San Zeno, 22/10/2015

Il Progetto di Monitoraggio Continuo

Prof. Claudio Clini, m.d. Docente di Epidemiologia e Biostatistica, Università degli studi di Roma Tor Vergata

Direttore Scientifico Network Innovazione in Sanità di Federsanità ANCI, RomaDott. Diego Serraino, m.d.

Direttore Unità Operativa Complessa di Epidemiologia e BiostatisticaCentro di Riferimento Oncologico IRCSS di Aviano

IL RISCHIO

Nasce l'uomo a fatica,Ed è rischio di morte il nascimento.

Giacomo Leopardi: Canto notturno di un pastore errante dell’Asia

NON C’È SVILUPPO SENZA IL RISCHIO AD ESSO CONNESSO

IL RISCHIO È PARTE DELL’EVOLUZIONE DI OGNI SPECIE EDESSERE VIVENTE

L’ANALISI DEL RISCHIO E LA SUA ACCETTAZIONE SONO PARTEINTEGRANTE DELLO SVILUPPO DELL’UMANITÀ, FIN DALLA SUAORIGINE

LA PREVENZIONE NON SARÀ MAI IN GRADO DI ANNULLARE IRISCHI DI UNA ECOLOGIA EVOLUTIVA

CAUSALITÀ DIRETTA

Modello medico tradizionale Eziopatogenesi a causalità diretta che individua una relazione di tipo lineare edeterministica, tra la causa (il fattore di rischio) e l’effetto (il disturbo). Presuppone l'identificazione di una determinata noxa patogena responsabile di unospecifico quadro sintomatologico. Questa prospettiva prefigura e ricerca la relazione lineare fra causa e effetto

Spazio futuro

Spazio passato

tempotempo

osservatore

L’INSIEME DELLE CONDIZIONI A CARICO DELL’INDIVIDUO E/O DELL’AMBIENTE POSSONO COMPORTARE UN DANNO EVOLUTIVO.

Tre possibili prospettive analitiche generali:1) La prospettiva della causalità diretta (De Ajuriaguerra e Marcelli)2) La prospettiva della causalità multifattoriale (Anthony, Chiland e Koupernik)3) Per meccanismi e processi (Rutter)

APPROCCIO CUMULATIVO E MULTIFATTORIALE

Logica sommatoria: più fattori piuttosto di uno Causalità quantitativa: raggiungimento soglia Interazione dinamica fra fattori distali e prossimali di rischio (Baldwin e Cole, 1990) Fattori prossimali esercitano la loro influenza direttamente sugli individui e funzionano quali regolatori o mediatori rispetto ai fattori distali Un esempio classico: interazione tra condizioni di povertà economica/ cure parentali

PER MECCANISMI E PROCESSI

La focalizzazione sui processi è incentrato sulla necessità diconsiderare le condizioni di rischio non come una semplicesommatoria di singoli fattori, ma come processi determinati dalleforze sinergiche che si attivano dalla costante interazione tra glielementi attivi in gioco (Rutter, 1990).Assumono così importanza i rapporti e le dinamiche che si vengonoad instaurare fra i fattori biologici, genetici e comportamentalidell'individuo, le caratteristiche dell'ambiente in cui le personevivono e la qualità delle relazioni che sperimentano

IL RISCHIO SU BASE BIOSTATISTICA ED EPIDEMIOLOGIA

Nel corso degli ultimi anni si è assistito a un aumento dellasensibilità dell’opinione pubblica nei confronti delle tematiche disalute pubblica legate al rischio di inquinamento ambientale esono sempre più frequenti le segnalazioni di presunteaggregazioni spaziali e/o temporali (cluster) di malattie in areecaratterizzate dalla presenza di sorgenti inquinanti che generanopreoccupazione, in particolare tra le persone che risiedono o chelavorano in tali aree, quali insediamenti industriali, discariche,inceneritori etc.

Gli studi epidemiologici, in genere, si incentrano sulla valutazione dipatologie in aree progressivamente distanti dalla presunta fonteinquinante, come approssimazione dell’esposizione.Questo approccio assume che il livello di esposizione vari in modoinversamente proporzionale alla distanza dalla fonte puntiforme.Data quindi una sorgente, al fine di individuare la popolazione a rischio,ovvero i soggetti esposti, vengono tracciate una serie di aree intorno allasorgente stessa. All’interno di ciascuna corona, l’esposizione vieneconsiderata uguale per ogni individuo.Questa tecnica risulta relativamente semplice e costo-efficace, ma il soloutilizzo della vicinanza alla fonte, come approssimazione dell’esposizione,presenta delle limitazioni.

Diversi sono i fattori che potrebbero modificare la dispersione degli inquinanti ela ricaduta degli stessi al suolo: le condizioni meteorologiche (venti prevalenti),ad esempio, ma anche le caratteristiche dei processi produttivi, ad esempiol’altezza di una canna fumaria industriale e la velocità di efflusso. Inoltre, datoche alcune zone di influenza possono essere molto vaste, c’è la possibilità che isoggetti, all’interno delle diverse aree, siano esposti anche ad altri inquinanti(come quelli emessi da traffico veicolare o da svariate tipologie di impiantiproduttivi).La popolazione, inoltre, non è un’entità statica, in quanto gli individui si muovonoall’interno e all’esterno dell’area a rischio. Ancora, è possibile che soggettiresidenti in zone non considerate a rischio, passino regolarmente (ad esempioper motivi di lavoro) parte delle giornate in prossimità di sorgenti inquinanti.

ERRORE di PRIMO e SECONDO TIPO

Tra i fattori che meritano di essere tenuti in considerazione, vi è inoltre lapreoccupazione dell’opinione pubblica che può spingere alla selezione diaree particolari con tassi elevati per determinate patologie e quindi adistorsioni (tecnicamente, bias) che rendono poco attendibili i risultati finali.Anche il problema dei confondenti (cioè, fattori di rischio noti), in particolarmodo negli studi ecologici di malattia nei dintorni di fonti puntiformi, èsostanziale. Il livello socio-economico, ad esempio, è causa di una delleprincipali difficoltà interpretative di studi su piccole aree. Generalmente, lepersone che risiedono nei pressi di insediamenti industriali, noncostituiscono un campione casuale della popolazione, ma tendenzialmentepresentano un basso livello socioeconomico. È noto che la deprivazione siassoci a un peggiore stato di salute, costituendo pertanto potenziale causadi confondimento.

FATTORE CONFONDENTE

esposizione malattia

STUDIO della COORTE NELL’AMBITO del PROGETTO

LIFE HIA21

1: Nella definizione dell’obiettivo specifico, assolutamente condivisibile,occorre tuttavia osservare che, sebbene i fattori socioeconomici giochino unruolo importante nel determinare lo stato di salute individuale, le differenzesocio-economiche di per sé non sono sufficienti a spiegare eventualidifferenze nella frequenza di malattia o morte per le patologie note per esserepotenzialmente associate con l’inquinamento ambientale. Il limite nello studiodi coorte analizzato è, dunque, che negli obiettivi non è compreso ilpotenziale effetto di confondimento dei principali fattori di rischio legati aglistili di vita individuali.

2. Il timing della coorte prevede: inizio esposizione e arruolamentoanno 2000, durata minima esposizione 10 anni e follow-up fino al 2010.Le modalità di identificazione dei membri della coorte e l’approcciousato soddisfa pienamente i criteri usati negli studi epidemiologici dicoorte. Una coorte di circa 51.000 persone con 370.000 AP diosservazione rappresenta uno strumento potenzialmente molto utile.Non è chiaro, tuttavia, se sia stato possibile escludere la presenza dimalattie che hanno causato il ricovero e/o la morte prima dell’inclusionenella coorte. Se non è stato possibile tenere in considerazione lemalattie prevalenti (cioè quelle presenti prima dell’iniziodell’esposizione) la validità dei risultati dello studio di coorte potrebbeaverne risentito.

3. Misura della/e esposizione/i:come in molti studi diepidemiologia ambientale,anche in questo caso la storiaresidenziale è usata comeproxy della esposizione (cioè, inassenza di misurazioniindividuali tramite intervista otramite uso di parametribiologici) viene usata laresidenza e l’esposizione vienegraduata in base alla distanza.Quindi, durata della residenza(=esposizione) assieme allavicinanza alle sorgenti emissivedefiniscono il grado di ris chioindividuale. Dalle tabellevisionate non sembra che ladurata sia stata considerata.

4. Le patologie e le cause di morte sono state identificate in base al periodo dilatenza e alla letteratura scientifica come da prassi. Da notare la mancanza,tra gli indicatori sanitari, del carcinoma del polmone, unica patologianeoplastica ritenuta sicuramente associata all’inquinamento ambientale daparte dell’Agenzia Internazionale per la Ricerca sul Cancro di Lione. Ilconcetto espresso dagli autori sui dei tempi di latenza non è pienamentecondivisibile in quanto non è accertato a quale livello del processo dicancerogenesi agiscano gli inquinanti ambientali. Se si ipotizza che essiagiscano nelle fasi finali, magari interagendo con altri fattori di rischio (p.es.,fumo di sigarette), il tempo di latenza potrebbe essere molto più breve diquanto ipotizzato dagli autori.

I RISULTATI DELLO STUDIO DI COORTE1. RICOVERI ospedalieriPremesso che nella letteratura scientifica lafrequenza dei ricoveri non è generalmentericonosciuta uno strumento valido per gli studieziologici, si mettono in luce i seguenti aspetti:Un eccesso significativo del 18% (6%-22%) diricoveri in entrambi i sessi per i residenti nella areaad alta ricaduta è dimostrato solo per le malattiecardiovascolari nel loro complesso. Da notare lamancanza di eccesso per le malattie ischemiche,le patologie a più alto rischio in aree di crisiambientale. Per le malattie urinarie, l’eccesso nonè concorde nei due sessi e nei maschi, l’eccessodi rischio più alto è nei residenti nella zona amedia ricaduta.L’affermazione di 23 HR >1 con due HRsignificativi p<0.10 non si ritiene indicativa di unaumento di rischio per i motivi su esposti anche inconsiderazione del fatto che sono stati effettuatipiù di 20 test e solo per una questione puramentecasuale è possibile che il 10% (=p 0.10) di questi(=2) siano diversi da 1.

2. La mortalità:a. non tumorale: per la mortalità generale eper nessuna delle patologie oggetto di esamele tabelle mostrano un eccesso di rischiocoerente nei due sessi.b. mortalità tumorale: nessuna associazionecon le patologie note per esserepotenzialmente associate a inquinamentoambientale.

Le tabelle mostrano inoltre una serie di causedi morte per le quali sembra esserci un effettoprotettivo dell’esposizione ambientale. Unaassociazione protettiva ovviamente daapprofondire.

Tuttavia le analisi svolte hanno evidenziatoalcuni elementi significativi ed in particolare:• che le esposizioni alle diverse fonti devonoessere considerate in modo complessivo aifini della comprensione della relazione traesposizione cumulativa nel tempo e effettisulla salute;• che le stime di rischio ottenute hannoprevalentemente valore indicativo di unpotenziale rischio e non di associazionicausa-effetto conclamate;• che tra le numerose analisi effettuateemergono alcuni elementi per i quali occorreprecisare il ruolo delle diverse esposizioni(inceneritore ed altre fonti emissive);

I risultati presentati non evidenziano un aumento di frequenza di ricoveri permalattie ischemiche e malattie respiratorie acute nella coorte degli esposti.Questa osservazione di per sé suggerisce assenza di effetti significativi sullasalute pubblica.

Data l’ottima composizione della coorte, sipotrebbero approfondire alcuni degli aspetti sopraricordati e attivare un monitoraggio dellapopolazione esposta, al fine di ottenere valutazioniscientifiche compatibili con “la coerenza dei rischi”negli uomini e nelle donne nelle aree di ricaduta. Inparticolare approfondite ricerche epidemiologicheandrebbero effettuate in relazione all’aumento delrischio di morte per malattie ischemiche negliuomini (non nelle donne) e per malattie respiratorieacute nelle donne (non negli uomini) cherappresenta tuttavia, anche se non statisticamentesignificativa, una osservazione che merita unapprofondimento. Infatti, sono questi i due principaligruppi di patologie note per essere associate conl’inquinamento ambientale.

• che segnali statisticamente significativi sono emersi per le malattiecardiovascolari per i soli maschi e per le malattie respiratorie acute per lesole femmine, osservazione che implica la necessità di unapprofondimento per comprendere le differenze tra maschi e femmine.

Il Progetto di Monitoraggio Continuo

Attivare un monitoraggio della popolazione esposta, inclusa nellacoorte sopra descritta, al fine di continuare le valutazioni dei rischiambientali e sanitari della popolazione dei comuni di Arezzo eCivitella in un arco temporale più ampio di quanto previsto dalprogetto originale, in quanto un prolungato arco temporale diosservazione permette di meglio sfruttare le potenzialità informativedella coorte e di meglio mettere in correlazione i dati di naturaambientale raccolti di routine da ARPAT con quelli sanitari. Inaggiunta, a permettere di valutare eventuali effetti negativi sumalattie cronico-degenerative con lunghi tempi di latenza (p.es.,tumore del polmone e delle alte vie respiratorie), il monitoraggio sullungo periodo dei membri della coorte permette di attivare unaprocedura molto efficiente in termini di rapporto qualità/costi.Tra gli aspetti sanitari, meritano un approfondimento l’aumentatorischio di morte per malattie ischemiche negli uomini (ma non nelledonne) e quello di malattie respiratorie acute nelle donne (ma nonnegli uomini), in quanto rappresentano due gruppi di patologie noteper essere associate con l’inquinamento ambientale. In modo simile,l’aumento del rischio di morte per leucemie, sebbene nonstatisticamente significativo, è meritevole di approfondimentisoprattutto per quanto riguarda l’incidenza di queste neoplasieematologiche.

Essendo già costituita una coorte su base di popolazione di ca. 50.000 individuicon 371.000 AP di follow-up (quindi di anni/persona a rischio di ricovero/malattia),il progetto propone la continuazione del monitoraggio ambientale e sanitario dellapopolazione interessata.In termini di procedure epidemiologiche si identificano le seguenti tappe chepossono essere condotte nell’arco di un biennio: definire le variabili individuali che è possibile raccogliere, in particolare perquanto riguarda lo stato di salute al momento dell’arruolamento nella coorte, iprincipali stili di vita noti per essere associati ad un aumentato rischio di malattiae morte (e.g., fumo, peso, attività fisica, occupazione) definire la distribuzione degli anni/persona della coorte per sesso (uomini edonne separatamente), aree di ricaduta degli inquinanti, quinquenni di età (0-14,15-19, 20-24 etc – 75+), e durata dell’esposizione

Attivare la continuazione del monitoraggio della popolazione esposta

inclusa nella coorte definita dalla FASE1 al fine di prolungare le

valutazioni dei rischi ambientali e sanitari della popolazione dei

comuni di Arezzo e Civitella in un arco temporale più ampio di quanto

previsto dal progetto originale .

OBIETTIVI STUDIO DI COORTE FASE2

UN SIGNIFICATIVO ARCO TEMPORALE DI OSSERVAZIONE PERMETTE DI :

MEGLIO SFRUTTARE LE POTENZIALITÀ INFORMATIVE DELLA COORTE

MEGLIO METTERE IN CORRELAZIONE I DATI AMBIENTALI E SANITARI.

VALUTARE EVENTUALI EFFETTI NEGATIVI SU MALATTIE CRONICO-DEGENERATIVE CON LUNGHI TEMPI DI LATENZA (P.ES., TUMORE DEL POLMONEE DELLE ALTE VIE RESPIRATORIE). IL MONITORAGGIO PERMETTE DI ATTIVAREUNA PROCEDURA MOLTO EFFICIENTE IN TERMINI DI RAPPORTOQUALITÀ/COSTI.

OBIETTIVI FASE2

Tra gli aspetti sanitari meritori di approfondimenti, emersi dalla analisi già condotta, vannomenzionati in relazione ai due principali gruppi di patologie note per essere associate conl’inquinamento ambientale:

aumentato rischio di morte per malattie ischemiche solo negli uomini (ma non nelle donne)

aumentato rischio di malattie respiratorie acute solo nelle donne (ma non negli uomini)

In modo simile, l’aumento del rischio di morte per leucemie, sebbene non statisticamentesignificativo, è meritevole di approfondimenti soprattutto per quanto riguarda l’incidenza diqueste neoplasie ematologiche.

OBIETTIVI MONITORAGGIO

PROPOSTE OPERATIVE FASE2

SI PROPONE DI ATTIVARE DA SUBITO LO STUDIO DIEPIDEMIOLOGIA ANALITICA DI TIPO CASO-CONTROLLO.LA IMPLEMENTAZIONE DI QUESTA INDAGINE PREVEDE LARACCOLTA DI DATI INDIVIDUALI SU TUTTI I FATTORI DI RISCHIO PERLE MALATTIE SOPRA MENZIONATE (ES., STILI DI VITA,OCCUPAZIONE) IN AGGIUNTA ALLA STORIA RESIDENZIALE CHERIMANE L’ESPOSIZIONE PRINCIPALE.IL COINVOLGIMENTO DI COMUNE (STORIA RESIDENZIALE) E ASLAREZZO (SDO, IDENTIFICATIVI NON NOMINATIVI) E’ NECESSARIAPER LO SVOLGMENTO DELL’INDAGINE.I CASI DELLO STUDIO SONO QUELLI RILEVATI TRA T1 E T2LA BASE DELLO STUDIO È LA COORTE DINAMICA DA CUI I CASIHANNO AVUTO ORIGINE

L’UNITÀ DI MISURA DELLA BASE DELLO STUDIO ÈPERSONA‐TEMPO LA RELAZIONE DELLO STUDIO CASO-CONTROLLO CON LASOTTOSTANTE COORTE È FONDAMENTALE PER IL DISEGNO DELLOSTUDIO IL PARAMETRO DI INTERESSE È, SOLITAMENTE, IL RAPPORTOTRA I TASSI DI INCIDENZA E, DI CONSEGUENZA, LO STUDIO SI BASAIN GENERE SUI CASI INCIDENTI (NUOVI) ED ESCLUDE I CASIPREVALENTI

I casi dovrebbero essere quelli generati nella base dello studio in un intervallodi tempo definito o un loro campione rappresentativo.Le unità della base dello studio non incluse dovrebbero essere equivalenti adati mancanti completamente casuali.I controlli dovrebbero essere estratti casualmente dalla base dello studio oscelti in modo tale che l’esposizione in questo gruppo sia la stessa della basedello studio.

È possibile confrontare i dati disponibili della coorte con il sottoinsiemedella sub‐coorte selezionata