SclerosiTuberosa

a cura di

MMaarrttiinnoo RRuuggggiieerrii && NNiiccoollaa MMiiggoonnee

a cura di:

Martino Ruggieri (Consiglio Nazionale delle Ricerche, Catania)m.ruggieri@isn.cnr.it

Nicola Migone (Università di Torino)nicola.migone@unito.it

In collaborazione con gli altri membri del COMITATO SCIENTIFICOnazionale dell'Associazione Sclerosi Tuberosa:

Alessandra Baldelli (Comitato per l'Educazione Terapeutica Onlus, Roma)abaldel@tin.itGabriella Bartalini (Università di Siena)bartalini4@unisi.itSalvatore Buono (AO Santobono-Pausilipon, Napoli)neurologiasantobono@libero.itPaolo Curatolo (Università Tor Vergata, Roma)curatolo@uniroma2.itRoberto Gaggero (Istituto G. Gaslini, Genova)robertogaggero@ospedale-gaslini.ge.itGiuseppe Gobbi (Ospedale Maggiore C.A. Pizzardi, Bologna)giuseppe.gobbi@ausl.bologna.itLorenzo Genitori (Ospedale Pediatrico Meyer, Firenze)lorenzogenitori@hotmail.comSergio Harari (Ospedale San Giuseppe Fatebenefratelli, Milano)harari@hotmail.itMassimo Laurenza (Istituto Dermatologico dell'Immacolata, Roma)m.laurenza@tin.itAnna Maria Laverda (Università di Padova)annamaria.laverda@unipd.itPiergiorgio Miottello (ASULSS 3 - Ospedale Nuovo, Bassano del Grappa)piergiorgio.miottello@aslbassano.itEugenio Raimondo (Società Italiana di Odontostomatologia per Handicappati SIOH, Roma)eugenioraimondo@tiscali.itPierangelo Veggiotti (Università di Pavia)veggiotti@unipv.it

Hanno inoltre collaborato alla presente edizione:

Roberto Rozza (Ospedale S. Paolo, Milano)roberto.rozza@unimi.itCarmelo Schepis (IRCCS Oasi M. Santissima, Troina)cschepis@oasi.en.itGiuseppe Segoloni (Università di Torino)giuseppe.segoloni@unito.it

Questa seconda edizione dell'unica pubblicazione in linguaitaliana sulla Sclerosi Tuberosa (ST) è stata fortemente voluta datutti i membri, soci e medici, dell'Associazione per rispondere all'esigenza di fornire informazioni mediche aggiornate e condiviseche aiutino nella diagnosi di questa malattia genetica rara, nellagestione clinica della persona affetta da ST attraverso le lineeguida ma anche nella comprensione della patologia da parte dichi ne è affetto e di chi lo circonda.

Perché possa essere una guida agile ma anche sufficiente-mente esplicativa, al suo interno (pagg. 7-8) troverete unoschema per una veloce individuazione delle sue manifestazioni edei protocolli diagnostici ed assistenziali oggi consigliati per poiproseguire nel testo con la descrizione dettagliata di ogni suamanifestazione clinica.

Vogliamo ringraziare Nicola Migone e Martino Ruggieri,autori del testo, tutti gli altri specialisti e i membri del ComitatoScientifico dell'Associazione Sclerosi Tuberosa, la cui collabora-zione è stata preziosa per ottenere una pubblicazione completae precisa in ogni suo capitolo.

Un ringraziamento infine va a Magda Verdecchia (Roma),curatrice, assieme a Nicola Migone, della precedente edizione diquesta pubblicazione.

prefazione

Storia e obiettiviL'Associazione Sclerosi Tuberosa onlus è un'Associazione senza

fini di lucro nata a Roma nel Maggio 1997 su iniziativa di alcunefamiglie con bambini affetti da ST e di alcuni medici con lo scopodi unire le forze per supportare la ricerca scientifica e diffonderela conoscenza della malattia.

Negli anni, grazie alla volontà e al lavoro degli associati, l'ASTè cresciuta notevolmente: sono numerose oggi le persone a variotitolo impegnate nell'Associazione in quasi tutte le regioni italia-ne; anche tra gli operatori, gli insegnanti, i medici si è diffusa lamaggiore conoscenza della patologia e sono sempre più i centrimedici nelle regioni italiane che si possono oggi considerare"esperti" e conoscitori di questa malattia.

Negli anni gli obiettivi statutari dell'AST si sono ampliati e sem-pre più strutturati e ad oggi si possono riassumere in:

-supporto alle persone con ST, ai familiari, ai medici e agli ope-ratori che a vario titolo sono impegnati nella cura delle personeaffette dalla patologia

- sostegno alla ricerca scientifica per approfondire le causedella ST e ricercarne le terapie più efficaci

- promozione della conoscenza della ST, formazione e scam-bio delle informazioni relative

- la promozione dei diritti, le pari opportunità e l'integrazionedelle persone con disabilità nella società.

Iniziative di raccolta fondiL'Associazione vive delle quote associative (30 ¤ annui), dona-

zioni, dei proventi di iniziative di raccolta fondi organizzate intutte le regioni italiane, di contributi su singoli Progetti e soprat-tutto del volontariato di soci e sostenitori che dedicano il propriotempo per la conduzione delle diverse attività. Dal 2006 è inoltrepossibile contribuire alla vita associativa devolvendo il 5 per milledell'importo comunque versato per le proprie tasse all'AST, indi-cando il numero di codice fiscale 96340170586 nella dichiarazio-ne dei redditi nel riquadro riservato alle onlus.

L’Associazione Sclerosi Tuberosa

Sedi, Delegati e Centri Medici regionaliL'Associazione è oggi presente in quasi tutte le regioni italiane

con delegati regionali e centri medici di riferimento per la ST, vediwww.sclerosituberosa.org

Attività ASTLe attività associative si sono diversificate e strutturate nel

tempo.Il supporto alla ricerca scientifica è uno degli obiettivi prima-

ri dell'Associazione che si esplica attraverso il finanziamentoannuale di progetti di ricerca e borse di studio.

Ai telefoni AST sono sempre reperibili persone esperte ingrado di fornire consulenza e supporto in prima persona o diindirizzare verso specialisti anche per quesiti di tipo medico e/olegale.

L'AST è costantemente impegnata nel progetto "Conoscere laST" ovvero nella campagna di sensibilizzazione e informazionerivolta a medici e cittadini allo scopo di diffondere la conoscen-za della patologia, dei suoi sintomi e delle cure, anche attraver-so l'organizzazione annuale della Festa Nazionale della STdurante il mese di Maggio.

Le informazioni scritte circolano all’interno e al di fuoridell'AST, oltre che attraverso il sito web, attraverso la rivista tri-mestrale Aessetì News, inviata ai soci e ai sostenitori e diffusaanche nell'ambiente medico. L'Associazione pubblica inoltrelibri, CD, filmati sulla ST e su esperienze ad essa collegate.

La formazione continua è un'altra delle attività associativefondamentali e si esplica attraverso Corsi di aggiornamentosugli aspetti clinici della ST in diverse regioni italiane con tavo-le rotonde tra medici, persone affette e familiari; Seminari diformazione e di supporto su tematiche connesse ai temi delladisabilità (inerente la ST e non solo), del mutuo-aiuto, rivolti adoperatori, persone affette, familiari, cittadini.

L'AST organizza annualmente una vacanza associativa resi-denziale per permettere lo scambio e la creazione di legamisolidali tra quanti affrontano tutti i giorni i problemi legati alladisabilità e per sperimentare percorsi di autonomia.

indi

ce

aspetti cliniciintroduzione ..........................................................................cenni storici ...........................................................................incidenza e prevalenza ..........................................................segni clinici ............................................................................

cute ...................................................................................lesioni orali .........................................................................cuore .................................................................................sistema vascolare ...............................................................rene ...................................................................................sistema nervoso centrale ....................................................occhio ................................................................................apparato respiratorio .........................................................altri organi ed apparati .......................................................

geneticageni responsabili e proteine ...................................................come si trasmette la sclerosi tuberosa ....................................consulenza genetica e test genetici .........................................

diagnosi, follow-up e terapiadiagnosi ..................................................................................fallow up ................................................................................terapia ....................................................................................

per approfondire ......................................................................

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criteri per la diagnosi di sclerosi tuberosa ...................protocolli diagnostici ed assistenziali ..........................

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7

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La sclerosi tuberosa (ST) è una condizione genetica a tra-smissione autosomica dominante che interessa svariati tessutied organi. Il vecchio termine di malattia di Bourneville, ormaiabbandonato, rendeva il merito della prima descrizione com-pleta di quest'affezione (avvenuta nel 1880) al medico france-se Dèsirè Magloire Bourneville (vedi cenni storici). Oggi si pre-ferisce usare il termine "complesso sclerosi tuberosa" (dall'ingle-se Tuberous Sclerosis Complex, TSC), coniato per la prima voltadal patologo Molten nel 1942, che pone l'accento sul coinvol-gimento multisistemico e sull'estrema variabilità delle manife-stazioni cliniche. Per semplicità, in questo testo sarà usato il ter-mine sclerosi tuberosa per indicare clinicamente l'affezione,mentre per i geni responsabili sarà mantenuta la nomeclaturainglese a tre lettere (TSC). In questi ultimi anni, i progressi cli-nici e genetici, di biochimica e neurobiologia hanno iniziato afar luce su questioni centrali per la diagnosi, prevenzione e curadella ST, prima fra tutte sul perché della sorprendente variabili-tà del quadro clinico. Dopo la scoperta dei due geni responsa-bili, TSC1 e TSC2, localizzati rispettivamente nel cromosoma 9e 16, e delle funzioni principali delle proteine codificate da que-sti geni, amartina (gene TSC1) e tuberina (gene TSC2), sonostati introdotti nuovi criteri diagnostici ed è mutata profonda-mente la conoscenza della storia naturale e della biologia diquest'affezione.

I segni clinici principali nella ST sono a carico della cute e dialcuni annessi cutanei (unghie e denti), del sistema nervosocentrale, cuore, reni, occhio, fegato e polmone, ma si possonoavere manifestazioni della malattia in quasi tutti gli organi edapparati (ad eccezione, sino ad oggi, del tessuto muscolarescheletrico e del sistema nervoso periferico).

La ST è ancora oggi considerata da molti una condizione rarae quasi invariabilmente associata a gravi complicanze neurolo-

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introduzione

aspe

tti

clin

ici

giche (principalmente epilessia), cognitive (ritardo mentale) eda disturbi del comportamento oltre alle tipiche manifestazionicutanee. In realtà le conoscenze più recenti sull'epidemiologia ela storia naturale della ST ci hanno permesso di comprenderecome questa affezione sia molto più frequente di quanto rile-vato sino ad oggi e che solo una parte (meno della metà) dellepersone affette presenti grave coinvolgimento neurologico.

Sebbene il nome “sclerosi tuberosa” sialegato, come prima accennato, al medicofrancese Bourneville, una delle prime descri-zioni di una persona affetta da questa affe-zione nella letteratura medica fu fatta dalpatologo tedesco, Friedrich Daniel vonRecklinghausen. Questo patologo assiemeal suo maestro, il grande patologo tedescoVirchow, ha legato il suo nome ad un'altracondizione genetica simile per alcuni versialla ST, e cioè la neurofibromatosi tipo 1(NF1). Von Recklinghausen, nel 1862,descrisse alla Società Ostetrica di Berlino unneonato che presentava numerosi "tumoricardiaci ("myomata") protrudenti… nelmuscolo cardiaco… all'interno delle camerecardiache… ed incapsulati all'interno della

struttura muscolare del cuore" ed un gran numero di "aree scle-rotiche…..all'interno del cervello". Questa prima descrizionecomprende già le principali caratteristiche della ST.

Un altro (possibile) caso di ST fu riportato in precedenza daldermatologo francese Pierre Francois Rayer che nel 1835 raffi-gurò, nel suo atlante di malattie dermatologiche (Fig. 1), il voltodi un giovane uomo… "ricoperto di piccole papule eritematosecon un aspetto e distribuzione simili a quelle dell'angiofibromafacciale "...”della sclerosi tuberosa”.

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Fig. 1

Volto di un giovane uomo rico-perto di piccole papule erite-

matose con aspetto e distribu-zione simili a quelle dell'angiofi-

broma facciale" della sclerosituberosa" [tratto dal disegno

originale dell'Atlante di MalattieDermatologiche di Pierre

Francois Rayer (1835)].

cenni storici

Il nome della ST è legato però, comegià accennato, a quello di Desiré-Magloire Bourneville (1840-1909) (Fig. 2)che nel 1880 fornì la prima descrizioneclinica dettagliata delle tipiche anomaliecutanee e neurologiche della ST con ilcorrispettivo quadro anatomopatologicocerebrale e renale, in una bambina di 15anni d'età affetta da epilessia e ritardodello sviluppo psicomotorio. Questa pic-cola paziente, al tempo dell'osservazionedi Bourneville era internata all'ospedale LaPitié Salpêtrière di Parigi e clinicamentepresentava piccole lesioni rilevate cutanee"pendule" (simili a quelle del "mollusco contagioso") al collo;un'eruzione vescicolosa papulare confluente al naso, alle guan-ce ed alla fronte ed era affetta da epilessia (con convulsioni ditipo parziale e generalizzato) sin dall'in-fanzia, associata a frequenti episodi distato di male epilettico con emiplegiaspastica destra. Il quadro anatomopato-logico cerebrale aveva evidenziato (Fig.3) "molteplici aree rilevate di consistenzadura, aspetto biancheggiante (opale-scente), e con aumentata densità (simil-sclerotiche) rispetto alla corteccia cere-brale circostante all'interno delle circon-voluzioni cerebrali" assieme a "piccolitumori nodulari incapsulati all'internodelle pareti del corpo striato ed agget-tanti all'interno delle pareti ventricolari".Proprio a causa di quest'aspetto anato-mopatologico Bourneville coniò il termi-ne "sclerosi tuberosa (per l'aspetto e laconsistenza sclerotica "simile a quelladelle patate" - i tuberi appunto) delle cir-convoluzioni cerebrali". Bournevilledescrisse anche delle "piccole lesioni di

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Fig. 2

Desiré-Magloire Bourneville in un ritratto a matita della finedell'800

Fig. 3

a

b(A-B) le tipiche lesioni cerebrali dellasclerosi tuberosa nel disegno origi-nale tratto dal lavoro pubblicato daBourneville alla fine dell'800(Bourneville 1880): si possononotare (A) i noduli subependimaliall'interno delle cavità ventricolariassieme ad alcuni tuberi cerebrali(questi ultimi indicati dalle linee col-legate alle lettere) (A-B).

colore bianco-giallognolo" all'interno dei reni di questa bambi-na (angiomiolipomi renali) che non seppe però a quel tempocollegare con le lesioni cerebrali e più in generale con quelledella malattia.

Un anno dopo quella prima osservazione, nel 1881, lo stes-so Bourneville, assieme al suo collega Brissaud, descrisse il casodi una bambina internata all'ospedale La Bicêtre di Parigi affet-ta da stato di male epilettico che presentava lesioni cerebrali (erenali) simili a quella descritte in precedenza da Bourneville.Negli anni 1880-1890 questi stessi autori descrissero un totaledi 10 persone con caratteristiche simili a quelle delle due bam-bine e questa volta posero l'accento sull'associazione tra pato-logia cerebrale e renale. Nello stesso periodo (1881) il dottorHartdegen descrisse i reperti anatomopatologici di un bambinodi 2 anni d'età con stato di male epilettico che presentava "areedi sclerosi attraverso la corteccia cerebrale" e "piccoli tumoriprotrudenti all'interno delle cavità ventricolari" contenenti "cel-lule neuronali giganti" che lo stesso Hartdegen diagnosticòcome "glioma ganglio cellulare gigante" prospettando una tesitumorale per la patogenesi della ST ripresa agli inizi del '900 daVogt a Bielschkowski.

Una notazione storica di rilievo, è che Desiré-MagloireBourneville fu un personaggio molto importante non solo per lesue qualità mediche (e per la scoperta legata alla sclerosi tube-rosa) ma anche per le enormi qualità umane e per l'attiva par-tecipazione alla vita sociale della sua nazione in quell'epoca -partecipazione che gli permise di contribuire alla creazione dicentri dedicati proprio all'assistenza di bambini con handicap intutta la Francia.

Da giovane studente di medicina Bourneville frequentò gliospedali parigini di La Bicêtre, La Pitié Salpêtrière ed il St. Louis.Fu chirurgo durante la guerra Franco-Prussiana e poi assistentemedico all'ospedale di campo Jardin des Plantes. Infine, mal-grado fosse già divenuto un affermato medico fece ritorno a LaPitié. Nel 1870 ricevette il dottorato in medicina a Parigi e qui,durante la Comune di Parigi del 1871, iniziò la parte "umana esociale" della sua carriera: egli, infatti intervenne personalmen-te per salvare molti dei suoi pazienti feriti durante i moti rivolu-

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zionari dagli stessi rivoluzionari che desideravano ucciderli permotivi politici.

Nel 1873 fondò la rivista scientifica "Prògres Médical" e quin-di "Archives de Neurologie" e la "Revue photographique deshopitaux des Paris". Scrisse numerosi articoli scientifici e pubbli-cò un'edizione dei lavori del suo maestro Charcot. Infine, comeaccennato prima, fondò la prima scuola per "bambini con ritar-do mentale" e le prime "scuole d'istruzione speciale per bambi-ni con handicap" a Parigi, un movimento che presto si diffuse atutto il territorio nazionale francese. Dedicò, ogni anno, tutti isabati di ogni settimana a tenere riunioni a La Bicêtre dovebambini con handicap mentale, motorio e con varie forme d'e-pilessia si esibivano in danze e canti accompagnati da unabanda musicale composta da alcuni di essi.

Tra gli anni 1873 e 1876 divenne membro del consigliocomunale della città di Parigi e poi del parlamento francese edin ambedue tali funzioni politiche esercitò tutta la sua influenzaed applicò tutte le sue conoscenze per interessarsi proprio deibambini con handicap mentale. Fu il responsabile dell'espansio-ne degli ospedali parigini e della creazione di scuole speciali perl'istruzione del personale infermieristico e reparti d'isolamentoper bambini e per pazienti con malattie infettive.

Si spense il 29 Maggio del 1909 nella sua casa parigina al 14di rue des Carmes.

Verso la fine del 1800 e gli inizi del 1900, un gruppo di der-matologi francesi (Ménétrier, Hallopeau e Leredde) ed inglesi(Pringle) riconobbe per la prima volta (anche in diversi membriall'interno di uno stesso nucleo familiare) ed associò alle con-vulsioni ed all'handicap mentale, le caratteristiche manifestazio-ni al volto della ST (angiofibromi facciali) che furono chiamate(erroneamente) "adenoma sebaceo" (pensando ad un'origineistologica dalle ghiandole sebacee). Tale termine (conosciutoanche come adenoma di Pringle), purtroppo, si perpetuò sino alXX secolo, ed ancora oggi talora viene impiegato nella descri-zione delle manifestazioni cutanee della ST (vedi dopo, segniclinici).

Le prime descrizioni dettagliate delle lesioni del sistema ner-voso centrale nella ST furono merito di Pellizzi nel 1901 che, per

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primo, comprese la natura "displastica" dei tuberi corticali, deinoduli subependimali e delle alterazioni della sostanza bianca eche, assieme a Perusini, alcuni anni più tardi (1905) associò lelesioni cerebrali, renali e cardiache con l'angiofibroma facciale(a quell'epoca conosciuto ancora come adenoma sebaceo).

Nel 1905 Campbell descrisse le anomalie oculari associatealla sclerosi tuberosa e nel 1908 Heinrich Vogt diagnosticò perla prima volta la malattia in una paziente con convulsioni, han-dicap mentale ed "adenoma sebaceo" (l'angiofibroma facciale) -questa triade di manifestazioni prese poi il nome di "triade diVogt". Vogt riconobbe anche che le manifestazioni cardiache erenali, in quello stesso soggetto facevano parte della stessaaffezione.

Schuster, nel 1914, portò all'attenzione degli studiosi per laprima volta la possibilità dell'esistenza di manifestazioni isolatedella malattia descrivendo una persona che presentava solo unadelle tre manifestazioni della "triade di Vogt" (in particolare l'a-denoma sebaceo cioè l'angiofibroma facciale), senza convulsio-ni né handicap mentale. Egli chiamò la malattia in quel caso"forma frusta", ma noi oggi ben sappiamo che presentare solouna o poche manifestazioni cliniche nella ST è un evento moltocomune.

Nieuwenhuise, alcuni anni prima (nel 1912) aveva già com-preso come la ST permettesse una durata di vita normale. Nellostesso periodo (1911) invece, il medico inglese Sherlock, intro-dusse nella letteratura scientifica lo "sfortunato" termine "epi-loia" quale eponimo di ST: tale termine associava la componen-te epilettica (epilepsy) ed il deficit cognitivo (anoia, cioè distur-bo o deficit mentale).

Infine, van der Hoewe nel 1920 notò le similitudini tra lelesioni "amartomatose" della ST e quelle della neurofibromato-si, della malattia di von Hippel-lindau ed introdusse per primo iltermine di "facomi" per queste lesioni e di "facomatosi" (poiconosciute anche come sindromi neurocutanee) per il gruppo diaffezioni che sia associava a tali lesioni.

Seguirono poi le descrizioni cliniche e radiologiche di tutte lemanifestazioni della ST che culminarono negli importanti lavoridi Lagos e dell'americano Manuel Rodriguez Gomez che, tra gli

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anni '60 e '70, definirono in maniera completa il quadro clinicodella ST, gli aspetti radiologici ed istopatologici, la genetica e lastoria naturale dell'affezione.

La fondazione di consorzi internazionali formati da clinici egenetisti ha infine permesso in questi ultimi vent'anni di giun-gere all'identificazione dei due geni responsabili della ST, delleproteine da questi prodotte e di conoscere molto più a fondo lapatogenesi di quest'affezione.

L'incidenza della ST è di 1 su circa 6.000 individui nellapopolazione generale; la reale incidenza però non è perfetta-mente conosciuta a causa dell'elevato numero di persone affet-te con segni clinici molto lievi o quasi del tutto asintomaticheche, poiché non richiedono l'intervento del medico, sfuggonofacilmente alla diagnosi.

La prevalenza è di circa 1 su 13.000 - 30.000 individui nellapopolazione generale e di 1 su 6.800 nella popolazione di bam-bini d'età compresa tra 11 e 15 anni.

I segni clinici della ST, come già accennato, possono essere acarico di molti organi ed apparati e possono manifestarsi duran-te vari periodi della vita.

Un dato ancor più importante è che non tutti i segni ed i sin-tomi della ST si manifestano in ogni persona affetta (e talora, inalcuni individui, anche con i più moderni mezzi d'indagine puòessere difficile individuarne la presenza).

Vi possono essere persone con poche manifestazioni clinicheche tuttavia sono portatori certi di mutazione in uno dei duegeni della ST e famiglie (con una stessa mutazione di uno deidue geni TSC) all'interno delle quali l'espressione della malattia

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incidenza e prevalenza

segni clinici

è assai variabile. La principale ricaduta pratica di queste cono-scenze è che il protocollo per la diagnosi e per l'assistenza variasecondo l'età dell'individuo con sospetta ST o affetto da ST.

Cute (in collaborazione con Carmelo Schepis)

I segni cutanei della ST sono molteplici per numero, sede etipo di lesione.

Abitualmente, compaiono secondo un preciso ordine crono-logico (vedi Tabella 1). Va ricordato, però, che talora può esse-re presente un solo tipo di lesione anche per tutto l'arco dellavita: anche in questi casi però quest'unica lesione compare

secondo un modello cronologico benpreciso (Figg. 4-8). Seppure le mani-festazioni cutanee nella ST siano tra isegni più frequenti dopo la secondadecade di vita (vale a dire tra quelli apiù alta penetranza), esistono rariindividui adulti portatori certi dimutazione, in cui la cute ed i suoiannessi non risultano coinvolti.Secondo la nostra esperienza, l'esamedermatologico resta in ogni caso lostrumento più rapido, economico e dimaggior efficacia diagnostica, purchécondotto da persone esperte in que-st'affezione.

Macchie ipomelanotiche. Sono isegni cutanei più precoci. Sono pre-senti alla nascita solo nel 30% circadei casi, ma possono apparire oaumentare di numero nell'infanzia oin età puberale.

Il numero di lesioni varia da > 2 adiverse decine o (più raramente) cen-tinaia, con forme e dimensioni varia-bili (Fig. 4):

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Fig. 4

Anomalie cutanee nella sclerosi tuberosa:(A) macchie ipomelanotiche di forma lan-

ceolata assieme ad una tipica macchiazigrinata (frecce nere);

(B) macchie ipomelanotiche "a coriando-lo" (frecce nere) [ Figura 4 A, per gentile

concessione del Dipartimento diDermatologia, Università di Torino].

a

b

1) rotondeggianti (0.5-6cm);

2) lanceolate (a forma difoglia) (0,5-6 cm);

3) molto piccole e multi-ple (1-3 mm), simili a deicoriandoli (non frequenti,sono più tipiche dell'adole-scente o dell'adulto con ST).Le macchie ipomelanotichepossono essere presentianche nel cuoio capellutosotto forma di aree (o ciuffi)di capelli bianchi ("poliosi")così come nelle ciglia esopracciglia.

E' importante ricordareche circa il 5% degli indivi-dui sani, nella popolazionegenerale, possono avere unao due macchie ipomelanoti-che; è quindi generalmenteil numero (> 3) che conferi-sce a questo segno una rile-vanza diagnostica. Talvoltauna chiazza ipomelanoticapuò scomparire nel corsodegli anni. Dal punto di vistaistologico nella ST vi è ridu-zione o pressoché totaleassenza di pigmento all'in-terno della macchia (riduzio-ne del numero, diametro epigmentazione dei melano-somi all'interno dei melanociti).

Placca fibrosa. E' una lesione rilevata, di consistenza elasti-ca e di colore un poco più scuro (marrone-rossastro o giallo)rispetto alla cute circostante, localizzata generalmente nella

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Fig. 5

Placca fibrosa frontale (A,B) ed al mento (C) (frecce nere) [Figura 5 B, per gentile concessione di SergiuszJozwiack, Varsavia, Polonia].

a

b

c

regione frontale o, a volte, sotto il cuoio capelluto (Fig. 5;Tabella 1). Generalmente compare nella prima infanzia, puòaumentare di dimensione durante l'adolescenza, ma ancheregredire in età adulta. Una caratteristica importante è che all'e-sordio può essere confusa con una lesione di tipo "eczematoso"e, come questa, andare incontro a varie fasi di "acutizzazione"(con arrossamento) e scomparsa per poi acquisire le caratteri-stiche tipiche sopra descritte. Istologicamente presenta le stes-se caratteristiche dell'angiofibroma facciale (vedi dopo).

Placca zigrinata. Con questo nome si definisce un'area piùo meno estesa di cute (da uno a diversi centimetri ) legger-mente rilevata, d'aspetto rugoso (simile ad una "buccia d'aran-cia") e di colore rosa-giallastro, che compare abitualmente nellatarda infanzia (raramente prima dei 2-3 anni d'età) (Fig. 4a e 6).

Inizialmente si manifestacome un'insieme di piccolepapule (o anche una sola) leg-germente rilevate, di aspettoirregolare che successivamen-te confluiscono in un'area piùestesa con il tipico aspetto"zigrinato", cioè ruvido al tatto(shagreen patches). Sono abi-tualmente localizzate in sedelombare da un solo lato, dove,una volta raggiunta la con-fluenza, assumono una forma

allungata in senso trasversale (da 2-3 a 10-15 centimetri), piùraramente in sede toracica o cervicale superiore. Di rado posso-no essere riscontrate sul rachide o si estendono ai fianchi e allaregione anteriore del tronco. La confluenza delle piccole aree siraggiunge durante l'adolescenza. La chiazza zigrinata si osservain circa il 20% dei portatori di mutazione (Tabella 1) e di solitoè singola.

Angiofibroma facciale. Istologicamente queste lesioni sono"amartomi" del tessuto connettivo e dei vasi del derma che simanifestano clinicamente come piccole papule sessili tondeg-gianti, rossastre o rosa, distribuite simmetricamente alle guan-

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Fig. 6

Tipica macchia zigrinata (frecce nere) al dorso [per gentile concessione del Dipartimento di

Dermatologia, Università di Torino].

ce, alle pieghe nasolabiali, almento o alla punta del naso(Fig. 7). Inizialmente sonomolto piccole (<1 mm) epoco numerose. Compaionodai 3-5 anni di età sino allapubertà, quando tendono adaumentare di numero edimensione. Se molto nume-rose, rilevate e scure di colo-re possono essere associatead un fenotipo neurocuta-neo più grave.

Gli angiofibromi faccialisono presenti nell'80-90%degli adulti con ST.

Fibromi cutanei. In talu-ni individui si possono averepiccoli fibromi penduli cuta-nei (molluscum fibrosumpendulum) localizzati preva-lentemente sul collo e sullespalle (Fig. 8). Possono esse-re presenti già alla pubertà,ma più spesso si osservanoin età adulta. In alcuni casiquesti fibromi sono moltonumerosi estendendosi allametà superiore della schienae alle regioni ascellari.

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Fig. 7

Angiofibromi del solco nasogenieno (A), del naso (B) e del volto (C);

aspetto istologico di una lesione (D) che dimostra l'ispessimento dello strato epidermico

con aumento della parte fibrosa e vascolare nel tessuto sottocutaneo accompagnato dall'ipertrofia

delle ghiandole sebacee (da qui il nome - errato - di adenoma sebaceo

usato nel passato).

a

b

c

d

Fibromi ungueali. Ap-paiono generalmente in etàadulta ma non in tutti i sog-getti affetti da ST. Sono piùcomuni nelle dita dei piedi chein quelle delle manie. Sono didue varietà (Fig. 9):

1) periungueali, cioè fibro-mi rotondi, ovali o piatti,emergenti dai bordi superioridel letto ungueale, del mede-simo colore della pelle o arros-sati, per sfregamento o ripe-tuti traumi (da contatto adesmpio con la scarpa); ilnumero, la dimensione (1-4mm) e la tendenza a crescerevaria da soggetto a soggetto;possono deformare la laminaungueale con formazione diuna doccia Fig. 9a);

2) subungueali, il tipo piùcomune si annida presso lamatrice dell'unghia ed essen-do di dimensioni molto picco-le non è visibile di per sé, mase ne apprezza il danno pro-vocato sulla crescita dell'un-ghia: si notano solchi più o

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Fig. 8

Fibromi penduli nella regione del collo

Fig. 9

Aspetto all'esordio (A), e dopo lungo tempo nei soggetti non trattati chirurgicamente (B,C) dei fibromi ungueali delle dita delle mani (A,B) e dei piedi (C).

a

b

c

meno profondi, nella direzione di crescita dell'unghia (Fig 9a).Questa varietà di fibromi occulti, a bassa tendenza espansiva,va cercata con attenzione soprattutto nelle mani, mentre neipiedi i fibromi periungueali sono facilmente riconoscibili.

Una forma meno comune di fibromi subungueali consistenella comparsa di noduli o "frange" verruciformi sotto il margi-ne libero dell'unghia, la quale può così apparire "sollevata" dalsuo letto (vedi Fig. 9c)

I fibromi ungueali sono segni tipici di ST. Pertanto, qualoranon fossero limitati al 5° dito del piede dove i traumatismi sonocomuni, la loro presenza deve far sorgere un forte sospetto diST, tale da richiedere il completamento degli esami previsti dalprotocollo diagnostico.

Se traumi al 5° dito del piede hanno talvolta generato inuti-li allarmismi, va segnalato che certi fibromi sottoungueali scol-lanti l'unghia dal suo letto sono stati erroneamente interpretaticome infezioni micotiche.

Ciononostante va detto che in genere i fibromi ungueali verisono facilmente distinguibili da quelli falsi.

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Segni cutanei e degli annessi cutanei

Tab. 1

Lesioni orali (a cura di Eugenio Raimondo e Roberto Rozza)

Lesioni dei denti. Si trattadi ipoplasie focali dello smaltodentale visibili sia in bambini(dentatura decidua) che inadulti con ST. Sono asintoma-tiche e non interferiscono conle funzioni fisiologiche deldente. Sono causate da unosviluppo anomalo delle celluledi origine ectodermica duran-te il processo di amelogenesi.

Clinicamente possono pre-sentarsi in forme e dimensionidiverse (Fig. 10):

1) piccole tacche o fossetterotonde, di solito non superio-ri ad 1 mm, entrambe benvisibili occhio nudo;

2) lesioni microscopiche(puntiformi; conosciute nellaletteratura inglese come "ena-mel pittings"), riconoscibiliall’esame odontostomatologi-

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Fig. 10

Tipiche lesioni ipoplasiche dello smalto dentario(A-C) (freccia nera e puntini neri): al microscopio elettronico (D) si nota una carie(parte superiore sinistra della figura) in un soggettocon lesioni ipoplasiche dello smalto dentario (si noti l’accumulo di materiale organico calcificatoche ha un aspetto a strie nella parte destra dellafigura).[figura 10 A, per gentile concessione di Rudolf Happle, Marburgo, Germania].

a

b

c

d

co con speciali spray dentali coloranti oppure al microscopio. Clinicamente, le lesioni microscopiche dello smalto rappre-

sentano un punto di minor resistenza sulla superficie dello smal-to, esponendo così il dente ad una più facile insorgenza di lesio-ni cariose (Fig. 10d). Istologicamente si presentano comemicrocavità dello smalto, attorniate da un'aumentata striaturadel Retius localizzata soprattutto a livello delle superfici vesti-bolari dei denti anteriori. L'analisi al microscopio elettronicomostra che lo strato dentinale non viene mai intaccato dallalesione e che nelle microcavità sulla superficie dentale si accu-mula materiale organico cal-cificato (Fig. 10d); il diame-tro può variare da 4-100mm e con una profonditàcalcolata tra 1/3 a tutto lospessore dello smalto.L'incidenza varia dal 60 al100% in soggetti con STrispetto al 7% riscontratonella popolazione generale.

Un dato controverso è lapresenza di inclusioni denta-li o denti soprannumerari dataluni riscontrati con mag-giore frequenza nei soggetticon ST.

Lesioni della mucosabuccale. In più del 40% deisoggetti con ST si hanno fibromi mucosi e/o gengivali (Fig. 11).Gli pseudofibromi orali presenti in circa il 50% delle personecon ST clinicamente hanno l'aspetto di noduli di dimensionivariabili e di colore variabile dal rosso-giallastro al rosa, similealle mucose circostanti. Si osservano principalmente nella gen-giva anteriore, labbra, guance e palato. In alcuni casi possonopresentarsi in forma papillomatosa.

Spesso è presente iperplasia gengivale, dovuta a scarsa igie-ne orale o secondaria a terapia con farmaci antiepilettici.

Macule labiali ipopigmentate (a forma di foglia), dovute ad

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Fig. 11

Piccolo fibroma mucoso (indicato dalla freccia) della cavità orale

una diminuzione quantitativadi melanociti, sono da conside-rare segni non pericolosi e danon trattare.

Nell'11% circa dei soggetticon ST è possibile rilevare all'e-same radiografico del cranioiperostosi (presente anche alivello alveolare) e lesioni pseu-docistiche mandibolari.

CuoreIl 45-70% circa dei soggetti

con ST presenta, ecografica-mente, rabdomiomi cardiaci(Fig. 12). I rabdomiomi nella STsono multipli, localizzati all'in-terno delle cavità o nelle pareticardiache. Istologicamentesono costituiti da cellule pluri-nucleate, molto più grandi dellefibrocellule muscolari cardiache(raggiungono dimensioni >80-200 m) e di colore giallastroo bianco per l'abbondanteaccumulo di glicogeno nel cito-plasma. Sono circoscritte dauna capsula ed il loro diametromassimo varia da pochi milli-metri a svariati centimetri.

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Fig. 12

Ecografia cardiaca in neonati con sclerosi tuberosa(A-D): si nota la presenza di un piccolo rabdomiomaaccessorio che protrude dalla parete del muscolocardiaco (A) (area evidenziata con il cerchio bianco)e di un voluminoso rabdomioma all'interno dellecavità cardiache (B-D) (lesione rotondeggiante-oblungata evidenziata con due cerchi bianchi e dicolore chiaro presente nelle tre immagini).

a

b

c

d

In realtà più che un tumore il rabdomioma cardiaco (dellaST) è un amartoma, cioè una proliferazione che non va incon-tro a trasformazione neoplastica. Anzi, già nei primi mesi di vitai rabdomiomi regrediscono di numero e dimensione (caratteri-stica unica tra le varie lesioni della ST).

I rabdomiomi della ST sono abitualmente asintomatici equindi non richiedono un trattamento specifico. In una piccolapercentuale di casi (< 1.5%), a causa della grande dimensione(Fig. 12B-D) o localizzazione in sedi critiche, generano proble-mi in epoca fetale, neonatale o eccezionalmente in età succes-sive. Si tratta, in ordine di frequenza, di 1) disturbi del ritmo car-diaco (tra cui anche quello tipico della sindrome di Wolff-Parkinson-White) per danneggiamento delle vie di conduzionecardiache (per sostituzione, spostamento o compressione dellemedesime); 2) alterazioni del flusso cardiaco per interferenzasulla cinesi valvolare o parziale/totale ostruzione delle cavitàcosì da condurre ad insufficienza cardiaca; 3) deterioramentodelle fibrocellule muscolari per parziale sostituzione con tessutopatologico non contrattile e comparsa di segni/sintomi sovrap-ponibili a quelli di una miocardiopatia; 4) in epoca fetale, arit-mia cardiaca con esito in idrope e morte fetale. Molto rara-mente (< 1%), se molto voluminosi, possono essere causa dimorte in età neonatale o nella prima infanzia da fenomeni ditamponamento cardiaco.

Sono in genere meno aggressivi istologicamente dei più rarirabdomiomi isolati e degli altri rari tumori cardiaci dell'infanziao dell'età adulta (ad esempio i mixomi) non associati ad ST.Sono state osservate tuttavia rare famiglie con ST in cui la rab-domiomatosi si era manifestata in più individui della famiglia informa grave (per precocità d'insorgenza e spiccata tendenzaespansiva) o letale.

Dal punto di vista diagnostico i rabdomiomi rappresentanouna delle lesioni più importanti perché, se presenti, sono rileva-bili già alla nascita e talvolta anche in epoca prenatale, a parti-re dalla (20a - 22a) settimana di gravidanza. Seppure sia statadocumentata nella ST l'occasionale persistenza di rabdomiomiin età tardo-infantile, adolescenziale ed, eccezionalmente,anche in età adulta, è bene ricordare che tali lesioni (già evi-

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denti alla nascita) erano comunque regredite di numero edimensione e sempre asintomatiche.

Come è stato anticipato sopra, la regressione inizia moltoprecocemente, nei primi mesi, se non settimane di vita e puòportare alla scomparsa ecografica delle masse entro alcuni anni:l'evento più comune è però la loro scomparsa progressiva conl'età (nella maggior parte dei casi si ha una rapida regressionedel volume tumorale a partire dai 4 anni d'età).

Tale regressione potrebbe essere ricondotta a fenomeniendocrini (diminuzione del tasso di ormoni estrogeni/progesti-nici materni) e spiegare così la mancata regressione o l'occasio-nale picco d'aumento del volume tumorale descritto da alcuniautori in individui di sesso femminile alla pubertà nella popola-zione femminile.

Per quanto sopra esposto, il follow-up dei rabdomioni siaasintomatici, sia con modeste alterazioni del flusso o del ritmo,consiste nel monitoraggio ecocardiografico ed ECG, eventual-mente associato a valutazione del flusso (vedi Tabella pagina 8).

Sistema vascolareIn alcuni soggetti con ST si possono avere anche aneurismi

arteriosi (più comuni nell'aorta discendente ed addominale). Tali aneurismi sono spesso associati a displasia fibromuscola-

re dell'arteria renale. Molto raramente si possono avere aneurismi intracranici

(arteria carotide, cerebrale anteriore, comunicanti medie eposteriori). Istologicamente si ha ispessimento della tunicamedia vasale, assenza di tessuto elastico con fenomeni di iali-nizzazione e riduzione del lume vascolare.

Sembra che questo fenomeno sia causato da ampie delezio-ni che coinvolgono sia il gene TSC2 che il gene adiacente, PKD1(tale tipo de delezione si osserva nel 2-4% dei soggetti con ST).Sarebbe il difetto di questo secondo gene, notoriamente asso-ciato alla sindrome del rene policistico dell'adulto, all'origine dialcuni segni e sintomi non tipici della ST, tra cui gli aneurismicerebrali, cisti epatiche multiple e rene policistico in infantile,che complicano il quadro clinico di ST dei portatori del difettocombinato dei geni TSC2 e PKD1.

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ReneLe lesioni renali caratteristiche

della ST sono gli angiomiolipomi(AML) (Fig. 13), pressoché sempremultipli e bilaterali. Spesso ma nonsempre, gli angiomilipomi si accom-pagnano ad alcune cisti. A differenzadelle cisti del rene policistico dell'a-dulto familiare, le cisti della ST nonsono specifiche della malattia. Il loronumero, in assenza del difetto combi-nato del gene TSC2 e PKD1, è di granlunga inferiore a quello del rene poli-cistico dell'adulto. Esse originano dalsovvertimento meccanico della strut-tura del rene dovuto all'espansionedegli AML. Gli AML sono i veriresponsabili delle complicazioni acutee croniche riguardanti la funzionerenale e la prima causa di gravi com-plicanze legate alla malattia nei sog-getti adulti con ST. Altra lesione menofrequente è la cisti renale linfangio-matosa (Fig. 13).

Angiomiolipomi renali. E' untumore benigno, non capsulato,composto da tessuto adiposo, vasianomali e tessuto muscolare liscio inproporzioni variabili (viene considera-

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Fig. 13

a

b

c(A) Ecografia renale in un bambino con sclerosi tuberosa che dimostra la presenza di alcuni angiomiolipomiall'interno del parenchima renale (piccole lesioni rotondeggianti di colore chiaro) e di alcune piccole cisti rena-li; (B) Sezione assiale di TAC dell'addome di un soggetto con sclerosi tuberosa di 20 anni d'età che mostra adestra una raccolta ematica di oltre 10 cm di diametro (asterisco bianco), scoperta in alla prima ecografiasenza alcun sintomo premonitore. Verosimilmente, si è formata lentamente per sanguinamento dell'adiacenteangiomiolipoma (con componente mista, solida e cistica), situato nel polo superiore del rene, il cui parenchi-ma normale è parzialmente riconoscibile nella massa chiara di forma triangolare dislocata in senso antero-mediale frecce nere). Il rene di sinistra (asterisco nero) presenta pochi e piccoli angiomiolipomi, scarsamentevisibili in questa sezione. (C) Immagine anatomica di rene policistico [nel riquadro, aspetto radiografico chedimostra la dilatazione dei calici renali (strie bianche nella parte destra dell’immagine) da occlusione].

to un "tumore/malformazione" composto da "cellule epitelioidiperivascolari" "piuttosto che un vero tumore ed a seconda deltessuto prevalente viene anche chiamato miolipoma o angio-mioma) e localizzato nella regione corticale del rene (talora pos-sono però estendersi nel tessuto grasso o vascolare peri-rena-le). La frequenza nella popolazione generale (non affetta da ST)è di circa 1-2% (ma è probabile che sia ancora più alta perchéraramente vengono individuati se asintomatici) mentre nei sog-getti con ST possono essere presenti nel 50-90% dei casi.L'incidenza aumenta con l'età: è di circa il 15% < 2 anni d'età,40% tra i 2-5 anni, > 60% tra 5-14 anni, > 90% tra 14-18anni d'età. Sono certamente più frequenti nei soggetti adulticon ST. Anche le dimensioni aumentano con il crescere dell'età:sono 4-8 mm di diametro nella maggior parte dei bambini mapossono raggiungere grandi dimensioni nel giovane adulto onell'adulto. I sintomi compaiono generalmente dopo i 30 annid'età e sono caratterizzati da dolori addominali o ad un fianco,nausea o vomito mentre i segni classici (non sempre presentiperò) sono ipertensione, ematuria, uremia, febbre e/o presen-za di massa addominale palpabile.

Molto raramente (e più nel soggetto adulto) si giunge adinsufficienza renale (da sostituzione totale del parenchima rena-le da parte del tessuto patologico).

Se si verifica emorragia all'interno di un angiomiolipoma orottura di vasi ematici da compressione da parte di grossemasse si ha più spesso dolore acuto accompagnato da febbreed ematuria. Sono rilevabili all'esame ecografico come masseiperecogene: in casi dubbi o per definire meglio le dimensionied i rapporti con le strutture circostanti lo studio va approfon-dito con TAC (Fig. 13 B) e/o Risonanza magnetica.

Quando sono di dimensioni notevoli o sintomatici è consi-gliabile valutarli con arteriografia ed eventualmente emboliz-zarli (vedi dopo). Le lesioni che ad un monitoraggio seriale neltempo appaiono piccole continueranno (generalmente) a man-tenere questo comportamento mentre le lesioni che sono cre-sciute > 4 cm necessitano valutazioni ecografiche più frequen-ti perché il potenziale d'accrescimento è maggiore e più rapido.Il protocollo di follow-up (vedi dopo) prevede un monitoraggio

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annuale o semestrale per i soggetti con masse già rilevate e per-mette di decidere chi debba andare incontro a micro-chirurgiadi rimozione delle masse (con salvataggio del tessuto renale) echi debba eseguire l'embolizzazione delle masse (secondo i cri-teri attuali tutti quei soggetti sintomatici e con lesioni > 4 cm).

Cisti renali. Questa è la seconda lesione renale per frequen-za nella ST (incidenza del 20-40% circa). Le cisti sono abitual-mente di due tipi (ciascuno con esordio, manifestazioni cliniche,storia naturale e prognosi differente):

1) Cisti piccole (2 mm/1 cm in diametro) che si manifesta-no come cisti isolate o a piccoli gruppi (generalmente < 5 cisti).Questa varietà è meno frequente nei soggetti con ST in etàinfantile mentre diviene più comune con il progredire dell'età edabitualmente è associata agli angiomiolipomi (e probabilmenteè correlata alla formazione di questi ultimi).

2) Cisti grandi (1-5 cm in diametro), abitualmente numero-se e bilaterali (simili al rene policistico). Questa varietà è menofrequente nei soggetti con ST ed è tipica invece delle cisti checompaiono in età infantile (talora possono precedere la com-parsa degli altri segni di ST).

Istologicamente sono caratterizzate da iperplasia tubulareepiteliale all'interno dei nefroni con formazione di cavità (cisti-che) e cellule iperplastiche che protrudono all'interno del lumecavitario. Sono abitualmente localizzate nella regione corticalerenale (superiore) e possono poi estendersi alla midollare. Lamaggior parte delle cisti renali sono asintomatiche anche se isoggetti con mutazioni del gene TSC2/PKD1 (sindrome da genicontigui) possono presentare un numero assai elevato di cistisin dalla nascita associate a grave ipertensione ed iperazotemia.I principali segni/sintomi di sofferenza renale sono legati allaco-esistenza di angiomiolipomi renali che, come spiegato sopra,possono sostituirsi progressivamente al parenchima renale cau-sando disfunzione renale. L'effetto di (eventuale) compressioneda parte di grandi cisti viene oggi considerato un effetto (nega-tivo) aggiuntivo. Solo le grosse cisti associate ad ipertensionepossono necessitare di decompressione chirurgica della cavitàcistica o talora (nel caso di rene policistico grave) di nefrecto-mia.

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Cisti renale linfangiomatosa. Questa varietà di cisti è assairara (< 1%) nella ST. La caratteristica istologica distintiva è lapresenza di componente endoteliali e il contenuto solido (cellu-lare) della cavità cistica. Possono causare ipertensione e/oinsufficienza renale.

Neoplasie renali. L'associazione tra neoplasie renali e ST èassai controversa. Sono state descritte (circa 30 casi in lettera-tura) diverse varietà di neoplasie del rene in soggetti con ST:leiomiosarcoma, sarcoma fibroplastico, angiosarcoma, liposar-coma, angiofibroliposarcoma, sarcoma a cellule chiare, carcino-ma a cellule chiare ed oncocitoma. Non esistono tuttavia datiepidemiologici che dimostrino la reale associazione tra questitipi di tumore e la ST. E' stata quindi ipotizzata una possibile ten-denza dei soggetti affetti da ST (maggiore che nella popolazio-ne generale) a sviluppare neoplasie renali: anche questo datonon è stato però dimostrato. Non è stata neanche dimostrata lapossibilità che un angiomiolipoma possa trasformarsi in neopla-sia renale. Istologicamente tutte queste varietà sono indistin-guibili dalle stesse varietà nella popolazione generale. La classi-ca triade sintomatologica è caratterizzata da dolore costo-ver-tebrale, presenza di massa palpabile ed ematuria. Va ricordatoche la varietà di carcinoma a cellule renali può manifestarsicome sindrome paraneoplastiche con policitemia, ipercalcemia,ipertensione, sindrome di Cushing, amiloidosi e disfunzioneepatica.

Sistema nervoso centrale(in collaborazione con Giuseppe Gobbi)

Le lesioni del sistema nervoso centrale (SNC) nella ST sonoprincipalmente delle malformazioni dello sviluppo corticale:precisamente, sono dei disturbi della migrazione, proliferazionee differenziazione cellulare. Nei soggetti con ST si formano duepopolazioni di neuroblasti (cioè di cellule precursori delle futu-re cellune del SNC): una migra normalmente raggiungendo legiuste sedi corticali e formando tessuto corticale normale; l'altraè formata da una popolazione anomala di "neuroastrociti" eforma cellule neuronali e cellule gliali (queste ultime sono cellu-le con funzioni di supporto e nutrimento per le cellule neuro-

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nali) corticali anormali (tuberi corticali) (vedi Fig. 14). Alcuni diquesti neuroastrociti non migrano normalmente dallo stratogerminale (strato dal quale originano) ma permangono in que-sto formando i noduli subependimali ed eventualmernte evol-vendo in astrocitomi a cellule giganti. Altri neuroastrociti, infi-ne, migrano solo parzialmente (o interferiscono con la migra-

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Ipotesi sull'origine delle displasie corticali, delle cellule giganti e dei difetti di migrazione presenti nelle lesionicortico-sottocorticali della sclerosi tuberosa. (A) Meccanismo plausibile di formazione dei neuroni giganti apartire dai progenitori neurali, in individui eterozogoti per una mutazione in un allele del gene TSC1 o TSC2(cellule ovali grigie, TSC + / -). Il difetto di un allele TSC non impedisce a queste cellule progenitrici di migra-re dallo strato periventricolare (dal quale originano) verso la (futura) corteccia cerebrale e formare così i varistrati di cellule neuronali corticali, guidate dall'impalcatura creta dalle cellule gliali radiali (fibre radiali; disposteverticalmente nella figura e con nucleo giallo). Se però occasionalmente una seconda mutazione inattivaanche il secondo allele, la funzione dell'amartina o tuberina verrebbe a mancare e le cellule così colpite assu-merebbero aspetti displastici (cellule rotondeggianti con citoplasma verde chiaro nella figura), fino a diventa-re giganti per un aumento considerevole del volume del corpo cellulare (cellule con citoplasma verde scuro);(B) Possibili cause delle anomalie della migrazione neuronale (che daranno origine, tra le altre cose, alle strieradiali della sostanza bianca). Si ipotizza che anche cellule gliali o neuronali non displastiche, eterozigoti peruna mutazione in un allele del gene TSC1 o TSC2 (TSC+/-), e quindi senza perdita completa di funzione diamartina o tuberina, possano migrare in modo aberrante o essere indotte a farlo dalle cellule neuronali gigan-ti incontrate lungo il tragitto (C). Quest'ultima ipotesi è illustrata nella parte centrale della figura, in alto dovei segnali inibitori o confondenti provenienti dalle celle giganti sono indicati con frecce tratteggiate (C).

Fig. 14

zione dei neuroblasti normali) for-mando aree di eterotopia nellasostanza bianca sottocorticale (strieradiali della sostanza bianca) (Fig.14). Alcune di queste lesioni hannoinoltre la tendenza a formare cavitàcistiche di significato ancora nonchiarito. Tutti questi neuroastrociti-nella ST hanno una caratteristicacomune che è quella di non mostrarechiara differenziazione neuronale e/ogliale. Le lesioni del SNC nella ST,quindi, sono secondarie a difetti di

migrazione (noduli subependimali), ad interruzione della migra-zione (lesioni radiali della sostanza bianca) e/o ad un completa-mento anormale del processo di migrazione con alterazioni del-l'architettonica corticale (tuberi corticali).

Le tipiche lesioni del SNC sono quindi (tabella 2) (Fig. 15): 1) tuberi corticali (Fig. 15-18);2) noduli subependimali (Fig. 16 A-B) astrocitoma sub-

ependimale a cellule giganti (Fig. 16 C-F); 3) lesioni radiali della sostanza bianca( Fig. 17); 4) cisti cerebrali (Fig. 18). I tuberi corticali appaiono come lesioni rotondeggianti o di

forma ovale, che alterano la forma (aumentandone il volume)delle circonvoluzioni cerebrali nelle sedi colpite e l'intensità delsegnale alla RM (aumento di segnale nelle immagini pesate inT2 e diminuzione del segnale in quelle in T1) (Fig. 15) o allatomografia computerizzata (TAC) (vi è ipointensità di segnale opresenza di calcificazioni). La localizzazione è quindi tipicamen-te nella sostanza grigia corticale o sottocorticale ed istologica-mente vi è sovvertimento della normale citoarchitettonica cere-brale con presenza di neuroni e cellule gliali atipiche giganti. Ilnumero è variabile e non è abitualmente correlato alla gravitàdel quadro clinico neurologico, mentre è importante la sede siadal punto di vista epilettogeno che comportamentale: i tubericorticali a sede nel lobo temporale sono più spesso associati aproblemi neurologici gravi, quali ritardo mentale e/o autismo;

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Fig. 15

Sezione coronale di immagini pesate inT2 di risonanza magnetica cerebrale

nella sclerosi tuberosa che evidenzia lapresenza di tuberi corticali (lesioni bian-

che nella parte sinistra dell'encefalo).

quelli a sede frontale ad epilessia farmaco-resistente e gravi disturbi di tipo comporta-mentale; quelli a sede occipitale a forme diepilessia farmaco-resistente e disturbi visivi.

E' importante ricordare che la RM nei primimesi di vita (< 3 mesi/1 anno d'età) può nonessere capace di rilevare queste lesioni perchéla sostanza bianca non ha ancora completatoil processo di mielinizzazione e quindi le alte-razioni di segnale non sono presenti o sonodiversi dall'aspetto descritto sopra: in partico-lare a quest'età sia i tuberi che i noduli sub-ependimali (vedi dopo) appaiono come lesio-ni iperintense in T1 ed ipointense in T2.

I noduli subependimali sono piccolinoduli rilevati presenti nelle pareti dei ventri-coli cerebrali, di aspetto più compatto deituberi corticali. Alcuni di (o anche tutti) questinoduli possono protrudere all'interno dellecavità ventricolari (Fig. 16 A-B).

Istologicamente sono costituiti da tipichecellule giganti, irregolari, sono abitualmentemultipli e di dimensioni variabili da 2 a 10 mme sono parzialmente o totalmente calcificati.Si sviluppano tipicamente durante la vita feta-le e sono asintomatici. Sono ben visualizzabilicon la RM (va ricordato che non captano ilmezzo di contrasto contrariamente agli astro-citomi subependimali a cellule giganti) o conla TAC (con quest'ultimo mezzo di indagineappaiono come lesioni calcificate).

Quando uno o più di questi noduli sub-ependimali hanno dimensioni più grandi (>1cm) (e sono localizzati tipicamente in prossi-

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Sezioni coronali (A,C,D), assiali (B,E) e sagittali (F) di immagini di risonanzamagnetica dell'encefalo in soggetti con sclerosi tuberosa che evidenziano: (A-H) la crescita progressiva di due noduli subependimali in prossimità deiforami di Monro che formano un astrocitoma subependimale a cellule gigantiall'interno delle cavità ventricolari.

a

b

c

Fig. 16

d

e

f

mità dei forami di Monro nel terzoventricolo) (Fig. 16 C-F) sono cono-sciuti come astrocitomi subependimalia cellule giganti (ASCG), ed hanno,diversamente dai tipici noduli sub-ependimali, un potenziale di crescitamaggiore, comportandosi come deitipici tumori cerebrali benigni potendoostruire la normale circolazione liquo-rale (vedi sotto).

L'astrocitoma subependimale acellule giganti (ASCG) istologicamen-te presenta le stesse caratteristiche deinoduli subependimali (Fig. 16 C-F) edè localizzato, come detto prima, in cor-rispondenza dei forami di Monro. Perdefinizione l’ASCG è un nodulo sub-ependimale più grande di 1 cm che

all'imaging capta il mezzo di contrasto. E' importante conosce-re che in molti individui affetti da ST vi possono essere nodulisubependimali > 1cm e/o captanti il mezzo di contrasto manon tutti questi noduli si comportano da ASCG clinicamentesignificativi (sintomatici). Gli ASCG sintomatici (o comunquequelli di grandi dimensioni) possono comparire nel 5-7% circadei soggetti con ST generalmente intorno all'età infantile sinoalla pubertà (il periodo di maggiore rischio è compresa tra i 4 edi 10 anni d'età). Più raramente si possono avere ASCG conge-niti che si manifestano in epoca neonatale.

I sintomi sono comunemente causati dall'ostruzione alla cir-colazione del liquor cerebrale (quindi il tipico corteo sintomato-logico dell'ipertensione endocranica) e poiché la crescitadell’ASCG è estremamente lenta questo tipo di lesione può pas-sare inosservata anche per anni. La comparsa dei sintomi puòavvenire in una fase precoce di crescita del tumore oppure inuna fase tardiva quando il tumore cresce producendo cisti all'in-terno o intorno alla massa tumorale. Non è consigliabile ese-guire RM seriali nel tempo per ricercare la comparsa di tali lesio-ni in quanto la crescita di un nodulo subependimale con tra-

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Fig. 17

Sezione coronale di un'immagine di risonanza magnetica dell'encefalo

in un soggetto con sclerosi tuberosache mostra le tipiche lesioni striate

della sostanza bianca (strie bianche diffuse nell'encefalo)

associate a tuberi corticali (lesioni bianche più grandi).

sformazione in ASCG può verificarsi anche dopo pochi mesi daun esame neuroradiologico normale. E' però utile monitoraretutte le lesioni subependimali che captano gadolinio, che sianodi dimensioni > 1 cm e che siano in prossimità dei forami diMonro in quanto il trattamento chirurgico (vedi dopo) è piùefficace se eseguito prima della comparsa di segni/sintomi dacompressione o non appena essi compaiano. Segni precoci,sono cefalea di grado anche lieve o intermittente, deficit delcampo visivo con alterazioni minime del fondo oculare (adesempio, tortuosità dei vasi retinici) sino alla papilla da stasi,vomito, cambiamenti improvvisi o progressivi dello stato d'u-more, o occasionalmente aumento della frequenza delle con-vulsioni o deterioramento evidente delle stesse nel tempo. I cri-teri consigliati per l'approccio chirurgico degli ASCG sono l'au-mento progressivo delle dimensioni tumorali, la presenza diidrocefalo e/o di segni/sintomi indicativi di aumento della pres-sione intracranica e la comparsa eventuale di nuovi segni/defi-cit neurologici. In realtà la valutazione pre-chirurgica di unASCG è complessa e viene decisa in base a numerosi parametriclinici (inclusa l'età del soggetto) e strumentali in collaborazio-

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Lesioni del sistemanervosocentrale

Tab. 2

ne con il medico specialista che ha incarico il soggetto con ST, il radiologo esoprattutto il neurochirurgo decidendodi volta in volta quale lesione sia piùopportuno trattare. Nella nostra espe-rienza (ed in quella anche di altri auto-ri) gli ASCG non sono mai comparsie/o non hanno abitualmente subitoincrementi significativi di volume dopoil periodo puberale/adolescenziale. Ilnostro protocollo di follow-up (vedidopo) in caso di presenza di ASCG nel-l'infanzia è stato di monitoraggio RMdella lesione sino a questa fascia d'età:dopo quest'età qualsiasi nodulo sub-ependimale > 1cm o captante il gado-linio è stato seguito clinicamente

(esame neurologico e del fondo oculare) rimanendo stabile neltempo.

Le alterazioni della sostanza bianca sono caratterizzate dalesioni a forma di bande (rette oppure curvilinee) in sede sotto-corticale a decorso radiale generalmente dirette dalla cortecciacerebrale verso le pareti dei ventricoli laterali o dalla cortecciacerebellare verso i peduncoli cerebrali (correlate per lo più aituberi corticali in queste sedi) (Fig. 17). Rappresentano lesionieterotopiche da alterata istogenesi e/o da difetti di migrazioneneuronale (interruzione della migrazione).

Le cisti cerebrali sono rare e principalmente sono di duevarietà: a) parenchimali, cioè cisti isolate presenti nella cortec-cia cerebrale; b) amartomatose, cioè cisti presenti all'interno diun tubero corticale o di un nodulo subependimale (Fig. 18) o,più spesso, di un astrocitoma a cellule giganti (Fig. 16 F).

Manifestazioni neurologiche e psichiatriche(vedi tabella 3)

L'epilessia è la manifestazione neurologica più frequentenella ST. Circa l'80% dei soggetti affetti presenta crisi epiletticheche possono manifestarsi entro i primi anni di vita (75%) (molto

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Fig. 18

Sezione assiale di immagine di risonanza magnetica dell'encefalo

in un soggetto con sclerosi tuberosache mostra la presenza di

cisti cerebrali all'interno di un nodulo subependimale

(lesione nera all'interno della lesione bianca più grande).

spesso entro i primi mesi di vita) o in età adulta (25%).L'epilessia nella ST ha le caratteristiche dell'epilessia di tipo par-ziale, con convulsioni parziali seguite da cluster di spasmi o dasincronia bilaterale secondaria. Il focolaio epilettogeno è rap-presentato dal tubero corticale (o da altre aree di displasia cor-ticale anche all'interno delle lesioni della sostanza bianca) conuna correlazione ben dimostrata tra tuberi corticali di grandidimensioni e foci epilettogeni, tra tuberi occipitali rispetto aquelli in altre sedi (specie in sede frontale) e focolaio epiletto-geno. L'epilettogenicità dei tuberi corticali è ben spiegata dallealterazioni istologiche (neuroni e cellule gliali ectopiche e dis-morfiche, neuroni e cellule gliali giganti, disorganizzazione dellalaminazione corticale e connessioni anomale tra neuroni e traneuroni e altre cellule) e neurochimiche (diminuzione dell'attivi-tà sinaptica GABAergica, diminuzione del numero di recettoriGABA-A, con rilascio di enzimi che a loro volta rilasciano neu-rotrasmettitori epilettogeni, alterazioni dei recettori dei neuro-trasmettitori e del rilascio di neuromodulatori nel tessuto cere-brale adiacente il tubero corticale). Un tubero epilettogeno puòprovocare vari tipi di crisi a differenti età. L'età di comparsa del-l'epilessia, inoltre, è legata alle fasi di maturazione funzionaledella corteccia cerebrale (inizialmente >> in sede temporo-occipitale e << in sede frontale).

Le manifestazioni critiche sono principalmente costituite dacrisi parziali e spasmi infantili nel primo anno di vita, da crisiparziali e, più raramente, da crisi toniche, miocloniche, ed ato-niche successivamente. Abitualmente, nel corso dei primi mesidi vita compaiono crisi parziali non sempre facilmente ricono-scibili perché spesso lievi o poco apparenti (fenomeni tonico-clonici unilaterali localizzati al volto o agli arti, con deviazionetonica degli occhi, torsione del capo, contrazioni dei muscolifacciali unilaterali, ecc.) che vengono sottovalutate dai genitorisino al 3°-4° mese d'età quando compaiono gli spasmi epiletticiinfantili che dal punto di vista semiologico sono molto più evi-denti. E' importante ricordare come il 50% dei bambini che pre-sentano spasmi infantili nella popolazione generale sia affettoda ST. Come in tutte le forme di epilessia del primo anno di vitaassociate a spasmi epilettici, anche gli spasmi epilettici nella ST

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tendono a raccogliesi in grappoli, che possono essere di lungadurata. Nella ST in particolare gli spasmi epilettici sono moltopeculiari, in quanto il grappolo è "introdotto" (preceduto) dauna crisi parziale, di solito molto simile o identica alle crisi par-ziali comparse nei mesi precedenti. I bambini con ST che pre-sentano spasmi epilettici negli anni successivi vanno più fre-quentemente incontro a forme di epilessia grave (farmaco-resi-stente). Queste possono essere costituite da epilessie parzialimultifocali, che possono associarsi anche a sincronia bilateralecon evoluzione dell'epilessia verso un quadro elettroencefalo-grafico e clinico di encefalopatia epilettica per molti aspettisimile alla sindrome di Lennox-Gastaut.

La storia naturale dell'epilessia nella ST è alquanto comples-sa. Spesso l'evoluzione è verso una spontanea remissione dellecrisi avvicinandosi ed entrando nell'età adolescenziale. Unaparte dei bambini, però, andrà incontro ad un aumento di fre-quenza e di gravità delle crisi, a farmaco-resistenza, con evi-dente scadimento della qualità della vita.

Tra i fattori prognostici negativi per l'epilessia nella ST vi sonol'esordio molto precoce delle crisi, la comparsa di più tipi di crisidurante l'evoluzione (spasmi infantili, epilessia parziale motoriao complessa, crisi di caduta, crisi miocloniche ed assenze atipi-che), la presenza di anomalie epilettiformi multifocali all'EEG edalla comparsa successiva di complessi punte-onde lente o dinuovi focolai epilettogeni.

In generale gli spasmi infantili transitori e l'epilessia parzialead esordio tardivo sono legati ad una prognosi migliore. Altrifattori indicativi di una prognosi migliore sono la presenza dipochi (e piccoli) tuberi corticali in sede parietale e rolandica e lapresenza di pochi tuberi in sede frontale. La comparsa e/o lapresenza di epilessia nei primi mesi/anni di vita (< 2 anni d'età)è invece molto importante per la prognosi a lungo termine inquanto è durante questo periodo che si manifestano e si stabi-lizzano i problemi più importanti legati al successivo sviluppomotorio e cognitivo: se durante questo periodo lo sviluppo psi-comotorio è normale (prima della comparsa o malgrado la pre-senza di epilessia), la prognosi sarà certamente più favorevole(sia dal punto di vista cognitivo che comportamentale).

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Più raramente può accadere che un soggetto epilettico conST che abbia allo stesso tempo uno sviluppo psicomotorio nor-male, possa poi (durante l'età scolare ad esempio) andareincontro a peggioramento dell'epilessia ed eventualmente afenomeni di regressione cognitiva.

Come già accennato nel paragrafo precedente, importanti efrequenti nella ST sono i disturbi cognitivi. Nella ST lo svilup-po cognitivo può essere del tutto normale oppure si possonoavere deficit cognitivi di frequenza e grado variabile (dal 30%all'80% dei soggetti con ST, a secondo degli studi, possonoavere deficit cognitivi da lievi a gravi) associati o meno a dis-turbi d'apprendimento e del comportamento (tra questi l'87%circa richiede supervisione durante le comuni attività giornalie-re, il 65% ha disturbi del linguaggio ed il 63% non è autosuf-ficiente). E' ampiamente dimostrato che tutti i pazienti con han-dicap mentale hanno presentato o presentano epilessia, mentreil 30% circa di quelli con epilessia ha intelligenza normale.

E' importante pertanto, ai fini prognostici, ottenere un con-trollo delle crisi; infatti la prognosi appare peggiore nei casi con

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Segni neurologicinella ST

Tab. 3

esordio precoce di convulsioni ed è direttamente correlata altipo di epilessia ed al grado di farmaco-resistenza. Va notatoanche però che le forme più gravi di epilessia (ed in particola-re gli spasmi infantili e le forme di epilessia farmaco resistente)ed il ritardo mentale sono talora più frequenti nei soggetti conmutazioni del gene TSC2 rispetto a quelli con mutazioni delgene TSC1. Quindi la storia naturale dell'epilessia e la presenzae/o il grado di deficit cognitivo potrebbero essere anche legateoltre che al numero, sede, forma e dimensioni dei tuberi corti-cali ad un difetto più globale dello sviluppo corticale genetica-mente predeterminato (che a sua volta determina il numero, lasede, la forma e le dimensioni delle malformazioni dello svilup-po corticale) e quindi potrebbero essere allo stato attuale inmisura minore influenzate dalla terapia o da altre variabili.

I disturbi comportamentali sono presenti in grado variabi-le in molti pazienti. Sono molto comuni i deficit dell'attenzionecon iperattività, comportamenti di tipo aggressivo con fenome-ni di automutilazione o disturbi del sonno (vedi dopo). Talora idisturbi del comportamento possono essere anche correlati adun sovradosaggio o all'associazione di più farmaci antiepilettici.

I disturbi del comportamento rappresentano le manifesta-zioni patologiche che, assieme all'epilessia (sono quasi sempreassociata a quest'ultima) più di tutte nella ST, interferiscono conla "gestione familiare" quotidiana o "scolastica" del bambinoaffetto, ma anche del paziente più adulto con ST.

Un cenno a parte merita l'associazione tra ST e autismo, epiù in generale disturbi pervasivi dello sviluppo, che è oggimolto dibattuta per quanto riguarda le stime di frequenza, tipoe gravità. Secondo i molteplici studi epidemiologici condottisinora la frequenza dell'autismo e/o dei disordini dello spettroautistico nella ST sarebbe elevata (con stime variabili dal 15 al70%) e correlata alla localizzazione, tipo, forma e dimensionidei tuberi corticali: va ricordato però che la maggior parte diquesti studi sono stati eseguiti su popolazioni di soggetti affet-ti da ST e/o autismo afferenti a centri specialistici terziari equindi potrebbero essere falsati proprio da questa metodica diraccolta dei dati. I pochi studi su popolazione hanno infatti rile-vato un'incidenza di disordini di tipo autistico e/o di autismo

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compresa tra il 3% ed il 5%. Questo dato è importante perchépermette di distinguere la presenza di deficit cognitivi e/o com-portamentali in generale nella ST (certamente più elevata) dal-l'incidenza di autismo che è più alta della popolazione generalema non così alta in assoluto come spesso riportato. Inoltre sem-bra che l'autismo (che in questo caso va inquadrato in un feno-tipo neurocutaneo più generale) possa essere legato a difettidel gene TSC2 e quindi faccia parte di un disturbo generalizza-to dello sviluppo molto più complesso.

I disturbi del sonno sono abbastanza frequenti specie neisoggetti con epilessia e/ disturbi cognitivi e sono caratterizzatida frequenti risvegli durante il sonno, risvegli precoci, disturbidel sonno correlati alla presenza, frequenza e tipo di epilessia,eccesso di sonnolenza diurna, sonnambulismo, riduzione deltempo totale di sonno e problemi di addormentamento).

OcchioLe lesioni oculari nella ST raramente sono sintomatiche e

non sono progressive. Lesioni retiniche. Nel 60% circa dei pazienti affetti posso-

no essere presenti amartomi retinici che sono di tre varietà(Fig. 19):

1) piatti e lisci (non-calcificati), di forma rotonda o ovale e dicolore rosa salmone. Sono la varietà più frequente (> 60%) edappaiono come lesioni piatte a superficie liscia, traslucide e spes-so poco circoscritte o lievemente rilevate. La migliore metodicaper rilevarle è cercarle lungo i vasi retinici procedendo dallapapilla ottica verso la periferia. Sono abitualmente localizzati nelpolo posteriore e possono essere isolati o multipli;

2) elevati, multinodulari (simili alle "more") e calcifici. Sonomeno frequenti (20%) e sono composti da cluster di noduliopachi, cistici o calcificati. Sono localizzati nella parte margina-le della papilla ottica o al centro della retina;

3) più raramente del tipo detto di transizione o misto, concaratteristiche intermedie tra le due varietà precedenti.

Nel 13% dei pazienti si possono anche rilevare lesioni pig-mentarie (generalmente depigmentate ma anche iperpigmen-

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tate) (Fig. 20). Istologicamente gli amartomi sono

caratterizzati da proliferazione astroci-taria che nelle piccole lesioni è confi-nata agli strati superficiali della retinamentre in quelle più grandi può esten-dersi a tutto spessore agli strati retini-ci (ed essere associato a necrosi e iali-nizzazione).

Occasionalmente alcuni vasi reti-nici possono essere inglobati all'inter-no della lesione oppure l'amartomapuò essere localizzato nello strato reti-nico esterno.

L'origine degli amartomi retinici èla stessa delle lesioni del SNC: sono"glioneurociti" che sono andati incon-tro a difetti del processo di migrazio-ne (in questo caso retinico).

Le lesioni retiniche sono più fre-quentemente rilevabili con l'aumenta-re dell'età durante l'infanzia ma posso-no essere riscontrate a qualsiasi etàanche nel neonato. Nella maggiorparte dei casi non aumentano didimensioni rimanendo stabili perparecchie decadi. La progressione(specie verso danni funzionali retinici)è rara. Quando vi è progressione que-sta avviene secondo fasi successive:1) lesioni pigmentarie; 2) amartomi retinici semitrasparenti;3) tumori di transizione (misti) parzial-

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Fig. 19

(A) esame del fondo oculare: si notano i tipici amartomi retinicidi aspetto giallastro rilevati all'ecografia (B) ed alla risonanza magnetica dell'occhio (C-D) (freccia bianca).

a

b

d

c

mente calcificati; 4) amartomi a forma di mora calcificati.

Il passaggio da uno stadio all'al-tro può durare anni o decadi e nonè ancora chiaro perché possonoessere rilevate lesioni di stadio 4anche in neonati o bambini.

Clinicamente solo le lesioni gran-di o quelle localizzate in aree retini-che importanti per la visione (fovea,aree perimaculari, ecc.) possonocausare deficit dell'acuità visiva.

Solo le lesioni più grandi vannotrattate con fotocoagulazione perevitare danni di tipo essudativo odanni da eccessiva estensione all'in-terno della retina.

Apparato respiratorio(a cura di Sergio Harari)

Il coinvolgimento polmonare nella ST è molto raro (1-2%) eda cinque a dieci volte più frequente (> 20%) nelle donne edè rappresentato dalla classica lesione conosciuta come linfan-gioleiomiomatosi (LAM) polmonare (Fig. 21).

Vi è poi un tipo di lesione polmonare rarissimo conosciutocome "Iperplasia Pneumocitaria Multifocale", che può essereassociato alla ST (Fig. 21 C).

Solitamente, quest'ultimo tipo di affezione polmonare è diriscontro occasionale e non crea significativi problemi clinici maè molto importante distinguerla dalla LAM.

La LAM, nella popolazione generale, è una malattia rara, eancora in gran parte sconosciuta, che colpisce quasi esclusiva-mente il sesso femminile ed è caratterizzata dalla presenza dilesioni cistiche al polmone, alterazioni dei vasi linfatici associatiad angiomiolipomi renali.

La caratteristica principale della malattia è la proliferazioneanomala delle cellule muscolari lisce (cellule LAM), che porta

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Fig. 20

Esame del fondo oculare: si nota unalesione iperpigmentata peripapillare(macchia scura al centro della figura).

alla formazione delle cisti a parete sottile all'interno dei polmo-ni e lungo le strutture linfatiche (linfangioleiomiomi). Esistonodue forme principali di LAM:

La forma "isolata" (cioè non asso-ciata a ST o ad altra affezione): simanifesta per ragioni sconosciute indonne di solito in età fertile e l'età piùcolpita è quella compresa tra i venti ei quaranta anni ma sono stati segnala-ti casi anche in donne di 70-80 anni(in realtà anche in queste personeandrebbero ricercati con molta atten-zione i segni o le manifestazioni dellaST per essere certi che si possa tratta-re di una forma davvero isolata);

La forma "associata alla ST":un’elevata percentuale delle donnecon ST può sviluppare un quadro pol-monare di LAM.

Un concetto importante, che èbene sottolineare, è che gli angiomio-lipomi renali (che, ricordiamo sonotumori benigni formati da cellule LAMe adipociti e da strutture vascolari non

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Fig. 21

(A) Esame radiografico(proiezione antero-

posteriore) del torace diun'adolescente con

sclerosi tuberosa che dimostra le tipiche

lesioni della linfangioleiomiomatosi;

le lesioni appaiono megliodefinite nelle sezioni assiali

di un esame TC del torace (B)

nello stesso soggetto (si noti la presenza di

pneumotorace); (C) quadro di

iperplasia pneumocitariamultifocale.

a

b

c

ben definite) sono presenti in circa l'80% delle pazienti conLAM associata a ST. L'associazione tra angiomiolipomi renali eLAM è stata segnalata anche nel 40% delle pazienti con LAMisolata (anche in questi casi sarebbe però opportuno cercarecon molta attenzione eventuali altre manifestazioni di ST).

Prevalenza. La prevalenza della LAM, non associata a ST(forma sporadica), negli Stati Uniti, è di circa 2.6 casi per milio-ne di donne. La LAM si presenta in circa un terzo delle donneaffette da ST. Si calcola che negli Stati Uniti vi siano 10.000donne con ST delle quali circa 3000 dovrebbero essere porta-trici anche di LAM, sebbene nel registro americano siano statisegnalati 675 casi in totale ( LAM sporadica e LAM associata aST) . Molti casi di LAM sono asintomatici. In Italia nel registropromosso dalle Società di Pneumologia, sono stati segnalatioltre 100 casi di LAM.

Clinica. La LAM può esordire con semplice dispnea (man-canza di fiato), senza alcuna evidenza di alterazioni all'esameobiettivo (alla visita) e/o alla radiografia del torace. Alcuni casipossono invece manifestarsi con la presenza di pneumotorace(aria nella pleura), versamento pleurico o anche emorragiaintra-addominale (provenienti dagli angiomiolipomi).

I sintomi più comuni sono la dispnea associata o meno allatosse e all'emottisi (che è il segno più comune di esordio dimalattia, presente in circa il 70% delle pazienti). Spesso la LAMè sottovalutata trovandosi una giustificazione ai sintomi nellamancanza di esercizio fisico o nell'eccesso di peso oppure erro-neamente vengono poste diagnosi di asma o bronchite cronica(anche l'esame spirometrico può trarre in inganno). Raramentepossono manifestarsi espettorazione di liquido lattescente(chilo) o di sangue. Anche i versamenti, sia pleurici sia ascitici(cioè in addome), possono essere chilosi e si può avere presen-za di liquido lattescente nell'aspirato. In alcune pazienti conangiomiolipomi renali e/o linfangioleiomiomi di grosse dimen-sioni, l'esame obiettivo addominale, può mettere in evidenza lapresenza di masse addominali.

Diagnosi. Il tempo medio che abitualmente intercorre tra lacomparsa della sintomatologia e la diagnosi di LAM varia all'in-circa dai cinque ai sei anni. Oltre il 50% delle pazienti hanno

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una storia di pneumotorace e spesso il pneumotorace è bilate-rale. Spesso è solo il verificarsi di questa condizione che portaalla formulazione della diagnosi. In questi casi, infatti, il riscon-tro di cisti polmonari o di versamento pleurico o chilotorace allaTC del torace e/o il riscontro di masse intra-addominali, per-mette di porre poi la diagnosi definitiva. Talora invece il riscon-tro radiologico è casuale e lo sviluppo di una sintomatologiarespiratoria conclamata può avvenire anche dopo molti anni.

Aspetti radiografici. Alla radiografia del torace si può evi-denziare la presenza di un quadro interstiziale (Fig. 21 A), manegli stadi iniziali di malattia questa indagine può apparire nellanorma. L'esame diagnostico è pero la TAC del torace (meglio sead alta risoluzione e senza contrasto). Tale indagine evidenzia lapresenza (Fig. 21 B), a livello polmonare, di cisti multiple diforma rotondeggiante o ovalare a parete sottile. Le dimensionivariano da pochi millimetri a molti centimetri e sono distribuitelungo tutti i polmoni. Talora possono essere anche presentipneumotoraci (Fig. 21 B), versamenti pleurici o ingrandimentilinfonodali. Nelle pazienti con LAM sporadica o associata a STva sempre valutato anche l'addome per escludere o conferma-re la presenza di angiomiolipomi renali o di lesioni a carico dialtri organi (es. fegato).

Funzionalità polmonare. La più comune alterazione funzio-nale polmonare nella LAM è la presenza di un'ostruzione bron-chiale (come nei casi di asma o bronchite cronica o enfisema)causata dalla compressione dell'albero bronchiale da parte dellecellule muscolari lisce che proliferano in modo anomalo.

Si riscontra inoltre una riduzione della DLCO (diffusionealveolo-capillare) dovuta a perdita di elasticità da parte del pol-mone. Talvolta le prove spirometriche possono esser inganne-voli e di difficile interpretazione a un lettore inesperto nellamalattia.

Osteoporosi. I valori di densitometria ossea, nelle pazienticon LAM, sono più bassi rispetto alla popolazione normale.Meno di un terzo delle pazienti con LAM ha valori normali didensitometria ossea. Tali valori non sono in correlazione né allavita sedentaria, né a bassi valori dell'indice di massa corporea("body mass index"), né al fumo di sigaretta, né a deficit di vita-

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mina D. La maggior frequenza di osteoporosi sembra legata siaa deficit di estrogeni che ad alterazioni polmonari che limitanol'attività fisica (es., dispnea). Nelle pazienti con LAM, vi è unadiretta correlazione tra danno funzionale polmonare e gravitàdell'osteoporosi.

Domande frequenti nelle persone con LAMIl viaggio in aereo può essere a rischio per la possibilità che

si manifesti un episodio di pneumotorace in aerei con difetti dipressurizzazione. Non vi è una controindicazione assoluta aiviaggi aerei ma ogni paziente deve discutere il suo caso, primadi intraprendere voli aerei, con il proprio pneumologo;

Le donne affette da ST dovrebbero, almeno una volta nellavita (dopo i diciotto anni) ed anche in assenza di sintomi speci-fici, effettuare una TAC del torace (ad alta definizione senzacontrasto) per escludere di essere portatrici di LAM polmonaree, se possibile, delle prove di funzionalità respiratoria complete(inclusa diffusione alveolo-capillare) con frequenza annuale;

L'uso dei contraccettivi orali è sconsigliato da gran partedegli specialisti nelle persone con LAM. Le pillole anticontrac-cettive a base di progestinici (senza estrogeni) possono rappre-sentare in questo caso una scelta alternativa anche se se ognicaso va valutato singolarmente;

Non esiste una controindicazione assoluta alla gravidanzasebbene siano stati segnalati casi di peggioramento della malat-tia durante la gravidanza. Ogni singolo caso deve esser appro-fondito con il proprio specialista pneumologo, valutando accu-ratamente i possibili rischi;

Gli unici farmaci che sono sconsigliati oggi nelle pazienticon LAM sono quelli contenenti estrogeni (vedi dopo, terapia);

Il fumo è assolutamente da evitare in quanto aggrava idanni della LAM.

Storia naturale. Attualmente non esistono farmaci che ral-lentino o arrestino la LAM (vedi dopo, terapia), ma ogni singo-lo caso ha una sua particolare lenta o veloce evoluzione. Alcunepazienti soffrono di malattia stabile da oltre quindici anni e con-ducono una vita assolutamente normale. Anche se molti aspet-ti di questa malattia sono ancora sconosciuti negli ultimi 5-10

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anni, sono stati fatti enormi progressi e la speranza di una curaefficace a breve è realistica e concreta.

La LAM sporadica o associata a ST è una malattia rara chenecessita di esperienza specifica: è quindi utile che le pazientisiano seguite in centri pneumologici con consolidata esperienzanella malattia. Ulteriori informazioni sono reperibili sul sitowww.ilpolmone.it

Altri organi ed apparati

Apparato gastrointestinaleIn circa > 25% dei bambini affetti sono presenti, all'esame

ecografico addominale, amartomi epatici asintomatici, e in unapercentuale minore anche amartomi splenici (Fig. 22). Questelesioni solo (assai) raramente possono essere sintomatiche cau-sando emorragie o crescita rapida con effetto di compressioneall'interno dell'organo colpito (in tutti i casi sinora dimostrati lelesioni erano angiomiolipomi). Possono essere presenti anchepolipi rettali microamartomatosi generalmente asintomatici ofibromi o papillomi gengivali o del cavo orale più in generale.

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Fig. 22 Esame TAC dell'addome in un soggetto con

sclerosi tuberosa che mostra la presenza di angiomiolipomi

all'interno del rene, fegato e milza.

Apparato linfoghiandolareTalora può essere riscontrato aumen-

to di volume con proliferazione dellecellule vascolari e muscolari a carico deilinfonodi periferici (con caratteristichesimili a quelle delle lesioni polmonarialle quali tali manifestazioni sono spessoassociate)

Apparato endocrinoSi possono riscontrare lesioni del

sistema endocrino, quali angiomiolipo-mi o adenomi surrenali, tiroidei, pan-creatici, o anche disfunzioni ipotalami-che, paratiroidee o gonadiche.

Apparato scheletricoLe lesioni dell'apparato scheletrico

sono simil-sclerotiche (iperostosi) elocalizzate principalmente alle ossa dellavolta cranica o del cranio (vedi sopralesioni buccali) o della colonna vertebra-le o pelviche oppure alle ossa lunghe(FIG. 23 A), oppure cavitarie simil-cisti-che in genere localizzate alle ossa lun-ghe (FIG. 23 B) o alla mandibola.

Tumori e sclerosi tuberosaCome accennato prima (vedi sopra,

rene) la reale incidenza, ed il significatodi associazioni tra tumori di qualsiasiorgano ed ST, a parte l’ASCG, è incerto.La maggiore incidenza di carcinomirenali così come di quelli epatici o di altritratti dell'apparato gastrointestinale rile-vata nel passato nella ST, non è statasuccessivamente confermata in alcunostudio scientifico.

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Fig. 23

a

bEsame radiografico degli arti inun adulto con sclerosi tuberosache evidenzia iperostosi delleossa lunghe (A); esame radiogra-fico del piede in un ragazzo consclerosi tuberosa che dimostra lelesioni cistiche a carico dellefalangi (B).

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Lesioni acarico di

altri organied apparati

Tab. 4

PKD1 = associata a delezione del gene PKD1 (vedi testo); * = possono essere notate dalla prima infanzia all'adolescenza sino all'età adulta (vedi testo).

Due sono i geni responsabili della sclerosi tuberosa: TSC1 e TSC2

Gene TSC1 (Tuberous Sclerosis Complex gene 1): è localiz-zato sul cromosoma 9 (regione q34) ed è composto di 23 esonidistribuiti su 55 kb di DNA. I primi due esoni non sono codifi-canti; la regione codificante, cioè contenente l'informazione perla traduzione dell'amartina, inizia a metà del 3° esone. L'RNAmessaggero (circa 8600 nucleotidi, nt) ha una lunga coda noncodificante (circa 5000 nt) con 3 siti alternativi d'aggancio perla coda poly-A. Quindi, più della metà dell'RNA messaggeromaturo di TSC1 è costituita da sequenze non codificanti, intesta e in coda al gene. Le regioni trascritte e non tradotte sonospesso implicate nella regolazione dell'espressione genica; almomento non è ancora chiaro per i geni TSC quali siano lesequenze all'interno delle regioni trascritte e non tradotte coin-volte in questa regolazione.

Gene TSC2 (Tuberous Sclerosis Complex gene 2): è localiz-zato sul cromosoma 16 (regione p13.3), è composto di 41 esonicodificanti ed uno non codificante, ma trascritto, posto davan-ti al 1° esone. La scoperta di questo esone è recente, per cuinon è stata ancora modificata la numerazione degli altri esoni(provvisoriamente, potremmo chiamarlo esone 1a).Nell'insieme, i 42 esoni abbracciano circa 40 kb di DNA. L'RNAmessaggero è lungo circa 5600 nt. La coda di TSC2 tocca quasila coda di un altro gene, PKD1 (Polycystic Kidney Disease type1, codificato dall'altra emielica del DNA e quindi orientato insenso opposto), il cui difetto causa la varietà più comune direne policistico dell'adulto a trasmissione autosomica dominan-te, malattia caratterizzata dallo sviluppo lento ma progressivo dinumerosissime cisti nei reni, ed in parte anche nel fegato. Come

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gene

tica

geni responsabili e proteine

è stato descritto sopra, un'unica mutazione - per esempio unadelezione che comprenda le code dei due geni - può anticiparel'età d'insorgenza delle cisti e la riduzione della funzione renale(vedi sindrome da delezione dei geni contigui TSC2 e PDK1),rispetto ai soggetti con una mutazione solo di PKD1 o solo diTSC2.

Fino ad ora, nessun individuo con ST è risultato portatore diuna mutazione sia del gene TSC1 che del gene TSC2; ciò indi-ca che il difetto del solo TSC1 o del solo TSC2 è sufficiente acausare la ST. Inoltre non esistono prove a favore dell'esistenzadi altri geni TSC, nel senso che non sono state osservate a tut-t'oggi famiglie in cui la malattia non segregasse né con TSC1 nécon TSC2. In una rara famiglia in cui la malattia non sembravasegregare né con TSC1 né con TSC2 si è poi scoperto che coesi-stevano malati con mutazione in TSC1 e malati con mutazionein TSC2.

Principali funzioni delle proteine dei geni TSC1 (amartina) e TSC2 (tuberina)

La proteina prodotta dal gene TSC1 (amartina) è costituitada 1164 aminoacidi e non ha alcuna omologia con la proteinaprodotta dal gene TSC2.

La proteina prodotta dal gene TSC2 (tuberina) è costituita da1807 aminoacidi. Presso la sua estremità carbossi-terminale haun dominio GAP (GTPase Activating Protein), grazie al qualeaccelera il rilascio spontaneo di GTP da parte di RHEB (RasHomologue Enriched in Brain, una piccola G-binding proteindella famiglia Ras, espressa ad alti livelli nel cervello), facilitan-do così la sua transizione allo stato inattivo, legata al GDP.Poiché RHEB legata al GTP è un attivatore di mTOR (mamma-lian Target of Rapamycin) del complesso TORC1 (TOR Complex1), la tuberina assume un ruolo importante in quanto regolato-re della trasmissione di svariati segnali mediati da TORC1 e cor-relati alla crescita cellulare, come la sintesi proteica, la rispostaall'ipossia e la rilevazione dei bassi livelli d'energia (ATP) e delladisponibilità di aminoacidi (Fig. 24).

Le due proteine, tuberina ed amartina, sono presenti nelle

52

53

Fig. 24

Schema delle principali interazioni tra alcune delle proteine (tra le quali RRHHEEBB ed AAMMPPKK) o gruppi di pro-teine (tra i quali il ccoommpplleessssoo aammaarrttiinnaa//ttuubbeerriinnaa, il TTOORRCC11 ed il TTOORRCC22) coinvolte nella patogenesi dellasclerosi tuberosa. Va notato come questi tipi d'interazione/vie di segnalazione, sono ancora oggi oggetto didiscussione, e che per ciascun tipo d'interazione e/o via di segnalazione sono state formulate diverse ipo-tesi di funzionamento [nella figura, per semplicità, sono rappresentate (ed in maniera schematica) solo leprincipali interazioni e/o le principali vie di segnalazione]. In linea generale, l'eterodimero amartina/tuberina (agendo anche su altre proteine) esercita funzioni dimodulazione del complesso TORC1 e di un complesso sistema a cascata di segnali che hanno come effet-to finale un'azione regolatrice sulla sintesi proteica e sull'autofagia. Altre proteine (ad es. RHEB, AMPK),coinvolte in differenti vie di segnalazione (ancora poco conosciute), interagiscono con il complesso TORC2regolando la crescita cellulare e le funzioni del citoscheletro. Queste proteine/complessi proteici (com-plesso amartina/tuberina, RHEB, AMPK, TORC1, TORC2, ecc.) esercitano quindi (attraverso le rispettiveinterazioni e le interazioni con altre proteine e vie fosforilative) un ruolo di sensori ed integratori (coordi-natori) di "cascate di segnali" agendo principalmente sui meccanismi di regolazione della crescita cellulare.Tutti questi meccanismi, a loro volta, possono essere regolati o influenzati da meccanismi esterni (ipossia,aminoacidi, bassi livelli energetici) o interni (stress meccanici od osmolari) all'ambiente cellulare.

Le sigle delle principali proteine sono elencate qui di seguito (in ordine alfabetico) nella lingua originale:AAMMPPKK = AMP-activated protein kinase; FFRRAAPP = FKBP12-rapamycin associated protein; GGFFRR = growthfactor receptor; IIRRSS = insulin receptor substrate; LLKKBB11 = serin-threonin protein kinase; mmTTOORR = mam-malian target of rapamycin; TTOORRCC11 = mammalian target of rapamycin complex 1; TTOORRCC22 = mamma-lian target of rapamycin complex 2; pp7700SS66KK = p70 ribosomal S6 subunit-kinase; PPII33--kkiinnaassee = phosphoi-nositide 3-kinase; PPIIPP22 = phosphatidytl-inositol (4,5) biphosphate; PPIIPP33 = phosphatidyl-inositol (3,4,5) tri-phosphate; PPPP22AA = protein phosphatase 2 A, alpha isoform; PPTTEENN = phosphatase and tensin homolog;PPDDKK11 = phosphoinositide-dependent kinase 1; PPDDKK22 = phosphoinosititde-dependent kinase 2; PPKKBB//AAKKTT= protein kinase B/Akt; RRHHEEBB = RAS homolog enriched in brain; TTSSCC11 = tuberous sclerosis complex 1;TTSSCC22 = tuberous sclerosis complex 2; 44EE--BBPP11 = eukaryotic initiation factor 4E binding protein

cellule di tutti i tessuti ed interagiscono tra loro con un'elevataaffinità formando eterodimeri (il legame dell'amartina con latuberina stabilizza quest'ultima, impedendone la degradazione).Ciò spiega perché soggetti con mutazioni in TSC1 o mutazioniin TSC2 presentino manifestazioni cliniche simili. Non si puòtuttavia escludere che una delle due proteine, o entrambe, svol-gano anche attività autonome. Tra i ruoli aggiuntivi dell'amarti-na vi sono la capacità di legare proteine regolatrici del cito-scheletro e di influire sul ciclo cellulare in quanto fosforilata dakinasi ciclina-dipendenti.

Per ciò che si conosce oggi, l'eterodimero amartina/tuberina(tra le sue tante funzioni) interviene nella regolazione intracel-lulare di alcune vie di segnali (FIG. 24): (1) crescita cellulare esintesi proteica (cosiddetta via di PI3K / AKT / mTOR); (2) ade-sione / migrazione / trasporto e traffico proteico cellulare(cosiddetta via della Glicogeno Sintasi Kinasi 3 [GSK3] / b-cate-nina / chinasi dell'adesione focale [FAK] / Ras omologo [Rho]);(3) crescita e proliferazione cellulare (cosiddetta via della pro-teina chinasi mitogeno attivata [AMPK].

Non è chiaro quale sia il contributo specifico del difetto diciascuna delle vie di segnalazione sopra citate nella manifesta-zione di tutti i segni e sintomi clinici della ST. Ciononostante, ilruolo del complesso amartina/tuberina nella regolazione dellacrescita e della proliferazione cellulare ben si correla con la prin-cipale manifestazione della malattia, cioè la formazione diamartomi.

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Le persone con ST in genere presentano in tutte le loro cel-lule un difetto di un allele (paterno o materno) in uno dei duegeni TSC, e quindi potranno trasmettere alla prole o l'alleledifettoso o l'allele normale, con la probabilità del 50%. Poichéné TSC1 né TSC2 sono localizzati sui cromosomi sessuali, lamalattia si trasmette con ugual probabilità sia ai maschi che allefemmine. Questo tipo di trasmissione viene detta autosomicadominante: autosomica, perché non è dovuta ad un gene sulcromosoma X o Y (detti eterocromosomi); dominante, perché èsufficiente avere un solo allele difettoso, perché la malattiaprima o poi si manifesti. Si è infatti visto che soggetti eterozi-goti, che hanno ereditato un allele difettoso da un genitore, edun allele sano dall'altro genitore, hanno una probabilità vicina al100% di manifestare nell'arco della loro vita un qualche segnodella malattia.

Questo concetto viene anche espresso col termine di pene-tranza quasi completa. In queste condizioni, la visita clinica egli esami strumentali (TAC e RM cerebrale, ecografia renale ecardiaca, ed eventualmente TAC polmonare e RM addominale),hanno grande importanza. Nel senso che questi esami e questevisite, se eseguite da medici che conoscono la ST (e quindisanno cercare quali segni, in quali organi, in considerazione del-l'età del soggetto), hanno un'alta sensibilità diagnostica. In ognicaso sono in grado di porre il sospetto di ST e quindi se è neces-sario ricorrere o meno al test genetico (vedi anche più sotto, leindicazioni del test genetico).

Va ricordato che sebbene i portatori di mutazione abbianoun'altissima probabilità di manifestare qualche segno di ST, que-sti segni possono variare di molto, causando forme molto lievio forme molto gravi di malattia, a seconda del numero di lesio-ni e varietà di organi coinvolti. Quindi nella ST, l'alta penetran-za si associa ad una grande variabilità di espressione clinica.Questa variabilità d'espressione si verifica sia tra famiglie diver-se, sia all'interno della stessa famiglia. Le possibili cause di que-sto fenomeno verranno discusse sotto.

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come si trasmette la sclerosi tuberosa

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Fig. 25

a

b

La maggioranza dei soggetti affetti da sclerosi tuberosa è frutto di una nuova mutazione

Solo un terzo delle coppie con un figlio ST presenta segnidella malattia in uno dei genitori. Nella maggioranza dei casiinfatti si tratta della prima diagnosi di ST nella famiglia, ed igenitori risultano sani anche dopo avere eseguito tutti gli accer-tamenti clinici e strumentali consigliati (vedi più avanti le racco-mandazioni per la diagnosi ed il follow-up). Questa situazione,ben conosciuta in genetica, ha due possibili spiegazioni: (1) ilnuovo caso di ST è dovuto ad una mutazione - detta germina-le - insorta nella gonade di uno dei due genitori (sani) durantela formazione dei gameti; (2) il nuovo caso di ST è dovuto aduna mutazione - detta somatica - insorta nell'embrione duran-te le fasi più precoci di sviluppo (FIG. 25). In quest'ultimo caso,la persona affetta dovrebbe possedere anche una quota di cel-lule normali, cioè prive della mutazione, essendo essa insortadopo le prime divisioni cellulari dello zigote.

Quando una persona con ST possiede due diverse popola-zioni cellulari, una con la mutazione ed una senza mutazione,viene definita un mosaico.

Quante siano in realtà le persone con ST sporadica, dovuta

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La prima mutazione può avere un'origine germinale o somatica.(A) È trasmessa da un genitore.La prima mutazione può essere trasmessa da uno spermatozoo paterno o dall'uovo materno, per cui èdetta germinale. Il genitore che ha trasmesso il gene mutato può mostrare segni della malattia se la muta-zione non è confinata alle gonadi (nella ST più spesso capita che i genitori siano sani ed in loro non si trovila mutazione identificata nel figlio, poiché questa si è originata de novo solo nello spermatozoo o nell'uovoda cui quel figlio ha preso origine). Dal momento che tutte le cellule di quell'embrione originato da unamutazione germinale hanno un solo allele TSC1 o TSC2 funzionante, è relativamente facile che mutazionisomatiche insorte durante la rapida proliferazione cellulare della vita embrionale (o eventualmente post-embrionaria, cioè post-natale) spengano l'allele residuo in più cellule generando amartomi multipli.(B) È insorta durante lo sviluppo embrionale.I geni TSC materni e paterni trasmessi alla prima cellula dell'embrione (zigote) sono normali. Tuttavia unacellula durante lo sviluppo embrionale può essere colpita dalla prima mutazione (somatica) che spegne ungene TSC. La cellula eterozigote per la mutazione non cessa di proliferare e le sue cellule figlie contribui-scono alla formazione di vari organi e tessuti, mescolandosi alle cellule non mutate (mosaicismo somaticodella prima mutazione). A questo punto, seconde mutazioni somatiche possono inattivare l'allele TSC resi-duo in alcune cellule eterozigoti creando così amartomi multipli, analogamente a quanto avviene nei porta-tori di una prima mutazione germinale.

a mutazione germinale o a mosaicismo è una questione ancorairrisolta, anche se pare che le prime siano più numerose delleseconde. Quest'incertezza dipende da almeno tre ordini di fat-tori: (a) la mutazione viene ricercata di solito in un unico tessu-to, e cioè nei globuli bianchi presenti nel sangue; (b) il rappor-to tra cellule normali e cellule con la mutazione può variaresignificativamente da un organo all'altro; (c) può esservi unbasso livello di mosaicismo, cioè con una percentuale di cellulecon la mutazione inferiore al 5%, che può quindi sfuggireanche alle tecniche di analisi più sofisticate oggi disponibili.

Gli amartomi nella sclerosi tuberosa derivano da una cellula colpita da una seconda mutazione

La conseguenza di qualsiasi tipo di mutazione in TSC1 e inTSC2 è la perdita di funzione, parziale o totale del gene e quin-di del loro prodotto, tuberina o amartina. Dal momento che lepersone con ST sono eterozigoti per la mutazione (cioè presen-tano la mutazione in una sola delle due copie di ciascun gene),la quantità di amartina o di tuberina normale presente nelle cel-lule di questi individui è ridotta, essendo prodotta dall'unicoallele funzionante. Questa riduzione non sembra tuttavia inter-ferire con il normale sviluppo embrionale e postnatale. Lo statodi eterozigosi per la mutazione non genera di per sé la malat-tia. E' bene ricordare che le lesioni amartomatose, le displasiecellulari e i difetti di migrazione cellulare nella ST, anche se mul-tipli, non interessano tutte le cellule di un organo. Come si èdetto, l'amartoma origina da una singola cellula che forma focimicroscopici, all'inizio ben circoscritti rispetto al tessuto norma-le circostante e che, con l'aumentare delle dimensioni, genera-no noduli o masse macroscopicamente evidenti. Se si sottopon-gono all'analisi dei geni TSC gli angiomiolipomi renali, i rabdo-miomi cardiaci o gli astrocitomi cerebrali a cellule giganti siosserva che nelle cellule di questi tessuti entrambi gli alleli (cioèil gene paterno e materno) di TSC1 o TSC2 sono inattivati. Ciòè dovuto ad una nuova mutazione che ha colpito l'unica copiadel gene ancora funzionante. Perché si sviluppino gli amartomioccorre quindi che una cellula con la prima mutazione sia col-

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pita da un'altra (seconda) mutazione sull'allele residuo, così daabolire o ridurre drasticamente la produzione di amartina otuberina normale (Fig. 25).

E' stato dimostrato che amartomi diversi di una stessa perso-na con ST presentano seconde mutazioni diverse tra loro. Ciòha permesso di concludere che la seconda mutazione non è unevento unico, ma può colpire svariate cellule in modo indipen-dente (origine multifocale degli amartomi).

Come è stato accennato nei paragrafi precedenti, le muta-zioni TSC hanno una penetranza quasi completa: in altre paro-le, un individuo eterozigote per una mutazione germinale diuno dei geni TSC ha una probabilità quasi del 100% di manife-stare prima o poi qualche segno della malattia. Sembrerebbequindi garantito che un soggetto, eterozigote per la primamutazione, vada incontro ad una seconda mutazione somaticanel secondo allele (cioè nella seconda copia del gene TSC) in piùdi una cellula del suo organismo. E' molto probabile che tuttinoi, e non solo coloro che già hanno una prima mutazione ger-minale, portiamo nel nostro organismo qualche cellula con unallele TSC inattivato per mutazione somatica. Il motivo per cuinon ci ammaliamo tutti di ST è che difficilmente capita chequella stessa cellula sia colpita da una successiva mutazione chespenga anche l'altro allele TSC. Occasionalmente, tuttavia, que-sti eventi accadono e si ritiene che siano responsabili della com-parsa di lesioni isolate, identiche in tutto e per tutto a quelledella ST, ma non trasmissibili ereditariamente. L'angiomiolipomarenale isolato osservabile non di rado nell'anziano ne è unesempio; in questa lesione è stata confermata la presenza dimutazioni somatiche del gene TSC2. Se si esaminassero moltipiù campioni di questo tipo, probabilmente si troverebberoanche casi con mutazione somatica di TSC1.

In presenza di una mutazione germinale in tutte le cellule, èragionevole prevedere che quanto più numerose saranno le cel-lule colpite dalla seconda mutazione somatica, tanto più nume-rosi saranno gli amartomi che da esse derivano. Questo mecca-nismo somatico è probabilmente alla base della grande variabi-lità clinica della ST (vedi sopra), non solo tra famiglie diverse maanche all'interno della stessa famiglia, dove i membri affetti

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condividono la stessa mutazione germinale. E' verosimile imma-ginare che differenze genetiche intra-familiari nella capacità dicorreggere gli errori di replicazione del DNA potrebbero alle-viare o peggiorare il quadro clinico.

Relazione tra difetto genico (di TSC1 o TSC2), tipo di mutazione e quadro clinico

L'analisi delle mutazioni identificate nei soggetti con ST sia inEuropa che negli Stati Uniti concordano nel segnalare una mag-giore frequenza di mutazioni TSC2 (80%) rispetto a TSC1(20%). Inoltre, i difetti di TSC2 sono significativamente più rap-presentati tra i casi sporadici, mentre i difetti di TSC1 si trova-no più spesso in famiglie con più parenti affetti. Ciò fa suppor-re che le mutazioni TSC2 siano associate ad un quadro clinicopiù grave rispetto alle TSC1 e che quindi le persone con ST chehanno un difetto del gene TSC1 possano più frequentementesfuggire alla diagnosi così da spiegare almeno in parte la loroapparente rarità. Questa spiegazione è avvalorata da una mag-giore frequenza di spasmi infantili, ritardo di sviluppo psicomo-torio e difficoltà di apprendimento tra i soggetti sporadici conuna mutazione del gene TSC2 rispetto a soggetti sporadici conun difetto del gene TSC1.

Il motivo di queste differenze tra TSC1 e TSC2 non è anco-ra noto e quanto sopra affermato va inteso come una tenden-za di una maggiore o minore probabilità, seppure statistica-mente significativa. Va ricordato che esistono eccezioni, nelsenso che mutazioni TSC1 occasionalmente sono state osserva-te in soggetti con forme gravi di ST, e così mutazioni TSC2 sonostate documentate in alcune famiglie con più generazioni diportatori che manifestavano segni e sintomi lievi. In talune diqueste famiglie TSC2 si è dimostrato che la mutazione riducevadi poco la funzione del gene e ciò poteva spiegare i segnimodesti di malattia nella maggior parte dei portatori di quellamutazione, anche appartenenti a famiglie diverse.

Il riscontro di reni policistici mostra invece una netta correla-zione non solo con il tipo di gene (TSC2) ma anche con una ben

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precisa alterazione del DNA. Quando le cisti sono così numero-se da far pensare al rene policistico dell'adulto, ma sono stateriscontrate nella prima o seconda decade di vita, specie se inpresenza di una ridotta funzione renale, o viste nei primi mesidi vita o alla nascita, è assai probabile che una stessa delezioneabbia coinvolto in modo parziale o totale i geni TSC2 e PKD1(vedi sindrome da delezione dei geni contigui TSC2 e PKD1 giàcitata). Il difetto congiunto dei due geni riguarda comunquesolo una minoranza dei soggetti con ST (non più del 5%).

Un ultimo commento riguarda i soggetti con mosaicismosomatico discussi sopra. In teoria, poiché una parte delle lorocellule non ha alcun difetto dei geni TSC, ci si attenderebbe chemediamente manifestino segni clinici più lievi. Il fatto che ilmosaico si trovi più frequentemente in un genitore piuttostoche nel probando sembra avvalorare l'ipotesi di cui sopra.Tuttavia, tra la categoria dei probandi, diversi casi a mosaicomostrano un fenotipo indistinguibile da quello dei non mosaici.Pertanto è bene non fornire valutazioni prognostiche in singolicasi. Infatti, come è stato detto precedentemente, la percen-tuale delle cellule omozigoti normali ed eterozigoti per la muta-zione varia da tessuto a tessuto e non può essere facilmentemisurata, specie negli organi più rilevanti clinicamente, come ilsistema nervoso centrale.

Se un genitore ha segni certi della malattia, il rischio chepossa trasmettere la malattia ad un figlio è del 50%. Se unacoppia di genitori con un figlio affetto da ST non mostra nes-sun segno di ST a tutti gli esami clinici e strumentali previsti dalprotocollo diagnostico dell'ST, il rischio che la malattia compaiadi nuovo in un successivo figlio è molto basso. Tuttavia, sononoti rari casi di genitori sani che hanno avuto due figli malati,portatori della stessa mutazione (1-2% delle famiglie ST).

La spiegazione è che quella mutazione era presente soloall'interno delle gonadi di un genitore (mosaicismo gonadico), oanche in altri organi ma in una percetuale così bassa di cellule

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consulenza genetica e test genetici

da non produrre segni riconoscibili di malattia. Grazie alla scoperta dei geni TSC1 e TSC2 è oggi possibile

eseguire test genetici per cercare la mutazione negli individuiaffetti. A tutt'oggi sono state identificate mutazioni di TSC1 oTSC2 in oltre 2000 famiglie: si tratta di mutazioni molto spessodiverse che si distribuiscono lungo tutta la lunghezza dei geniTSC. In altri termini, non esistono regioni preferenzialmentecolpite, per cui l'intera sequenza dei due geni - oltre 9.000nucleotidi in totale - deve sempre essere presa in esame.

Sono stati sperimentati diversi tipi di test per la ricerca dellemutazioni; la strategia raccomandata è quella di impiegare testcapaci di identificare sia delezioni / duplicazioni di tratti genicipiù o meno grandi, sia mutazioni puntiformi. In genere si ese-gue prima un test capace di evidenziare grandi delezioni oduplicazioni nei due geni TSC (ad esempio l'MLPA - MultipleLigation Dependent Probe Amplification), per poi passare all'a-nalisi dettagliata, esone per esone, d'entrambi i geni TSC (adesempio mediante DHPLC - Denaturing High PerformanceLiquid Chromatography - o Sequenziamento). È bene tenerepresente che sono necessari diversi mesi (da 3 a 6 mesi) percompletare l'esame sui due geni TSC. Una volta trovata lamutazione, la ricerca di quel difetto nei parenti si conclude inve-ce nell'arco di pochi giorni.

Qualora si cerchi per la prima volta la mutazione in unafamiglia, il test va eseguito sull'affetto e non su un parentesano, anche se costui sostenesse di essere l'unico interessato altest. Infatti, nel caso in cui il test su di lui risultasse normale, nonsapremmo risolvere il dubbio se ciò significa la reale assenza dimutazione, o se è invece un falso negativo: mutazione presen-te, ma sfuggita al test (vedi sotto).

Nel caso esistano più malati in famiglia, è buona norma nonscegliere il malato della prima generazione, con genitori senzasegni di ST. Esiste infatti una probabilità non insignificante chein quel malato la prima mutazione non sia stata trasmessa da ungenitore, ma sia insorta in lui durante lo sviluppo embrionale. Inquesto caso, ci troveremmo di fronte ad un mosaicismo cellula-re. La mutazione potrebbe sfuggire al test se la percentualedelle cellule mutate nel sangue fosse al di sotto della soglia di

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sensibilità del test (mosaicismo di basso livello). Lo scopo del test è anzitutto di confermare la diagnosi clini-

ca, e quindi di verificare se la mutazione trovata nella personaaffetta è presente anche in altri parenti con segni anche lievi diST. Nelle famiglie con un solo affetto, in cui si è confermato chei genitori non sono portatori della mutazione trovata nel figlio,non c'è motivo di estendere agli ascendenti o collaterali deigenitori (nonni, zii, cugini del malato) la ricerca di quella muta-zione insorta de novo. Le mutazioni de novo sono eventi rari;se anche si verificassero due volte nella stessa famiglia, eventoestremamente raro, è assai improbabile che venga riprodottoesattamente lo stesso difetto, nello stesso gene. Per quantoriguarda i fratelli /sorelle del malato con mutazione de novo,l'opportunità del test è invece presa in considerazione per esclu-dere l'1% circa di rischio di ricorrenza della malattia per mosai-cismo somatico in un genitore, evitando così di sottoporre aifigli, specie se in giovane età, l'intero protocollo diagnosticodell'ST ed in particolare la risonanza magnetica cerebrale.

Infine, ai genitori sani con un figlio malato e alle coppie conun partner affetto, se desiderano avere un altro figlio, vieneofferta la possibilità di eseguire un test prenatale su DNA estrat-to da villi coriali prelevati alla 10a-11a settimana di gravidanza.

Il test prenatale è eseguibile solo nel caso in cui si sappia giàquale mutazione cercare, essendo già stata identificata in unfiglio o in un genitore. Infatti, come si è detto sopra, l'analisicompleta di entrambi i geni TSC assai raramente si concludeentro un mese.

Al momento attuale, anche adottando i test più sofisticati, il10-15% circa delle persone con ST non rivela mutazioni né inTSC1 né in TSC2. Bassi livelli di mosaicismo potrebbero spiega-re almeno in parte la negatività del test. In presenza di testnegativo sul sangue, si può tentare di identificare la mutazionegerminale nel DNA estratto da un campione di tessuto amarto-matoso eventualmente disponibile (angiomiolipoma renale,astrocitoma cerebrale a cellule giganti, o altre lesioni).Quest'ultima procedura può richiedere tessuto fresco da mette-re in coltura per selezionare le cellule verosimilmente portatricidella mutazione sulle quali eseguire il test genetico. Nelle fami-

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glie mutazione-negative con più individui malati - evento raro,dal momento che i malati mutazione-negativi per lo più nonhanno parenti affetti - si può ricorrere al test di linkage, per ilquale occorre un prelievo di sangue non solo degli affetti maanche dei sani della famiglia. Tutti costoro, prima del prelievo,devono comunque eseguire gli esami diagnostici della STsecondo il protocollo (vedi sotto). Il risultato dell'analisi di lin-kage può, in determinate condizioni, essere applicato per indi-viduare in modo indiretto i portatori di mutazione anche inambito prenatale.

In mancanza di un test genetico prenatale, si può ricorreread esami strumentali da eseguire durante la gravidanza: eco-cardiografia ed ecografia fetale o risonanza magnetica fetaledopo la 16a-18a settimana di gravidanza. In alcuni casi questeindagini possono segnalare la presenza di rabdomiomi cardiacie/o lesioni cerebrali nel feto; tuttavia l'assenza di questi segninon esclude la presenza di ST.

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(a cura del Comitato Scientifico dell'AST)

Si può porre diagnosi di ST in base ad un'attenta anamnesi(che includa la storia familiare) e ad un accurato esame clinicoche includa anche l'osservazione del fondo oculare e, ove pos-sibile, un controllo odontoiatrico.

Per giungere ad una diagnosi certa però è spesso indispen-sabile eseguire (in qualsiasi fascia d'età) anche alcuni esamistrumentali quali la RM (o la TAC) dell'encefalo, e l'ecografia delcuore e dei reni (vedi Tabelle 5-8). L'impiego della lampada araggi ultravioletti (UV) di Wood può essere utile a dirimeredubbi diagnostici per la presenza, o meno, di macchie ipomela-notiche, specie in soggetti con cute molto chiara.

I criteri diagnostici sono stati modificati e semplificati rispet-to al passato (vedi Tabelle 5-7). Sembra oggi chiaro, infatti, chenessuna singola manifestazione della ST sia presente in tutti ipazienti affetti, con forse l'unica eccezione dei tuberi corticali, enon è altresì dimostrato che alcun segno clinico o radiologicosia del tutto specifico per la ST. Proprio per queste considera-zioni, le manifestazioni cliniche e radiologiche della ST non ven-gono più divise in primarie, secondarie e terziarie come nel pas-sato, ma sono distinte in maggiori e minori, secondo gradi dispecificità per la malattia (Tabella 5) oppure in segni che per-mettono una diagnosi definitiva o probabile (Tabella 6) o segnimaggiori ed in altri che richiedono ulteriori approfondimenti cli-nici e/o strumentali (Tabella 7).

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diagnosi

diag

nosi

follo

w-u

p / t

erap

ia

È bene rilevare che esistono oggi diversi gruppi di criteri dia-gnostici (Tabelle 5-7) le cui differenze principali (talora davverominime se non sovrapponibili) stanno nelle caratteristiche clini-che dei singoli segni e/o nel numero di lesioni ritenute necessa-rie per potere giungere ad una diagnosi. I nuovi criteri, rispettoal passato hanno un'applicazione più pratica permettendo digiungere più rapidamente ad una diagnosi certa di ST, poichétendono a stressare l'importanza della numerosità delle singolelesioni (vedi soprattutto Tabella 6) piuttosto che l'incerta defini-zione di "multiple", oppure di "più lesioni" e perchè usufruisco-no largamente dell'ausilio dei moderni mezzi di indagine radio-logica (Tabella 8).

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Tab. 5

Diagnosi definitiva: 2 segni maggiori o 1 segno maggiore + 2 segni minoriDiagnosi probabile: 1 segno maggiore + 1 segno minoreDiagnosi possibile: 1 segno maggiore o 2 o più segni minori

Come sopra accennato, nel sospetto di ST, l'esame RM del-l'encefalo è uno tra gli elementi più importanti per dirimere ildubbio diagnostico (assieme all'esecuzione dei test genetici:vedi sopra): in questi casi tale esame va quindi richiesto ed ese-guito al più presto.

Un cenno a parte merita l'argomento dell'esecuzione dellaRM dell'encefalo alla nascita o nei primi mesi di vita (sino alprimo anno d'età) nel caso di diagnosi già certa in base ad altricriteri clinici e/o strumentali.

In questi casi, [ad esempio diagnosi già raggiunta attraversoi test genetici ( vedi sopra) o attraverso l'esecuzione di RM feta-le; oppure presenza di macchie ipomelanotiche associate a rab-domiomi cardiaci multipli e/o lesioni renali, oculari o in altriorgani] se vi è assenza di ritardo dello sviluppo psicomotorio odi segni neurologici focali o di convulsioni, la RM dell'encefalopotrebbe (previa discussione con i genitori ed informazione

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Tab. 6

E' sufficiente per la diagnosi la presenza di un solo criterio con le specifiche caratteristiche esposte.

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Tab. 7

La ddiiaaggnnoossii ddii cceerrtteezzzzaa richiede la presenza di due segni maggiori. Spesso per giungere a tale diagnosi è neces-sario ricorrere alla RM (o alla TAC cerebrale senza mezzo di contrasto) oppure alla ecografia renale o cardiaca.

Nei ccaassii dduubbbbii (ad esempio, presenza di un segno maggiore più uno o più elementi che richiedono ulterioriapprofondimenti clinici e/o strumentali) o nei ccaassii ssoossppeettttii (presenza di soli segni che richiedono ulteriori appro-fondimenti clinici e/o strumentali) è consigliabile chiedere un secondo parere ad un centro di riferimento.

completa sulla malattia) anche essere rimandata per brevetempo sostituendola con una ecografia cerebrale seriale neltempo sino alla chiusura delle fontanelle. Ciò perché, quando ladiagnosi è certa l’unico dato clinico e strumentale importanteda ottenere è l'eventuale presenza e/o monitoraggio delle lesio-ni con potenziale d'accrescimento (gli ASCG).

Per tali lesioni va ricercata l'eventuale presenza di ostruzioneal deflusso del liquor nelle cavità ventricolari che un monitorag-gio seriale con ecografie cerebrali permetterebbe di ottenere.

Per tutte le considerazioni sopra esposte è certamenteimportante eseguire l'esame clinico e gli esami strumentali sum-menzionati anche nei familiari del paziente affetto o consospetto di ST. Tutti gli esami clinici e strumentali possono esse-re confortati dall'analisi dei due geni della ST con le limitazioniche questa ancor oggi comporta (vedi sopra).

(a cura del Comitato Scientifico dell'AST)

Per il follow-up si raccomanda, in assenza di specifici pro-blemi, un esame clinico con frequenza annuale (o con tempi piùstretti secondo l'indicazione clinica e/o strumentale). Il control-lo annuale deve sempre includere l'esame del fondo oculare, alfine di escludere i segni indiretti e precoci (es. edema dellapapilla) di ipertensione endocranica, da riferirsi in prima istanzaad ASCG. Gli altri esami strumentali (ECG, EEG ed ecografiecardiache o addominali) dovrebbero essere eseguiti negli inter-valli di età consigliati e con periodicità dettata dalla presenza omeno di lesioni e dalle caratteristiche specifiche di queste ulti-me (Tabella 9): in assenza di segni e sintomi, sono consigliabilii parametri indicati nella tabella 9.

La RM dell'encefalo [che è sempre da preferire alla TAC del-l'encefalo, tranne che vi sia il dubbio diagnostico differenziale dialtra forma di displasia corticale (non associata a ST) o di unamalformazione vascolare (capillare, venosa o arteriosa) cere-brale oppure quando si desidera chiarire meglio la natura di un

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follow-up

nodulo in sede subependimale] va eseguita sempre al momen-to della diagnosi o per completare l'iter diagnostico (vedi sopra:diagnosi), ma è anche consigliabile ripeterla sino all'adolescen-za con una frequenza annuale o biennale, a seconda delle indi-cazioni cliniche e/o dell'esito dei precedenti esami strumentali,per monitorare la comparsa e/o l'evoluzione di lesioni condimostrato potenziale di crescita, come l'ASCG.

La possibilità che un nodulo subependimale si accresca èlegata al suo potenziale di trasformazione in ASCG, cioè in untumore di forma rotondeggiante di 1-2 cm di diametro, localiz-zato quasi sempre nei pressi dei forami del Monro. È bene ricor-dare che la distinzione tra nodulo subependimale e ASCG sibasa essenzialmente sulle dimensioni della lesione vista all'ima-ging cerebrale (< 0.5 cm il nodulo; > 1-2 cm l'ASCG). La dia-gnosi di ASCG non è quindi istologica e non implica necessaria-mente una tendenza espansiva, anche in presenza di captazio-ne del mezzo di contrasto (gadolinio nella RM o mezzo di con-trasto iodato nella TAC). Alcuni neuroradiologi definisconocome probabili ASCG anche i noduli < 1cm, ma in rapidaespansione. In conclusione, non esistono criteri univoci per ladefinizione di ASCG nella pratica clinica e strumentale e ciò nonaiuta l'applicazione e la valutazione dell'efficacia di linee guidaper la sorveglianza di queste lesioni. Un'ulteriore difficoltà stanel fatto che la cinetica di crescita di un nodulo subependimaleche si trasformi in ASCG, o di un ASCG di 1 cm, è variabile: puòessere rapida, lenta, costante, a balzi intervallati da pause, arre-starsi al di sotto dei 2 cm o, piu raramente, raggiungere grandidimensioni trovando spazio entro un ventricolo senza ostruire iforami del Monro e senza alterare la dinamica di circolazionedel liquor. La tendenza espansiva sintomatica, desunta da casi-stiche di ASCG responsabili di ipertensione endocranica, partedal 2° anno di vita e si arresta attorno al 22-24° anno di età(non sono stati riportati episodi acuti di ipertensione endocrani-ca da ASCG oltre i 24 anni ). La maggior parte degli ASCG siosserva tra i 5-15 anni. Il rischio di ASCG varia quindi con l'eta:sale fino ai 7-10 anni e poi diminuisce. La pubertà (oggi consi-derato un periodo variabile tra gli 8 ed i 12 anni d'età) è unmomento critico: ecco perché si consiglia, anche in presenza di

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piccolissimi noduli (2-3 mm) presso il forame del Monro, appa-rentemente stabili (e quindi non solo in presenza di noduli sub-ependimali in quella posizione che abbiano dimostrato tenden-za espansiva) di ripetere i controlli RM prima ed intorno a que-st'età. Dopo la pubertà è difficile a tutt'oggi stabilire la frequen-za dei controlli RM dell'encefalo e non esiste un accordo inter-nazionale su un possibile protocollo.

Non è utile eseguire la RM dell'encefalo per il monitoraggiodei tuberi corticali o delle lesioni della sostanza bianca, in quan-to sono anomalie già presenti alla nascita che non tendono avariare nel tempo [i possibili e probabilmente frequenti feno-meni di apoptosi (cioè di fisiologica morte cellulare neuronale)all'interno di queste lesioni (dei quali si ignora la rilevanza clini-ca e/o prognostica) non comportano la necessità di monitorag-gio strumentale; inoltre tali fenomeni non sono facilmente rile-vabile alla RM].

Il monitoraggio RM va eseguito anche nei soggetti operatiper ASCG, perché sono state segnalate crescite tardive o ricre-scite (in genere dovute a residui del tumore operato) asintoma-tiche anche dopo i 20 o i 30 anni d'età. La periodicità della RMcerebrale in questi casi viene dettata in ogni singolo centro aseconda dell'esperienza clinica e chirurgica. Più difficile è stabi-

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lire se e quando ripetere la RM dell'encefalo nel caso di unbambino in età post-puberale, di un adolescente o anche di unadulto senza noduli di 1-2 cm (tipo ASCG). In questi casi,quando cioè una o più RM dell'encefalo eseguite in età pre- epost-puberale siano certamente negative per la presenza diASCG, è consigliabile monitorare clinicamente il soggetto(includendo l'esame del fondo oculare) e valutare in base aiparametri clinici (ed oftalmologici) l'eventuale ripetizione dellaRM dell'encefalo in età successive.

Nei primi mesi dopo la diagnosi è importante un colloquiocon la famiglia o con il paziente (da ripetere più volte se neces-sario), a distanza di due o tre mesi, per discutere ed approfon-dire dubbi o paure. Il monitoraggio di eventuali complicanze acarico di qualsiasi apparato orienterà, naturalmente, il tipo diesami ed i tempi di attuazione. E' quindi consigliabile che la per-sona con ST sia riferita, almeno inizialmente, presso un Centrospecializzato per la ST

(terapia nefrologica a cura di Giuseppe Segoloni)

Non esiste a tutt'oggi una terapia medica per la ST. Si cercaquindi di trattare alcune manifestazioni cliniche e di prevenire lecomplicanze.

Gli angiofibromi facciali possono essere causa di notevoliproblemi estetici oggi notevolmente ridotti dall'impiego dellalaser terapia o di tecniche di abrasione cutanea. Le altre lesionicutanee non causano generalmente problemi estetici, ma si puòcomunque intervenire chirurgicamente sulla placca fibrosafrontale o sulla macchia zigrinata. E' invece più difficile, seppurpossibile, trattare chirurgicamente i fibromi ungueali: una dellacaratteristica di queste lesioni è infatti l'origine anatomica dallaradice ungueale per cui se non si elimina del tutto l'unghia (sinoalla radice appunto) la lesione tende a recidivare.

Per quanto riguarda la terapia dell'epilessia, è noto che glispasmi infantili rispondono bene al trattamento con ACTH o

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terapia

con vigabatrim: sembra non dimostrata però la superiorità delvigabatrim rispetto all'ACTH nella ST. Nelle forme di spasmiinfantili sensibili al farmaco la risposta è pressoché immediata(entro le prime 24-48 ore dall'inizio della terapia). In caso dibuona risposta al vigabatrim e di un eventuale protrarsi del trat-tamento con questo farmaco oltre i sei mesi, è consigliabileperò un controllo periodico oculare con elettroretinogramma,sino a che il bambino non sarà in grado di eseguire in manieraattendibile uno studio del campo visivo (non prima dei 6-8 annid'età, se lo sviluppo cognitivo è nella norma). Anche l'acido val-proico o il nitrazepam, comunque si sono dimostrati efficaci peril trattamento degli spasmi infantili ed ogni singolo caso vaquindi valutato assieme allo specialista. Le altre forme di epiles-sia, sia nell'infanzia come in età adulta, vanno trattate con i far-maci antiepilettici comunemente usati a seconda del tipo di epi-lessia. La scelta del farmaco antiepilettico è complessa e va rigo-rosamente effettuata in stretta collaborazione con neurologiinfantili e dell'adulto esperti di epilessia. La metodologia dell'ap-proccio farmacologico deve consentire da un lato la ricerca diuna possibile farmacoresponsività a fronte del minor numeropossibile di effetti collaterali, ma allo stesso tempo deve aiutareil medico ad accertare il più precocemente possibile la farmaco-resistenza, per la quale oggi sono possibili diverse risoluzioni ditipo chirurgico. Nel 25% dei casi, infatti, l'epilessia è scarsa-mente controllata dalla terapia, anche impiegando associazionidi più farmaci.

Il trattamento chirurgico dell’epilessia prevede diversepossibilità, quali l'eliminazione stereotassica radiochirurgicaselettiva del/dei tuberi corticali responsabili delle crisi, trans-ezione multipla subpiale o stimolazione del nervo vagale, e neicasi di farmacoresistenza ha recentemente portato a risultatisoddisfacenti con eliminazione o riduzione quasi totale dellecrisi in circa l'80% dei casi e notevole riduzione dell'epilessia nelrimanente 20% dei pazienti operati. Le principali indicazionichirurgiche specifiche per l'ST sono: (a) soggetti con un solotipo di convulsioni o con un singolo tubero; (b) soggetti contuberi multipli ed un grande tubero corticale calcificato ed evi-denza EEG di punte focali che corrispondano anatomicamente

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alla lesione; (c) soggetti con dati clinici (semiologia delle crisi),neurofisiologici (EEG ictale) e radiologici (RM, PET, SPECT, ecc.)convergenti. Allo stesso tempo non sembra che la presenza(alla RM) di focolai multipli potenzialmente epilettogeni asso-ciati a molteplici tipi di crisi e/o ad anomalie multifocali o gene-ralizzate all'EEG siano associate ad una cattiva prognosi chirur-gica. Tecniche di avanguardia come la video-elettroencefalo-grafia o la magnetoelettroencefalografia, integrate a specialitecniche di RM o alla tomografia ad emissione di positroni(PECT o SPECT), utile per studiare l'eventuale deficit metaboli-co di base nella specifica area epilettogena, permettono infattidi individuare il/i focolaio/i da cui originano le crisi e di interve-nire quindi chirurgicamente.

L'astrocitoma subependimale a cellule giganti è una lesio-ne trattabile chirurgicamente, anche se di dimensioni elevatecon complicanze post-operatorie minime e bassa percentuale direcidive. I criteri per la rimozione chirurgica dell’ASCG sono: 1)presenza di idrocefalo; 2) aumento di dimensioni ad esamiradiologici (RM o TAC) seriali nel tempo; 3) nuovi segni neuro-logici focali direttamente attribuibili al tumore; 4) segni diaumento di pressione endocranica.

Il trattamento chirurgico degli angiomiolipomi è possibile econsigliabile tramite resezione parziale della lesione con conser-vazione del parenchima renale.

Da un punto di vista generale deve essere sempre privilegia-to un atteggiamento conservativo per quanto concerne lanefrectomia. Tuttavia, quando si configurano situazioni dirischio emorragico incontrollabile, o le dimensioni dell'angio-miolipoma rendono pressoché nulla la probabilità di un ripristi-no funzionale del parenchima residuo dopo parziale nefrecto-mia, non bisogna esitare ad un approccio radicale.

La prevalenza dell'insufficienza renale cronica terminale incorso di ST è valutata intorno all'1%. Fino agli anni '80 del seco-lo scorso, l'insufficienza renale terminale è stata la principalecausa di gravi complicanze dei soggetti adulti con ST (fino al22%). Di recente, la diffusione della dialisi, l'incremento dell'a-spettativa di vita post-trapianto, e soprattutto l'adozione distrategie chirurgiche più conservative, lasciano presagire una

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significativa riduzione di gravi complicanze per insufficienzarenale. Quando necessario, il paziente può essere avviato conottimi risultati alla dialisi oppure al trapianto renale. Per preve-nire il rischio di emorragia intra o retro-peritoneale da rottura diun agiomiolipoma di un rene nativo, si consiglia di rimuovereentrambi i reni nativi dei pazienti ST al momento del trapiantorenale. Nei rari individui ST che non fossero stati binefrectomiz-zati in corso di trapianto renale, si raccomanda una scrupolosamonitorizzazione delle dimensioni degli angiomiolipomi e delleeventuali cisti.

Questa sorveglianza potrebbe essere utile anche per ridurreil rischio, seppure assai modesto, di trasformazione neoplasticadi un amartoma renale.

Un'alternativa alla strategia chirurgica conservativa è l'embo-lizzazione dei vasi afferenti alla lesione. Tale procedura, seppu-re non sia esente da complicazioni, viene da taluni consideratadi prima scelta negli interventi di emergenza.

Solo in casi di estrema gravità e sintomatologia progressivaè invece da valutare l'intervento di exeresi dei rabdomiomi car-diaci.

Al momento non vi sono terapie efficaci per combattere lalinfangioleiomiomatosi polmonare e la sua evoluzione. Nelcorso degli anni è stata data molta importanza alla terapiaormonale intesa come castrazione chirurgica e ormonale ma laloro efficacia non sempre si è dimostrata. Attualmente sono incorso diversi studi clinici sull'utilizzo della rapamicina e di suoiderivati e i risultati iniziali sembrano incoraggianti. E' in corso divalutazione anche l'utilizzo di un vecchio farmaco antibiotico ladoxiciclina, con meccanismi d'azione che non hanno a chevedere con le sue proprietà antimicrobiche. Nei casi più gravipossono trovare indicazione l'ossigenoterapia e il trapianto pol-monare. In casi selezionati gli angiomiolipomi renali devonoessere rimossi chirurgicamente o embolizzati con metodicheattraverso metodiche radiologiche scarsamente invasive. Almomento l'unica raccomandazione terapeutica è quella di uti-lizzare broncodilatatori se vi è ostruzione bronchiale alle provedi funzionalità polmonare e di utilizzare terapia con difosfonatiin caso di osteoporosi.

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Supplemento al trimestrale AESSETI’ NEWSAnno VIII - numero 2/2009Registrato Presso il Trbunale di Roman° 279/02 del 07/06/2002Direttore responsabile:Marco Michelli

Stampa:Grafiche Cola di Lecco

Grafica ed impaginazione:Marco De Angelis - www.artsline.it

finito di stampare nel mese di aprile 2009