sindroma reverzibilne posteriorne leukoencefalopatije (RPLS) (videti takode odeljak 4.4).

Endokrinolaski poremeea}i: Prijavljivani su retki slucajevi hipertireoidizma, nakon kojih je nastupio hipotireoidizam, u toku klinickih studija, kao i tokom postmarketin~kog praeenja leka (videti takode odeljak 4.4).

Paremeca}i metabalizma i ishrane: Prijavljivani su slucajevi sindroma lize tumora, od kojih su neki imali fatal an ishod, kod pacijenata lecenih sunitinibom.

Kardioloski paremeca}i: Tokom postmarketinskog praeenja prijavljivani su kardioloski dogadaji, ukljucujuci srcanu insuficijenciju, kardiomiopatiju i poremeeaje miokarda, od kojih su neki imali fatalan ishod (videti takode odeljak 4.4).

Respiratorni, torakalni i medijastinalni poremeca}i: Prijavljivani su slucajevi pluene embolije i pluene hemoragije, u nekim slucajevima sa fatalnim ishodom.

Gastrointenstinalni paremeca}i: Prijavljeni su slucajevi ezofagitisa, od kojih su neki imali fatalan ishod.

Hepatobilijarni poremeca}i: Prijavljena je disfunkcija jetre, koja moze ukljucivati poremecaj funkcionalnih testova jetre, hepatitis iIi insuficijenciju jetre. Prijavljeni su slucajevi holecistitisa, od kojih su neki imali fatal an ishod (videti takode odeljak 4.4).

Poremeca}i na nivau koie i patkoinag tkiva: Prijavljivani su retki slucajevi pyoderma gangrenasum, koji se obicno povlace nakon prekida terapije (videti takode odeljak 4.4).

Poremeca}i misicna-skeletnog, vezivnog i kostanag tkiva: Retko su prijavljivani slucajevi miopatije i/ili rabdomiolize, ponekad sa pridruzenom akutnom insuficijencijom bubrega. Pacijenti sa znacima i simptomima misicne toksicnosti trebalo bi da budu leceni standardnom medicinskom terapijom za ovakva stanja.

Prijavljivani su slucajevi formiranja fistule, ponekad praceni nekrozom i regresijom tumora, u nekim slucajevima sa fatalnim ishodom.

Tokom terapije sunitinibom prijavljeni su slucajevi usporenog zarastanja rana.

Slucajevi osteonekroze vilice prijavljeni su kod pacijenata lecenih lekom Sutent, a veeina njih se javila kod pacijenata koji su imali identifikovane faktore rizika za pojavu osteonekroze vilice, narocito izlozenost intravenskim bifosfonatima ilili stomatolo~ko oboljenje u anarnnezi koje je zahtevalo invazivne stomatoloske procedure (takode videti odeljak 4.4).

Poremeca}i na nivau bubrega i urinarnog sistema: Prijavljeni su slucajevi osteeenja bubrega, bubrezne insuficijencije i/ili akutne bubrefue insuficijencije, u nekim slucajevima sa fatalnim ishodom.

Prijavljivani su slucajevi proteinurije i retki slucajevi nefrotskog sindroma. Bezbednost kontinuirane primene leka Sutent kod pacijenata sa umerenom iii teskom proteinurijom nije sistematski ispitivana. Treba prekinuti primenu leka Sutent kod pacijenata sa nefrotskim sindromom (videti takode odeljak 4.4).

Broi relenia: 515-01-00431-13-00 1 od 13.06.2013. za lek Sutent"', kapsule, tvrde, 28 x (12,5 mg) Broi relenia: 515-01-00432-13-001 od 13.06.2013. za lek Sutent" , kapsule, tvrde, 28 x (25 mg) Broi relenja: 515-01-00433-13-00 1 od 13.06.2013. za lek Sutent"', kapsule, tvrde, 28 x (50 mg) Ovaj Sa~etak karakteristika lckaje ispravljen u skladu sa zakljuekom broj 515-00-00346-2013-8-002 od 25.06.2013.

20 od 32

•

4.9. Predoziranje

Nema specificnog antidota za lecenje predoziranja ovim lekom: lecenje treba da se sastoji od opstih suportivnih mera. Ako je indikovano, eliminacija neresorbovanog leka moze se postici indukcijom povracanja ili lavaZom zeluca. Prijavljeno je nekoliko slucajeva predoziranja; ovi slucajevi bili su povezani sa nezeljenim reakcijama koje su u skladu sa pomatim bezbednosnim profilom sunitiniba, iii su bili bez pojave nezeljenih reakcija.

5. FARMAKOLOSKI PODACI

5.1. Farmakodinamski podaci

Farmakoterapijska grupa Antineoplastici, inhibitori protein kinaze

ATC kod: LOIXE04

Mehanizam dejstva

Sunitinib inhibira mUltiple receptore tirozin kinaze (RTKs), koji su ukljuceni u rast tumora, patolosku angiogenezu i metastatsku progresiju karcinoma. Sunitinib je identifikovan kao inhibitor receptora za faktor rasta poreklom od trombocita (PDGFRa i PDGFR~), receptora za vaskulami endotelni faktor rasta (VEGFRl, VEGFR2 i VGFR3), receptora za faktor rasta maticnih celija (KIT), Fms-sliene tirozinske kinaze-3 (FLT3), receptora za faktor stimulacije kolonija (CSF-IR) i receptora neurotrofnog faktora dobijenog iz glija celija (RET). Primarni metabolit ima slicnu potenciju kao i sam sunitinib, sto je pokazano biohemijskim i celijskim testovima.

Klinieka efikasnost i bezbednost

Klinieka bezbednost i efikasnost sunitiniba ispitivana je u lecenju pacijenata sa malignim gastrointestinalnim tumorima strome (GIST) koji su bili rezistentni na imatinib (tj. koji su imali progresiju bolesti tokom lecenja imatinibom) iii koji nisu podnosili imatinib (tj. kod kojih je imatinib ispoljio znacajnu toksienost sto je iskljucilo njegovu dalju primenu), kod pacijenata sa metastatskim karcinomom bubreznih celija (MRCC) i kod pacijenata obolelih od neoperabilnih pNET (neuroendokrinih tumora pankreasa).

Efikasnost se zasnivala na vremenu do progresije tumora (Time To Tumour Progression) i produzenju prezivljavanja (Increase in Survival) kod GIST pacijenata, na prezivljavanju bez progresije bolesti (Progression Free Survival) i objektivnom odgovoru (Objective Response Rate) kod pacijenata sa MRCC koji je bio refraktoran na citokine i kod pacijenata sa "naive" MRCC (pacijenti koji nisu prethodno leceni), kao i na prezivljavanju bez progresije bolesti (Progression Free Survival) kod pNET.

Gastroinestinalni tumori strome (GIST)

Inicijalna, otvorena studija, sa eskalacijom doze sprovedena je kod GIST pacijenata posle neuspeha lecenja imatinibom (medijana maksimalne dnevne doze 800 mg) usled rezistencije iii netolerancije. Devedest i sedam pacijenata ukljuceno je u studiju sa primenom raznih doza i shema doziranja; 55 pacijenata primilo je 50 mg tokom preporueenog rezima lecenja u trajanju od 4 nedeljel2 nedelje pauze bez leka (rezim 4/2).

U ovoj studiji srednje vreme do progresije tumora (Time To TumourProgression-TIP) bilo je 34,0 sedmica (95% CI (interval pouzdanosti) ~ 22,0-46,0 sedmica).

Broj rdenja: 515-01·00431·13-001 od 13.06.2013. za 1ek Sutent®, kapsu1e, tvrde, 28 x (12,5 mg) Broj ,elcnja: 515-01-00432·13-001 od 13.06.2013. za 1ck Sutent" , kapsu1e, tvrde, 28 x (25 mg) Broj rdenja: 515-01-00433-13-001 od 13.06.2013. za lek Sutent®, kapsuJe, tvrde, 28 x (50 mg) Ovaj Sazetak karakteristika lekaje ispravljen u skladu sa zakljutkom broj 515-00-00346-2013-8-002 od 25.06.2013.

21 od 32

•

Randomizirana, dvostruko-slepa studija faze 3, kontrolisana placebom, sprovedena je kod GIST pacijenata koji nisu tolerisali imatinib, ili su imali progresiju bolesti tokom i posle lecenja imatinibom (medijana maksimalne dnevne doze 800 mg). U ovoj studiji, 312 pacijenata podvrgnuto je randomizaciji (2: I): sunitinib 50 mg iii placebo, oralno, jedanput dnevno po rezimu 4/2 do progresije bolesti iii iskljucenja iz studije usled nekog drugog razloga (207 pacijenata bilo je na terapiji sunitinibom, dokje 105 pacijenata leceno placebom). Primarni cilj efikasnosti bilo je vreme do progresije tumora (TIP), definisan kao vreme od randomizacije do prve objektivne potvrde progresije tumora. Interim analiza (meduanaliza) je pokazala daje medijana TIP kod pacijenata na terapij i sunitinibom iznosila 28,9 nedelja (95% CI = 21,3-34, I nedelje), koliko je procenjeno od strane Istrazivaca, i 27,3 nedelja (95% CI = 16,0 - 32, I nedelja), koliko je procenjeno od strane Nezavisne recenzije, i bila je statisticki znacajno dum nego kod pacijenata koji su primali placebo i kod kojih je iznosila 5,1 nedelju (95% CI = 4,4-10,1 nedelja), procenjeno od strane IstraZivaca, i 6,4 nedelje (95% CI = 4,4 - 10,0 nedelja), procenjeno od strane Nezavisne recenzije. Razlika u ukupnom prezivljavanj u (Overall Survival) bila je statisticki povoljna za sunitinib [hazard ratio: 0,491 (95% CI = 0,290-0,831)]; rizik od smrti bio je dvaput veei kod pacijenata lecenih placebom u poredenju sa pacijentima na terapiji sunitinibom.

Nakon izvr~ene interim analize efikasnosti i bezbednosti , po preporuci Nezavisne recenzije (DSMB) studijaje postal a otvorena i pacijentima koji su bili na placebu je omogueeno da primaju sunitinib.

Ukupno 255 pacijenata je primilo sunitinib u otvorenom delu studije, ukljucujuCi 99 pacijenata koji su u pocetku primali placebo.

Analiza primarnih i sekundarnih ciljeva u toku otvorene faze studije su potvrdile rezultate dobijene interim analizom, kao ~to je prikazano u sledeeoj tabeli:

Tabela 3 - Kratak pregled krajnj ih ciljeva koje sc odnose na efikasnost (ITT populacija)

Dvostruko slepa terapija •

Krajnji cilj

Primarni: TTP (nedelje) meiluanaliza fina/no anali=a

Sekundarni PFS (nedelje)'

meduanaliza fina/na analiza

ORR (%) d

met/llana/iza fino/na analiza

OS (nedelje)' meduanaliza fina/na ana/ba

Medijana (95% Cll

Sutent Placebo

27,3 (16,0 do 32,1) 6,4 (4,4 do 10,0) 26,6 (16,6 do 32,1) 6,4 (4,4 do 10,0)

24, 1 (11,1 do 28,3) 6,0 (4,4 do 9,9) 22,9 (10,9 do 28,0) 6,0 (4,4 do 9,7)

6,8 (3,7 do II, I) 0(-) 6,6 (3,8 do 10,5) 0(-)

72,7 (6 1,3 do 83,0) 64,9 (45,7 do 96,0)

hazard ratio (HRl

(95% CIl

0,329 (0,233 do 0,466) 0,339 (0,244 do 0,472)

0,333 (0,238 do 0,467) 0,347 (0,253 do 0,475)

nema podataka nema podataka

0,491 (0,290 do 0,831) 0,876 (0,679 do 1,129)

Broj relenja: 515-01-0043 1-1 3-001 od 13.06.20 I 3. za lek Sutent®, kapsule, tvrde, 28 x (I 2,5 mg) Broj relenja: 5 15-01-00432-13-001 od 13.06.2013. za lek Sutent®, kapsule, tvrde, 28 x (25 mg) Broj relenja: 515-0 1-00433-13-001 od 13.06.2013. za lek Sutent®, kapsuIc, tvrde, 28 x (50 mg)

p

<0,001 <0,001

<0,001 <0,001

0,006 0,004

0,007 0,306

Ovaj Safelak karakteristika lekaje ispravljen u skladu sa zaklju~kom broj 515-00-00346-2013-8-002 od 25.06.2013.

22 od 32

Terapija u grupi koja je nakaR placeba primala SuteRt b

10,4 (4,3 do 22,0)

10,1 (5,0 do 17,8)

•

ITT (Intention to Treat) - populacija koja je trebalo da prima terapiju, nezavisno od toga da Ii je ispitanik zadovoljio kriterijume za ulazak u ispitivanje, da Ii je dobio odgovarajuci lek itd .

• Rezultati dvostruko slepe terapije su iz ITT populacije i dobijeni su primenom centralnog radioloskog merenja, kako je odgovarajuce.

b Rezultali efikasnosti za 99 ispitanika koji su pres Ii sa terapije placebom na terapiju lekom Sutent nakon zavrsetka slepe faze studije i otkrivanja koju su terapiju primali. Tacka prelaska na terapiju Iekom Sutentje uzeta kao polazna tacka i analize efikasnosti su zasnovane na proceni istrazivaca.

, Vrednosti PFS (Progression Free Survival - Prezivljavanje bez progresije bolesti) koriscene u meduanalizi su azurirane u skadu sa panoya izracunatim originalnim podacima

d Rezultati za ORR (Objective Response Rate - Stopa objektivnog odgovora) su prikazani kao procenat ispitanika sa potvrdenim odgovorom sa 95% interval om pouzdanosti.

'Medijana nije konacna zato sto podaci jos nisu upotpunjeni

Medijana ukupnog prezivljavanja (OS - Overall Survivor) u ITT populaciji je iznosila, redom, 72,7 nedelja i 64,9 nedelja (HR 0,876; 95% CI = 0,679 - 1,129; p=0,306) za pacijente koji su primali sunitinib i one koji su primali placebo. U ovoj analizi, grupa koja je primal a placebo ukljucivala je i one pacijente koji su randomizovani da primaju placebo, a koji su nakon toga primali terapiju sunitinibom u otvorenom delu ispitivanja.

Leeellje "naive" metastatskog karcilloma bllbreillill celija (MRCC)

Multicentricna, internacionalna, randomizirana studija faze 3 ispitivalaje efikasnost i bezbednost sunitiniba u poredenju sa INF-CL kod pacijenata sa do tada nelecenim ("lIaive ") MRCC. Sedam stotina i pedeset pacijenata randomizirano je u odnosu I: I; oni su leceni iii sunitinibom, u ponovljenim ciklusima od 6 nedelja: ciklus se sastojao od 4 nedelje terapije sa 50 mg leka oral no, jedanput dnevno, a zatim je nastupila pauza od 2 nedelje (rezim 4/2) iii INF-CL. INF-CL je primenjivan s.c. u dozi od 3 miliona jedinica tokom prve nedelje, 6 miliona jedinica tokom druge nedelje i 9 miliona jedinica trece nedelje i nadalje, tokom 3 neuzastopna dana svake nedelje.

Srednja vrednost trajanja terapije iznosiJaje 11,1 mesec (raspon: 0,4 - 46,1) za terapiju sunitinibom i 4,1 mesec (raspon: 0,1 - 45,6) za terapiju sa IFN-a. Ozbiljni nezeljeni dogadaj i povezani sa terapijom (TRSAEs - Treatment-related serious adverse events) prijavljeni su kod 23,7% pacijenata koji su primali sunitinib i kod 6,9% pacijenata koji su primali IFN-CL. Medutim, procenat prekida terapije zbog nezeljenih dogadaja iznosio je 20% za sunitinib i 23% za IFN-a. Prekidi doziranja javili su se kod 202 pacijenta (54%) koji su primali sunitinib i kod 141 pacijenta (39%) koji su primali IFN-CL. Doze su smanjene kod 194 pacijenta (52%) koji su primali sunitinib i kod 98 pacijenata (27%) koji su primali fFN-a. Pacijenti su dobijali terapiju do progresije bolesti iii do povlacenja iz ispitivanja. Primami cilj efikasnosti bilo je prezivljavanje bez progresije bolesti (PFS -Progression Free Survivor). Planirana analiza u toku ispitivanja pokazala je statisticki znacajnu prednost sunitiniba u odnosu na IFN-CL. U ovoj studiji, medijana PFS za grupu pacijenata lecenih sunitinibom bilaje 47,3 nedelje prema 22,0 nedelje kod pacijenata lecenih INF-CL; hazard ratio bioje 0,415 (95% Cl = 0,320-0,539, P < 0,001). Drugi ciljevi efikasnosti ukljucivali su procenat objektivnog odgovora (ORR -Objective Response Rate), ukupno prezivljavanje (OS - Overall Survival) i bezbednost. Kljucna radioloska procena (core radiology assessment) prekinuta je nakon postizanja primamog cilja efikasnoti. Prilikom konaene analize, ORR utvrden na osnovu procene istraZivaea iznosio je 46% (95% CI = 41 - 51) za grupu

Broj re!enja: 515-01-00431-13-00 I od 13.06.2013. za lek Sutent" , kapsule, tvrde, 28 x (12,5 mg) Broj re!enja: 515-01-00432-13-001 od 13.06.2013. za lek Sutent", kapsule, tvrde, 28 x (25 mg) Broj re!enja: 515-01-00433-13-001 od 13.06.2013. za lek Sutent", knpsule, tvrdc, 28 x (50 mg) Ovaj Sa:letak karakteristika lekaje ispravljen U sk1adu sa zaklju~kom broj 515-00-00346-2013-8-002 od 25.06.2013.

23 od 32

•

koja je primal a sunitinib i 12% (95% C[ - 9 - 16) za grupu koja je primala IFN-a (p<O,OO 1).

Terapija sunitinibom povezana je sa duzim prezivljavanjem u poredenju sa [FN-a. Srednja vrednost OS iznosilaje 114,6 nedelja za grupu kojaje primala sunitinib (95% Cl = 100,1 - 142,9 nedelja) i 94,9 nedelja za grupu koja je primala IFN-a (95% Cl = 77,7 - 117,0 nedelja), gde j e hazard ratio iznosio 0,821 (95% C[ = 0,673 - 1,001; p=O,051 0, za nestratifikovani log-rank test).

Ukupni PFS i OS, zabeleZeni u [TT populaciji, utvrdeni pomocu kljucne radioloske laboratorijske procene, su sazeto izlozeni u sledecoj navedenoj tabeli:

Pregled krajnjih ciljeva za efikasnost (ITT populacija)

Pregled prcZiv[javanja bez progresije bolesti

lspitanici kod kojih nije do!lo do progresije bolesti iii srnrti [n (%)] lspitaniei kod kojih je doslo do progresije bolesti iii smrti [n (%)] PFS (nedelje) Kvartil (95% interval pouzdanosti)

25% 50% 75%

Nestratifikovana analiza Hazard Ratio (sunitinib prema IFN-a) 95% interval pouzdanosti za Ha=ard Ratio p-vrednost'

• [z dvostranog log-rank testa.

Pregled ukupnog prezivljavanja

lspitaniei za koje nije poznato da su umrli [n (%)] Ispitaniei za koje je zabele:!eno da su umrl i [n (%)] OS (nedelje) K vartil (95% interval pouzdanosti)

25% 50% 75%

Nestratifikovana analiza Hazard Ratio (sunitinib premo 1FN-a) 95% interval pouzdanosti za Ha:.ard Ratio p-vrednosta

• [z dvostranog log-rank testa. NA: Nije dostupno (Nije dostignuto)

Sunitinib (N=375) 161 (42,9) 214(57,1 )

22,7 ( 18,0 do 34,0) 48,3 (46,4 do 58,3) 84,3 (72,9 do 95,1)

IFN-cr. (N=37S) 176 (46,9) 199 (53,1)

10,0 (7,3 do 10,3) 22, 1 (17, 1 do 24,0) 58, 1 (45,6 do 82, 1)

0,5268 (0,4316 do 0,6430)

<0,0001

Sunitinib (N = 375) 185 (49,3) 190 (50,7)

56,6 (48,7 do 68,4) 114,6 (100, 1 do 142,9)

NA (NA doNA)

IFN-cr. (N = 375) 175 (46,7) 200 (53,3)

41 ,7 (32,6 do 51 ,6) 94,9 (77,7 do 117,0)

NA (NAdoNA)

0,8209 (0,6730 do 1,00 13)

0,0510

Melaslalski karcillom bubrega (MRCC) koji ne reaguje na lerapiju cilokillima

Studija faze 2 sa sunitinibom sprovedena je na pacijentima koji nisu reagovali na prethodnu terapiju citokinima interleukinom-2 iii IFN-a. Sezdeset tri pacij enta primalo je poeetnu dozu od 50 mg sunitiniba oralno, jednom dnevno tokom 4 uzastopne nedelj e, a zatim je terapija obustavljena naredne 2 nedelje da bi se zavrsio ciklus od 6 nedelja (rdim 4/2). Primami cilj efikasnosti u ovoj studiji bilaje stopa objektivnog

Broi rolenia: 515-01-0043 1-13-00 I od 13 .06.2013. za 10k Sutent", kapsule. tvrde, 28 x (12,5 mg) Broi rclenia: 515-01-00432-13-00 1 od 13.06.2013. za lek Su'en''', kapsule, tvrde, 28 x (25 mg) Broi relcnia: 515-01-00433-13-001 od 13.06.2013. za lek Su,ent", kapsulc, tvrde, 28 x (50 mg) Ovaj Safetak karakteristika iekaje ispravljen u skladu sa zakljuckom broj 515-00-00346-2013-8-002 od 25.06.2013.

24 od 32

•

odgovora (ORR), zasnovana na RECIST kriterijumima za pracenu odgovora solidnih tumora (RECIST -Response Evaluation Criteria in Solid Tumors).

U ovoj studiji stopa objektivnog odgovora (ORR) iznosila je 36,5% (95% CI ~ 24,7% - 49,6%) i srednje vreme do pragresije (TIP) iznosilo je 37,7 nedelja (95% CI ~ 24,0 - 46,4 nedelja).

Potvrdna, olvorena, multicentricna studija sa ispitanicima u jednoj grupi, koja je ispitivala efikasnost i bezbednost sunitiniba, sprovedena je kod pacijenata sa MRCC koji nisu reagovali na prethodno primenjenu terapiju citokinima. Sto ~est (I 06) pacijenata primalo je najmanjejednu dOZll leka od 50 mg prema rezimu 412.

Primarni cilj efikasnosti u ovoj studij i bio je ORR. Sekundarni cilj ukljucio je TIP, trajanje odgovora (Duration of Response-DR) i ukupno prefivljavanje (OS).

U ovoj studiji, ORRje iznosio 35,8% (95% CI ~ 26,8%-47,5%). Medijana DR i OS jo~ nije bila postignuta.

Neuroendokrini tumori pallkreasa (pNET)

Otvorena, multicentricna studij a faze 2 procenjivala je efikasnost i bezbednost sunitiniba, primenjenog kao monoterapija u dozi od 50 mg dnevno prema rezimu 4/2 [4 nedelje terapije, 2 nedelje period odmoraJ kod pacijenata sa neoperabilnim pNET. U kohorti sa 66 pacijenata sa tumoram ostrvskih 6elija pankreasa, stopa primarnog odgovora iznosilaje 17%.

Pivotalna, multicentricna, internacionalna, randomizovana, dvostruko slepa, placebo kontrolisana studija faze 3 sprovedenaje kod pacijenata sa neoperabilnim pNET primenom sunitiniba u monoterapiji.

Pacijenti su morali da imaju dokumentovane podatke 0 progresiji bolesti, na osnovu RECIST kriterijuma, u okviru proteklih 12 meseci, i randomizovani su (1: 1) tako da primaju iii 37,5 mg sunitinibajednom dnevno bez planiranog perioda odmora (n~86) iii da primaju placebo (n~85).

Primarni cilj bio je poredenje preZivljavanja bez progresUe bolesti (PFS - Progression-Free Survivaf) kod pacijenata koji su primali sunitinib u odnosu na pacijente koji su primali placebo. Ostali ciljevi ukljucivali su ukupno prezivljavanje (OS - Overall Survivaf), stopu objektivnog odgovora (ORR - Objective Response Rate), ishode prijavljene od strane pacijenata (PRO - Patient-reported Outcomes) i bezbednost.

Demografski podaci izmedu grupa pacijenata koji su primali sunitinib u odnosu na pacijente koji su primali placebo bili su sl icni. Pored toga, 49% pacijenata koji su primali sunitinib imali su nefunkcionalne tumore u odnosu na 52% pacijenata koji su primali placebo, a 92% pacijenata u obe grupe imalo je metastaze najetri.

Tokom ispitivanja bilaje dozvoljena primena analoga somatostatina.

Ukupno 66% pacijenata koji su primali sunitinib prethodno su primali sistemsku terapiju, u poredenju sa 72% pacijenata koji su primali placebo. Pored toga, 24% pacijenata koji su primali sunitinib su primali analoge somatostatina, u poredenju sa 22% pacijenata koji su primali placebo.

Zabeldena je klinicki znacajna prednost sunitiniba u poredenju sa placebom u PFS (Progression-Free Survival) procenjenog od strane istrazivaca. Medijana PFS iznosila je 11,4 meseca za grupu koja je primala sunitinib u poredenju sa 5,5 meseci za grupu koja je primal a placebo [hazard ratio: 0,418 (95% CI 0,263, 0,662), p-vrednost ~O,OOOIJ; slicni rezultati su zabelezeni kada su za utvrdivanje progresije bolesti koriscene izvedene procene odgovora tumora, zasnovane na primeni RECIST kriterijuma na merenja tumora od strane istraZivaca, kao ~to je pokazano u Tabeli 4. Hazard ratio (stopa rizika) u korist sunitiniba zabelezen je u svim podgrupama procenjivanih osnovnih karakteristika, ukljucuju6i analizu prema broju prethodnih sistemskih terapija. Ukupno 29 pacijenata u grupi kojaje primala sunitinib i 24 pacijenta u grupi kojaje primala placebo nije prethodno primalo sistemsku terapiju; medu ovim pacijentima hazard ratio za PFS iznosio je 0,365 (95%

Broj relenja: 515-01-00431- 13-001 od 13.06.2013. za lek Sutent®, kapsulc, Mde, 28 x (12.5 mg) Broj re~enja : 515-01-00432- 13-001 ad 13.06.2013. za lek Sutent®, kapsule, tvrde, 28 x (25 mg) Broj relenja: 515-01 -00433-13-001 od 13.06.20 13. za lek Sutcnt®, kapsule, tvrde, 28 x (50 mg) Ovaj Sazetak karaktcristika leka je isgravljen u skladu sa zaklju~kom broj 515-00-00346-2013-8-002 ad 25.06.2013 .

25 od 32

•

CI 0,156; 0,857), p- O,0156. Ukupno 57 pacijenata u grupi koja je prima1a sunitinib (ukJjueujuci 28 sa 1 prethodnom sistemskom terapijom i 29 sa 2 iIi viSe prethodnih sistemskih terapija) i 61 pacijent u grupi koja je primala placebo (ukljucujuci 25 sa I prethodnom sistemskom terapijom i 36 sa 2 iii vise prethodnih sistemskih terapija) prethodno je primalo sistemsku terapiju; medu ovim pacijentima hazard ratio za PFS iznosio je 0,456 (95% CI 0,264; 0,787), p~0,0036.

Analiza osetljivosti PFS sprovedena je tamo gde je progresija zasnovana na merenjima tumora koja je zabeleiio istraiivae i gde su svi ispitanici pregledani iz razloga koji nemaju veze sa prekidom ispitivanja tretirani kao PFS dogadaji. Ova analiza pruzila je konzervativnu procenu terapijskog efekta sunitiniba i podrZaIa je primamu analizu, pokazujuci hazard ratio od 0,507 (95% CI 0,350; 0,733) i ~0,000193. Pivotalna pNET studija prevremeno je prekinuta po preporuci nezavisne Komisije za pracenje Iekova, a primarni cilj je zasnovan na proceni istraiivaea, i oba su mogla da utieu na procenu terapijskog efekta.

Da bi se iskljueila pristrasnost u proceni PFS od strane istraiivaca, sproveden je sIep, nezavisan, centralni pregled snimaka, koji je poddao procene istraiivaca, kao sto je prikazano u Tabeli 4.

Tabela 4 - Rezultati u pog1edu efikasoosti iz pNET studije faze 3

Parametar efikasnosti Sutent Placebo HR P-vrednost (0=86) (0=85) (95% el)

Pre.zivljavanje bez progresije bolesti 11,4 5,5 0,418 [medijana, meseci (95% el)] na osnovu

(7,4, 19,8) (3,6,7,4) (0,263,0,662) 0,0001' procene od strane istrazivata

Prczivljavanje bez progresije bolesti [medijana, meseci (95% CI)] na osnovu

12,6 5,4 0,401 izvedene procene odgovora tumora (7,4, 16,9) (3,5,6,0) (0,252, 0,640)

0,000066' zasnovane na primeni RECIST na mcrenja tumora od strane istrazivaca

Prezivljavanje bez progresije bolesti [medijana, meseci (95% el)] na osnovu 12,6 5,8 0,315 0,000015 • slepog, nezavisnog, centralnog pregleda (11 ,1, 20,6) (3,8, 7,2) (0,181,0,546) procene tumora

Ukupno prezivljavanje 20,6 NR 0,409 0,0204'

[medijana, meseci (95% el)] (20,6, NR) (15,5, NR) (0,187, 0,894)

Stopa objcktivnog odgovora 9,3

° NA 0,0066b

[%, (95% el)] (3,2, 15,4)

CI ~ Confidence Interval (interval pouzdanosti), HR primenljivo),

Hazard Ratio, NA Not Applicable (nije

NR = Not Reached (nije postignuto) • dvostrani nestratifikovani log-rank test b Fiserov test

Broj relcnja: 515-01-00431- 13-00 1 od 13.06.20 13. za lek Sutent~, kapsule, tvrde, 28 x (12,5 mg) Broj rclenja: 515-01-00432-13-001 od 13 .06.20 13. za Ick Sutcnt®, kapsule, tvrde, 28 x (25 mg) Broj relenja: 5IS-01-00433-13-00 1 od 13.06.2013. za 1ck Sutcnt®, kapsulc, tvrde, 28 x (SO mg) Ovaj Saietak karakteristika leka je ispravljen u skladu sa zakljutkom broj 515·00-00346-2013-8-002 ad 25.06.2013.

26 od 32

•

Slika 1 - Kapl.n-M.i_rova kriv. PFS u pNET studiii raze 3

~ "-'" :Vf 1 00

E: 90

SUTENT (N=86) Medijan a , 1.4 meseci

OJ

" ~ "'- 80 N

'" 70 .0 ro .C' 60 ro > ro 50 = >

, "\-

\ --" Placebo (N=85) Medijan a 5 .5 meseci

;N 40 Q) .... -~ ~

"'-ro 30

'W

" 20 c ~

HR = 0.42 ~ " ~ Q)

> 10

0

95% CI (0.26 - 0 .66) P = 0 .0001

0 3

8raj padjenatel sa rizikom SUTENT 96 52 Placebo 85 42

6

3' 20

... ~ .. -~ 1 __

~

l..~ ___________ _

9 12 Vreme (meseci) 20 15 • 2

15

• 2

18

2 2

21

Podaci 0 OS nisu bili potpuni u trenutku analize, Bilo je 9 smrtnih ishoda u grupi koja je primala sunitinib i 21 smrtni ishod u grupi koja je primal a placebo, Zabelezena je statisticki znacajna razlika u ORR u korist sunitiniba u odnosu na placebo.

Nakon progresije bolesti, pacijenti su saznali koju su terapiju primali i pacijentima koji su primali placebo ponuden je pristup sunitinibu u odvojenoj produtenoj studiji. Kao rezultat ranog zatvaranja ispitivanja, preostali pacijenti su saznali koju su terapiju primali i ponuden im je pristup sunitinibu u produzenoj studiji. Ukupno 59 pacijenata iz grupe kojaje primala placebo primaloje sunitinib u produzenoj studiji.

Rezultati Upitnika 0 kvalitetu Zivota Evropske organizacije za istraZivanje i lecenje karcinoma (EORTC QLQC-30-European Organization/or Research and Treatment a/Cancer Quality 0/ Life Questionnaire) pokazali su da sveukupni globalni kvalitet zivota u vezi sa zdravljem i pet zivotnih aspekata (fizicki, funkcionalni, kognitivni, emotivni i socijalni) odrZani kod pacijenata koji su primali terapiju sunitinibom u poredenju sa placebom, uz ogranicene n.zeljene simptomatske efekte,

Pediiatrijska popu/acija

Evropska agencija za lekove odlozila je obavezu predaje rezultata ispitivanja leka Sutent u terapl)I gastrointestinalnih stromalnih tumora (GIST) kod jedne iii vi~e podgrupa pedijatrijske populacije (videti odeljak 4.2 za vise informacija 0 pedijatrijskoj primeni),

Broj rc!cnja: 515-01-00431-13-00 I ad 13.06.2013. za 10k Sutent®, kapsule, tvrde, 28 x (1 2,5 mg) Broj re~cnja: 5\5-01-00432-13-00 I od 13.06.2013. za lek Sutent®. kapsuie, tvrdc, 28 x (25 mg) Broj re!enja: 515-01-00433-13-001 od 13.06.2013. za lek SUleot®, kapsule, tvrdc, 28 x (50 mg) Ovaj Safetak karakteristika lckaje ispravljen u skladu sa zakljutkom broj 515-00-00346-2013-8-002 od 25.06.2013.

27 ad 32

•

Evropska agencija za lekove ukinulaje obavezu predaje rezultata ispitivanja leka Sutent u terapiji karcinoma bubrega i bubrezne karlice (izuzev nefroblastoma, nefroblastomatoze, "clear cell" sarkoma, mezoblasticnog nefroma, renalnog medularnog karcinoma i rabdoidnog tumora bubrega) kod svih podgrupa pedijatrijske populacije (videti odeljak 4.2 za informacije 0 pedijatrijskoj primeni).

Evropska agencija za lekove ukinula je obavezu predaje rezultata ispitivanja gastroenteropankreasnih neuroendokrinih tumora (izuzev neuroblastoma, feohromocitoma) kod svih podgrupa pedijatrijske populacije (videti odeljak pedijatrijskoj primeni).

S.2. Farmakokineticki podaci

leka Sutent u terapij i neuroganglioblastoma,

4.2 za informacije 0

Farmakokinetika sunitiniba ispitana je kod 135 zdravih dobrovoljaca i 266 pacijenata sa solidnim tumorima. Farmakokineticki parametri bili su slicni kod ispitivanih pacijenata sa svim tipovima solidnih tumora i zdravih dobrovoljaca.

U opsegu doza sunitiniba od 25 do 100 mg, vrednosti PIK i Cm" rastu proporcionalno primenjenoj dozi. Posle ponovljenih dnevnih doza, sunitinib se akumulise 3-4 puta, a njegov primarni aktivni metabolit 7-10 puta. Koncentracije u ravnotemom stanju sunitiniba i njegovog primamog aktivnog metabolita postizu se za 10 do 14 dana. Cetmaestog dana, kombinovane koncentracije sunitiniba i njegovog aktivnog metabolita u plazmi su 62,9-101 nglmL: to su ciljne koncentracije, predvidene na osnovu pretklinickih podataka, koje inhibiraju fosforilaciju receptora in vitro i dovode do staze tumoralredukcije njegovog rasta u in vivo uslovima. Na primami aktivni metabolit Olpada 23 do 37% ukupne izlozenosti leku. Nisu opisane znacajne promene u fannakokinetici sunitiniba iii primarnog, aktivnog metabolita posle ponovljene dnevne primene leka ili posle ponovljenih ciklusa u testiranim doznim rezimima.

Resorpcija

Posle oralne primene sunitiniba, maksimalne koncentracije (Cm,,) generalno se postize posle 6 do 12 sali (T m .. ) posle primene doze.

Hrana nema uticaja na biolosku raspolotivost sunitiniba.

Distribucija

Vezivanje sunitiniba i njegovog primamog aktivnog metabolita za proteine humane plazme u in vitro testovima bilo je 95% za sun itinib, odnosno 90% za njegov primami aktivni metabolit: vezivanje nije bilo zavisno od koncentracije. Prividni volumen distribucije (Vd) za sunitinib bio je veliki - 2230 litara, sto ukazuje na njegovu di stribuciju u tkiva.

Metabolicke interakcije

Preracunate in vitro vrednosti Ki za sve testirane citohrom (CYP) izoforme (CYPIA2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CVP2CI9, CYP2D6, CYP2EI, CYP3A4/5 i CYP4A91l1) ukazuju daje malo verovatno da sunitinib i njegov primami aktivni metabolit indukuju metabolizam, u bilo kom klinicki relevantnom stepenu, drugih aktivnih supstanci koje se metabolisu pomocu ovih nabrojanih izoenzima.

Biotransformacija

Broj relenja: 515-01-00431-13-001 od 13.06.20 13. za lck Sutent"', kapsule, tvrde, 28 x (12,5 mg) Broj relenja: 515-01-00432-13-001 od 13.06.2013 . za Ick Sulent" , kapsule, tvrde, 28 x (25 mg) Broj relenja: 515-01-00433-13-001 od 13.06.2013. za lek Sutent", kapsule, tvrde, 28 x (50 mg) Ovaj Saietak karakteristika Ickaje ispravljen u skladu sa zaklju~kom broj 515-00-00346-2013-8-002 ad 25.06.2013.

28 od 32

•

Sunitinib se primarno metabolise pomoeu CYP3A4 (izoforme enzima citohrom P450): tom prilikom se stvara njegov primarni aktivni metabolit dezetil-sunitinib, koji se dalje metaboliSe pomoou CYP3A4.

lstovremenu primenu sunitiniba sa snainim induktorima iii inhibitorima CYP3A4 treba izbegavati zato sto koncentracija sunitiniba u plazmi moze biti izmenjena (videti odeljak 4.4 i 4.5).

Eliminacija

Izlueivanje je primarno fecesom (61%), dok je renalno izlucivanje leka i njegovih metabolita 16% od primenjene doze. Sunitinib i njegov primarni aktivni metabolit bili su glavne supstance identifikovane u plazmi, urinu i fecesu. Radioaktivnost otkrivena u pulovanim (pooled) uzorcima plazme iznosila je 91,5%, dok je u urinu bila 86,4%, a u fecesu 73,8%. Sporedni metaboliti identifikovani su u urinu i fecesu, ali generalno uzevsi, nisu otkriveni u plazmi. Totalni oralni klirens bio je 34-62 litara/sat. Posle oralne primene kod zdravih dobrovoljaca, poluvreme eliminacije sunitiniba i njegovog primarnog aktivnog dezetil metabolita, je oko 40-60 sati za sunitinib i 80-110 sati za primarni aktivni metabolit.

Specijalne populacije

Insuficijencija jetre: Sunitinib i njegov primarni metabolit se uglavnom metabolisu u jetri. Sistemska izlozenost posle jedne doze sunitiniba bila je sliena kod osoba sa blago do umereno izrazenim osteeenjem jetre (Child-Pugh klasa A i 8) u poredenju sa osobama koji su imale normalnu funkciju jetre. Sunitinib nije ispitivan kod osoba sa tesko ostecenom funkcijomjetre (Child-Pugh klasa C).

U ispitival\ia pacijenata sa kancerom nisu bili ukljuceni pacijenti kod kojih su vrednosti ALT iii AST bile > 2,5 x od gornjih granica normalnih vrednosti (ULN-Upper Limit 0/ Norma0, iii zbog metastaza u jetri > 5,0 x ULN.

Ostecena/unkcija bubrega: Populaciona farmakokineticka analiza ukazuje da se prividni klirens sunitiniba ne menja sa klirensom kreatinina u procenjenom opsegu (42-347 mL/min). Sistemska izlozenost nakon pojedinacne doze sunitiniba bila je sliena kod pacijenata sa teskom insuficijencijom bubrega (CL" <30 mUmin) u poredenju sa pacijentima sa normalnom funkcijom bubrega (CL,,>80 mUmin). lako se sunitinib i njegov primarni metabolit ne eliminiSu hemodijalizom kod pacijenata u terminainoj fazi bubreme bolesti (ESRD), ukupna sistemska izloZenost bila je smanjena za 47% za sunitinib, odnosno 31 % za njegov primarni metabolit, u poredenju sa pacijentima sa normalnom bubreznom funkcijom.

Telesna masa, per/ormans skor: Populaciona farmakokineticka analiza demografskih podataka ukazuje da nije potrebno prilagodavanje doze na osnovu telesne mase iii per/ormans ECOG skora (Eastern Cooperative Oncology Group - ECOG).

Pol: Dostupni podaci pokazuju da Zene mogu imati oko 30% nizi klirens (CL/F) sunitiniba od muskaraca: ova razlika ne zahteva prilagodavanje doze.

5.3. Pretklinicki podaci 0 bezbednosti leka

Kod studija toksicnosti sa ponovljenim dozama leka izvedenim na pacovima i majmunima u trajanju do 9 meseci, kao primarni ciljni organ za dejstvo leka identifikovani su gastrointestinalni trakt (npr. povracanje i proliv kod majmuna), nadbubreme zlezde (npr. kongestija korteksa i/ili hemoragija kod pacova i majmuna, sa nekrozom i posledienom fibrozom sarno kod pacova), hematolimfopoetski sistem (npr. hipocelularnost kostane srZi i limfoidna deplecija timusa, slezine i limfnih cvorova), egzokrini pankreas (npr. degranulacija acinusnih celija sa nekrozom pojedinacnih celija), pljuvaene zlezde (npr. acinusna hipertrofija), zglobovi (npr. zadebljanje ploce rastenja), uterus (npr. atrofija) i jajnici (npr. smanjen razvoj folikula). Sve promene odigrale su se pri Broj relenja: 515-01-0043 1-13-00 I od 13.06.2013. za lek Sutent~, kapsule, tvrde, 28 x (12,5 mg) Broj re~enja: 515-01-00432-13-00 I od 13.06.2013. za lek S utent~\ kapsule, tvrde, 28 x (25 mg) Broj relenja: 515-01-00433-13-001 od 13.06.2013. za Ick Sutent®, kapsule, tvrde, 28 x (50 rug) Ovaj Sa~etak karakteristika Jekajc ispravljen u skladu sa zaklju~kom broj 515-00-00346-2013-8-002 od 25.06.20 13.

29 od 32

•

klinicki relevantnim koncentracijarna sunitiniba u plazmi. Dodatni efekti, opisani u studijama su produtenje QTc intervala, smanjenje L VEF, pituitarna hipertrofija, atrofija tubula testisa, poveeanje mezengijalnih eelija u bubrezima, hemoragija u GIT i oralnoj mukozi, kao i hipertrofija eelija prednjeg remja hipofize. Za promene uterusa (npr. atrofija endometrijuma) i zglobova (npr. fizealno zadebljanje iii displazija hrskavice) smatra se da su u vezi, tj. da su posledica farmakoloskog dejstva leka. Najveci broj ovih promena bio je reverzibilan tokom 2 do 6 nedelja bez terapije.

Genotoksicnost

Genotoksicni potencijal sunitiniba ispitivan je u uslovima in vitro i in vivo. Sunitinib nije bio mutagen u bakterij skim testovima sa metabolickom aktivacijom uz pomoe jetre pacova. Takode, sunitinib nije izazivao strukturne aberacije hromozoma na humanim limfocitima peri ferne krvi u uslovima in vilro. Poliploidija (numericke aberacije hromozoma) opisane su na humanim limfocitima dobijenim iz peri ferne krvi u lIslovima in vitro, kako u prisustvu, tako i u odsustvu metabolicke aktivacije. Sunitinib nije imao klastogeno dejstvo na kostanoj sr'li pacova u uslovima in vivo. Nije ispitana genotoksicnost glavnog aktivnog metabolita.

Karcinogenost

U jednomesecnoj studiji odredivanja doze (0, 10, 25, 75 iIi 200 mglkg/dnevno) kontinuiranom dnevnom primenom putem gastricne sonde kod rasH2 transgenih miseva zabele'leni su karcinom i hiperplazija Brunerovih zlezda duodenduma pri primeni najvise doze (200 mglkg/dnevno).

Sestomesecna studija kancerogenosti (0, 8, 25, 75 [smanjeno na SO] mg/kg/dnevno) sprovedena je svakodnevnom primenom putem gastricne sonde kod rasH2 transgenih miseva. Gastroduodenalni karcinomi, poveeana incidenca prateceg hemangiosarkoma ilili hiperplazija gastricne mukoze zabele'leni su pri dozama od 2: 25 mglkg/dnevno nakon jednomesecnog iii sestomesecnog trajanja terapije (2: 7,3 puta PIK kod pacijenata koji su primali preporucenu dnevnu dozu).

U dvogodisnjoj studiji kancerogenosti sprovedenoj na pacovima (0; 0,33; I iii 3 mg/kg/ dnevno), primena sunitiniba u ciklusima od 28 dana nakon cega je sledio sedmodnevni period bez primene leka, dovela je do poveeanja incidence feohromocitoma i hiperplazije srzi nadbubrega kod muzjaka pacova koji su primali 3 mg/kg/dan nakon > I godine primene (2:7,8 puta PIK kod pacijenata koji su primali preporucenu dnevnu dozu). Karcinom Brunerovih zlezda duodenuma javljao se pri dozama 2: 1 mglkg/dan kod zenki i dozama 3 mg/kg/dnevno kod muzjaka, dokje hiperplazija mukoznih celija bila uocljiva u zlezdama zeluca pri dozarna 3 mg/kg/dnevno kod muzjaka; ove promene javljale su se pri 2: 0,9; 7,8 i 7,8 puta PIK kod pacijenata koji su primali preporucenu dnevnu dozu, redom. Nije jasna relevantnost nalaza 0 neoplasticnim promenarna kod rasH2 transgenih miseva i pacova u studijarna kancerogenosti za humanu populaciju.

Reproduktivna toksicnost i toksicnost na proces razvoja

Nisu opisani efekti na fertilitet muzjaka i zenki u studijama reproduktivne toksicnosti na eksperimentalnim zivotinjama. Ipak, u studijama toksicnosti sa ponovljenim dozarna izvedenim na pacovima i majmunima, bili su zapazeni efekti na fertilitet >enki u obliku folikularne atrezije, degeneracije corpora lutea, promena endometrijuma i smanjenja tezine uterusa i jajnika pri nivoima klinicki relevantne ekspozicije.

Efekti na fertilitet muzjaka kod pacova opisani su kao tubularna atrofija testisa, redukcija spermatozoida u epididimisima, kao i koloidna deplecija u prostati i semenim vezikulama. Ovi efekti su opisani pri plazmatskoj ekspoziciji leka kojaje bila 18 puta veea nego sto je to bilo u klinickim uslovima.

Kod pacova, embriofetalni moratlitet bio je manifestovan kao znacajno smanjenje broja zivih fetusa, poveeanje broja resorpcija, poveeanje broja postimplantacionih gubitaka, kao i ukupni broj gubitaka potomaka kod 8 od 28 skotnih zenki pri ekspoziciji koja je bila 5,5 puta veea nego sto je postignuta u klinickim

Broj relenja: 515-01 -0043 1-13-001 od 13.06.20 13. za lek Sutcnt®, kapsule, tvrde, 28 x (12,5 mg) Broj relenja: 515-01-00432-13-001 od 13.06.2013. za lek Sutent" , kapsule, tvrde, 28 x (25 mg) Broj relenja: 515-01-00433-13-001 od 13.06.2013. za lek Sutent" , kapsule, tvrde, 28 x (50 mg) Ovaj Safetak karaktcristika Jekaje ispravljen U skladu sa zaklju~kom broj 515-00-00346-201 3-8-002 ad 25.06.2013.

30 od 32

•

uslovima. Kod kuniea, smanjenje tezine gravidnog uterusa i broja Zivih fetusa bilo je posledica poveeanja broja resorpcija, poveeanja postimplantacionog gubitka i ukupnog broja izgubljenih potomaka kod 4 od 6 skotnih zenki pri plazmatskoj ekspoziciji kojaje bila 3 puta veea nego !to je postignuta u klinickim uslovima.

Primena sunitiniba u dozama ~ 5 mglkgldnevno kod pacova tokom organogeneze izaziva defekte u razvoju koji se manifestuju kao poveeanje incidence malformacija fetalnog skeleta, predominanmo kao usporena osifikacija torakalnihllumbalnih prsljenova i odigrava se pri plazmatskoj ekspozieiji koja je bila 6 puta veea od ekspozicije zabelezene u klinickim uslovima. Kod kuniea, defekti u razvoju manifestovali su se kao poveeana incidenca raseepa usne pri plazmatskoj ekspoziciji koja je bila 2,7 puta veea od ekspozicije zabelezene u klinickim uslovima.

Primena sunitiniba (0,3; 1,0; 3,0 mglkgldnevno) ispitivana je u studijarna pre- i post-natalnog razvoja kod skotnih zenki pacova. Poveeanje telesne mase majke bilo je smanjeno tokom perioda gestacije i laktacije pri dozarna > 1 mglkgldnevno, ali nije uoeena reproduktivna toksicnost po majku pri dozarna do 3 mglkgl dnevno (ocekivana izlozenost > 2,3 puta PIK kod pacijenata koji su primali preporucenu dnevnu dozu). Smanjena telesna masa novorodencadi primeeena je u periodu pre i posle prestanka dojenja pri dozama od 3 mglkgl dnevno. Nije uocena toksicnost na proces razvoja pri dozarna od I mg/kgl dnevno (priblima izlozenost > 0,9 puta PIK kod paeijenata koji su primali preporucenu dnevnu dozu).

6. FARMACEUTSKl PODACI

6.1. Lista pomocnih supstanei

Sutent, 12,5 mg, kapsula, tvrda

Sastav pomoenih supstanei u kapsuli : manitol; kroskarmeloza-natrijum; povidon K25 ; magnezijum-stearat. Sastav kapsule: zelatin; titan-dioksid (E 171); gvoZde(II1)-oksid, crveni (EI72). Sastav belog masti la za starnpu na kapsuli: !elak; propilenglikol; povidon; natrijum-hidroksid; titan-dioksid (EI7I).

Sutent. 25 mg, kapsula, tvrda

Sastav pomoenih supstanei u kapsuli: manitol; kroskarmeloza-natrijum; povidon K25; magnezijum-stearat. Sastav kapsule: zelatin; titan-dioksid (EI71); gvoZde(II1)-oksid, zuti (EI72); gvoZde(III)-oksid, crveni (EI72); gvoZde(II1)-oksid, crni (El72). Sastav belog mastila za !tarnpu na kapsuli: selak; propilenglikol; povidon; natrijum-hidroksid; titan-dioksid (EI71).

Sutent, 50 mg, kapsula, tvrda

Sastav pomoenih supstanei u kapsuli : manitol; kroskarmeloza-natrijum; povidon K25; magnezijum-stearat. Sastav kapsule: zelatin; titan-dioksid (E 171); gvoZde(III)-oksid, zuti (E 172); gvoZde(III)-oksid, crveni (E 172); gvoZde(III)-oksid, crni (E 172). Sastav belog mastila za !tarnpu na kapsuli: !elak; propilenglikol ; povidon; natrijum-hidroksid; titan-dioksid (EI71).

6,2 , Inkompatibilnost

Nije poznata.

Broj relcnja: 515-01-0043 1-1 3-001 od 13.06.2013. za Ick Sutenl®, kapsule, tvrde, 28 x (12,5 mg) Broj relenja: 515-01-00432-13-001 od 13.06.2013. za lek Sulenl", kapsulc, Ivrde, 28 x (25 mg) 8roj rdenja: 515-01-00433-13-001 od 13.06.2013. za lek SUlenl" , kapsule, tvrde, 28 x (50 mg) Ovaj Sa1.etak karakteristika Jekaje ispravljen u sk.1adu sa zaklju~kom broj 515-00-00346-2013-8-002 od 25.06.2013.

31 od 32

•• •

6.3. Rok upotrebe

Tri (3) godine.

6.4. Posebne mere upozorenja pri cuvanju

Lek ne zahteva posebne uslove cuvanja.

6.5. Priroda i sadrZaj kontaktne ambalafe

Aclar/PYC transparentni blister sa aluminijumskom folijom. U slozivoj kartonskoj kutiji nalazi se 4 blistera sa po 7 kapsula jatine 12,5 mg; 25 mg iii 50 mg (ukupno 28 kapsula).

6.6. Posebne mere opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti nakon primene leka

Neupotrebljeni lek se uni~tava u skladu sa vafecim propisima.

7. NOSILAC DOZYOLE

Pfizer H.C.P. Corporation - Predstavni~tvo, Tresnjinog eveta INJ, 11 070 Beograd - Novi Beograd, Srbija

8. BROJ PRVE DOZVOLE I OBNOVE DOZVOLE

Sutent, kapsula, tvrda; blister; 28 x 12,5 mg: 3845/2009112 ........... ... .... .. 515-01-00431-13-001 Sutent, kapsula, tvrda; blister; 28 x 25 mg: 3846/2009112 ... ... ... .. ... ... ... ... 515-01-00432-13-001 Sutent, kapsula, tvrda; blister; 28 x 50 mg: 3847/200911 2 .......... ........ .. ... 515-01 -00433-13-00 I

9. DATUM PRVE DOZVOLE I DATUM OBNOVE DOZVOLE

Suten! kapsula, tvrda; blister; 28 x 12,5 mg: 14.07.2009 ............ .... ... ... . 13.06.2013 . Sutent kapsula, tvrda; blister; 28 x 25 mg: 14.07.2009 .......... ........... .... . 13.06.2013. Sutent kapsula, tvrda; blister; 28 x 50 mg: 14.07.2009 ........ ..... .. .... .. ... .. 13.06.2013 .

10. DATUM REVIZIJE TEKSTA

Jun,2013.

Broj relenja: 515-01-00431- 13-00 1 od 13 .06.2013. za lek Sutent®, kapsule, tvrde, 28 x (12,5 mg) Broj relcnja: 515-0 1-00432- 13-00 1 od 13.06.2013. za lek Sutent®, kapsulc, tvrde, 28 x (25 mg) Broj rclenja: 515-01-00433-13-001 od 13,06.2013. za Ick Sutent®, kapsulc, tvrdc, 28 x (50 mg) Ovaj Safctak karaktcristika lekaje ispravijen u skladu sa zaklju~kom broj 515-00-00346-2013-8-002 od 25.06.2013.

32 od 32