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Cancers colo-rectaux métastatiques non résécables ou non opérables
Jean-Louis Legoux
Alger, cours intensif 2016
SAHGEED
Convergences d’intérêts
} Honoraires pour conférences et formations } Merck-Serrono } Roche } Ipsen } Novartis
} Honoraires pour participation à des boards } Lilly
} Contribution au financement d’un essai FFCD } Sanofi
Cancer colorectal métastatique survie globale en mois
0
5
10
15
20
25
1987 1995 1997 1997 2000 2004 2006
Ttt symptomatique
Fufol, UFT, capécitabine FOLFOX
FOLFIRI LV5FU2
FOLFIRI puis FOLFOX
THERAPIES CIBLEES
Mois
Trois grandes situations
} Métastases résécables d’emblée } Métastases pouvant devenir résécables en cas de
réponse à un traitement médical } Importance du taux de réponse
} Métastases qui ne seront jamais toutes résécables ou patient non opérable } Importance de la survie globale prenant en compte
tous les traitements successifs } Et du confort de vie pendant le traitement
Patients non résécables ?
Non-Résécabilité • des métastases • de la tumeur primitive
Exemple : cancer du rectum localement avancé
Ø résistant à la radio-chimiothérapie Ø ou irradiation préalable (prostate)
Métastases : Déception de 2006
• Benoist S et al. Complete response of colorectal liver metastases after chemotherapy : does it mean cure ? JFPD 2006 et J Clin Oncol 2006
• 38 patients : – < 10 métastases avant chimio – Disparition d’au moins 1 méta en TDM + écho – Chirurgie avec écho per-op dans les 4 semaines – Pas de métastases extra-hépatiques – Suivi au moins un an après chirurgie
Non-résécabilité des métastases
S. Benoist : 66 métastases disparues en imagerie
• 22 : vues à la laparotomie • 15 : non visibles = réponse complète
macroscopique et site réséqué 12 : cellules néoplasiques considérées comme viables
• 31 : non visibles = réponse complète macroscopique et site non réséqué
A 1 an : 23 récidives locales 83 % de non-guérisons
Métastases hépatiques Critères de non-résécabilité
• Atteinte des 2 pédicules portaux, • Atteinte d’un pédicule portal et de la veine sus-hépatique contro-latérale, • Atteinte des 3 veines sus-hépatiques • Insuffisance du capital hépatique
La diminution de taille de métastases induisant l’un de ces critères peut rendre le patient résécable
Impossibilité de réséquer tous les sites porteurs de métastases initialement vues
Métastases hépatiques résécables, pulmonaires non résécables
Place de la résection de la tumeur primitive ? } Etudes de cohorte
} Comparaison de la survie globale des patients } Patients réséqués > Patients non réséqués } Pourquoi les a-t’on sélectionnés pour une résection ?
} Meilleure condition clinique } Moins de co-morbidités
} = Biais majeur
} Essai clinique randomisé PRODIGE } Chirurgie du primitif d’abord puis chimiothérapie Versus } Chimiothérapie et recours à la chirurgie si complication locale
H0 H2 H24 H48
LV5FU2 5-FU 600 LV 400 5-FU 600 LV 400
5FUb 400 5FUb 400
Cure toutes les 2 semaines
LV5FU2
LV 400 5-FU 2400 LV5FU2 Simplifié
5FUb 400
Associations au LV5FU2 :bi et tri-chimiothérapie
FOLFOX4 simplifié = FOLFOX 6 modifié USA
LV 400
5FUb 400
Oxaliplatine 85
Irinotecan 180
LV 400
5-FU 2400
FOLFIRI
5FUb 400
Oxali 85 LV 400 5-FU 2400
FOLFIRINOX 5FUb 400
Irinotecan 180
5-FU 2400
Bithérapie avec oxaliplatine
Bithérapie avec irinotécan
Trithérapie avec oxaliplatine et irinotécan
Associations au LV5FU2 : bi-chimiothérapie + thérapie ciblée
} Anti-angiogénique } FOLFOX + bevacizumab (Avastin) ou aflibercept (Zaldiar) } FOLFIRI + bevacizumab (Avastin) ou aflibercept (Zaldiar)
} Anti-EGFr } FOLFOX + cetuximab (Erbitux) ou panitumumab (Vectibix) } FOLFIRI + cetuximab (Erbitux) ou panitumumab (Vectibix)
Les anti-EGFr en monothérapie ont une activité anti-tumorale prouvée
Que faire en première ligne ?
} Deux options
} Stratégie ascendante : escalade, séquentielle
} Stratégie descendante : désescalade
4 grands essais : Focus, CAIRO1, FFCD 2000-05, Cunninghan
- Critères d’inclusion : OMS 0 à 2 - Critères d’exclusion : patients dont les métastases pouvaient devenir résécables après une première ligne de bithérapie
FOCUS CAIRO 1 FFCD 2000-05
Survie globale
CAIRO : avec capecitabine + irinotécan Toxicités de grade 3-4 en première ligne
Toxicité Séquenciel (capecitabine) N = 397
Bithérapie (Capiri) N =398
p
Syndrome mains-pieds 12 % 6 % 0,002
Diarrhée 11 % 26 % 0,001
Nausées 4 % 10 % 0,004
Vomissements 3 % 9 % 0,0002
Stomatite < 1% 2 % 0,16
Thromboses-embolies (tout grade)
7 % 10 % 0,20
Neutropénie fébrile < 1 % 7 % 0,001
Avec LV5FU2 : FFCD2000-05
Objectif principal : Survie sans progression
après 2 lignes
cancer colorectal
métastatique N = 410
LV5FU2 FOLFOX6
5FU ou capecitabine ou
autre
FOLFIRI
ligne 1 ligne 2 ligne 3
A
BFOLFOX6 FOLFIRI
* ** ***
* 5FU + acide folinique (AF)
** 5FU + AF + oxaliplatine
*** 5FU + AF + irinotécan
Avec LV5FU2 : FFCD2000-05 • N = 410 • 70 % ont reçu une seconde ligne dans
chacun des bras • toxicité en première ligne : Arrêt Tox hématologique
– Bras A : 1% 6 % – Bras B : 16 % 37 %
(p<0.0001)
Stratégie ascendante = séquentielle
} Commencer par les schémas les moins toxiques } Pas d’alopécie } Pas de neuropathie } Peu de fatigue } Peu de reports de cures
} Mais contrôler l’absence de perte de chance : } Première évaluation précoce à 2 mois
Quatre études randomisées de phase III
Recommandation de grade A du TNCD.org : stratégie séquentielle ascendante = référence thérapeutique } Chez les patients non résécables ou non opérables
} volume tumoral modéré, } métastases non ou peu symptomatiques, } non menaçantes à court terme, } état général non altéré (OMS 0 ou 1) } ou si état général altéré du fait de l’âge ou d’une
comorbidité } Veiller à passer à une seconde ligne en cas
d’inefficacité
52 40 29 18 9 4 367 58 40 24 7 5 1
0%
20%
40%
60%
80%
100%
0 3 6 9 12 15 18
Months
Prog
ress
ion-
free
sur
viva
l rat
e
At risk
Sequential armCombination arm
HR = 0.96 ; 95% CI = [0.66-1.40]p = 0.96
5810203857856111931496271
0%
20%
40%
60%
80%
100%
0 3 6 9 12 15 18
Months
Prog
ress
ion-
free
sur
viva
l rat
e
At risk
Sequential armCombination arm
HR = 0.59 ; 95% CI = [0.42-0.82]p = 0.002
29 20 11 4 132 27 21 12 10 6 2
0%
20%
40%
60%
80%
100%
0 3 6 9 12 15 18
Months
Prog
ress
ion-
free
sur
viva
l rat
e
At risk
Sequential armCombination arm
HR = 0.39 ; 95% CI = [0.23-0.68]p = 0.001
TYMS-5’UTR : polymorphisme prédictif de la Survie Sans Progression
à la ligne 1
Patients 3R/3R HR, 0,96; 95% CI, 0,66-1,40,
Patients 2R/3R HR=0,59; 95% CI, 0,42-0,82
Patients 2R/2R (HR=0,39; 95% CI, 0,23-0,68)
Test de tendance entre les 3 HRs, p=0,006
3R/3R : 5FU seul aussi efficace que 5FU+oxaliplatine
V. Boige JCO 2010
Traitement personnalisé ?
Si 5FU seul : LV5FU2 classique ou simplifié ?
} Essai FFCD 2001-02 chez le sujet > 75 ans } Double randomisation :
} LV5FU2 seul vs LV5FU2+irinotécan } LV5FU2 classique (bolus de 5FU à J1 et J2) vs LV5FU2 simplifié
} 282 patients. Survie globale } 5FU : 14.72 mois 5FU + Irinotécan : 14.95 mois } CLASSIC 15,2 mois SIMPLIFIE: 11,4 mois
HR 0.71 (95% CI 0.55–0.92), p = 0.01
Aparicio T, Annals of Oncology 27: 121–127, 2016
FFCD 2001-02 : revenir au LV5FU2 classique ?
LV5FU2 vs LV5FU2 + irinotecan
LV5FU2 classique vs LV5FU2 simplifié
SSP
SSP
SG
SG
Gain = 3,8 mois
Avec une biothérapie ? } Anti-EGFR :
} Etude EORTC en cours avec 5FU mono } Retrait de l’AMM avec 5 FU monothérapie début
2012 } Anti-angiogéniques : Tebutt et coll. JCO 2010
Cancer colo-rectal avancé - capecitabine (n = 156) - capecitabine et bevacizumab ( n = 157) - capecitabine, bevacizumab, et mitomycine (n = 158)
Copyright © American Society of Clinical Oncology
Tebbutt, N. C. et al. J Clin Oncol; 28:3191-3198 2010
Courbes de Kaplan-Meier (A) Survie sans progression (B) Survie globale
68 % de patients ont reçu une seconde ligne (chimiothérapie sans biothérapie)
Anti-angiogénique : bevacizumab
Capecitabine 2000 mg/m²/j J1-14 +
Bevacizumab 7,5 mg/kg toutes les 3 s.
Capecitabine 2000 mg/m²/j s J1-14
Cancer colorectal
métastatique âge ≥ 70 ans
PS 0-2
N =140
N =140
l Objectif principal : Survie sans progression
l Stratification : Région / PS
Bevacizumab chez les sujets âgés - Etude de phase III AVEX
R
MP. Saunders, et al., Lancet Oncol 2013 Anti-angiogénique : bevacizumab
Capecitabine + Bevacizumab (n = 140) Capecitabine (n = 140)
HR : 0,53 (IC 95 : 0,41-‐0,69) P < 0,001
8
1
13
14
23
6
41
13
68
38
99
82
140
140
Cape + Beva
Capecitabine
3
1
121
109
80
56
55
25
28
9
16
4
9
2
2
1
0
20
40
60
80
100
PFS esLm
ée
2
1
2
1
2
1
1
1
0
1
0
0
0
0
0
0
5,1 mois 9,1 mois
Bevacizumab chez les sujets âgés - Etude de phase III AVEX
MP. Saunders, et al., Lancet Oncol 2013
N° at risk
0 4 8 12 16 20 24 28 32 36 40 46 Temps (mois)
l Survie sans progression = Objectif principal
Anti-angiogénique : bevacizumab
Bevacizumab chez les sujets âgés – Etude de phase III AVEX
N° at risk
0
20
40
60
80
100
Survie globa
le
34 44 60 81 95 120 140 Cape + Beva 24 126 106 89 67 51 40 16 15 12 10 8 6 5 4 2
Capecitabine 19 33 49 62 85 108 140 13 120 94 73 57 57 23 11 10 9 7 6 5 5 3 1
0 4 8 12 16 20 24 28 Temps (mois)
32 36 40 44
16,8 mois 20,7 mois
MP. Saunders, et al., Lancet Oncol 2013
Capecitabine + Bevacizumab (n = 140) Capecitabine (n = 140)
HR : 0,79 (IC 95 : 0,57-‐1,09) P = 0,182
l Survie globale
Anti-angiogénique : bevacizumab
} Taux de réponse RECIST Cap. + Beva.
Cap. p
RO (%) 19,3 10,0 0,042 Contrôle (RO + stables) 74,3 57,9 0,005
% Cap. + Beva. Cap. Hémorragies 0 0,7 HTA 2,2 1,5 ATE veineux 8,2 4,4 ATE artériels 3,7 1,5 Fistules 0 0 Syndromes mains-‐pieds 14,9 6,6 Diarrhées 6,7 6,6 Asthénie 5,2 4,4
Beva chez les sujets âgés -AVEX
MP. Saunders, et al., Lancet Oncol 2013
l Toxicités grade 3-4
Anti-angiogénique : bevacizumab
Essai AVEX : un essai de première ligne seulement
} Non une stratégie en 2 lignes voire plus : seulement 37 % ont reçu une seconde ligne versus 60-70% dans les études européennes et australienne
} Traitements reçus en seconde ligne :
Seconde ligne Capecitabine-bevacizumab
Capecitabine seule
5FU Continu mono (?)
17 % 18 %
Irinotecan+5FU 6 % 3 %
Oxaliplatin+5FU 2 % 1 %
Cetuximab 3 % 2 %
Panitumumab 1 % 4 %
Anti-angiogénique : bevacizumab MP. Saunders, et al., Lancet Oncol 2013
Que retenir de ces études } Utiliser un anti-angiogénique en première ligne n’est pas
indispensable } Son absence en première ligne est compensée par la seconde
ligne de traitement même sans anti-angiogénique
} Si patient non ou peu symptomatique et non résécable } La stratégie d’escalade n’est pas délétère } Elle permet d’éviter des effets secondaires gênant la vie
quotidienne souvent pendant 6 mois } Pendant cette période, le patient peu s’acclimater à une vie
rythmée par ses chimiothérapies tous les 15 jours, qui va être la sienne 2 à 3 ans.
Que faire en première ligne ?
} Deux options
} Stratégie ascendante : escalade ou séquentielle
} Stratégie descendante : désescalade
Que faire en première ligne ? Stratégie descendante
} Indications TNCD : } Métastases menaçantes } Progression tumorale rapide } Symptômes menaçants liés à la tumeur
primitive } Altération de l’état général liée au cancer
} Bi-chimiothérapie : FOLFOX ou FOLFIRI } Trithérapie
} Bi-chimiothérapie + anti-angiogénique ou anti-EGFr
} FOLFIRINOX ou FOLFOXIRI
} (Quadrithérapie : FOLFOXIRI + bevacizumab)
Commencer par une bithérapie de chimiothérapie : avec des pauses ?
} Pause complète } Pause d’oxaliplatine ou d’irinotécan, en
poursuivant le 5FU : traitement d’entretien } Continuer, arrêter ou changer la thérapie
ciblée ?
Commencer par une bithérapie de chimiothérapie, avec des pauses ? Traitement d’entretien
} Etude Optimox 1 C. Tournigand JCO 2006 } 620 patients
} FOLFOX4 continu } Versus } FOLFOX7 pendant 3 mois puis LV5FU2 6 mois puis reprise FOLFOX7
Tournigand C et al. JCO 2006;24:394-400
©2006 by American Society of Clinical Oncology
Contrôle maladie
PFS PFS : 9.0 mois bras A versus 8.7 mois bras B (HR = 1.06; 95% CI, 0.89 to 1.20; p = 0,.47)
OPTIMOX 1 - Survie globale
Tournigand C et al. JCO 2006;24:394-400
©2006 by American Society of Clinical Oncology
Seconde ligne > 70 % patients dans les deux bras
HR = 0.93 (IC 95% = 0.72 à 1.11; p = 0,.49)
Folfox avec pauses sans oxaliplatine median 21.2 mois
OPTIMOX 2 : pause complète
} N = 200 } Survie globale
} Traitement d’entretien : 23.8 mois } Pause complète : 19.5 mois HR = 0.88; p = 0,42
} Survie à 2 ans } Traitement d’entretien : 50 % } Pause complète : 39,4 %
Chibaudel B et al JC0 2009
GISCAD : FOLFIRI 2 mois/4
Labianca R et al. Ann Oncol 2011;22:1236-1242
© The Author 2010. Published by Oxford University Press on behalf of the European Society for Medical Oncology. All rights reserved. For permissions, please email: [email protected]
Survie globale
Survie sans progression
Labianca R et al. Ann Oncol 2011;22:1236-1242
© The Author 2010. Published by Oxford University Press on behalf of the European Society for Medical Oncology. All rights reserved. For permissions, please email: [email protected]
Pause complète
Pause thérapeutique : méta-analyse } Après 6 mois de contrôle de la maladie } Plusieurs études
} Schéma de première ligne dans la méta-analyse : } LV5FU2 ou FUFOL } 5FU-oxaliplatine } 5FU-oxaliplatine cetuximab (études COIN)
ESMO 2012 - D’après Pereira AAL et al., abstr. 528PD, actualisé
} Analyse de 4 essais (1 776 patients) randomisés de phase III comparant la pause thérapeutique complète à la chimiothérapie continue jusqu’à progression
La pause thérapeutique : méta-analyse
Auteurs, années Maughan, 2003 Chibaudel, 2009 (OPTIMOX2)
Adams, 2011 (MRC COIN)
Wasan, 2012 (MRC COIN-b)
Nombre de patients randomisés 354 216 1 037 169
Âge médian (ans) 64 67 63 64
CT initiale De Gramont, FU infusionnel ou raltitrexed
mFOLFOX7 FOLFOX ou XELOX
5-FU + oxaliplatine + cétuximab
CT continue Idem que initialement OPTIMOX1 Idem que initialement Cétuximab
Objectif principal SG Durée de contrôle de la maladie SG Survie sans échec
thérapeutique
Objectifs secondaires SSP, QoL, toxicité, taux de réponse
SG, SSP, taux de réponse
SSP, toxicité, taux de réponse, QoL SG, toxicité, tolérance
SG, bras continu versus intermittent
11,3 versus 10,8 mois
23,8 versus 19,5 mois
15,8 versus 14,4 mois
20,1 versus 18,4 mois
SG (HR, IC95) HR = 0,87,
IC95 : 0,69-1,10 HR = 0,85,
IC95 : 0,62-1,17 HR = 0,92,
IC95 : 0,82-1,04 HR = 0,80,
IC95 : 0,52-1,24
Intervalle sans CT (bras intermittent) 4,3 mois 3,9 mois 3,7 mois 3,7 mois
Patients ayant reçu 2 lignes de CT (bras continu) 30 % 63 % 62 % Non renseigné
Patients ayant reçu 2 lignes de CT (bras intermittent) 35 % 51 % 52 % Non renseigné
Suivi médian 16,8 mois 40,7 mois 20,9 (bras continu) 21,8 mois (bras intermittent) Non renseigné
ESMO 2012 - D’après Pereira AAL et al., abstr. 528PD, actualisé
} Amélioration modeste de la SG en faveur de la poursuite de la CT jusqu’à progression par rapport à la pause thérapeutique complète
} Doit être mis en regard du bénéfice en termes de qualité de vie
ü Temps moyen sans chimiothérapie : 3,8 mois ü Survie globale
Hazard ratioi.v. random. IC95
0,01 0,1En faveur
de la CT continueEn faveur
du traitement intermittent
1 10 100
ÉtudesHazard ratio
i.v. random. IC95
Maughan, 2003 0,87 (0,69-1,10)Chibaudel, 2009 0,85 (0,62-1,17)Adams, 2011 0,92 (0,82-1,04)Wasan, 2012 0,80 (0,52-1,24)
Total (IC95) 0,90 (0,82-0,99)
La pause thérapeutique : méta-analyse
Pauses après bi-chimio +/- thérapie ciblée
Pause complète Thérapie ciblée seule
5FU seul
Poursuite bi-chimio +/- ciblée
Méta-analyse plutôt contre la pause
TTD capox beva puis Beva = capox + beva
Optimox 1 entretien 6 mois = FOLFOX continu
Thérapie ciblée seule
- COIN Folfox cetux puis cetux tendance > - TIME Folfiri puis cetux ? - AIO 0207 Folfox beva puis beva non > pause - PRODIGE 9 Folfiri puis beva. beva non > pause
Pas de comparaison beva versus cetux
Pas de comparaison
Thérapie ciblée + 5FU
- AIO 0207 Folfox beva puis 5FU + beva non > pause - CAIRO 3 Capox beva puis Cape + beva > pause
- AIO 0207 Folfox puis 5FU+beva non > beva
Pas de comparaison
Que proposer au patient ?
} Le 5FU monothérapie ? } La pause complète ? } A discuter avec lui
.
Falcone A et al. JCO 2007;25:1670-1676
Oxali 85 LV 400 5-FU 2400
FOLFIRINOX (France)
5FUb 400 Irinotecan
180
Oxali 85 LV 200 5-FU 3200
FOLFOXIRI (Italie)
Irinotecan 165
Que faire si on commence par une trithérapie FOLFIRINOX ?
FOLFOXIRI
} ASCO 2006 } Folfoxiri versus Folfiri. 244 patients } Toxicités : Folfiri Folfoxiri
} Diarrhée grade 3-4 12% 20% } Vomissements grade 3-4 2% 7% } Stomatite grade 3-4 3% 5% } Neurotoxicité périphérique grade 2-3 0% 20%
} Neutropénie grade 4 11% 17% } Neutropénie fébrile 3% 5%
Falcone A et al. JCO 2007;25:1670-1676
FOLFOXIRI } ASCO 2006 Folfoxiri versus Folfiri 244 patients
} Avec un suivi moyen 15.2 mois Folfiri Folfoxiri
} Progressions : 112 104 } Décès 81 65 } SSP 6.9 9.8 mois HR : 0.63
p = 0.0006 } Survie globale 16.7 22.6 mois HR : 0.70
p=0.032
Falcone A et al. JCO 2007;25:1670-1676
.
Falcone A et al. JCO 2007;25:1670-1676
©2007 by American Society of Clinical Oncology
FOLFOXIRI
Que faire si on commence par une trithérapie FOLFIRINOX ?
} Essai du GONO. Falcone A. JCO 2007 : FOLFOXIRI 6 mois } Echec de l’obtention de la résécabilité à 3 mois et à 6 mois : 64 %
des patients avec foie seul site, 85 % pour l’ensemble } Changement de trithérapie ?
} FOLFIRI (ou FOLFOX) – cetuximab (RAS non muté) } FOLFIRI (ou FOLFOX) – bevacizumab } Pas de donnée scientifique validant cette stratégie
} Poursuite jusqu’à toxicité ou progression ? } Désescalade thérapeutique ?
} Folfiri } (Folfox) } LV5FU2 : puis ré-escalade à la progression } GONO « seconde ligne » 76 % : reprise FOLFOX (12%), FOLFIRI (22%)
FOLFOXIRI (14%), Mitomycine (14 %) cetuximab (2%), autres (14%)
R
FOLFOXIRI + BEVACIZUMAB
à Objectif principal : PFS avec HR 0,75
A. Falcone, et al., ASCO 2013, A 3505
l Schéma de l’étude
FOLFIRI + BEVA BEV 5 mg/kg, irinotecan 180 mg/m2, LV 200 mg/m2, 5FU bolus 400 mg/m2,
5FU infusion 2400 mg/m2 sur 48h, J1-J14
CCRm non résécable L1
OMS 0-‐2
12 cycles puis relais par 5FU + BEVA jusqu’à
progression
FOLFOXIRI + BEVA BEV 5 mg/kg, irinotecan 165 mg/m2,
oxaliplatine 85 mg/m2, LV 200 mg/m2, 5FU infusion 3200 mg/m2 sur 48h, J1-J14
FOLFOXIRI + BEVA en 1ère ligne du CCRm non résécable : Objectif principal : PFS
0 6 12 18 24 30 36 42 48 0
20
40
60
80
100
Temps (mois)
PFS
54 60
0 0
0 0
3 8
10 15
22 27
42 64
93 125
198 203
256 252
FOLFOXIRI + bev FOLFIRI + bev
Suivi médian : 26,6 mois
N° at risk FOLFIRI+bev FOLFOXIRI + bev
0 3
0 1
PD-‐free rate at 2 years : 11,4% vs 20,3%
A. Falcone, et al., ASCO 2013, A 3505
Événements SSP médiane
FOLFIRI + bev 225 9,7 mois
FOLFOXIRI+ bev 199 12,2 mois
UnstraLfied HR : 0,73 (0,60-‐0,88) P = 0,0012
StraLfied HR : 0,71 (0,59-‐0,86) P = 0,0006
FOLFOXIRI+ BEVACIZUMAB : Objectifs secondaires
A. Falcone, et al., ASCO 2013, A 3505
l Taux de réponse REPONSE (%) FOLFOXIRI BEVA FOLFIRI BEVA p
RR 65 53 0,006
Stable 24 32
Progression 2 5
NA 9 10
l RésecLon des MH à 12 vs 15 % sur l’ensemble de la populaOon à 28 vs 32 % pour les MH exclusives
l PFS selon T. adj. : HR = 0,68 en l’absence, HR = 1,18 avec
l SG de l’ensemble des paLents : 31 mois
A la progression sous chimiothérapie } Changer de chimiothérapie cf. TNCD } Changer de chimiothérapie en gardant la même thérapie
ciblée ? } Anti-VEGF : 2 essais en faveur de la poursuite } Anti-EGFr : pas d’essai
} Changer à la fois de chimiothérapie et de thérapie ciblée ? } PRODIGE 18 } SPIRITT, SWOG
Poursuite de l’anti-VEGF lors du changement de chimiothérapie
} Etude TML et BEBYP (phase II italienne) : poursuite du bevacizumab
} Etude VELOUR (changement d’anti-VEGF) : différence significative en SSP, pas en SG
} PRODIGE 18 : à progression sous bi-chimiothérapie + bevacizumab } Changer de chimio et de biothérapie } Changer de chimio et garder bevacizumab
Etude TML : bevacizumab poursuivi au changement de chimiothérapie : Survie Globale en ITT
OS esLm
ate
Time (months)
1.0
0.8
0.6
0.4
0.2
0 0 6 12 18 24 30 36 42 48
No. at risk CT 410 293 162 51 24 7 3 2 0 BEV + CT 409 328 188 64 29 13 4 1 0
9.8 mo 11.2 mo
CT (n=410) BEV + CT (n=409)
UnstraLfieda HR: 0.81 (95% CI: 0.69–0.94) p=0.0062 (log-‐rank test)
StraLfiedb HR: 0.83 (95% CI: 0.71–0.97) p=0.0211 (log-‐rank test)
Median follow-‐up: CT, 9.6 months (range 0–45.5); BEV + CT, 11.1 months (range 0.3–44.0)
aPrimary analysis method; bStra;fied by first-‐line CT (oxalipla;n-‐based, irinotecan-‐based), first-‐line PFS (≤9 months, >9 months), ;me from last dose of BEV (≤42 days, >42 days), ECOG performance status at baseline (0, ≥1) D. Arnold et al., ASCO2012, A 3503 Delta médiane : 1,4 mois
Aflibercept : SSP chez les patients ayant reçu du bevacizumab en première ligne
0 3 15
Time (months)
30 6 9 12 18 21 24 27
1.0
0.0
0.9
0.8
0.7
0.6
0.5
0.4
0.3
0.2
0.1
Symbol= Censor Placebo/FOLFIRI
Aflibercept/FOLFIRI
Median = 3,9 months Median = 6,7 months
HR : 0,661 [95% CI : 0,512-‐0,852]
187
186
96
124
33
66
19
23
6
3
2
2
Placebo
AFLI
Number at risk
8
7
C. Allegra et al., ASCO 2012, A 3505 Analyse de sous-groupe planifiée
Aflibercept : SG chez les patients ayant reçu du bevacizumab en première ligne
0 3 15
Time (months)
30 6 9 12 18 21 24 27 33
1.0
0.0
0.9
0.8
0.7
0.6
0.5
0.4
0.3
0.2
0.1
Symbol= Censor Placebo/FOLFIRI
Aflibercept/FOLFIRI
Median = 11,7 months Median = 12,5 months
HR : 0,862 [95,34% CI : 0,673-‐1,104]
187
186
170
178
138
150
115
121
54
59
37
36
Placebo
AFLI
Number at risk
81
89
13
13
22
22
C. Allegra et al., ASCO 2012, A 3505 Analyse de sous-groupe planifiée
Delta médiane 0,8 mois
PRODIGE 18 : après bi-chimio + bevacizumab
} Critère principal : survie sans progression (SSP) à 4 mois
} Critères secondaires : taux de réponse, SSP, survie globale, tolérance, qualité de vie
Amendement juin 2014 : KRAS sauvage exons 3,4 ; NRAS sauvage exons 2, 3, 4
Jusqu’à progression ou toxicité limitante
Évaluation TDM toutes les 6 semaines
Critères principaux d’inclusion • CCRM • KRAS sauvage (exon 2) • Progression après première ligne par fluoropyrimidine + irinotécan ou oxaliplatine et bévacizumab • PS ECOG 0 ou 1
(n = 130)
Bras A mFOLFOX6 ou FOLFIRI
+ bévacizumab (n = 65)
Bras B mFOLFOX6 ou FOLFIRI
+ cétuximab (n = 65)
R
1:1
CT crossover
Congrès américain d’oncologie 2016 - D’après Hiret S et al., abstr. 3514, actualisé
PRODIGE 18 : après bi-chimio + bevacizumab
CT + bévacizumab (n = 65)
CT + cétuximab (n = 65)
SSP à 4 mois, % (IC95) 82 (72-91) 68 (56-79) RO, % (IC95) 25 (14-35) 32 (20-44)
Congrès américain d’oncologie 2016 - D’après Hiret S et al., abstr. 3514, actualisé
è Chez des patients atteints CCRM RAS sauvage en progression après CT + bévacizumab, il n’existe pas d’arguments dans cette étude de phase II pour le switch vers CT + cétuximab en deuxième ligne
Mois Mois
Survie globale Survie sans progression Bévacizumab
Cétuximab Bévacizumab
Cétuximab
(%) (%) Médiane
(IC95)
19,3 (12,0-23,5)
11,4 (7,7-16,8)
Médiane (IC95)
7,3 (5,8-8,5)
5,7 (4,4-7,1)
Bevacizumab ou cetuximab en première ligne : que choisir ?
Etude FIRE 3: Design de l’étude
} Objectif principal : Taux de Réponse en ITT } Objectifs secondaires :
} PFS } Survie globale } Intensité de la réponse
FOLFIRI + CTX 400 puis 250 mg/m2
FOLFIRI + BEV 5 mg/kg
R
V. Heinemann et al., Lancet Oncol 2014
735 CCRm non prétraités
ê 592 KRAS WT
Etude FIRE 3 : Taux de réponse
} Objectif principal : Taux de réponse (TR)
FOLFIRI + Cetuximab FOLFIRI + Bevacizumab Odds raLo p
TR % 95%-‐CI % 95%-‐CI
En ITT (N=592) 62.0 56.2 -‐ 67.5 58.0 52.1 -‐ 63.7 1.18
0.85 -‐ 1.64 0.183
Evaluables pour la réponse (N=526)
72.2 66.2 -‐ 77.6 63.1 57.1 -‐ 68.9 1.52 1.05 -‐ 2.19 0.017
p = Fisher’s exact test (one-sided)
V. Heinemann et al., Lancet Oncol 2014
Etude FIRE 3 : Survie sans progression
12 24 36 48
Mois depuis début du traitement
0 0.0
0.25
0.75
1.0
Prob
abilité de survie
60
0.50
72
297 295
N° at risk 100 99
19 15
10 6
5 4
3
Evénements n/N (%)
SSP médiane (mois)
95%-‐CI
FOLFIRI + Cetuximab
250/297 (84,2%) 10,0 8,8 -‐ 10,8
FOLFIRI + Bevacizumab
242/295 (82,0%) 10,3 9,8 -‐ 11,3
HR 1,06 (95% CI 0,88 -‐ 1,26) Log-‐rank p=0,547
V. Heinemann et al., Lancet Oncol 2014
Etude FIRE 3 : Survie globale
12 24 36 48
Mois depuis début du traitement
0 0.0
0.25
0.75
1.0
Prob
abilité de survie
60
0.50
72
297 295
N° at risk 218 214
111 111
60 47
29 18
9
Evénements n/N (%)
SG médiane (mois) 95%-‐CI
FOLFIRI + Cetuximab
158/297 (53,2%) 28,7 24,0 -‐ 36,6
FOLFIRI + Bevacizumab
185/295 (62,7%) 25,0 22,7 -‐ 27,6
HR 0,77 (95% CI 0,62 -‐ 0,96) Log-‐rank p=0,017
2
V. Heinemann et al., Lancet Oncol 2014
Etude FIRE 3: Traitements de 2ème ligne
FOLFIRI + Cetuximab n=297
FOLFIRI + Bevacizumab n=295
P
Tout traitement en 2ème ligne, %
65.7 61.7 0.347
Bevacizumab En 2ème ligne, %
48.2 17.6
AnL-‐EGFR En 2ème ligne, %
14.4 42.9
P = two-sided Fisher’s exact test p
V. Heinemann et al., Lancet Oncol 2014
FIRE 3 : Impact des mutations RAS
Rare KRAS mutations NRAS mutations
~ 50% ~ 40%
~ 10%
RAS wt KRAS mut
Nouvelle RAS mut
V. Heinemann et al., ESMO 2013, A O-17
Douillard et al., New Engl J Med 2013; 369:1023-24
RAS wt
12 24 36 48 Mois depuis début du traitement
0 0.0
0.25
0.75
1.0 P
roba
bilit
é de
sur
vie
60
0.50
72
171 171
N° at risk 128 127
71 68
39 26
20 48
6
HR 0,70 (95% CI : 0,53 – 0,92) Log-rank p=0,011
FIRE 3 : Survie globale - RAS* wild type
Evénements n/N (%)
médiane (mois) 95%-‐CI
FOLFIRI + Cetuximab
91/171 (53,2%) 33,1 24,5 -‐ 39,4
FOLFIRI + Bevacizumab
110/171 (64,3%) 25,6 22,7 -‐ 28,6
*KRAS and NRAS exon 2,3 and 4 wild-type
1
Δ = 7,5 mois
V. Heinemann et al., Lancet Oncol 2014
CALGB/SWOG 80405 ASCO 2014
» Pas de détermination RAS complète » 14 % de patients en situation néo-adjuvante : cetux néfaste dans new-EPOC » Peu d’arrêts pour progression : 27 % bras beva 32 % bras cetux
100
80
60
40
20
0
% S
ans
évèn
emen
ts
0 12 24 36 48 60 72 84 Temps (Mois)
P = 0.34 HR 0.925 (0.78-1.09)
Arm N (Evénements)
SG (m) médiane 95% CI
Chemo + Cetux 578 (375) 29.9 27.0-32.9
Chemo + Bev 559 (371) 29.0 25.7-31.2
75% FOLFOX
FIRE 3 : Conclusions
» Détermination complète du statut RAS indispensable avant prescription d’anti-EGFR
» Résultats complets en 2016 ou 2017 de l’essai du CALGB ?
» Chez les patients sans mutation RAS : commencer par FOLFIRI-cetuximab ?
ESMO 2012 - D’après Van Custem EJD et al., abstr. LBA18 actualisé
69
} Stratification } Région } Traitement anti-angiogénique antérieur (O/N) } Temps jusqu’au stade métastatique
➜ Rappel : résultats de SSP et de SG en faveur du régorafénib : HR = 0,49 ; IC95 : 0,42-0,58 (p < 0,000001) et HR = 0,77 ; IC95 : 0,64-0,94 (p = 0,0052) respectivement (Van Custem EJD et al., ASCO 2012, abstr. 3502)
Étude CORRECT : phase III randomisée régorafénib au-delà de la 2e ligne
ü Critères de jugement – Principal : SG (HR de 0,75 en faveur
du bras expérimental) – Secondaires : SG, RO, toxicité,
biomarqueurs, pharmacocinétique
CCRm après échec
des molécules actives (n = 760)
Régorafénib + soins de support (n = 505)
160 mg × 1/j 3 sem./4
Placebo + soins de support (n = 255) 3 sem./4
R 2:1
Poursuite du traitement jusqu’à
progression, toxicité ou refus du
patient
➜ Confirmation de l’efficacité du régorafénib après échec de toutes les molécules actives dans tous les sous-groupes ESMO 2012 - D’après Van Custem EJD et al., abstr. LBA18, actualisé
} Régorafénib après la 2e ligne
Réponse Régorafénib (n = 505)
Placebo (n = 255)
p
Contrôle de la maladie (%) 41 14,9 0,000001
Régorafénib 160 mg Placebo
Régorafénib (n = 505)
Placebo (n = 255)
SG médiane, mois IC95 6,4
5,8-7,0 5,0
4,4-5,9
HR = 0,79 ; IC95 : 0,66-0,94
p 0,0038
SG à 6 mois (%) 52,2 43,1
SG à 12 mois (%) 24,1 17,0
Survie Globale
Delta médiane : 1,4 mois
Régorafenib : tolérance Effets indésirables % Regorafenib
n=505 Placebo n=253
Tous grades Gr ade 3 Grade 4 Grade 5 Tous grades Grade 3 Grade 4 Grade 5
Syndrome main pied 46.6 16.6 0 0 7.5 0.4 0 0
FaLgue 47.4 9.2 0.4 0 28.1 4.7 0.4 0
Hypertension 27.8 7.2 0 0 5.9 0.8 0 0
Diarrhée 33.8 7.0 0.2 0 8.3 0.8 0 0
Rash/desquamaLon 26.0 5.8 0 0 4.0 0 0 0
Anorexie 30.4 3.2 0 0 15.4 2.8 0 0
Mucites orales 27.2 3.0 0 0 3.6 0 0 0
Thrombocytopénie 12.6 2.6 0.2 0 2.0 0.4 0 0
Fièvre 10.4 0.8 0 0 2.8 0 0 0
Nausée 14.4 0.4 0 0 11.1 0 0 0
Adverse events leading to permanent Tx disconLnuaLon
8.2% 1.2%
TAS 102 : un nouvel anti-mitotique
} Trifluridine, analogue de la thymidine + tipiracil hydrochloride, inhibiteur de la thymidine
phosphorylase
} Essai Recourse } Cf. essai CORRECT } Survie globale : 7,1 mois vs 5,3 mois sous placebo HR 0,68 ( 0.58 - 0.81; p<0.001) } Effets secondaires hématologiques proches de ceux du 5FU
Mayer RJ, NEJM 2016
Essai Recourse TAS102
Mayer RJ, NEJM 2016
TAS 102 Placebo
Fin
Chimio + bevacizumab : pauses sans chimio
} Etude du TTD (Espagne) } Xelox + beva 6 cycles de 3 semaines } Puis randomisation
} Beva + xelox } Beva seul
Díaz-Rubio E et al. The Oncologist 2012;17:15-25
©2012 by AlphaMed Press
Survie sans progression
Survie globale
Chimio + bevacizumab : pauses sans chimio
©2012 by AlphaMed Press
- On peut faire une pause en poursuivant bevacizumab seul - Pas de comparaison avec
- un bras de pause complète - un bras de 5FU seul
Quel genre de pause ?
Pause complète sans chimio ni thérapie ciblée vs thérapie ciblée poursuivie seule } Après chimio + EGFr :
} Avec FOLFOX : essai COIN-B : petite phase II plutôt favorable à la maintenance par cetuximab (actif en monothérapie)
} Avec FOLFIRI : essai PRODIGE-Time débuté } Après chimio + anti-VEGF : essai FFCD-PRODIGE 9
terminé
CAIRO 3 : entretien par Capécitabine +Bevacizumab
pause
Capécitabine + bevacizumab
R
538 patients CCRM
L1 RP ou SD
Après 6 CAPOX
M. Koopman, et al., ASCO 2013, A 3502
à Objectif principal : PFS 2* *Temps jusqu’à la 2ème progression sous capox
PFS 2 * PFS 1
Reprise Capox
PD PD
Bras Pause Bras
Entretien HR ajusté
N 279 279
PFS 1 4,1 8,5 HR 0,41 P<0,001
PFS 2 10,5 11,8 HR 0,77 p<0,007
OS 18,2 21,7 HR 0,8 P=0,035
M. Koopman, et al., ASCO 2013, A 3502
pause complète < capécitabine+bevacizumab
CAIRO 3 : entretien par Capécitabine + Bevacizumab
PFS 1
PFS
1 pr
obab
ility
Temps (mois)
0.0
0.2
0.4
0.6
1.0
0 6 12 18 24 30 36
Observation
Maintenance
0.8
Adjusted HR 0,41; p<0,001
279 279
85 172
18 89
9 44
6 29
6 15
3 9
P value <0,00001
PFS
2 pr
obab
ility
Temps (mois)
0.0
0.2
0.4
0.6
1.0
0 6 12 18 24 30 36
Observation
Maintenance
0.8
Adjusted HR 0,77 ; p=0,007
279 279
207 207
111 130
42 65
16 38
11 23
4 12
P value = 0.028
Objectif principal : PFS 2
OS médiane (mois) (95%-‐CI)
ObservaLon 10,5 (9,3 – 12,3)
Maintenance 11,8 (10,2 – 13,3)
StraLfied HR 0,81 (0,67 -‐ 0,98)
OS médiane (mois) (95%-‐CI)
ObservaLon 4,1 (3,9 -‐ 4,4)
Maintenance 8,5 (6,9 -‐ 10,2)
StraLfied HR 0,44 (0,36 -‐ 0,53)
M. Koopman, et al., ASCO 2013, A 3502
CAIRO 3 : entretien par Capécitabine +Bevacizumab
Médiane de SG en mois
CAIRO 3 : Survie globale selon réponse au traitement d’induction
p<0.0001
SG p
roba
bilit
é
Temps (mois)
0.0
0.2
0.4
0.6
1.0
0 12 24 36 48 60
0.8
M. Koopman et al., ASCO 2014, A 3504
RC/RP (n=366)
Observation 18,8 m [95% CI: 17,6-22,1] Maintenance 24,1 m [95% CI: 22,4-27,5]
SD (n=191)
Observation 15,2 m [95% CI: 13,1-18,8] Maintenance 16,9 m [95% CI: 14,2-19,3]
Traitement d’induction par : 6 cycles de CAPOX-B avant randomisation non inclus (4-5 mois)
Médiane de SG en mois
Traitement d’induction par : 6 cycles de CAPOX-B avant randomisation non inclus (4-5 mois)
CAIRO 3 : Survie globale selon bras de traitement et caractéristiques tumorales
p<0.0001 SG p
roba
bilit
é
Temps (mois)
0.0
0.2
0.4
0.6
1.0
0 12 24 36 48 60
0.8
M. Koopman et al., ASCO 2014, A 3504
Metachrone (n=147) Observation 25,8 m [95% CI: 19,2-31,4] Maintenance 24,5 m [95% CI: 22,0-30,4]
Synchrone-R (n=180) Observation 18,0 m [95% CI: 14,6-21,7] Maintenance 25,0 m [95% CI: 21,2-18,3]
Synchrone-nR (n=230) Observation 16,3 m [95% CI: 14,1-18,3] Maintenance 14,9 m [95% CI: 11,8-19,0]
R=Tumeur primitive Réséquée ; nR non Réséquée
Quel est le meilleur traitement d’entretien ? Essai AIO 0207
Bev
5FU + Bev
à Objectif principal TTFS ( Time To Failure Strategy=équivalent à la SSP 1 si pas de réintroduction)
à Objectifs secondaires : SPS, SG à Suivi médian = 27 mois
Pause complète
R 5FU+Ox+Bev 24 semaines
(n=840)
SD ou PR n=473
l CCRM L1, étude de non infériorité
D. Arnold et al. ASCO 2014, A 3503
Critère d'évaluation principal TFS : Bev vs. FP/Bev
0.0
0.2
0.4
0.6
0.8
1.0 Taux sa
ns évène
men
t FP/Bev: n=141, 115 évènements, médiane = 6.8 mois Bev: n=153, 129 évènements, médiane = 6.5 mois
0 4 8 12 16 20 24 28 32 36 38 2 6 10 14 18 22 26 30 34 HR=0.98, 95% CI: 0.76-‐1.26 Log rank test: p=0.85
Temps (mois)
D. Arnold et al. ASCO 2014, A 3503
Critère d'évaluation principal TFS : sans thérapie vs. FP/Bev
Temps (mois) 0.0
0.2
0.4
0.6
0.8
1.0 Taux sa
ns évène
men
t FP/Bev: n=141, 115 évènements, médian e= 6.8 mois Sans thérapie : n=153, 138 évènements, médiane = 6.1 mois
0 4 8 12 16 20 24 28 32 36 38 2 6 10 14 18 22 26 30 34 HR=1.22, 95% CI: 0.96-‐1.57 Log rank test: p=0.11
D. Arnold et al. ASCO 2014, A 3503
Survie Globale depuis le début de la maintenance
FP/be v: n=157, 70 évènements, médiane = 23.8 mois Bev : n=156, 67 évènements, médiane = 26.2 mois Sans thérapie : n=156, 66 évènements, médiane = 23.1 mois
0 5 10 15 20 25 30 35 40 45 Temps (mois)
0.0
0.2
0.4
0.6
0.8
1.0
SG médiane tous paOents: 23.7 mois (depuis randomisaOon)
N=473 Interim analysis: 203 évènements Log rank p=0.70
Taux sa
ns évène
men
t
D. Arnold et al. ASCO 2014, A 3503
l Pourquoi si peu de réintroduction ? (progression, toxicité, chir des métastases)
l A noter l’absence de bras par 5FU seul (seul standard d’entretien formellement démontré)
5FU+Bev Bev Pause p
Réintroduction 5FU+OX+Bev 21% 43% 45% <0,05
SSP 6,2 4,8 3,6 <0,0001
SG (depuis R) 23.8 26.2 23,1 0,7
Quel est le meilleur traitement d’entretien ? Essai AIO 0207
l 60% de répondeurs 40% de stables
D. Arnold et al. ASCO 2014, A 3503
Quel est le meilleur traitement d’entretien ? Essais AIO 0207 et CAIRO 3
} CAIRO 3 montre un bénéfice net du traitement d’entretien par 5FU-beva en PFS2 chez tous les malades mais une simple tendance pour la SG.
} AIO 0207 montre que le traitement d’entretien par 5FU-beva peut représenter un standard.
} si un petit effet du traitement d’entretien par beva seul a pu être démontré, il ne semble pas cliniquement pertinent.
} La recherche de facteurs prédictifs du bénéfice d’une pause complète reste un challenge majeur +++
Que faire si on commence par une trithérapie ? } FOLFIRINOX - FOLFOXIRI
} 5FU + Irinotécan + oxaliplatine
} FOLFIRI + thérapie ciblée } FOLFOX + thérapie ciblée
} Laquelle choisir ? } Quel traitement d’entretien ? } Que faire lors de la progression ?
} Changer de thérapie ciblée ? } Changer de chimiothérapie ?