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L’Encéphale (2011) Supplément 2, S137–S142

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Schizophrénie, psychotropes et cognitionSchizophrenia, psychotropic drugs and cognition

E. Fakra*(a), A. Kaladjian(b), M. Adida(a), M. Cermolacce(a), R. Belzeaux(a), J.-M. Azorin(a)

(a) Pôle universitaire de psychiatrie, hôpital Saint-Marguerite, 13274 Marseille cedex 09, France (b) Pôle de psychiatrie des adultes, CHU Robert Debré, Avenue du Général Koenig, 51092 Reims cedex, France

Résumé L’association robuste et spécifique entre certaines fonctions cognitives et le pronostic fonctionnel de la schizophrénie a suscité un intérêt considérable pour le déficit cognitif caractéristique des patients souffrant de schizophrénie. Dans les stratégies envisagées pour corriger ce déficit, les solutions pharmacologiques tiennent une place prépondérante. En premier lieu, cet article se propose de faire le bilan et de rendre compte des considérations actuelles quant à l’efficacité des traitements antipsychotiques sur les troubles cognitifs de la schizophrénie. La distinction entre antipsychotiques classiques et antipsychotiques atypiques est reprise afin d’examiner plus précisément les études comparant les effets de ces deux types de molécule sur la cognition. En particulier, une grille de lecture permettant une analyse critique mais basique des biais méthodologiques est proposée afin de reconsidérer les résultats apportés par ces études. Il apparaît alors que les différences entres antipsychotiques atypiques et classiques ne sont pas aussi contrastées que ce qui pouvait être initialement attesté. Aussi, les antipsychotiques atypiques s’avèrent-ils former une classe pharmacologique hétéroclite et il y aurait intérêt à différencier l’effet de chaque antipsychotique plutôt que de les considérer dans leur ensemble. Une dernière partie est consacrée aux stratégies d’adjonction de traitements, en exposant les résultats assez modestes obtenus à l’aide de telles stratégies.© L’Encéphale, Paris, 2011.

* Auteur correspondant.E-mail : eric.fakra@ap-hm.fr

MOTS CLÉSSchizophrénie ; Cognition ; Antipsychotiques ; Cothérapie

KEYWORDSSchizophrenia; Cognition; Antipsychotic; Adjunctive treatment

Summary The robust and specific associations between cognitive abilities and the functional prognosis of patients suffering from schizophrenia lead to a major concern for cognitive impairment in this disorder. Among the strategies considered to correct or enhance cognition in schizophrenia, drugs hold a pivotal place. Evidently, antipsychotic drugs, which are inextricable from patients’ management, have generated considerable scrutiny in this topic. This paper first aims to outline the current views on the impact of antipsychotic drugs in schizophrenia. The distinction between conventional and atypical drugs is reminded in order to more precisely review existing data comparing the impact of these two types of molecules on cognitive impairment. More specifically, an elementary framework is proposed to facilitate the recognition of methodological flaws and offer a critical examination of previous findings. It emerges subsequently that differences between atypical and conventional drugs appear far less contrasted than initially suggested. Also, atypical antipsychotics compose a disparate pharmacological class and much clarification could be obtained by differentiating the individual effects of these molecules rather than considering them as a group. Finally, the relevance of these cognitive measures is also considered. In particular, we address alternative measures closer to real life situations as well as the growing interest in the broad field of social cognition. A last part of this article deals with strategies relying on adjunctive therapies. The fairly modest results obtained with these approaches is evoked and briefly reviewed.© L’Encéphale, Paris, 2011.

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Introduction : Intérêt de la cognition dans la prise en charge des patients schizophrènes

Outre les abords spécifiques de la cognition dans la schi-zophrénie traités dans ce numéro, deux notions semblent essentielles à rappeler dans le contexte de la prescription des psychotropes.

Un premier élément important à garder à l’esprit est que les fonctions cognitives ne sont pas altérées de manière homogène dans la schizophrénie ; d’une part tous les patients ne sont pas atteints de la même façon. Il semble-rait même qu’une minorité de patients présente des fonc-tions cognitives préservées. D’autre part, cette atteinte cognitive globalement observée chez les patients souffrant de schizophrénie ne concerne pas uniformément toutes les fonctions cognitives. Ainsi, certaines fonctions sont relati-vement maintenues (par exemple les aptitudes perceptives ou la mémoire de reconnaissance) alors que d’autres pré-sentent un déficit très marqué (la fluence verbale ou les fonctions exécutives). Cette inhomogénéité, et par consé-quent ce pattern singulier d’altération cognitive, constitue d’ailleurs un point intuitivement connu des cliniciens et peut faciliter le diagnostic différentiel avec un retard men-tal ou une démence par exemple.

Un deuxième point justifie l’intérêt considérable qui a été accordé ces dernières années aux troubles cognitifs dans la pathologie schizophrénique. Bien que moins mani-feste que d’autres symptômes distinctifs de cette maladie, l’altération cognitive constitue un facteur tout à fait déter-minant du pronostic [12, 14, 25]. Ainsi, dans une méta-ana-lyse portant sur 37 études, Green et al. [15] ont pu établir que les troubles cognitifs expliquaient de 20 à 60 % de la variance du pronostic fonctionnel des patients. une fois encore, toutes les fonctions cognitives ne sont pas impli-quées de la même manière et le handicap fonctionnel sem-ble en fait concerné par un nombre limité de déficits cognitifs. En revanche, les corrélations entre ces déficits cognitifs et l’état fonctionnel montrent une grande spécifi-cité [14, 15].

Les changements suggérés en vue de la révision du DSM (DSM V) témoignent de l’importance récemment accordée à l’altération cognitive dans la schizophrénie [1]. Initialement, il avait été proposé que les troubles cognitifs puissent être inclus en tant que symptôme caractéristique de la maladie (au même titre que le délire, les hallucina-tions ou le comportement désorganisé). Il semble toutefois que l’absence de spécificité diagnostique et le défaut d’in-formation sur l’impact que pourrait susciter une telle modi-fication, aient poussé le groupe de réflexion à adopter une position plus conservatrice.

Dans ce contexte, des questions relatives à la prescrip-tion pharmacologique apparaissent : quelle influence sur les fonctions cognitives pourraient exercer les traitements habituellement prescrits aux patients ? Quelles sont les alternatives pharmacologiques susceptibles d’améliorer ces déficits cognitifs ?

Effets des antipsychotiques sur la cognition

Neuroleptiques classiques, antipsychotiques atypiques

Apparues dans les années 1950, des molécules ayant des pro-priétés antipsychotiques ont révolutionné la prise en charge de la schizophrénie. Le terme de neuroleptique est alors proposé par Delay et Deniker [7], ces psychiatres mettant ainsi l’accent sur les effets neurologiques de ces agents. Depuis, cette classe thérapeutique est devenue incontour-nable dans le traitement de la pathologie schizophrénique. Il est donc évident que ces traitements se trouvent au centre du questionnement concernant l’effet des psychotropes sur la cognition. Il apparaît cependant que les neuroleptiques recouvrent différentes catégories. Pendant plusieurs décen-nies, les neuroleptiques (ou antipsychotiques) classiques seront la seule classe disponible. Le mécanisme d’action principal de ces traitements est le blocage des récepteurs D2, qui viendrait alors corriger une hyperactivité dopaminer-gique au niveau de la voie mésolimbique, elle-même suppo-sée être à l’origine des symptômes positifs. Toutefois, ce blocage ne pouvant se faire électivement sur cette voie mésolimbique, la prescription de ces molécules va bien souvent entraîner des effets secondaires, conséquence du blocage dopaminergique au niveau des autres voies dopami-nergiques. En particulier le blocage au niveau de la voie mésocorticale pourrait accentuer le déficit cognitif. Une deuxième classe d’antipsychotiques apparaît avec l’intro-duction de la clozapine. Bien que des effets secondaires hématologiques aient provoqué son retrait temporaire, le profil d’action clinique de cette molécule se distingue nette-ment par rapport à la première catégorie de traitement neu-roleptique. Cette distinction porte notamment sur l’absence d’effets secondaires de type extra-pyramidal (ces derniers témoignant du blocage dopaminergique au niveau de la voie nigrostriée). Par la suite, d’autres molécules partageant cette caractéristique seront développées, et cette classe gagnera le qualificatif d’« atypique », en référence à leur moindre incidence d’effets secondaires neurologiques. Aujourd’hui encore les mécanismes neurobiologiques qui sont à l’origine de cette atypicité sont débattus. Ainsi, bien que d’autres suggestions existent [23], l’hypothèse sans doute la plus conventionnelle repose sur l’action prépondé-rante de ces molécules sur le système sérotoninergique [36]. Le blocage des récepteurs 5HT2a lèverait alors le frein qu’exerce normalement la sérotonine sur la libération de dopamine, permettant ainsi de moduler le blocage au niveau de la voie nigrostriée, mais peut-être également au niveau mésocortical. Dès lors ces molécules entraîneraient non seu-lement moins d’effets secondaires extra-pyramidaux mais auraient également une action plus favorable sur les symp-tômes négatifs et sur les déficits cognitifs de la maladie.

Une différence liée à la posologie ?

C’est effectivement ce que recensent les premières études analysant les différences entre antipsychotiques classiques et atypiques sur le déficit cognitif de la schizophrénie [33,

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40]. Ainsi, Keefe et al. [28] montrent, sur une méta-analyse portant sur 15 études, que les antipsychotiques atypiques, comparés aux antipsychotiques classiques, améliorent les fonctions cognitives. Cette amélioration est la plus mar-quée pour la fluence verbale, les aptitudes motrices fines et les fonctions exécutives. Les fonctions d’attention appa-raissaient également comme modérément améliorées alors que les fonctions d’apprentissage et de mémoire étaient peu modifiées. Harvey et Sharma [22] rapportent des résul-tats semblables, mais préviennent également que les anti-psychotiques classiques peuvent dégrader certaines fonctions cognitives, comme les aptitudes motrices ou l’ap-prentissage procédural. Si Harvey et Keefe [21] rapportent eux aussi une plus grande amélioration des fonctions cogni-tives avec les antipsychotiques atypiques (en comparaison avec les antipsychotiques classiques), ces auteurs mettent toutefois en garde sur les biais méthodologiques qui pour-raient invalider ces résultats. Plus précisément, l’article expose un nombre de critères que le lecteur averti se doit de vérifier avant de souscrire hâtivement aux conclusions de tels essais.

Ces cautions, que nous utiliserons comme trame pour le présent article, apparaissent d’autant plus adéquates qu’un certain climat de doute entache alors l’interprétation des études pharmacologiques comparant antipsychotiques clas-siques et atypiques. Cette hésitation peut se résumer à cette interrogation : la constante supériorité attribuée aux antipsychotiques atypiques, et constatée dans quasi tous les domaines symptomatiques, n’est-elle pas due à un emploi de doses excessives des antipsychotiques classi-ques ? En effet, les études d’imagerie par tomographie à émission de positon (TEP) (qui permettent de déterminer l’occupation des récepteurs cérébraux lors de l’administra-tion d’un antipsychotique, [20]) montrent que la posologie optimum de l’halopéridol se situerait dans la fourchette de 2-6 mg plutôt que 15 ou 20 mg généralement prescrits. Leucht et al. [32] publient alors une méta-analyse qui fera grand bruit : les résultats montrent que lorsque les antipsy-chotiques classiques sont prescrits à faibles doses, ils n’en-traînent pas significativement plus d’effets secondaires que les antipsychotiques atypiques. Dès lors, plusieurs ques-tions paraissent légitimes et la méthodologie des essais comparant antipsychotiques classiques et atypiques mérite d’être revue.

Analyse d’article : les biais méthodologiques à identifier

Quelles sont les capacités cognitives des patients à l’entrée ?Nous avons vu qu’il existait une certaine hétérogénéité sur l’intensité du déficit cognitif parmi les patients schizophrè-nes. Il semblerait que, indépendamment de tous les autres facteurs, ce niveau cognitif de base puisse avoir une influence importante sur les capacités d’amélioration ulté-rieures. Ainsi, les patients les plus sévèrement altérés au niveau cognitif présentent le moins de chance de progrès. Même si la plupart des études peuvent montrer que leurs échantillons de patients ne présentent pas en moyenne de

différences de niveau cognitif avant l’étude, il est toute-fois possible qu’un des deux échantillons présente une plus grande proportion de patients avec des altérations cogniti-ves sévères et peu d’espoir d’amélioration. Ce facteur est également important à prendre en compte lors des compa-raisons patients versus volontaires sains et notamment pour l’effet d’apprentissage test-retest. En effet, le fait de sim-plement répéter un test va avoir pour conséquence une amélioration due à un effet de familiarisation et d’appren-tissage. Bien que l’on considère cet effet comme compara-ble entre les groupes, il est probable que la capacité à tirer bénéfice de cet apprentissage (la taille de l’effet) sera d’autant plus importante que le niveau cognitif du sujet sera élevé.

Quel est le statut pharmacologique des patients à l’entrée ?Autre point crucial. Bien souvent les patients inclus dans ces études sont des patients souffrant de schizophrénie chronique qui ont déjà pris des traitements antipsychoti-ques. Il est donc nécessaire de connaître l’historique de ces traitements (en particulier s’il y a eu une inefficacité ou une intolérance à un traitement, en particulier ceux de l’étude !). Par ailleurs, l’effet d’un traitement peut se pro-longer plusieurs jours après sa dernière prise, il faut donc évaluer la période de « wash-out » (sevrage) employée entre l’arrêt du traitement antipsychotique précédent et la mise en place du traitement de l’étude. Sur les 20 études faites avant 2001, aucune n’a utilisé une période supé-rieure à 7 jours [21]. Bien que l’on considère qu’il faut environ 7 fois et demi la demi-vie d’un traitement pour éli-miner 99 % du produit, cette valeur s’applique à une dose unique. Dans le cas de prise continue, et dans le cas de patients schizophrènes, les effets peuvent persister bien au-delà, pendant au moins plusieurs semaines comme en attestent des études chez l’animal [29, 41] ou chez l’homme [39].

De ce fait, le seul moyen d’évaluer en toute rigueur l’ef-fet des traitements antipsychotiques est d’observer leur influence chez des sujets n’ayant jamais pris auparavant ces molécules. Ceci a pu être proposé chez le sujet sain [3]. Bien sûr le bénéfice est difficile à évaluer dans cette situa-tion, car il est attendu que les antipsychotiques améliorent un déficit préexistant, et non pas qu’ils agissent comme « stimulateur cognitif » en dehors de toute anomalie. Toutefois cette étude confirme qu’il existait très peu d’in-fluence délétère sur la cognition des antipsychotiques employés dans cette étude (dose unique d’amisulpride (300 mg), de risperidone (3 mg) et de chlorpromazine (100 mg)). Les études s’adressant à des patients présentant un premier épisode psychotique et naïfs de tout traitement neuroleptique sont sans doute plus instructives. Deux de ces études comparent deux antipsychotiques atypiques entre eux (risperidone versus olanzapine) sans trouver de diffé-rence significative entre ces molécules [6, 35]. Plus proche du présent propos, deux études ont pu comparer un antip-sychotique atypique à un antipsychotique classique. une étude a pu montrer quelques effets plus favorables de la risperidone comparativement au zuclopenthixol (notam-

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moyenne 4,87 mg/j) soit à l’olanzapine (dose moyenne 11,30 mg/j)*. Les premiers résultats après 12 semaines de randomisation sont en faveur de l’olanzapine. Cette molé-cule montre alors un léger avantage sur un score cognitif composite réunissant la fluence verbale, les fonctions motrices, la mémoire de travail, le mémoire verbale et la vigilance [26]. En revanche, les évaluations par la suite échouent à reproduire une telle différence et l’effet des deux traitements apparaît alors strictement comparable [27].

Toutefois, cette distinction entre antipsychotiques clas-siques et atypiques peut apparaître comme artificielle. En effet, si les antipsychotiques classiques sont souvent consi-dérés comme une classe relativement homogène, de grandes disparités apparaissent dans le profil neuropharmacologique, dans l’efficacité ainsi que dans les effets secondaires des antipsychotiques atypiques [31]. Ainsi seule une étude méthodologiquement rigoureuse, comparant un grand nom-bre de patients, sous plusieurs traitements antipsychotiques pourrait donner des résultats pertinents. L’étude CATIE (Clinical Antipsychotic Trials of Intervention Effectiveness), de financement public (National Institute of Mental Health) regroupe ces critères. Cette étude compte 1 460 patients dont 817 ont pu effectuer des tests cognitifs. Les patients étaient randomisés en double aveugle parmi les différents bras de traitement : olanzapine, perphenazine, quetiapine, risperidone et, après sa mise sur le marché, la ziprasidone [24]. L’étude montre alors qu’il n’existait aucune différence entre les groupes de traitement aux évaluations à 2 et à 4 mois, tous les traitements entraînant une amélioration des fonctions cognitives. Les résultats sont sensiblement les mêmes durant l’évaluation à 18 mois, avec un léger avan-tage de la perphenazine sur l’olanzapine et la risperidone.

Comment discerner l’effet sur la cognition des autres changements entraînés par le traitement antipsychotique ?Enfin, plus récemment, une autre critique importante a déstabilisé ce champ. Bien que les aptitudes cognitives soient fortement et spécifiquement liées au pronostic fonc-tionnel, il apparaît que l’amélioration des déficits cognitifs n’entraîne pas obligatoirement le bénéfice escompté sur le pronostic. Certains auteurs ont donc estimé que ces éva-luations cognitives (ainsi que certains programmes de remédiation cognitive) demeuraient artificiellement cou-pés du « monde réel » [4]. D’autre part, la passation répé-titive de ces tests, (avec parfois des programmes de remédiation proches des exercices d’évaluation), constitue également un biais puisque les sujets pouvaient alors pré-senter de meilleures performances qui reflétaient un entraînement spécifique à ces tâches plutôt qu’une réelle amélioration des fonctions cognitives globales. C’est ainsi que d’autres marqueurs ont été proposés, pouvant faire l’interface entre les fonctions cognitives « pures » et les aptitudes nécessaires à la vie « réelle ». L’exemple le plus éloquent est celui de la cognition sociale, définie comme

* Afin d’avoir une idée des équivalents de doses entre antipsychotiques, classiques ou atypiques [42].

ment sur le temps de réaction), bien que ces avantages dis-paraissent après prise en compte des effets extra-pyramidaux. L’étude la plus rigoureuse est certainement l’étude conduite en randomisation en double aveugle avec deux bras conte-nant soit l’olanzapine ou l’halopéridol (à faibles doses). Si les premiers résultats montraient une supériorité d’effet de l’olanzapine à 4 mois [26], ce bénéfice semble s’estomper par la suite, sur une durée totale de 2 ans [27].

Quelle est la durée de l’étude ?Élément important à prendre en compte car, contrairement aux symptômes positifs et aux symptômes de désorganisa-tion, l’évaluation des troubles cognitifs nécessite une durée d’observation plus prolongée afin de détecter des change-ments. La majorité de ces études portent pourtant sur une durée de 6 à 12 semaines.

Quelles sont les batteries d’examens utilisés ?Là encore ce facteur entraîne une grande variabilité dans les résultats. Quelques études tirent des conclusions sur un nombre très limité de tests cognitifs, n’offrant qu’une vue partielle des aptitudes cognitives. À l’opposé, certaines études proposent des batteries exhaustives allant jusqu’à 25 tests, ce qui pourrait théoriquement permettre une définition très précise de l’altération cognitive. Toutefois, la fatigabilité entraînée par une évaluation aussi complète est peu adéquate à une population psychiatrique, risquant ainsi de totalement fausser les résultats et leur interpréta-tion. Enfin certains tests cognitifs sont peu appropriés à détecter le changement ou sont trop sensibles aux effets test-retest.

Afin de pallier ces défauts, le groupe d’étude MATRICS (Measurement and Treatment Research to Improve Cognition in Schizophrenia) a proposé une batterie d’exa-men conçue pour spécifiquement évaluer l’efficacité des antipsychotiques sur les fonctions cognitives [18, 19]. Six grands domaines cognitifs sont estimés (mémoire de tra-vail, attention vigilance, apprentissage et mémoire ver-bale, apprentissage et mémoire visuelle, raisonnement et résolution de problème, vitesse d’exécution) auxquels a été ultérieurement rajoutée la cognition sociale [38].

Quelles sont les posologies et les stratégies d’adaptation de posologie ?Comme évoqué plus tôt, l’emploi de posologies excessives d’antipsychotiques classiques dans les études comparatives a suscité une importante controverse quant à l’effet béné-fique réel des antipsychotiques atypiques. Parmi les études ayant expressément contrôlé ce facteur, les résultats appa-raissent beaucoup plus équivoques. Green et al. [16] ont mené une première étude randomisée en double aveugle d’une durée de deux ans, portant sur 62 patients à qui l’on prescrivait soit de l’halopéridol (dose moyenne 5 mg/j) ou de la rispéridone (dose moyenne 6 mg/j) et n’ont pu met-tre de différence significative entre les deux classes de traitement antipsychotique. Keefe et al. [26, 27] ont éga-lement proposé une remarquable étude portant au total sur 263 patients présentant un premier épisode psychotique, randomisés en double aveugle soit à l’halopéridol (dose

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importante entre les différentes molécules atypiques. Seule la clozapine pourrait se distinguer de l’ensemble des autres molécules [13, 30, 37] mais ceci reste à confirmer sur des études à large échelle avec une méthodologie rigou-reuse. Les stratégies visant à adjoindre un agent spécifi-quement « procognitif » ont été très décevantes, et l’espoir semble plus reposer actuellement sur le développement de nouvelles molécules [2, 9]. Parmi les pistes les plus promet-teuses, les agents agissant sur le système nicotinique et glutamatergique sont actuellement les plus étudiés [12].

Déclarations d’intérêts

Les auteurs déclarent ne pas avoir de conflits d’intérêts.

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un ensemble des cognitions permettant de comprendre les comportements et les pensées d’autrui [5, 17]. Ce vaste champ peut comprendre des aptitudes motrices simples (voir l’article de Lazerges et al. dans ce numéro) comme des fonctions beaucoup plus élaborées telles que la théorie de l’esprit (voir l’article Cermolacce et al. dans ce numéro). Sans doute un des marqueurs les plus utilisés est la capa-cité à reconnaître des émotions faciales. Nous avons pu nous-mêmes conduire une étude, comparant un antipsy-chotique atypique (rispéridone) à un antipsychotique clas-sique (l’halopéridol, à faibles doses) et montré similairement aux plus larges résultats obtenus sur les fonctions cogniti-ves, que l’antipsychotique atypique permettait une amé-lioration plus précoce de la reconnaissance faciale, différence qui tendait à s’estomper avec le temps [11] Des résultats plus contrastés apparaissaient toutefois sur la capacité à ressentir et à exprimer les émotions [10].

Autres stratégies visant à améliorer les fonctions cognitives

Au vu de cette efficacité établie, mais partielle des antip-sychotique sur le déficit cognitif, d’autres stratégies ont pu être proposées [12]. Les résultats sont pour l’instant assez décevants : l’adjonction d’un traitement antidépresseur, en particulier un ISRS (inhibiteur spécifique de la recapture de la sérotonine) ne semble pas entraîner d’amélioration tangible. La buspirone, agoniste partiel des récepteurs 5-HT1a, utilisée pour ses propriétés anxiolytiques semble apporter un résultat plus constant, bien que modeste. Enfin un grand espoir avait été placé dans les anticholinesterasi-ques, ces molécules parvenant à ralentir le déficit cognitif dans la maladie d’Alzheimer. Là encore, les essais sont décevants et seule la galantamine, agent ayant également une action sur les récepteurs nicotiniques, semble répon-dre de manière plus satisfaisante aux attentes, avec toute-fois des résultats mixtes voire négatifs [34].

Bien sûr l’adjonction d’un traitement non pharmacolo-gique est une solution largement employée, bien que le rapport bénéfice/coût de telles interventions demande encore à être pleinement évalué. À noter qu’une étude prospective récente montre qu’un programme intensif de remédiation cognitive et sociale pouvait entraîner un ralen-tissement marqué de la perte du volume cérébral caracté-ristique de la pathologie schizophrénique [8].

Conclusions

Au total, les psychotropes ont une action assez modeste sur le déficit cognitif de la schizophrénie. Les antipsychotiques apportent une amélioration réelle mais partielle de ces aptitudes. Cet effet semble être indépendant de leur classe, c’est-à-dire atypique versus classique, à condition que ces derniers soient utilisés à posologies adéquates. Il semblerait que certains antipsychotiques atypiques puis-sent avoir un effet procognitif plus précoce mais surtout que cette classe, contrairement à ce qui est généralement considéré, soit inhomogène avec des divergences d’action

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