BIOTRANSFORMACION DE FARMACOS

Paola CastellanosTatiana Garavito

Julian David Roa Andres Medina

¿QUE ES BIOTRANSFORMACIÓN?

La biotransformación, también denominada metabolización, es el proceso por el que se produce una modificación en la estructura química del fármaco debido a la actuación de los sistemas enzimáticos del organismo. Como consecuencia de ello, se obtienen productos de transformación, metabolitos, por regla general más hidrosolubles y menos activos que los productos iniciales de partida. Se trata de un proceso dinámico e irreversible.

CONSECUENCIAS DE LA BIOTRANSFORMACIÓN

La importancia de conocer los mecanismos radica en conocer la naturaleza de los metabolitos mas o, menos activos.

Ej: Diazepam

Muchos compuestos denominados profarmacos se activan a farmacos mediante procesos metabolicos.

Ej: Enalapril, inhibidores de la bomba de protones

Efecto de Primer Paso

Grafica. Transporte del fármaco por una vía de admon peroral.

SITIOS DONDE OCURRE LA BIOTRANSFORMACIÓN

• Principalmente en el higado (primer paso – biotransformacion presistemica)

• Intestino• Pulmones• Riñones• Cerebro• Plasma• En menor medida en piel

A nivel subcelular en:• Reticulo endoplasmatico liso • Citosol• Mitocondrias• Membrana celular• Membrana nuclear• Lisosomas

P450

Formado por dos proteínas, una oxidasa y otra reductasa.Presenta un pico máximo de absorción de longitud de onda 450 nm, lo que le adjudica su nombre de citocromo P450.

Ciclo catalítico de oxidación mediado por el citocromo P450

Tabla 2. Algunas familias representativas de los CYP´s y los fármacos que son sustratos para biotransformación por el citocromo correspondiente.

Reacciones metabólicas de fase I o no sintéticas

También llamadas reacciones de funcionalización, consisten en reacciones de oxidación y reducción, que alteran o crean nuevos grupos funcionales, y de hidrolisis, que rompen enlaces esteres y amidas liberando también nuevos grupos funcionales.

1) Inactivación.

2) Producto inactivo a producto activo.

3) Producto activo a producto activo con actividad terapéutica.

4) Producto activo a producto activo con actividad toxica.

Tabla 1. Clasificación de las reacciones metabólicas de fase I

Reacciones metabólicas de fase I o no sintéticas

Oxidación (sistema microsómico hepático).El sistema enzimático mas utilizado en el metabolismo de los fármacos esta constituido por enzimas oxidativas del retículo endoplásmatico liso hepático.

Oxidación alifática: El producto formado es un alcohol y posteriormente puede convertirse en un aldehído.

Reacciones metabólicas de fase I o no sintéticas

Reacciones metabólicas de fase I o no sintéticas

Hidroxilación aromática: Esta es una vía frecuente de metabolización de numerosos fármacos.

N,O y S – desalquilación: Con la desalquilación oxidativa se suprimen radicales alquilo asociados a grupos N, O y S y se forman los respectivos aldehídos.

Reacciones metabólicas de fase I o no sintéticas

Epoxidación: adición enzimática de oxigeno a través de un doble enlace. Probablemente es el método inicial del ataque oxidativo sobre un sistema aromático.

Reacciones metabólicas de fase I o no sintéticas

 

Formación de sulfóxidos: Introducción de O en un radical tio-éter.

Reacciones metabólicas de fase I o no sintéticas

Desulfuración: Se sustituye un S por un O.

Deshalogenación: Se produce el desplazamiento del halógeno por un grupo hidroxilo.

Reacciones metabólicas de fase I o no sintéticas

OXIDACIÓN (extramicrosómicas).Se producen intracelularmente, por lo general en las mitocondrias.

Alcohol y aldehído deshidrogenasas: son enzimas poco especificas que oxidan a diversos alcoholes y aldehídos.

Oxidación de purinas: pertenecen la xantinooxidasa y otras oxidasas que oxidan purinas metiladas.

Reacciones metabólicas de fase I o no sintéticas

Monoaminooxidasas (MAO): son flavoproteínas mitocondriales entre las que se destacan las que oxidan la noradrenalina.

REDUCCIÓNSe llevan a cabo en la fracción microsómica hepática, en otros tejidos y en las bacterias intestinales.

Reacciones metabólicas de fase I o no sintéticas

Nitroreducción: puede realizarse mediante cuatro procesos enzimáticos: citocromo P-450 reductasa, NADPH-citocromo c reductasa, xantinooxidasa y una reductasa no identificada.

Azorreducción: actúa sobre los diferentes colorantes azoicos.

Reacciones metabólicas de fase I o no sintéticas

HIDROLISIS:

Se producen por hidrolasas, que se encuentran en los microsomas hepáticos, hematíes, plasma sanguíneo y diversos tejidos.

Reacciones metabólicas de fase II o conjugaciones

Agregar un grupo polar de tamaño relativamente grande a los productos de la fase I que

contienen los grupos funcionales apropiados para ser substratos de

las reacciones de conjugación.

Los donadores de los grupos polares tienen que ser

compuestos de alta energía, ya que las reacciones de

conjugación no son termodinámicamente favorables.

Se encuentran en todo el organismo pero su distribución no es homogénea

Enzimas en la biotrasnformacion de fármacos por conjugación Transferasas

Gluconiltrasnferasas Acetiltransferasas Metiltrasnferasas Sulfotransferasas

Biotransformación de diazepam: en primer lugar está sujeto a una N-desalquilación (reacción de FaseI) y convertido al desmetildiazepam (nordiazepam) el que a se vez por otra parte reacciona de Fase I, es oxidado a oxazepam, metabolito tambien activo que es sustrato para una conjugación con ácido glucorónico a través de la glucoroniltransferasa (reaccion de Fase II), metabolito inactivo que finalmente es eliminado en la orina

Tipos de conjugacionesCon acido glucuronico (Cloranfenicol, acetaminofen, morfina, diazepan)

Con acido acético (sulfametoxazol, sulfisoxazol,isoniazida, clonazepam)

Con sulfato (metildopa, hormonas esteroideas, acetaminofen)

Con aminoácidos (acido benzoico)

Con metilo (noradrenalina)

Conjugación con acido glucuronico

• En el hígado, en el citosol, existen enzimas que catalizan la síntesis de (UDPGA), compuesto de fosfato de alta energía

Donador de acido glucuronico, en donde se transfiere a un átomo rico en electrones como

el O, N o S.

Los fármacos menos polares al formar glucuronidos, se convierten en metabolitos mas polares con menor

capacidad de reabsorberse.

UDPGTLocalizada en

Fracción microsomal

hepatica (mayoritaria)

RiñónTracto

GIPiel

IMPORTANCIA CLINICA

Conjugación con acido acéticoCatalizada por la enzima acetiltransferasa y cuyo donador de acetilos es la (AcCoA)

Son sustratos los fármacos con radicales amino o carboxilo como las sulfonamidas, la isoniacida, hidralazina.

Proceso mediado genéticamente,

Diferencias en la velocidad de metabolización variaciones cuantitativas en la Rta a un fármaco a igual nivel de dosis.

Conjugación con aminoacidos

El mas común se realiza con la glicina.Se realiza en mitocondrias renales y

hepáticas, con enzimas afines de conjugarlo con Ac. Carboxílicos aromáticos como el acido salicílico.

El proceso de conjugación con glicina obedece una cinética de

orden 0 proceso saturable.

Es capaz de eliminar hasta 48,5% de la dosis del ac. acetilsalicilico como ac.

salicilurico, que es inactivo como analgesico, antipiretico

y antiinflamatorio

Conjugación con sulfato• Reaccion no microsomal• Ocurre en el higado por medio de las

sulfotransferasas.

• El donador de sulfatos es el 3´-fosfoadenosil-5´-fosfosulfato (PAPS) donde la activacion esta mediada por el (ATP).

• Sera trasnferido a grupos hidroxilo o amino

• El producto de la reaccion es un sulfato organico ionizado soluble en agua

Conjugación con glutatión

El GSH fuerte nucleófilo inactiva fármacos electrófilos, carcinógenos y contaminantes ambientales.

En ocasiones provocan la producción de metabolitos activos capaces de iniciar la carcinogénesis.

Conjugación con metiloSe produce en el higado y otros tejidos (incluyendo la hendidura sináptica de fibras afrenergicas)

El donador de metilos es la S-adenosilmetionina (SAM)

Importante en la transformación de compuestos endógenos

Forma parte en la biosíntesis de varios aminoácidos y esteroides, así como en la metilación del ADN.

Las reacciones de la Fase I activan grupos funcionales, la metilación los

enmascara impidiendo que participen en reacciones de la fase II, por lo

tanto, si se metilan se disminuye la tasa de eliminación del compuesto.

Consideraciones acerca de las reacciones de fase II

Requieren (en su mayoría) de los mismos grupos

funcionalesLos compuestos que

pueden ser modificados por más

de una enzima entran en reacciones

que son mutuamente competitivas.

Qué tanto tiene lugar una reacción

determinada depende, de la capacidad del

tejido para llevar a cabo la reacción y de la afinidad de la

enzima por el substrato

Capacidad definida por la

cantidad de cofactor presente

en el tejido cuando éste es expuesto

al xenobiótico.

…Ejemplo

El fenol contiene un grupo hidroxilo y puede ser transformado por una glucuroniltransferasa o una sulfotransferasa. La capacidad de estas reacciones dependerá de la concentración celular de UDP glucuronato y PAPS.

Cuando se administran cantidades pequeñas de fenol, aparece el sulfoester en la orina, si se administran cantidades crecientes de fenol, se incrementará la concentración del sulfoester y posteriormente aparecerá el derivado glucuronidado.

Esto significa que el fenol tiene mayor afinidad por la sulfotransferasa, esta reacción procederá hasta que se agote la disponibilidad de PAPS.

Bioactivaciones

• Los productos conjugados de las reacciones de la fase II tienen:– En general muy baja

actividad biológica – Son muy hidrosolubles

– Fácilmente excretables. – Son de detoxicación, sin

embargo, hay algunas excepciones

FACTORES QUE INFLUYEN EN LA BIOTRANSFORMACIÓN

• Edad (madurez del los sistemas)• Genero (mujeres susceptibles a los efectos de

depresores del sistema nervioso central, hormonas sexuales masculinas efectos anabólicos)

• Fisiológicos: embarazo (aumento en la concentración plasmática de progesterona)

• Dieta (rica en carbohidratos=aumento de P450)• Genética (acetilacion, acetiltransferasa)• Farmacológicos (interacciones medicamentosas)• Patológicos (daño hepatico y renal)

Formación de metabolitos tóxicos

Formación de metabolitos tóxicos: Benzopireno

Toxicidad metabólica del paracetamol

Factores que afectan el metabolismo de fármacos: Inducción Enzimática

• Estimulación especifica de la síntesis de sistemas enzimáticos microsomales → aumento de la actividad metabolizante

• Las enzimas cuya sintesis es inducible pertenecen a las familias del CYP450, las glucuronil –transferasas y las glutatión – transferasas.

• Se lleva a cabo fundamentalmente en el hígado.

Factores que afectan el metabolismo de fármacos: Inhibición Enzimática

• Las enzimas biotransformantes pueden ser inhibidas por algunos fármacos.

• Sistemas enzimáticos comunes al dos fármacos diferentes.• Escasa especificidad de enzimas oxidativas → inhibición

competitiva.

CONSECUENCIAS CLÍNICAS:

• Incremento en la vida media del fármaco, lo cual aumenta su actividad farmacológica.

• Reducir el efecto de fármacos que tienen metabolitos activos

INTERACCIONES METABÓLICAS DE LOS FÁRMACOS

• La administración simultanea de dos o más medicamentos ocasiona cambios en la eliminación de estos.

• Dependen del metabolismo de fase I y la intervencion del P450.

• Warfarina-Carbamazepina-Ciclosporina-Midazolam inhibidas por Eritromicina, alcanzan niveles toxicos.

• Fenilhidantoina inhibida por dicumarol • Un farmaco induce metabolismo de otro

efecto farmacologico.

Bibliografía

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• G. Goodman, Las bases Farmacológicas de la terapéutica, 9 ed., vol. volumen 1, Mc Graw Hill, pp. 3-29.

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