SEMINARIO ACTINOMICOSIS - NOCARDIOSIS

UNIVERSIDAD NACIONALUNIVERSIDAD NACIONAL “PEDRO RUIZ GALLO” “PEDRO RUIZ GALLO”

Facultad deFacultad de Medicina HumanaMedicina Humana

CURSO : INFECTOLOGÍA

DOCENTE : DRA. MARIA COOPER DE GONZALES

ALUMNOS : QUISPE VILLAMONTE RUBÉN

REQUEJO VILLEGAS ROSA

RIMARACHÍN VALDERRAMA ELIO

CICLO : IX

CHICLAYO, SETIEMBRE 2010

ACTINOMICOSIS Y NOCARDIOSIS

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Infectología y Medicina Tropical Actinomicosis - Nocardiosis

OBJETIVOS

Conocer la importancia de la infección por actinomicosis. Reconocer las principales manifestaciones clínicas en infecciones por

actinomicosis. Identificar los cuadros clínicos que se presentan en la infección por

Nocardia spp. Conocer el tratamiento de la nocardiosis

Facultad Medicina Humana- UNPRG

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ACTINOMICOSIS

INTRODUCCIÓN

La actinomicosis es una infección crónica, insidiosa y lentamente progresiva que induce inflamación supurativa y granulomatosa producida por gérmenes del género Actinomyces. Las manifestaciones clínicas son muy variadas y consisten en abscesos, fibrosis, fístulas y tractos fistulosos más comúnmente en la región oral y cervicofacial (50%), aunque otras regiones afectadas con menor frecuencia son la torácica, la abdominopélvica y el sistema nervioso central. La presentación insidiosa e inespecífica de esta enfermedad, asociada a la dificultad para el aislamiento del agente causal hacen que su diagnóstico pase inadvertido con frecuencia. Es común la confusión con procesos tumorales. Pese a que lo habitual es el diagnóstico en fases avanzadas de la enfermedad, el pronóstico es favorable cuando se inicia el tratamiento.

ETIOLOGÍA

Los microorganismos pertenecientes al género Actinomyces son bacilos grampositivos anaerobios facultativos o anaerobios estrictos. No son acidorresistentes (en contraposición a las especies de nocardia de morfología semejante), crecen lentamente en cultivos (14 a 21 días) y suelen producir infecciones crónicas que se desarrollan con lentitud. En las muestras clínicas o cuando se aíslan en cultivo forman habitualmente unos delicados filamentos o hifas (parecidos a los de los hongos): No obstante, estos microorganismos son bacterias verdaderas debido a que carecen de mitocondrias y membrana nuclear, se reproducen por fisión y se inhiben con penicilina, pero no son los antibióticos antifúngicos. Se han descrito numerosas especies: Actinomyces israelí, Actinomyces meyeri, Actinomyces naeslundii, Actinomyces odontolyticus y Actinomyces viscosus son los responsables de la mayoría de las infecciones en el ser humano. A. meyeri es anaerobio estricto. Las otras especies crecen mejor en condiciones anaerobias pero pueden desarrollarse anaeróbicamente.

EPIDEMIOLOGÍA Y FACTORES PREDISPONENTES

Las bacterias del género Actinomyces son integrantes de la flora endógena de las membranas mucosas de la cavidad oral y del tracto gastrointestinal y genital femenino. No se han encontrado reservorios en el medio ambiente. Tampoco se han descrito casos de transmisión de persona a persona, aunque se considera que podrían ocurrir tras mordeduras humanas o tras traumatismos en la cavidad oral por agresión.

La infección puede ocurrir a cualquier edad, aunque raramente se observa en grupos extremos de la vida como niños o ancianos mayores de 60 años. La mayoría de los casos se diagnostican en individuos en las décadas medias de


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la vida. Existe una distribución mundial, sin predilección por raza u ocupación. Afecta con mayor frecuencia a varones, con una relación varón/mujer de 3:1; dicha predominancia puede explicarse porque los factores predisponentes, tales como la mala higiene bucal y los traumatismos orales, son más frecuentes en el género masculino.

Entre los factores de riesgo para la actinomicosis cérvicofacial se encuentran las infecciones y extracciones dentales, el daño local tisular producido por enfermedad neoplásica, la cirugía o irradiación, la otitis o la mastoiditis; se han descrito casos en situaciones de osteonecrosis mandibular tras tratamiento con bifosfonatos.

Las infecciones pulmonares ocurren habitualmente tras aspiraciones de secreciones orofaríngeas o gastrointestinales. Excepcionalmente han sido descritas tras una perforación esofágica como propagación directa a través de un foco abdominal o cervical, así como por vía hematógena. Es común una historia de enfermedad pulmonar subyacente en estos pacientes.

La infección abdominal frecuentemente se produce por pérdida de la integridad de la mucosa intestinal, normalmente tras cirugía, apendicitis, diverticulitis, traumatismos, o cuerpos extraños.

El uso de anticonceptivos intrauterinos se asocia al desarrollo de actinomicosis en el tracto genital femenino. Otros factores predisponentes son la diabetes mellitus, la malnutrición, el alcoholismo, la administración de esteroides y la inmunosupresión de otro origen.

PATOGÉNIA Y ASPECTOS PATOLÓGICOS

La etapa de máxima importancia en la aparición de la actinomicosis es la transgresión de la barrera mucosa y por ello puede surgir infección local. La actinomicosis una vez establecida, se propaga en forma continua mediante avance lento, y penetra planos hísticos. Si bien la inflamación aguda al principio sobreviene en el sitio de infección, el rasgo distintivo de la actinomicosis es la fase crónica e indolente característica que se manifiesta por lesiones que sulen aparecer como induraciones individuales o múltiples. Se observa necrosis central, que incluye neutrófilos y granos de azufre, y es un signo que prácticamente confirma el diagnóstico. Por lo general se han descrito como “leñosas” las paredes fibróticas de la lesión. No se han identificado los factores del hospedador o bacterianos que ocasionen el trastorno. Con el paso del tiempo se forman conductos fistulosos que se abren en la piel, órganos vecinos o huesos. En casos raros puede haber siembra hematógena a distancia. Como se señaló, estas características peculiares de la actinomicosis remedan cáncer, y suele confundirse con éste.


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Los cuerpos extraños parecen facilitar la infección. Esto es más frecuente con el uso de dispositivos anticonceptivos intrauterinos. Además, se han descrito con frecuencia creciente la relación de la actinomicosis con la infección por VIH, los trasplantes y la radioterapia o quimioterapia. En estos pacientes, las infecciones ulcerosas de las mucosas (P.ej., causadas por el virus del herpes simple o por el citomegalovirus) y las anomalías de las defensas del hospedador podrían facilitar el desarrollo de de la actinomicosis.

ANATOMÍA PATOLÓGICA

En las lesiones establecidas destaca la supuración crónica, la necrosis de inicio centrolesional y la intensa fibrosis periférica; esta última es más bien escasa en algunas localizaciones de la enfermedad, como las pulmonares.

En los tejidos, el hallazgo más característico es la presencia de los clásicos “gránulos de azufre”, masa de bacterias grampositivas ramificadas cementadas por un material proteináceo eosinófilo.

La producción de necrosis en el seno de una lesión infiltrada y con cierto grado de esclerosis explica la formación de abscesos tabicados, que son basyante característicos de la enfermedad. La tendencia a la formación de fístulas es más frecuente en las formas abdominales y cervicofaciales.

CLÍNICA

Enfermedad orocervicofacial

Se trata de la manifestación más común de la infección actinomicótica. La mayoría de los casos son de origen odontógeno. Generalmente la infección afecta a la región perimandibular, siendo la localización más frecuente la submandibular, aunque también se pueden afectar las mejillas, el espacio submentoniano, el espacio retromandibular y la articulación temporomandibular. El hueso puede ser invadido por contigüidad con la consiguiente producción de periostitis u osteomielitis, principalmente mandibular, pero es infrecuente. También se han registrado casos de actinomicosis que afectan a la lengua, las glándulas salivales, el tabique nasal, los oídos, la apófisis mastoides, las órbitas, la arteria carótida, la faringe, el músculo masetero, la laringe y la tráquea.

Aunque lo más habitual es que la infección se presente de forma silente, en función de la composición de la flora sinérgica concomitante, la presentación puede ser aguda, subaguda o crónica. Cuando están presentes también Staphylococcus aureus o Streptococcus beta hemolítico la manifestación inicial puede ser la propia de un absceso o de una celulitis agudos: dolor local, fiebre, síndrome constitucional o trismus. Sin embargo, la forma más común de presentación es como una masa sólida, de lento crecimiento, no dolorosa, que posteriormente puede evolucionar a la fistulización y secreción de un contenido


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purulento que puede contener gránulos de azufre. La piel suprayacente suele adquirir una coloración azulada o rojiza. Las linfadenopatías regionales son raras hasta fases avanzadas de la enfermedad.

Enfermedad torácica

Representa aproximadamente un 15-30% de los casos de actinomicosis. La infección suele presentarse de forma insidiosa, como un proceso que afecta al parénquima pulmonar y/o al espacio pleural. De forma excepcional puede afectarse el pericardio y el mediastino. De igual manera, pueden ser invadidas estructuras óseas contiguas al espacio pleural con formación final de fístulas hacia la piel.

Los síntomas de presentación consisten en tos escasamente productiva, ocasionalmente hemoptoica, y con menor frecuencia, dolor torácico y disnea. Pueden existir además síntomas generales inespecíficos como fiebre, pérdida de peso o anorexia.

La radiología de tórax suele mostrar una lesión tipo masa o una neumonitis, en ocasiones cavitadas, con o sin afectación pleural (engrosamiento o derrame pleural). Rara vez se visualizan adenopatías.

Enfermedad abdominal

En el abdomen, localización de la infección en el 20% de los casos, los órganos más comúnmente afectados son el apéndice, el ciego, el estómago, el colon y el hígado. De igual modo que en otras localizaciones, es un proceso crónico que aparece semanas, meses e incluso años después de la pérdida de integridad de la mucosa gastrointestinal. Como se ha comentado con anterioridad, la rotura de la mucosa suele ser consecuencia de cirugía abdominal, traumatismos, infecciones, neoplasias o perforación de vísceras; el antecedente más habitual es la apendicitis o la diverticulitis.

La presentación intestinal se manifiesta clínicamente como un absceso o masa simulando un proceso neoplásico. Los síntomas más frecuentes son fiebre, alteraciones del hábito intestinal, pérdida de peso, náuseas, vómitos y dolor abdominal.

Puede extenderse por contigüidad a órganos vecinos, especialmente a hígado y vesícula biliar, retroperitoneo, huesos pélvicos y pared abdominal. Se han descrito casos de afectación hepática por diseminación vía vena porta, desde otros focos abdominales tales como una apendicitis, o en el contexto de patología biliar o pancreática y bacteriemias.

La propagación local de la actinomicosis y la formación de trayectos fistulosos hacia la zona perianal pueden simular una enfermedad de Crohn o una tuberculosis intestinal.


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La actinomicosis renal suele ser el resultado de una bacteriemia o de una propagación desde la fosa ilíaca, siendo las formas primarias infrecuentes.

Enfermedad pélvica

La localización pélvica es la segunda en frecuencia tras la afectación orocervicofacial1. La actinomicosis pélvica puede ser secundaria a la extensión local a partir de un foco intraabdominal (fundamentalmente ileocecal), aunque la vía más frecuente es el ascenso desde el útero en pacientes portadoras de dispositivos intrauterinos (DIU). Existe una mayor probabilidad de colonización e infección cuanto mayor sea el tiempo de uso del DIU.

No está del todo claro el papel patógeno de Actinomyces spp. en el tracto genital femenino, ya que forma parte de la flora habitual de la vagina y podemos aislarlo a partir de mujeres no portadoras de DIU. De ahí que el aislamiento de Actinomyces en una muestra vaginal no implica necesariamente infección y, por lo tanto, no siempre requiere intervención terapéutica.

Clínicamente se presenta con dolor abdominal, pérdida de peso, alteraciones del ciclo menstrual, metrorragias y leucorrea, simulando una enfermedad pélvica inflamatoria (EPI). En primer lugar aparece una endometritis o cervicitis asociada infrecuentemente a dolor en hipogastrio, seguida por la formación de abscesos tuboováricos que suele coincidir con la intensificación e irradiación del dolor hacia ambas fosas ilíacas. Posteriormente, se detectará una masa pélvica que puede afectar a la vejiga y los uréteres produciendo hidronefrosis. En ocasiones incluso llega a afectar a la zona rectal y a la pared abdominal formando abscesos o masas infiltrativas.

Formas menos frecuentes

La actinomicosis puede afectar a cualquier localización del organismo, por contigüidad o por vía hematógena, desde los focos primarios más habituales.

En sistema nervioso central (SNC) se presenta como absceso único o múltiple, radiológicamente indistinguible de lesiones causadas por otros microorganismos. En la mayor parte de los casos se produce por diseminación hematógena, aunque se han descrito casos secundarios a extensión directa desde foco orocervical, sobre todo cuando está afectado el maxilar superior. Otra forma de presentación es como meningitis de curso crónico de localización basilar y con pleocitosis de predominio linfocítico. En esta última es frecuente el diagnóstico tardío.

La actinomicosis ósea, fundamentalmente con afectación de mandíbula o vértebras, determina periostitis u osteomielitis. La osteomielitis mandibular puede quedar confinada al hueso o bien cavitarse y fistulizarse al exterior. La actinomicosis vertebral generalmente es una complicación de la actinomicosis torácica o abdominal.


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La bacteriemia actinomicótica suele tener su origen en un foco pulmonar. El enfermo presenta fiebre, malestar general, anorexia y pérdida de peso, en ocasiones de meses de evolución. Como consecuencia de la bacteriemia pueden surgir focos metastáticos.

DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL

Teniendo en cuenta lo anteriormente escrito, es fácil apreciar que la actinomicosis es una enfermedad de muy difícil diagnóstico.

Desde el punto de vista clínico debe prestarse especial precaución en el caso de la actinomicosis orocervicofacial y, concretamente, con el denominado síndrome de la mandíbula grumosa o hinchada, siendo ambos difíciles de diagnosticar. La enfermedad torácica puede ser confundida generalmente con un empiema o una neumonitis, dado que estos cuadros son más habituales. Otros cuadros con los que puede ser confundida son la tuberculosis, nocardiosis, histoplasmosis, blastomicosis, cryptococosis, infección anaeróbica pulmonar, cáncer de pulmón, linfoma, mesotelioma e infarto pulmonar.

La enfermedad abdominal posee el mismo problema que el resto de los cuadros. Se presenta como una masa firme ocupante del intestino y que se asemeja a un tumor, confundiéndose habitualmente con un proceso neoplásico.

DIAGNÓSTICO

El aspecto más importante en el diagnóstico de la actinomicosis es tener un alto índice de sospecha de la misma. La presencia de una masa firme, dura, el drenaje crónico de una fístula o el síndrome de la mandíbula grumosa o hinchada siempre deberían hacer incluir dentro del diagnóstico diferencial un posible cuadro de actinomicosis.

Uno de los principales problemas con el que se encuentra el clínico, a la hora de diagnosticar esta patología, es la frecuencia con que se confunde con un proceso neoplásico con un micetoma. Así, para lograr el diagnóstico, es imprescindible una adecuada obtención de la muestra, que junto con una combinación de estudios microbiológicos y anatomopatológicos de la misma, nos darán la clave para una correcta identificación de la enfermedad.

Es necesario tener en cuenta, además, que los agentes causantes de la actinomicosis son extremadamente sensibles a los antibióticos, por lo que es necesario hacer la toma de la muestra justo antes de iniciar la terapia antibiótica. Las muestras más frecuentes suelen ser el pus, los gránulos de


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azufre y los tejidos, siendo la toma de las mismas por aspiración con aguja fina o también a través de una biopsia quirúrgica.

La presencia de Actinomyces en cualquier localización estéril del organismo confirma el diagnóstico. La presencia en otro tipo de muestras como esputos, muestras orales, heces y lavados bronquiales no tienen el mismo valor diagnóstico, ya que puede tratarse de una colonización o del hallazgo del organismo en su hábitat habitual.

El estudio microbiológico de estos microorganismos debe realizarse en condiciones de anaerobiosis, siendo necesario un rápido procesamiento de la muestra. Las especies pertenecientes al género actinomyces son bacilos grampositivos ,ramificados y filamentosos. La identificación se basa en pruebas bioquímicas como la ureasa, catalasa, fermentación de azúcares e hidrólisis de la gelatina El crecimiento del microorganismo es relativamente lento, entre una y dos semanas, circunstancia que debe ser considerada por el clínico en el caso de sospecha, e indicada al laboratorio de microbiología para la prolongación de los cultivos.

Para hacer un diagnóstico rápido, lo más práctico sigue siendo la demostración de granos en el pus o en la biopsia del tejido. La tinción de hematoxilina-eosina es la más útil para demostrar la presencia del grano, aunque desde el punto de vista del diagnóstico diferencial, para evaluar la ausencia de hongos (eumicetomas) o bacterias (botriomicosis) es necesaria la utilización de la tinción de Gram. Los granos pueden ser macroscópicos o microscópicos y, aunque suelen ser amarillos, también pueden adquirir los colores blanco, gris rosado y pardo. Generalmente suelen estar rodeados de neutrófilos en el pus, y el aspecto que suelen presentar es redondeado, ovalado o con forma de herradura.

En los micetomas en los que se sospeche que el agente causal pueda ser una Nocardia, la tinción de Gram resulta poco discriminativa, ya que en ambos casos se verían bacilos grampositivos ramificados, no siendo diferenciables al microscopio las especies de Nocardia de las especies pertenecientes al género Actinomyces. En estos casos se debe realizar la tinción ácido-resistente modificada para distinguir ambos géneros: Nocardia es un microorganismo ácido-resistente, mientras que Actinomyces no lo es. Para distinguir si son hongos los agentes causantes, puede emplearse la tinción de plata metenamina. En las ocasiones en las que puedan surgir dudas sobre los agentes presentes en los gránulos de azufre, existen tinciones inmunofluorescentes específicas para A. israelii, A. odontolyticus, A. viscosus y P. propionicum18. Los agentes causantes de la botriomicosis son bacterias pertenecientes a los géneros Staphylococcus, Streptococcus,


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Ehrlichia,Pseudomonas y Proteus, y suelen ser fácilmente diferenciables de Actinomyces.Las pruebas serológicas son poco empleadas debido a la baja sensibilidad y especificidad que presentan.

TRATAMIENTO

Un gran número de antimicrobianos son útiles contra los agentes de la actinomicosis, pero sigue siendo la penicilina G el antibiótico más empleado en esta infección. Uno de los inconvenientes es la escasa penetración del fármaco en la masa actinomicótica, por lo que es prudente el iniciar el tratamiento quimioterápico con altas dosis de penicilina y mantenerlo durante prolongados períodos de tiempo.

Generalmente, la dosis de inicio es de 18-24 millones de unidades de penicilina por vía intravenosa por día durante un período de 2 a 3 semanas, siempre y cuando la función renal del paciente sea normal, y se continúa con tratamiento por vía oral de amoxicilina, ampicilina o penicilina V, administrándose 500 mg cuatro veces al día durante un tiempo comprendido entre 6 y 12 meses. Si el tratamiento se prolonga en el tiempo se consigue una disminución en el porcentaje de recaídas de la enfermedad, hecho que ocurre con relativa frecuencia, principalmente en pacientes inmunosuprimidos. En personas alérgicas a los betalactámicos, las alternativas a la penicilina son eritromicina, doxicilina y clindamicina. En mujeres embarazadas que tengan algún tipo de sensibilidad frente a la penicilina, el tratamiento alternativo será la eritromicina.

Aunque el uso de la clindamicina se considera una alternativa eficaz, se debe tener en cuenta la esencia, en algunas formas de actinomicosis, de Actinobacillus spp. resistente a clindamicina. También hay que tener en cuenta la localización de la enfermedad. Así, en el caso de una actinomicosis abdominal, se deben usar antibióticos activos contra los anaerobios más resistentes, como Bacteroides fragilis, y contra otros bacilos grampositivos y negativos aerobios o anaerobios facultativos.

El metronidazol, que es extremadamenteactivo contra la mayoría de los anaerobios, es efectivo contra las especies pertenecientes a los géneros Actinomyces y P. propionicum sólo en un 25% de los casos, por lo que no debería ser utilizado en el tratamiento de la enfermedad. La penicilina G sería el antibiótico de elección en caso de una actinomicosis que afectara al sistema nervioso central. Estudios realizados más recientemente in vitro desaconsejan el empleo de cefalosporinas, oxacilina, dicloxacilina y aminoglucósidos (salvo estreptomicina) en el tratamiento. Aunque no se conoce con exactitud el papel que desempeñan en el desarrollo de la enfermedad los microorganismos


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acompañantes, si se sabe que muchos de ellos son potencialmente patógenos, por lo que a la hora de establecer el régimen terapéutico es necesario tenerlos en cuenta para un adecuado tratamiento. La terapia quirúrgica es muy importante, siendo hasta el comienzo del uso de antibióticos la única posible. Aún así, se sigue utilizando, conjuntamente con la terapia antimicrobiana, para un tratamiento mucho más eficaz. El desbridamiento de los tejidos, drenaje del empiema e incisión y drenaje de abscesos son esenciales.

PRONOSTICO

En general, con una terapia apropiada, el pronóstico para un paciente con actinomicosis suele ser muy bueno, lográndose la curación en un alto porcentaje de los casos.

PREVENCION

Se recomienda mantener una buena higiene oral y visitar el odontólogo con frecuencia.


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NOCARDIOSIS

La nocardiosis es una infección esporádica adquirida en la comunidad causada por Nocardia spp., bacteria filamentosa aerobia del orden de los Actinomycetales, que causa infecciones localizadas y diseminadas tanto en el hombre como en los animales. Clásicamente se ha considerado una infección oportunista que afecta fundamentalmente a pacientes inmunodeprimidos o con enfermedad de base predisponente, aunque también se han descrito casos en pacientes sanos.

ETIOLOGÍA

El género Nocardia forma parte de la familia Nocardiaceae, que junto con los géneros Rhodococcus, Tsukamurella y Gordona pertenecen al suborden Corynabacteriaceae del orden Actinomycetales. Son bacilos grampositivos de morfología filamentosa o de hebras finas, generalmente ramificadas o formas bacilares y cocoides.

La taxonomía del genero Nocardia está cambiando rápidamente con la identificación de nuevas especies. En 1988, Wallage y Collage describieron diferentes patrones de susceptibilidad antibiótica en muestras clínicas previamente identificadas como Nocardia asteroides, y que dieron lugar a la descripción de nuevas especies. Esta clasificación inicial se ha ido actualizando posteriormente con la aplicación de nuevos métodos moleculares y la descripción de 50 especies del género Nocardia, de las que al menos 30 son patógenas para el hombre.

Las especies identificadas con más frecuencia en seres humanos son Nocardia asteroides complex que incluye N. asteroides sensu stricto, N. farcinica y N. nova, entre otras, y presenta al menos seis patrones de susceptibilidad antimicrobiana (tabla 1). Nocardia cyriacigeorgica se ha categorizado recientemente dentro de este grupo como la especie correspondiente al patrón de susceptibilidad antimicrobiana tipo VI, y desde su identificación se ha observado un incremento en la incidencia de los casos descritos por esta especie. Otras especies patógenas aisladas en el hombre son N. brasiliensis, N. pseudobrasiliensis y N. otitidiscaviarum.


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Nocardia asteroides, de distribución universal, causa la mayoría de los casos de afectación pulmonar (85%) y enfermedad diseminada, mientras que N. brasiliensis, que afecta fundamentalmente a inmunocompetentes es la responsable de la mayoría de los casos de afectación cutánea y micetomas, aunque también se han descrito manifestaciones extracutáneas de la enfermedad en Estados Unidos y Australia.

Nocardia farcinica es una de las especies más virulentas, ya que hasta en un 50% causa infecciones diseminadas y ha desarrollado multirresistencia a cefalosporinas de tercera generación y aminoglucósidos.

EPIDEMIOLOGÍA

Las especies del género Nocardia son consideradas saprofitas ambientales, ampliamente diseminadas en la naturaleza tanto en la materia orgánica como en el agua. Algunas especies son más prevalentes en áreas geográficas concretas. Por ejemplo, N. brasiliensis es típica de climas cálidos incluyendo áreas del Sur de los Estados Unidos, Méjico, Centro y Sudamérica y Australia.

Desde el reservorio, son aerosolizadas y transportadas por el viento, siendo el mecanismo de transmisión más frecuente la inhalación y la inoculación traumática de piel y mucosas. Aunque se trata de una infección de adquisición comunitaria se han descrito casos de adquisición nosocomial,


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fundamentalmente en brotes asociados a infección de heridas quirúrgicas por N. farcinica. No existe evidencia de transmisión de casos entre seres humanos hasta el momento.

Nocardia asteroides también puede encontrarse como colonizante del tracto respiratorio superior, sobre todo en aquellos individuos que padecen enfermedades pulmonares crónicas.

No disponemos de mucha información en cuanto a la prevalencia de la enfermedad. Se estima que en EE. UU. se producen 1.000 casos nuevos anuales, aunque estos datos pueden estar infraestimados. En España la incidencia no se ha incrementado significativamente en los últimos años, siendo de 0,45 casos por cada 100.000 habitantes, lo que corresponde a unos 92 nuevos casos por año.

PATOGENIA

Las manifestaciones patológicas de la nocardiosis vienen determinadas por la forma de entrada, el tropismo celular, la reacción inmunitaria del huésped, las características de la cepa infecciosa y la velocidad de crecimiento in vivo.

Factores dependientes del microorganismo

Los mecanismos patogénicos de la Nocardia son complejos e incluyen la capacidad de evadir o neutralizar la actividad microbicida en el huésped.

El principal factor de virulencia de N. asteroides es la resistencia a la fagocitosis. Esta resistencia a la fagocitosis se correlaciona con la capacidad de inhibir la fusión fagosoma-lisosoma y de resistir a la oxidación por los neutrófilos a través de la producción de catalasa y superóxido dismutasa.

La velocidad de crecimiento in vivo desempeña un papel preponderante en la patogenia de la enfermedad. Las bacterias que se encuentran en la fase logarítmica de crecimiento presentan resistencia a la fagocitosis y son más tóxicas para los macrófagos y los polimorfonucleares (PMN).

Además, Nocardia es un patógeno facultativo intracelular que puede persistir en el interior de los macrófagos en formas crípticas, llamadas formas L, durante periodos prolongados, pudiendo dar lugar a recidivas tardías de la enfermedad.

Factores predisponentes dependientes del huésped

Tanto los macrófagos activados como la inmunidad mediada por células T desempeñan un papel preponderante en la defensa del huésped, mientras que la inmunidad humoral no parece ser relevante. Por tanto, los pacientes con


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alteraciones de la inmunidad celular y aquellos con patologías en los que se produce un defecto de la función oxidativa de los neutrófilos, como ocurre en la enfermedad granulomatosa crónica, son más susceptibles a presentar formas graves de nocardiosis. Sin embargo, entre un 10 y un 40% de las nocardiosis se producen en pacientes previamente sanos con desenlace mortal en algún caso.

En la tabla 2 se enumeran los factores de riesgo asociados a esta infección que se describen a continuación:

Enfermedades pulmonares crónicas

El deterioro de los mecanismos de defensa locales en el aparato respiratorio es un factor predisponente para la nocardiosis pulmonar, por lo que esta infección es más frecuente en pacientes con enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC), bronquiectasias, asma bronquial, proteinosis alveolar, tuberculosis o sarcoidosis. De hecho, en la serie de Portolá la infección del tracto respiratorio inferior en pacientes con EPOC fue la principal forma de presentación de la infección. Además, con frecuencia estos pacientes suelen estar con tratamiento corticoideo.

Trasplantes de órganos sólidos

La incidencia de nocardiosis en receptores de órganos sólidos varía entre un 0,7 y un 3% en los trasplantes de riñón, corazón, hígado y pulmón y se produce


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con mayor incidencia en el primer año, aunque se han descrito casos entre los 6 meses y los 8 años tras el trasplante. El tratamiento con altas dosis de glucocorticoides, la infección por citomegalovirus en los 6 meses previos y niveles elevados de inhibidores de la calcineurina son factores de riesgo independientes para la adquisición de Nocardia en este grupo de pacientes.

El uso de ciclosporina ha reducido significativamente la incidencia de nocardiosis en receptores de trasplantes de corazón y de riñón. Sin embargo, la profilaxis con cotrimoxazol no parece ser un arma eficaz para disminuir la incidencia de nocardiosis en los sujetos trasplantados, ya que la mayoría de los pacientes diagnosticados de esta infección recibían profilaxis en el momento del diagnóstico.

Enfermedades malignas

Las neoplasias malignas están presentes en el 17% de los casos de nocardiosis, fundamentalmente neoplasias hematológicas (leucemia y linfoma), aunque los pacientes con tumores sólidos no están exentos. Estos pacientes, además, con frecuencia están sometidos a tratamiento inmunosupresor por trasplante de médula ósea o a tratamiento quimioterápico.

Nocardiosis en pacientes con infección por el virus de la inmunodeficiencia humana

A pesar de la intensa inmunodepresión que se produce en fases avanzadas de la infección por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH), la frecuencia de nocardiosis en estos enfermos es baja, con prevalencias que oscilan entre el 0,8 y el 1,8%, aunque en alguna serie ha sido la principal enfermedad predisponerte descrita. Se ha argumentado que la necesidad de un defecto de los linfocitos, monocitos y PMN para presentar susceptibilidad a Nocardia y la generalización de profilaxis con cotrimoxazol frente a Pneumocystis jirovecii hace que la incidencia en estos pacientes sea baja. No obstante, al igual que ocurre en pacientes trasplantados, también se han descrito casos de nocardiosis en pacientes que recibían profilaxis con cotrimoxazol.

El tabaquismo y la adicción al alcohol son condiciones frecuentes en estos pacientes que pueden actuar como coadyuvantes para la adquisición de nocardiosis. La adicción a drogas intravenosas ha sido señalada en varios estudios como factor de riesgo de la enfermedad.

Afecta fundamentalmente a individuos con avanzado grado de inmunodepresión en ausencia de tratamiento antirretroviral. El pulmón es el órgano más afectado (entre el 60-80% de los casos), lo que puede dar lugar a que con frecuencia la sospecha inicial de tuberculosis conlleve un retraso en el diagnóstico y por tanto en la administración de un tratamiento específico. La


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mortalidad varía en función de las diferentes series, pero puede llegar a ser elevada y se relaciona con la diseminación de la enfermedad, el deterioro inmunológico y el abandono de la profilaxis.

Otros factores predisponentes

El alcoholismo, la diabetes mellitus, la cirrosis hepática, el lupus eritematoso sistémico, diferentes tipos de vasculitis, la hemocromatosis, la artritis reumatoide, la enfermedad de Whipple, la colitis ulcerosa, la enfermedad de Paget y el pénfigo vulgar han sido descritos como factores predisponentes de nocardiosis.

Es preciso destacar que el tratamiento corticoideo, presente hasta en el 65% de los casos de nocardiosis, puede actuar como factor coadyuvante junto con otros factores facilitando tanto la adquisición como la diseminación de la infección.

MANIFESTACIONES CLÍNICAS

Las manifestaciones clínicas son inespecíficas, por lo que es frecuente el retraso en el diagnóstico (entre 42 y 45 días de media). Las infecciones por Nocardia se caracterizan por su capacidad de diseminación a otros órganos, especialmente al sistema nervioso central (SNC).

Nocardiosis pulmonar

Es la presentación clínica más frecuente, ya que la vía respiratoria es la vía de inoculación en más de dos tercios de los casos.

Suele presentarse como una neumonía de curso subagudo o crónico, con tendencia a la remisión y exacerbación. En pacientes con procesos broncopulmonares crónicos no son excepcionales las bronquitis e infecciones de repetición por Nocardia, que pueden acentuar las lesiones preexistentes de la vía respiratoria. Aunque el curso suele ser indolente, la presentación aguda no es rara, sobre todo en pacientes inmunodeprimidos, y se relaciona con un peor pronóstico. La sintomatología suele ser inespecífica: fiebre, tos productiva, disnea, dolor pleural, anorexia, pérdida de peso, hemoptisis en los casos de cavitación, sintomatología en definitiva similar a la de la infección por micobacterias.

Los patrones radiológicos también varían, pudiendo presentarse como consolidación lobar o multilobar, lesión cavitada, nódulo solitario o múltiple, masa pulmonar, patrón reticulonodular, infiltrado intersticial y derrame pleural, con afectación de los lóbulos superiores en un 70% de los casos.


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Otras formas de presentación incluyen traqueitis, fístula pleuropulmonar, mediastinitis con síndrome de vena cava superior y pericarditis como consecuencia de extensión por continuidad desde el pulmón o la pleura9.

Nocardiosis diseminada

La presencia de lesiones en dos o más órganos define la afectación diseminada o sistémica. La mitad de todos los casos de nocardiosis pulmonar presentan afectación de otros órganos. El SNC, la piel y tejido celular subcutáneo, los ojos, el riñón, los huesos, las articulaciones y el corazón son los sitios de diseminación más comunes.

La afectación ocular se manifiesta como retinitis y endoftalmitis, aunque también se han descrito lesiones superficiales como queratoconjuntivitis producida por una inoculación traumática.

Otras formas menos frecuentes de enfermedad diseminada incluyen peritonitis, epidídimo-orquitis, abscesos perirrectales, endocarditis, artritis séptica y osteomielitis. La bacteriemia por Nocardia spp. es poco frecuente y se ha relacionado con la presencia de catéteres centrales.

Infección del sistema nervioso central

Nocardia spp. tiene un especial tropismo por el SNC. La afectación del SNC ocurre en más del 40% de los casos de enfermedad diseminada en forma de abscesos parenquimatosos, únicos o múltiples, con frecuencia multiloculados, que pueden afectar a cualquier parte del cerebro (fig. 1).

La clínica es insidiosa e inespecífica, sugestiva de una lesión ocupante de espacio, sin clínica infecciosa acompañante. Los pacientes pueden presentar fiebre, cefalea, meningismo, convulsiones, déficits neurológicos focales e incluso alteraciones psiquiátricas. La meningitis por Nocardia es una manifestación infrecuente y cuando se produce suele presentarse en forma de meningitis subaguda o crónica, con una citobioquímica de líquido cefalorraquídeo sugestiva de infección bacteriana.

La mortalidad es alta, en torno al 50%, sobre todo en los pacientes inmunocomprometidos, y está relacionada con el retraso en el diagnóstico1. Debido a ello, algunos autores abogan por realizar pruebas de imagen


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(tomografía axial computarizada [TAC] craneal o resonancia magnética nuclear [RMN]) en todos los casos de nocardiosis pulmonar o diseminada, especialmente en pacientes inmunodeprimidos.

Nocardiosis cutánea

La afectación cutánea constituye el 25% de todas las formas de nocardiosis. Afecta con más frecuencia a inmunocompetentes, siendo la inoculación traumática la vía de adquisición habitual. La nocardiosis cutánea puede presentarse como infección superficial, infección linfocutánea, micetoma e infección diseminada con afectación cutánea.

Aunque puede estar causada por cualquier especie de Nocardia, N. brasiliensis es la responsable del 80% de los casos de nocardiosis cutánea primaria. Las manifestaciones iniciales de la infección incluyen celulitis, úlceras, pioderma, nódulos y abscesos subcutáneos, indistinguibles a simple vista de las lesiones producidas por bacterias piógenas, lo que lleva a pensar que la incidencia real está infraestimada. La infección puede extenderse a los ganglios linfáticos dando lugar a la forma linfonodular denominada esporotricoide por su similitud con la infección causada por Sporothrix schenckii.

Las lesiones que se producen en la forma primaria son indistinguibles de las que se detectan en la forma sistémica, por lo que es prudente asumir que los pacientes con lesiones cutáneas pueden tener una enfermedad diseminada, sobre todos si estamos ante pacientes inmunodeprimidos y en regiones geográficas en las que N. brasiliensis no es endémica.

El micetoma es la forma crónica de la infección. Se trata de una infección granulomatosa endémica en regiones tropicales y subtropicales de América, subcontinente Indio y África. Puede estar causada tanto por hongos (eumicetoma) como por actinomices (actinomicetoma). Afecta

fundamentalmente a las extremidades inferiores, ya que se relaciona con andar descalzo y con la exposición a traumas repetidos. Suele manifestarse inicialmente como un nódulo subcutáneo indoloro que progresivamente va aumentando de tamaño e invade los tejidos adyacentes hasta llegar a afectar al músculo y al hueso. Con frecuencia fistuliza dando


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lugar a una supuración que contiene gránulos característicos. (fig. 2). El retraso en el diagnóstico es frecuente, más de 6 meses habitualmente, y una vez que la infección ha invadido los tejidos adyacentes la respuesta al tratamiento es menor.

DIAGNÓSTICO

Para llegar al diagnóstico se requiere un alto índice de sospecha, ya que las manifestaciones clínicas y radiológicas son comunes a otras enfermedades más prevalentes. Además, la identificación del microorganismo se puede pasar por alto con los métodos de laboratorio habituales, por lo que es muy importante informar al laboratorio de microbiología cuando se sospeche la existencia de nocardiosis.

Por lo general, deberíamos sospechar esta entidad en aquellos pacientes que presentan afectación pulmonar de curso subagudo o crónico y que no responden al tratamiento habitual, sobre todo si tienen enfermedades subyacentes o están en tratamiento con corticoides y/o inmunosupresores. La combinación de afectación pulmonar y del SNC es otro dato que debe alertar sobre esta posibilidad. En la tabla 3 se exponen algunas entidades a considerar en el diagnóstico diferencial.


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Para el diagnóstico definitivo es necesario el aislamiento y la identificación del microorganismo. Con frecuencia es necesario recurrir a métodos invasivos, ya que la rentabilidad diagnóstica con las muestras habituales es baja.

Cuando existe afectación del SNC, generalmente no es necesario realizar una punción-aspiración o biopsia para confirmar el diagnóstico si existe afectación pulmonar concomitante. Sin embargo, en pacientes con sida hay que plantearse esta posibilidad, ya que es necesario descartar otras infecciones oportunistas o tumores como el linfoma que pueden tener una presentación similar.

Para la identificación del microorganismo se precisa un examen microscópico a partir del cultivo mediante la tinción de Gram y la de Kinjoun modificada. Nocardia aparece como un bacilo grampositivo filamentoso ramificado, inmóvil, en forma de collar de perlas. Su morfología en la tinción de Gram es similar al Actinomyces, del que se diferencia con la tinción de Kinjoun, siendo Nocardia total o parcialmente ácido resistente (fig. 3). Este microorganismo crece en la mayoría de los medios de cultivo bacteriológicos no selectivos. Sin embargo, en los cultivos con medios poco selectivos el sobrecrecimiento de la flora comensal puede producir resultados falsamente negativos. El uso de medios selectivos, como el agar de Thayer-Martin, aumenta el rendimiento diagnóstico. Los procesamientos para micobacterias han demostrado ser tóxicos para Nocardia.


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El tiempo de crecimiento de Nocardia en cultivo puede variar desde 48 horas hasta varias semanas, por lo que los cultivos deben mantenerse al menos tres semanas antes de comunicar el resultado negativo. Generalmente, a los 3-5 días se suelen observar ya las colonias típicas de color crema o blanquecino, secas y arraigadas al agar que desprenden un olor característico a moho.

Para identificar las diferentes especies, tradicionalmente se han usado métodos bioquímicos. Sin embargo, estos métodos son lentos y no diferencian entre las especies de Nocardia descritas recientemente.

Las técnicas de biología molecular, como el estudio de polimorfismo de restricción y especialmente la secuenciación genómica del ácido desoxirribonucleico 16 S han revolucionado la identificación de Nocardia spp., aunque por el momento sólo están al alcance de laboratorios de referencia.

TRATAMIENTO

Antes de la aparición de las sulfamidas, la mortalidad de las infecciones invasoras por Nocardia sp. era cercana al 100%. En ausencia de ensayos clínicos para determinar la terapia más efectiva frente a la nocardiosis, cotrimoxazol continúa siendo el fármaco de primera línea en el tratamiento. Trimetropin-sulfametoxazol (TMP-SMX) ha demostrado actividad sinérgica contra Nocardia in vitro y una excelente penetración en los tejidos, incluido el SNC, alcanzando altas concentraciones incluso tras la administración oral. Sin embargo, también se han descrito fracasos con el tratamiento y algunas especies de Nocardia han desarrollado multirresistencias, como N. farcinica, que hasta en un 50% de los casos causa infecciones diseminadas, y N. ostidiscaviarium.

La elección del tratamiento dependerá por tanto de la especie implicada, la severidad y localización de la infección y el estado inmunológico del huésped. Las pruebas de susceptibilidad antimicrobiana están recomendadas en los casos de enfermedad diseminada, ante fracaso del tratamiento y en pacientes en los que no se pueden utilizar sulfamidas. Aunque es una herramienta muy útil a la hora de plantear el tratamiento más eficaz, los resultados hay que interpretarlos con cautela, ya que se han encontrado discrepancias entre los datos in vitro y la evolución clínica. El único método aprobado por el Clinical and Laboratory Standard Institute (CLSI) es la microdilución en caldo de Mueller Milton suplementado con cationes. Los patrones de susceptibilidad antimicrobiana de las diferentes especies se muestran en la tabla 1.

Amicacina, cefalosporinas de tercera generación, carbapenemes, minociclina, amoxicilina-clavulánico, fluorquinolonas, tigeciclina, linezolid y dapsona han demostrado tener actividad in vitro frente Nocardia.


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Estudios experimentales han observado actividad sinérgica con imipenem-cefotaxima, cefotaxima-amicacina e imipenem-amicacina, con buenos resultados in vivo. En los casos de enfermedad diseminada y/o afectación del SNC está justificado el empleo de combinaciones sinérgicas de antimicrobianos para evitar fracasos de tratamiento. Algunos autores abogan por utilizar al menos dos fármacos intravenosos hasta conocer los patrones de susceptibilidad. Si no hay afectación del SNC una opción puede ser iniciar el tratamiento con una combinación de TMP-SMX más amicacina; en el caso de afectación del SNC, TMP-SMX más cefalosporinas de tercera generación o imipenen, añadiendo amicacina ante fracaso multiorgánico (evidencia grado 2C). Si existe intolerancia, alergia o resistencia in vitro a sulfamidas, la combinación de cefalosporinas de tercera generación o imipenen más amicacina puede ser otra opción válida de tratamiento.

La vía de administración dependerá de la situación clínica del paciente. Los pacientes inmunocompetentes con infecciones cutáneas localizadas pueden ser tratados con monoterapia oral con TMP-SMX (grado 2C). En los casos de enfermedad invasiva, se recomienda una fase de inducción con tratamiento parenteral durante 3-6 semanas (6 semanas en pacientes inmunodeprimidos) pasando posteriormente a la vía oral siempre que exista mejoría clínica. Además de TMP-SMX, amoxicilina-clavulánico, doxiciclina, fluorquinolonas, macrólidos y linezolid son fármacos que se podrían utilizar en la terapia secuencial5.

La duración del tratamiento no está bien establecida. Debido a la posibilidad de recidiva, se recomiendan al menos 6 meses de tratamiento en pacientes inmunocompetentes con nocardiosis pulmonar. En pacientes con enfermedad diseminada, afectación del SNC e inmunodeprimidos debe prolongarse durante al menos un año. Los pacientes inmunodeprimidos en los que la inmunosupresión no es reversible requieren un tratamiento de mantenimiento de forma indefinida con TMP-SMX (grado 2C). En estos casos, la administración de una dosis diaria de TMP-SMX ha demostrado ser más eficaz que la administración en días alternos para evitar la posibilidad de recidivas.

Tratamiento quirúrgico

En el caso de afectación extraneural, las indicaciones para aspiración o drenaje de los abscesos son similares a las de otras infecciones bacterianas crónicas. Cuando existe afectación del SNC con frecuencia es necesario un tratamiento quirúrgico coadyuvante para conseguir erradicar la infección. Algunos autores sugieren que todos los abscesos de más de 2,5 cm deberían ser drenados mediante aspiración, preferiblemente, con independencia del estado inmune del huésped. Si a pesar de esto se observa deterioro clínico, crecimiento del absceso tras dos semanas de iniciar el tratamiento o no se aprecia reducción


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del tamaño en un mes, debería practicarse una craneotomía para la extirpación completa del mismo. Esto es especialmente recomendable en el caso de abscesos multiloculados o con apariencia de tumor.

Los pacientes inmunocompetentes clínicamente estables y con abscesos menores de 2 cm podrían tratarse inicialmente con tratamiento médico y plantearse un drenaje del mismo si no se observa reducción del tamaño en un mes o se produce empeoramiento clínico.

EVOLUCIÓN Y PRONÓSTICO

Los pacientes deben ser monitorizados durante el tratamiento para valorar la respuesta al mismo y la aparición de efectos adversos, y hasta un año después para detectar recidivas tardías de la enfermedad. Se recomienda la realización de pruebas de imagen al mes, tres, seis y doce meses de iniciar la terapia, y a los 6 y 12 meses tras conseguir la curación clínica. En general, la mejoría clínica se observa entre los 7-10 días tras el inicio del tratamiento.

La mortalidad es alta, oscila entre el 14-40% de los casos con afectación pulmonar, incrementándose notablemente en los casos de enfermedad diseminada con afectación del SNC. Otros factores que agravan el pronóstico son el retraso en el tratamiento específico, un curso agudo (menor de 3 semanas), la infección por una cepa especialmente virulenta o resistente, la inmunodepresión, el tratamiento con corticoides y la presencia de abscesos múltiples en el caso de afectación del SNC.

PROFILAXIS

No existen medidas preventivas eficaces. Se recomienda que los individuos inmunocomprometidos no realicen tareas en las que entren en contacto con la tierra, como actividades de jardinería o huerta.


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CONCLUSIONES

Las infecciones por actinomicosis son muchas veces no diagnosticadas como tal por los médicos.

El cuadro clínico de las infecciones por actinomicosis son muy parecidas a otras patologías por lo que a veces se confunde en su diagnóstico definitivo.

Los cuadros clínicos causados por Nocardia spp. son muy variados, siendo los más frecuentes la infección pulmonar, de la piel y tejidos subcutáneos y del sistema nervioso central (SNC), aunque prácticamente puede afectarse cualquier órgano.

El tratamiento se basa en la utilización de sulfamidas. El cotrimoxazol es el fármaco utilizado con mayor frecuencia. Otras opciones terapéuticas, útiles sobre todo cuando es necesario un tratamiento parenteral inicial son imipenem, amicacina y cefalosporinas de tercera generación, entre otros, a veces en asociación para conseguir efecto sinérgico. El tratamiento debe ser de larga duración, habitualmente entre 3 y 12 meses. En ocasiones es necesario el drenaje quirúrgico.


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BIBLIOGRAFÍA

Elsevier. MEDICINE; Programa de actualización continuada en Medicina. Año 2010; 10(53):3552-54.

FARRERAS-ROZMAN. Medicina Interna Vol. II 16ª ed. Barcelona: Elsevier; 2009.Pg:2336-39

Harrison. Medicina Interna. 17ava Edición. Volumen II. Año 2009 Pg:996-998


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SEMINARIO ACTINOMICOSIS - NOCARDIOSIS