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SELECTION IMMUNOLOGIQUE DUDONNEUR EN GREFFE D’ORGANES

E. DUPONT

Hôpital Erasme – Bruxelles - Belgique

DES - Anesthésio. 10/03

(a) Cellules APC (antigen presenting cell) : cellulesdendritiques infiltrant l'intersticium = antigène HLA declasse II (DR)

(b) Endothéliums vasculaires (EV)- Antigène érythrocytaire ABO (histogroupes)- Antigène HLA de classe I (= HLA-A et -B)

1. Des anticorps dirigés contre ces déterminants provoquent un rejet suraigu2. Lors du rejet (= activation immune), les cellules T qui détruisent le greffon produisent de l'IFNγ → induction d'expression d'antigènes DR sur les endothéliums


Antigènes de transplantation sur le greffon

(a) Cellulaire : lymphocytes T cytotoxiques- Très sensibles à l'action des médicaments

immunosuppresseurs (corticoïdes, cyclosporine,FK506, ATG…) : plus de 90% des cas de cetteforme de rejet sont réversibles

- Fréquence et pronostic à long terme amélioréspar le matching HLA


Médiateurs de la réaction de rejet

(b) Humoral : anticorps préformés (complément,ADCC)

- Antiérythrocytaires A et B en casd'incompatibilitéEx : organe A à un malade O

- Anti HLA de classe I : chez malade préimmunisépar transfusions, greffe antérieure, grossesse(s)Si pas de stratégie d'évitement : rejet suraiguirréversible


Médiateurs de la réaction de rejet

Receveur DonneurGroupe Agglutinines* Compatible Incompatible

(GR et EV) (plasma)

O Anti A et Anti B O (A2) A, B, ABA Anti B A (O) BB Anti A B (O, A2) A, AB)

AB Pas AB (A, B, O) Pas

*Dès la naissance, production de ces anticorps dits"naturels" par réaction croisée avec des glucides de la floreintestinale que le sujet n'a pas


Greffes compatibles

(a) Compatibilité ABO (isogroupe : afin de ne pasdéfavoriser les malades O quis'accumuleraient sur la liste d'attente)

(b) Crossmatch HLA négatif = réaction in vitrofaisant réagir les lymphocytes* du donneur etle sérum du receveur

Origine : lymphocytes purifiés à partir du sangcirculant, de la rate ou des ganglions. Ce matérielsert également au typage HLA.


Prévention du rejet suraigu humoral

(a) Les greffes compatibles (ex. rein O pour un malade A)peuvent s'accompagner de façon exceptionnelle de laproduction rendant quelques semaines d'anticorpsantiérythrocytaires par les lymphocytes B du greffon(= donneur) → anémie hémolytique chez le receveur

(b) L'usage de greffons incompatibles (ex. rein A pour unmalade O) peut s'imposer p.e. dans les pays où leprélèvement du cadavre n'est pas permis (ex. : japon). Ilest réalisable en conditionnant le patient(plasmaphérèse, immunosuppression, splénectomie…).

(c) Les greffons A2 (20%) ont une expression desmolécules A tellement faible qu'on peut les utilisercomme succédanés de O.


Greffe d'organe et groupe ABO

* Est devenu plus rare que par le passé :(a) Changement dans la politique transfusionnelle :

- Politique de restriction de transfusion- Usage de l'EPO chez les dialysés depuis 1990- Usage de filtres de déleucocytation depuis 1995

(b) Réduction de la proportion d'organes rejetés- Malade hyperimmunisé (≥ 85% PRA) : trouve difficilement un organe à CM négatif → ↑ du temps d'attente (> 2 ans) incompatible avec le principe d'équité


Immunisation anti HLA

(a) Prévoir le typage du donneur qui sera toléré(= CM négatif) et qui sera attribué de façonprioritaire (liste HIT à Eurotransplant) : on établitla liste des antigènes vis-à-vis desquels lesérum du malade ne réagit pas : "acceptablemismatch"

(b) Tentatives encore au stade expérimental de"désimmunisation" : Ig IV, plasmaphérèses,colonnes d'immuno-absorption...


Stratégies pour contourner le problèmede l'hyperimmunisation

On compare locus par locus les antigènes dudonneur et ceux du receveur, et on les apparie. Lasituation doit être envisagée de façon différente :

(a) Donneur vivant familial (fratrie) : surtout en greffe de moelle

(b) Donneur vivant non familial (conjoint)


Matching HLA

(c) Donneur cadavérique : géré par les grandesorganisations type Eurotransplant qui disposentd'informations complètes sur l'ensemble desmalades en attente de greffe et sont informées àtout moment des donneurs potentiels quiapparaissent. La sélection est basée sur descritères d'allocation informatisés, chaque critèrerecevant un certain nombre de points. Le maladequi a le plus de points est sélectionné et l'organeest adressé au centre de greffe qui le soigne.


Matching HLA

Au sein de la fratrie, les antigènes HLA sont transmisdes parents aux enfants sous forme de blocschromosomiques, appelés haplotypes. Par rapport àun enfant malade, les autres membres de la fratrieseront : HLA identiques 25%

HLA semi identiques (ou "haplodentique") 50%HLA différents 25%

Le donneur HLA identique est sélectionnépréférentiellement.Par définition les parents sont 1/2 identiques parrapport à leur enfant, à l'exception des parentsconsanguins (cousins).


Donneur vivant familial

LE TYPAGE HLA FAMILIAL

Phénotypes des parents et des enfants → haplotypes →génotypesPhénotype : Parents : P HLA-A2, -A10, -B12, -B5

M HLA-A3, -A1, -B7, -B8 Enfants : 1 (malade) HLA-A2, -A3, -B12, -B7 = cas index

2 -A2, -A1, -B12, -B83 -A10, -A3, -B5, -B74 -A10, -A1, -B5, -B85 -A2, -A3, -B12, -B7 = identité HLA

• Vivants (conjoints…)• Décédés :

– Antigènes envisagés : HLA-A, -B, -DR (= 6 Ag) que l'on compare– Match : en commun ou l'inverse = mismatch

Système à point (collège d'experts à Eurotransplant)6 Ag match = O mismatch = 400 points5 1 3334 2 2673 3 2002 4 1331 5 670 6 0

Discussion : incrément de survie du transplant à long terme versusdésavantages des envois à longue distance (coût et ↑ ischémie)


Donneurs non apparentés

a) Temps d'attenteb) Statut "enfant" (< 16 ans) = bonus pédiatriquec) Distance entre c. prélèvement et c. greffed) "Balance" entre pays participant aux échanges


Facteurs non immunologiques faisantégalement l'objet de points (principe d'équité)

a) Groupes rares : ABO (AB et B versus O et A)HLA

b) Immunisation anti HLA (programme HIT)


Autres facteurs immunologiques défavorablesfaisant l'objet de "compensations"

1. Efficacité des nouveaus médicaments IS2. Persistance de l'effet délétère de l'ischémie

- expérience des DVNA- seul le rein tolère une ischémie ~ 30h permettant

l'exécution de tests et un programme dematching prospectif

- fortes limitations pour cœur, poumons, foie,pancréas (4 à 8h)

NB : crossmatching (malade immunisé) : uniquementdans le centre donneur


Evolution dans les concepts

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