SCA SIN ELEVACIÓN ST (SCASEST)

TERAPIA ANTITROMBÓTICA ÓPTIMA 2006

J. OrtigosaServicio de CardiologíaClínica Puerta de Hierro

Madrid

SINDROMES CORONARIOS AGUDOS

Sin elevación ST

“Abrir la arteria”

1. Reperfusión farmacológica2. Reperfusión mecánica3. R. farmacológica + mecánica ?

“Mantener arteria abierta”

1. Tratamiento farmacológico2. Intervencionismo precoz

Con elevación ST

Sospecha clínica de SCAExpl. física, ECG, Troponinas

Elevación ST persistente Sin elevación ST

TrombolisisICP primaria

Heparina NF/BPM, ASAClopidogrel, BB, Nitratos

Alto riesgo Bajo riesgo

GP IIb/IIIaCoronariografía

Prueba estrés

G

• N

B

PCI-CUREPretratamiento con clopidogrel (antes ICP)

G

• N

B

CREDOBeneficio del pretratamiento con clopidogrel antes ICP

Steinhubl SR et al. JAMA 2002.

ARMYDA 2

Patti et al. Circulation 2005

Mortalidad

SCA/Angina estable, programados para ICP (255 pts)

Clopidogrel 600 mg Clopidogrel 300 mg (4-8 h pre-ICP)

Muerte/IM/RVD 30d

CPK-MB, Troponina I

ISAR-CHOICE

Mortalidad

von Beckerath. Circulation 2005;112:2946-50

Metabolito activo (ng/mL)

Agregación inducida ADP (%) (a las 4h)

60 pts CI ingresados para coronariografía

Clopidogrel 300mg 600mg 900mg

ALBION

Mortalidad

Montalescot. JACC 2006;48:931-8

Inhibición agregación (%)

Inhibición agregación (AUC)

103 pts con SCA

Clopidogrel 300mg 600mg 900mg

OASIS-7

Pts con SCASEST sometidos a estrategia invasiva precozCoronariografía e ICP <24 horasUso no restrictivo de GP IIb/IIIa

Aleatorizados

Clopidogrel dosis alta Clopidogrel dosis estándar

(600mg150mg/d, 7d75mg/d) (300m75mg/d)

≤100mg ≥300mg

ASA ASA ASA ASA

≤100mg ≥300mg

End point primario: Muerte/IM/Ictus

Clase I

Dosis carga 300mg al menos 6 horas antes de ICP

Clopidogrel (75 mg/día) -stent no recubierto: al menos 1 mes (mínimo 15 días) -stent Cypher: al menos 3meses -stent Taxus: al menos 6 meses-idealmente hasta 12 meses en pacientes sin alto riesgo de sangrado

Clase IIa

Si clopidogrel en el momento de ICP, puede ser beneficiosa la administración de un inhibidor IIb/IIIa

Dosis carga >300mg razonable para conseguir niveles mayores de antiagregación mas rápidamente, pero eficacia y seguridad menos establecidos que las de la dosis de carga de 300mg

* Aspirina: inicialmente 325 mg/día; luego 100mg/díaSmith et al. JACC 2006;47:1-121

ICPGuidelines ACC/AHA

Variabilidad respuesta a ASA/ClopidogrelReal y clínicamente importante

ASPIRINA CLOPIDOGREL

Variabilidad respuesta a ASA/ClopidogrelReal y clínicamente importante

Matetzky S et al. Circulation 2004;109:3171-75

Resistencia a Aspirina

Algo mas que una curiosidad de laboratorio

FACTORES CELULARES

Supresión insuficiente COX-1Sobreexpresión COX-2 mRNA

Activación plaquetaria inducidapor eritrocitos

Aumento NoradrenalinaGeneración 8-iso PGF2α

POLIMORFISMOSGENÉTICOS

COX-1Receptor GP IIIa

Receptor ColágenoReceptor vWF

FACTORES CLINICOS

Fallo prescipciónNo adherencia al tto

No absorciónInteracción ibuprofeno

RESISTENCIA A ASPIRINA

Bhatt et al. JACC 2004;43:1127-29

Resistencia a ClopidogrelMecanismos

Modificada de Antman E.

¿Como identificar al paciente con respuesta inadecuada –resistencia- a ASA/Clopidogrel?

Grandes limitaciones

Definir parámetro a medir y cómo lo medimos

ASPIRINA: AGREGOMETRÍA/PFA-100 CAMBIO AGREGACIÓN MÁXIMA/TARDÍA

RESISTOR ICP riesgo bajo/medio

ASA (≥81mg) 4h antesASA (≥81mg) 4h antes

No respondedor a ASA No respondedor a ASA

1º análisis VerifyNow para ASA1º análisis VerifyNow para ASA

Respondedor a ASA Respondedor a ASA

Clopidogrel 300mg ≥2h antes ICP Clopidogrel 300mg ≥2h antes ICP

2º análisis VerifyNow para clopidogrel 2º análisis VerifyNow para clopidogrel

Aleatorización según respuesta a Clopidogrel Aleatorización según respuesta a Clopidogrel

Tto habitual ICP Tto habitual ICP

Eptifibatide + HNF Eptifibatide + HNF HNF HNF

Simon D, Wang J

Prasugrel en pts con resistencia a Clopidogrel

Brandt J. ACC-2005.

Clopidogrel vs PrasugrelInhibición agregación plaquetaria

Payne. TCT-2006.

TRITON TIMI 38

SCA (STEMI o NSTEMI) & ICP programadaTratados con ASA

Aleatorizados

Prasugrel Clopidogrel

End point primario: Muerte CV/IM/Ictus

Duración media terapia: 12 meses

PRINCIPLE TIMI 44 (FASE I)

ICP electiva programadaAgregometría y biomarcadores

End point primario: IPA media (6h) en pts tratados

Clopidogrel (600mg) ASA Prasugrel (60mg)

Agregometría y biomarcadores 0.5h tras dosis carga

Anatomía adecuada para ICPAgregometría pre-ICP

ICP

Agregometría y biomarcadores pos-ICP

PRINCIPLE TIMI 44 (FASE II)

ICP

End point primario: IPA media (2 y 4 sem) en pts tratados

Clopidogrel Prasugrel (150mg x 14d) (10mg x 14d)

Eventos clínicos, Biomarcadores, Agregometría 14 días

Prasugrel Clopidogrel (10mg x 14d) (150mg x 14d)

Eventos clínicos, Biomarcadores, Agregometría 30 días

Paciente fumador con molestia centrotorácica

Infarto agudo inferoposterolateral

Inhibición GP IIb-IIIaMuerte/Infarto 30 días

G

• N

B

Inhibición GP IIb/IIIaMuerte/Infarto 30 días

Paciente fumador con molestia centrotorácica

Infarto agudo inferoposterolateral

Inhibición GP IIb-IIIa

Antes ICP Después ICP

% inhibición plaquetaria% inhibición plaquetaria

0 6 12 18 24 horas0 6 12 18 24 horas

Inhibidores Inhibidores GP IIb/IIIa (i.v.)GP IIb/IIIa (i.v.)

Clopidogrel (oral)

Aspirina (oral)Aspirina (oral)

0

10

20

30

40

50

60

70

80

90

100

Antiagregantes

ELISA IIPts con SCASEST (330 pts)Pts con SCASEST (330 pts)

ASAClopidogrel

ASAClopidogrel

Heparina BPM, EstatinaHeparina BPM, Estatina

ASAClopidogrel

Tirofiban

ASAClopidogrel

Tirofiban

Rasoul S. ESC 2005.

CPK pico Flujo TIMI<3 Sin muerte/IM

EVERESTSCASEST alto riesgo (93 pts)SCASEST alto riesgo (93 pts)

Tirofiban ingreso

Tirofiban ingreso

ASA, Clopidogrel, HeparinaASA, Clopidogrel, Heparina

Tirofiban hemodinámica

Tirofiban hemodinámica

Abciximab hemodinámica

Abciximab hemodinámica

3,8

7,2

9

0

2

4

6

8

10

Post PCI

Tirofiban Upstream

Tirofiban downstream

Abciximab

Bolognese et al. ESC 2005

Flujo TMPG 0/1 Flujo TMPG 0/1 Troponinas

ACS riesgomoderado

alto

ACUITY Design. Stone GW et al. AHJ 2004;148:764–75

Bivalirudinasolo

GPI Ingreso (todos los pts) GPI Hemodin.

(solo si ICP)

R

R

GPI Ingreso (todos los pts) GPI Hemodin.(solo si ICP)

HN

F, E

no

xaparin

a,o

Bivaliru

din

a

GPI Ingreso*(todos los pts)

GPI Hemodin.(solo si ICP)

ACUITY TIMING

HNF o Enoxaparina

Bivalirudina

Aspirina Clopidogrel Dosis, tiempo práctica local

vs

Análisis Primario

Análisis Secundario

* solo durante una media de 4 horas

GP IIB/IIIA Ingreso vs Hemodinámica

End point isquémico compuesto: Muerte/Infarto/Revascularización por isquemia 30 díasBeneficio clínico neto: End point isquémico o hemorragia mayor 30 días

GP IIB/IIIA Ingreso vs HemodinámicaTiempo hasta coronariografía/ICP

ISAR-REACT 2

Angina <48h y troponina / ST ≥0.1 mV/ o ST (<20min) ≥0.1 mV o BRI Lesión significativa vaso nativo o injerto safena que precisa ICP

24% mujeres, edad media 66 años, seguimiento medio 30 días

Angina <48h y troponina / ST ≥0.1 mV/ o ST (<20min) ≥0.1 mV o BRI Lesión significativa vaso nativo o injerto safena que precisa ICP

24% mujeres, edad media 66 años, seguimiento medio 30 días

Abciximabn=1012

Abciximabn=1012

Clopidogrel 600 mg, ≥2 horas pre-ICPClopidogrel 600 mg, ≥2 horas pre-ICP

Endpoint Primario: Muerte/IM/Revascul. urgente vaso diana 30 dEndpoint Primario: Muerte/IM/Revascul. urgente vaso diana 30 dEndpoint secundario: Hemorragia intrahospitalaria mayor y menorEndpoint secundario: Hemorragia intrahospitalaria mayor y menor

Placebon=1010

Placebon=1010

Kastrati A et al. JAMA 2006

ISAR REACT 2

Kastrati A et al. JAMA 2006

ISAR REACT 2

Kastrati A et al. JAMA 2006

ISAR REACT 2

Kastrati A et al. JAMA 2006

EARLY ACS

Pts con SCASEST alto riesgo(2 de 3 criterios: Edad ≥60; CPK MB o Trop T; ST)

Aspirina + Clopidogrel (300mg) + Enoxaparina o HNF

Eptifibatide

Estrategia invasiva precoz (no antes día siguiente)

End point primario: Muerte/infarto/revascularización 96hEnd point secundario: Muerte infarto 30 días

Placebo

Inhibidores IIb-IIIa Pts pretratados con clopidogrel

• No evidencia concluyente que avale su uso desde el ingreso (antes de la ICP)

• Beneficio claro abciximab en pts alto riesgo sometidos a ICP

Inhibidores directos de la trombina

No requieren antitrombina IIIEfectivos sobre trombina ligada al tromboInhiben activación plaquetaria mediada por trombinaNo interacción con FP 4Vida media plasmática 25 minutosNo se precisa monitorizar anticoagulación

ICP: BIVALIRUDINA vs HNF+GP IIb/IIIaSimilar protección frente a eventos isquémicosMenor sangrado

Bivalirudina

SCA riesgo

moder-alto

ACUITY Trial

Co

ron

ari

og

rafí

a e

n 7

2h

Aspirina en todosClopidogrel

dosis y tiempopráctica local

HNF oEnoxaparina+ GP IIb/IIIa

Bivalirudina+ GP IIb/IIIa

Bivalirudinasolo

R*

*Stratified by pre-angiography thienopyridine use or administration

UA/NSTEMI riesgo moderado-alto sometidos a estrategia invasiva (N = 13,800)

ACUITY Design. Stone GW et al. AHJ 2004;148:764–75

Tratamientomédico

ICP

CABG

ACUITY Trial

End point isquémico compuesto: Muerte/Infarto/Revascularización por isquemia 30 díasBeneficio clínico neto: End point isquémico o hemorragia mayor 30 días

HNF/ENOXAP + GP IIb/IIIa vs BIVALIRUDINA

0 1 2

ACUITY TrialHNF/Enoxaparina + IIb/IIIa vs. Bivalirudina

Yes (n=3197)No (n=6008)

Low (0-2) (n=1291)Intermed (3-4) (n=4407)

High (5-7) (n=2449)

Elevated (n=5368)Normal (n=3841)

Risk ratio±95% CI

Risk ratio±95% CI

BivalAlone

UFH/Enox+ IIb/IIIa

9.2%11.3%

12.2%11.1%

P Pint

0.76 (0.65-0.89)1.02 (0.86-1.21)

12.2%7.1%

13.3%9.4%

0.92 (0.80-1.06)0.75 (0.61-0.93)

0.230.01

<0.0010.83

0.35

0.02

0.18

13.0%8.6%

13.7%10.6%

0.96 (0.80-1.14)0.81 (0.69-0.95)

0.610.01 0.42

Biomarkers (CK/Trop)

ST Deviation

TIMI Risk Score

Pre Thienopyridine

6.4% 10.2% 0.63 (0.43-0.91) 0.019.4% 10.2% 0.92 (0.77-1.10) 0.34

13.9% 15.2% 0.92 (0.76-1.11) 0.36

Yes (n=5192)No (n=4023)

RR (95% CI)

Bivalirudina sola mejorBivalirudina sola mejor HNF/Enox + IIb/IIIa mejorHNF/Enox + IIb/IIIa mejor

Net Clinical Outcome

ACUITY-PCI TrialEnd point isquémico combinado

HNF + IIb/IIIa Bivalirudina P

Todos los pts 8.2% 8.8% NS

Troponina elevada 8.1% 9.1% NS

No Clopidogrel 7.5% 10.3% P<0.05

Stone G. TCT-06

ACUITY Trial: BIVALIRUDINA

ACEPTABLE SUSTITUTO de HNF/ENOX + IIb/IIIa

Similar protección frente a eventos isquémicos

Menor sangrado

Mejor supervivencia sin eventos

* Excepto en pts con troponina elevada y no pretratados con clopidogrel ?

Key Steps in Coagulation Pathway

Inhibition of one molecule of factor Xa can inhibit the generation of 50 molecules of thrombin2

Intrinsic pathway Extrinsic pathway

1. Rosenberg RD, Aird WC. N Engl J Med 1999;340(20):1555–64.2. Wessler S, Yin ET. Thrombo Diath Haemorrh 1974;32(1):71–8.

Intrinsic pathway

1

50

Xa X

II

FibrinFibrinogen

Clot

Xa

Va

PL

Ca2+

IIa

VIIIa

Ca2+

PL

IXa

FONDAPARINUXINHIBIDOR SINTÉTICO FACTOR Xa

La inhibición de una moléculade Factor Xa puede inhibirla generación de 50 moléculasde trombina

OASIS 5

SCASEST, Dolor torácico <24h2 de 3: Edad >60; Alt. segmento ST; biomarcadores

SCASEST, Dolor torácico <24h2 de 3: Edad >60; Alt. segmento ST; biomarcadores

Fodaparinux2.5 mg/día scFodaparinux2.5 mg/día sc

ASA, Clopidogrel (60%), GP IIb/IIIa (18%)

ICP programada según práctica local

ASA, Clopidogrel (60%), GP IIb/IIIa (18%)

ICP programada según práctica local

Endpoints Primarios Eficacia: Muerte, Infarto, Isquemia refractaria 9 días Seguridad: Hemorragia mayor 9 días Riesgo Beneficio: Muerte, Infarto, Isquemia, Hemorragia 9 días

Enoxaparina1 mg/kg/12h scEnoxaparina

1 mg/kg/12h sc

NEJM 2006;354:1464-76

OASIS 5

Muerte, Infarto o Isquemia refractaria 9 días

Fondaparinux NO INFERIOR a EnoxaparinaNEJM 2006;354:1464-76

OASIS 5

Hemorragia mayor 9 días

NEJM 2006;354:1464-76

OASIS 5

Muerte 6 meses

NEJM 2006;354:1464-76

OASIS 5

Interacción de hemorragia mayor con mortalidad

Mecanismos ( ? )“Rebote” de eventos isquémicos (activación coagulación, suspensión antitrombóticos)Efectos adversos de la hipotensión y/o transfusiones

NEJM 2006;354:1464-76

OASIS 5

Mayor tasa trombosis catéter durante ICP (0.9% vs 0.42%)

Dosis excesiva enoxaparina en IR y en >65 años ?

Mayor uso HNF durante ICP en pts con enoxaparina (55% vs 20.8%)

Mayor tasa hemorragia mayor TIMI con enoxaparina que en SYNERGY (4.1% vs 2.4%)

NEJM 2006;354:1464-76

OASIS 5: FONDAPARINUX

ALTERNATIVA ATRACTIVA a Enoxaparina

Cada 1000 pacientes tratados

10 muertes o infartos

4 ictus

25 hemorragias mayores

NEJM 2006;354:1464-76

Conclusiones

Se deben definir mejor las estrategias de actuación en caso de resistencia a los antiplaquetarios orales

No está demostrada la utilidad de usar inhibidores IIb/IIIa desde el ingreso si se administra una dosis de carga de clopidogrel

La bivalirudina y el fondaparinux reclaman su sitio en las nuevas guías de práctica clínica

MUCHAS GRACIAS

J. OrtigosaUnidad Cardiopatía

isquémicaServicio de CardiologíaClínica Puerta de Hierro

Madrid