Servicio de Hematología Hospital Clínic Barcelona · Hemoglobinuria Paroxística Nocturna Dra. Anna Gaya Servicio de Hematología Hospital Clínic Barcelona I Curso de Eritropatología

Hemoglobinuria Paroxística Nocturna

Dra. Anna Gaya

Servicio de Hematología

Hospital Clínic

Barcelona

I Curso de Eritropatologíade la Societat Catalana d’Hematologia i Hemoteràpia

Barcelona, 14 de noviembre de 2013

Epidemiología

• Incidencia: 15,9/millón de habitantes1

• Edad mediana: 35 a.

• ♂=♀

• Mortalidad: 24% a los 10 a.2

• Supervivencia mediana: 22 a. 2

• Recuperación espontánea

2. de Latour R P et al. Blood, 2008;112:3099-31061. Hill A et al. Blood, 2006;108:290a

Etiología

Alteración clonal adquirida causada por la

mutación del gen PIG-A (Phosphatydilinosotol

Glycan Class A) (Xp22.1)

Membrana cel·lular

GPI

Proteïna lligada a GPI

Déficit de GPI ( glycosylphosphotidylinositol)

CD59, CD90, CD109

CD55CD58*CD59 CD48CDw52PrPcCD16*

CD24 CD55CD58* CD59 CD48 PrPC CD73 CDw108

CD55CD58*CD59CD109PrPCGP500Gova/b

CD55CD58*CD59PrPCAChEJMH AgDombroch HG Ag

CD55 CD58*CD59 CD14CD16 CD24CD48 CD66bCD66c CD87CD109 CD157LAPNB1 PrPCp50-80 GPI-80ADP-RT NA1/NA2

CD14 CD55 CD58*CD59 CD48 CDw52CD87 CD109 CD157Group 8 PrPC GPI-80CD16*

CD55 CD58*CD59 CD48CDw52 CD87 CDw108 PrPcADP-RT CD73CD90 CD109CD16*

Célula progenitora hematopoyética

Plaqueta

Hematíe

PMN

Célula B

Monocito

Célula T

Célula NK

Rotoli et al. Princ Mol Med, 2006

Proteínas deficientes en las células HPN

Fisiopatología: teoría de la “ventaja relativa”

• La mutación del gen PIG-A es un fenómeno necesario pero no suficiente para explicar la HPN1,2

Ataque inmune

• Respuesta inmunitaria contra moléculas ligadas a GPI

• Escape de las células con mutación del gen PIG-A a la respuesta inmune3,4

Célula madre GPI-deficiente (PNH)Célula madre normal

Antígeno ligado a

GPIAtaque inmune vía

antígeno ligado a GPI(aplasia medular)

3. Luzzatto L. et al. Cell, 19974. Young & Maciejewski. J Clin Invest, 2000

1. Rosti et al. J Clin Invest. 19972. Ware et al. Blood. 1998

Fisiopatología: teoría de la movilidad

Ratajczak J. et al. Leukemia, 2012

7

Adaptada de: 1. Johnson RJ et al. J Clin Pathol: Mol Pathol, 2002.2. Brodsky R. Paroxysmal Nocturnal Hemoglobinuria. Hematology. R Hoffman, 2005.

CD55CD59 GPI

Etiopatogenia

• CD55: regula la actividad de C3 y C5 convertasas controlando la primera parte de la cascada del complemento

• CD59: regula la formación del complejo terminal del complemento, inhibiendo la incorporación de C9 a C5b-8a

Déficit de proteínas de membrana

Cascada del complemento

Rother RP et al. Nature Biotechnology, 2007; 25:1256-1264

Rother et al, JAMA, 2005

Hemólisis intravascular

↓ Óxido nítrico

Distonías musculatura lisa

Trombosis

Disfunción endotelial

Hill A et al. Br J Haematol, 2010

100

10

1

1000 10000LDH (UI/L)

p < 0,001

Hb

libre

en

plas

ma

(µm

ol/L

)

100

10

1

1 100Consumo de ON (µmol/L)

p < 0,0001

10

Cuantificación de la hemólisis intravascular

Hemólisis crónica: epicentro de los síntomas

ANEMIA

Astenia, disnea, angor

Transfusiones

Hemoglobinuria

TROMBOSISVenosa Arterial

TVP Ictus/AITCerebralCardiaca

Hepática/portalMesentérica

DISTONÍA MUSCULATURA LISA

Dolor abdominal

Disfagia

Disfunción eréctil

CALIDAD DE VIDAFatiga

Capacidad funcional reducidaDolor abdominal

DisfagiaDisneaDAÑO MULTIORGÁNICO

Insuficiencia renal

Hipertensión pulmonar

Disfunción cardiaca

Anemia

Hemólisis crónica Eritropoyesis ineficiente

Ausencia de otras citopenias

↑ reticulocitos

↑ LDH

Haptoglobina ↓/indetectable

Déficit de hierro

Hemoglobinuria

↓ plaquetas y/o neutrófilos

↓ reticulocitos

LDH normal

Haptoglobina normal

↑ Eritropoyetina

• Elevados requerimientos transfusionales hemosiderosis secundaria

• El 93% de los pacientes presenta citopenias concomitantes

Anemia y trombocitopenia

Anemia y neutropenia

Otras combinacionesSin citopenias

33%

32%

17%

7%

4% 7%

Anèmia

PancytopeniaPancitopenia

Anemia

Anemia

Socie et al. Lancet, 1996

Trombosis

• Principal causa de mortalidad (40-60%)

• 30-40% de los pacientes presentan un episodio clínicamenteevidente

• Localización:

– TVP es la manifestación más frecuente

– Inusual (mesentérica, Budd-Chiari, SNC, pulmonar, cutánea)

– Arteriales (15%)

Trombosis

Lee JW et al. Int J Haematol, 2013

• La incidencia de trombosis no depende del tamaño del clon HPN

Trombosis

• Asociación entre aumento de la hemólisis y evento trombótico

Lee JW et al. Int J Haematol, 2013

N total= 301 (TE= 54; No TE= 247)

Daño multiorgánico: nefropatía crónica

• 64% pacientes con disfunción renal crónica (21% moderada-severa)

• Segunda causa de muerte (8-18%)

• Hemólisis:

– Acúmulo de hemosiderina (túbuloproximal)

– Cilindros tubulares de proteínaheme

– Inflamación túbulointersticial porgrupo heme

– Vasoconstricción de la arteriolaaferente disminución del filtradoglomerular

Ballarín J. et al. Nephrol Dial Transplant 2011

Daño multiorgánico: hipertensión pulmonar

• Secundaria a vasoconstricción o a tromboembolismospulmonares

• Complicación frecuente pero infradiagnosticada

– NT-proBNP ≥ 160 pg/ml en 47% (34/73) de los pacientes

– 43% de los pacientes (12/28) con HPN hemolítica tenía HTP leve-moderada y el 7% (2/28) tenía HTP grave, determinada mediante ecocardiografía Doppler

• Disfunción cardiaca secundaria a la hipertensión pulmonar

1.Hill A et al. Blood. 20082.Hill et al. Br J Haematol. 2006

Disminución de la Calidad de Vida

• Disnea

• Astenia

• Fatiga

• Dolor abdominal

• Disfagia

• Disfunción eréctil

Capacidad funcional reducida

• La gravedad de la fatiga puede ser independiente delgrado de anemia y requerimiento transfusional

• Mediana de retraso del diagnóstico: 3 años

Manifestaciones Clínicas

Socie G. et al. Lancet, 1996

Indicaciones de estudio de HPN

• Hemoglobinuria

• Anemia hemolítica Coombs negativa

• Trombosis venosa de localización inusual (sdme. Budd-Chiari, mesentérica, eje portal, cerebrales), con hemólisis

• Disfagia intermitente o dolor abdominal de etiología no aclarada con evidencia de hemólisis

• Aplasia medular (al diagnóstico y anualmente)

• Síndrome mielodisplásico hipoplásico

• Citopenias idiopáticas y mantenidas de significado incierto

22

• La HPN es menos frecuente que las trombofilias hereditarias• Los pacientes con HPN tienen un riesgo más elevado de tromboembolismo que

los pacientes con trombofilias hereditarias

0

10

20

30

40

50

60

70

HPN1 Déficit AT2 Déficit PS2 Déficit PC2 Mutación PT2 Factor V2

% Población general*

Rie

sgo

Rel

ativ

o

0.00153 0.021 0.031 0.201 2.01 4.81

62

8 8 82 4

1. De Stefano V, et al. Semin Thromb Hemost, 20062. De Stefano V, et al. Haematologica, 2002 3. Hill A, et al. Blood, 2006

Trombosis: incidencia y riesgo relativo

HPN vs. Trombofilias Hereditarias

*Basado en población americana

10 10 10 10 100 1 2 3 4

CD66b ->

CD

24 ->

1010

1010

100

12

34

Neutrófilos

NormalDéficit parcialDéficit total

Citometría de flujo

• Método diagnóstico de elección

• Diagnóstico, clasificación y monitorización

• Sangre periférica

• Neutrófilos (CD16+/- CD66b +/- CD24), monocitos (CD14)

y hematíes (CD59)

Diagnóstico

Demostración del defecto de expresión en al

menos 2 líneas hematopoyéticas distintas de,

al menos, dos marcadores (dos proteínas

asociadas a GPI o una proteína asociada a GPI

y FLAER) distintas

Clasificación

CATEGORIA HEMÓLISIS CLON HPN MÉDULA ÓSEA

Clásica +++ Población grande de células GPI negativas

Hiperplasia eritroide con morfología normal

HPN en el contexto de otra patología hematológica

+/++ Población de medida variable

Diagnóstica de otra patología hematológica

Subclínica -

Población pequeña, normalmente <0,1% de células GPI negativas

Diagnóstica de otra patología hematológica

Parker et al, Blood, 2005

Exploraciones complementarias I

• Análisis laboratorio– Hemólisis intravascular: LDH, bilirrubina libre,

haptoglobina, hemoglobinuria y hemosiderinuria– Test de Coombs– Función renal (creatinina, filtrado glomerular)– Ferritina, receptor soluble de la transferrina, vitamina B12,

ácido fólico y eritropoyetina sérica

• Aspirado de médula ósea– Estudio morfológico– Citogenética

• Biopsia de médula ósea

Exploraciones complementarias II

Síndrome de Budd-Chiari Trombosis seno sagital superior

• Estudio de enfermedad tromboembólica• Abdominal ecografía doppler abdominal• Cerebral TC o RMN cerebral (optativo)

Exploraciones complementarias III

• Estudio hipertensión pulmonar

– Síntomas clínicos

• Inicial: disnea, letargo, fatiga

• Progresión: dolor torácico (angina), síncope, edemas

periféricos, congestión hepática (hepatomegalia, ascitis,

anorexia, dolor abdominal)

– ECG

– Ecocardiograma doppler

• Sugestiva Angio-TC torácico o gammagrafía V/Q

Remitir a neumología

Exploraciones complementarias IV

• Exploraciones optativas–Determinación de proBNP (>160 pg/ml)

–TC o RMN cerebral

–Tipaje HLA

–Estudio de trombofilia

• Seguimiento–Monitorización trimestral (analítica y visita)

–Citometría de flujo: a los 6 meses y anualmente

–Pruebas de imagen: cada 1 ó 2 años

Evolución del tratamiento de la HPN

Medidas de soporte

Trasplantemédula ósea

Inmunosupresión

Anticuerposanticomplemento

1980 1990 2003

Socie G. et al. Lancet, 1996

Objetivos del tratamiento de la HPN

• Soporte• Anemia y fatiga• Crisis hemolíticas

• Complicaciones• Episodios trombóticos• Profilaxis de las trombosis

• Tratamiento de las citopenias• Insuficiencia medular: citopenias sintomáticas

(infecciones, hemorragia)

• Curativo• Tratamiento específico

• Inhibir la hemólisis

• No evita la progresión de la enfermedad ni disminuye el

riesgo de padecer complicaciones asociadas

• No influye en la mortalidad

• El único tratamiento potencialmente curativo de la HPN

es el TPH

Tratamiento de soporte

Tratamiento de soporte: Anemia

• Transfusiones• Mejoran la anemia sintomática de forma rápida y eficaz

• Bajo riesgo de sobrecarga férrica

• Eritropoyetina recombinante• Si secreción inadecuada

• Esteroides anabolizantes (Andrógenos y Danazol):• Respuesta rápida

• Toxicidad hepática, hipertrofia prostática, virilización

• Uso controvertido

• Ácido fólico, vitamina B12 y sulfato ferroso

Tratamiento de soporte: Hemólisis

• Corticoesteroides

• Uso restringido a las crisis hemolíticas

• Respuesta rápida a dosis altas (0,25-1 mg/Kg/día)

• Efectos secundarios a largo plazo

• Mecanismo de acción desconocido; Uso controvertido

• Hiperhidratación y control de la función renal








Manejo de la Trombosis

• Enfermedad tromboembólica agudaIntervención según la localización y heparina

• Profilaxis primariaSi clon PMN GPI-AP deficientes >50%. Acenocumarol o HBPMRiesgo de hemorragia

• Profilaxis secundariaEn todos los casos y de forma indefinida. Acenocumarol o HBPMRiesgo de recurrenciasRiesgo de hemorragia








Tratamiento de la Insuficiencia Medular

• Inmunosupresión: protocolo aplasia medular grave (AMG)

(ATG + ciclosporina A + metilprednisolona)

1.Sugimori C et al. Blood, 20062.Sugimori C et al. Exp Hematol, 2007

82%

36%46%

3%0%

20%

40%

60%

80%

100%

Respuesta global Respuesta completa

PNH+PNH-

P = 0,001

P = 0,03

Tratamiento inmunosupresor en pacientes con AMG y clon HPN








Alotrasplante de progenitores hematopoyéticos

• Indicaciones:• Aplasia medular grave• Complicaciones graves de la HPN:

– Tromboembolismos graves y/o recurrentes– Anemia transfusión dependiente

• Evolución clonal (SMD, LAM)

• Acondicionamiento mieloablativo:

CFM/ATG/Bu o ICT

• No complicaciones específicas

Peffault de Latour et al. Haematologica, 2012








Eculizumab (Soliris TM)

Eculizumab

• > 18 años

• > 10% clon de granulocitos HPN

• > 30 x 109/L plaquetas

• LDH > 1,5 veces límites superior de la normalidad

• Anemia (Hb < 90 g/L) sintomática > 6 meses debida a hemólisis

o

• Trombosis grave o de repetición bajo anticoagulación debida a HPN hemolítica

Indicaciones de eculizumab (CatSalut)

Eculizumab

Pre Tratamiento

Fase de inducción Fase de mantenimiento

≥ 2 semanas antes de la inducción

semana 1 2 3 4 5 …. 7 ….9

(y c/14 días)

Vacunación Neisseria

meningitidis

Eculizumab dosis, mg

600 600 600 600 900 …. 900 …. 900

• Vacunación meningococo

• Posología

• Procedimiento

– Administración endovenosa (bomba de infusión o goteo)

– Tiempo de infusión: 25 a 45 minutos (máximo 2 horas)

– Dilución 5 mg/mL preparada por farmacia

– Estabilidad: 24 horas a 2-8ºC

– Monitorización del paciente durante 1 hora después de la infusión

Administración del tratamiento

Reducción de la hemólisis

0

500

1000

1500

2000

2500

0 4 8 12 16 20 24 28 32 36 40 44 48 52

Semanas

LDH

(U/L

)

*

*** ** * * * * * * * * * * *

P < 0,001

Brodsky RA et al., Blood, 2008

Estudio SHEPHERD

Disminución de la anemia

889092949698

100102104106

0 4 8 12 16 20 24 28 32 36 40 44 48 52

Semanas

Hem

oglo

bina

(g/L

)

P<0.001


Estudio SHEPHERD

Reducción de las Transfusiones

• 51% de los pacientes alcanzaron la independencia transfusional

8

2

8

17

33.5

0 0 0

4

7.5

0

5

10

15

20

25

30

35

40

Global < 4 4 - 14 15 - 25 > 25

Med

iana

de

UCH

tra

nsfu

dida

sPre-eculizumab (12 m)

Eculizumab (12 m)P < 0,001

Global <4 4-14 5-25 >25UCH

Estratificación según requerimientos transfusionales pre-eculizumab (12 m)


Estudio SHEPHERD

Trombosis: 12 meses pre-eculizumab

Estudio SHEPHERD

• 94% de reducción de la tasa de eventos trombóticos

0

2

4

6

8

10

12

14

16

18

20

Pre-Tratamiento Tratamiento conEculizumab

Índi

ce d

e ev

ento

s tr

ombó

ticos

(100

pac

ient

es-a

ño)

P = 0,002

(n=195)(n=195)

33 eventos

3 eventos

Pre-Tratamiento Tratamiento con eculizumab


Trombosis: Pacientes anticoagulados

02468

1012141618

Pre-Eculizumab Eculizumab

Epis

odio

s tr

ombó

ticos

(/100

pac

ient

es-a

ño)

54 eventos

1 evento

P < 0,001

• Reducción del 96% en la tasa de episodios trombóticos

• Pacientes bajo tratamiento anticoagulante (n=103)


Hillmen P et al., Am. J. Hematol, 2010

60,2

30,1

71,4

34,3

67,1

22,9

5,4 2,75,7

0

10

20

30

40

50

60

70

80

Por

cent

age

de p

acie

ntes

(%)

P < 0,001 P = 0,05 P < 0,001

Total(n = 166)

Estadio 1-2(n = 73)

Estadio 3-5(n = 35)

Sin cambio Mejoría Empeoramiento

Mejoría función renal

Hill A et al. Br J Haematol, 2010

P < 0,001Reducción del 50%

Aumento del 14%

Basal BasalSemana 26 Semana 26

52,5

39,4

26,3

43,8

0

10

20

30

40

50

60

Placebo SOLIRIS®

Grupo de tratamiento - TRIUMPH (n = 73)

Porc

enta

je d

e pa

cien

tes

con

indi

cios

de

hipe

rten

sión

pul

mon

ar

Reducción de la hipertensión pulmonar

• Hipertensión pulmonar con NT-proBNP > 160 pg/ml2

• Situación de riesgo en paciente HPN– Abortos 11-75%– Prematuridad 39-80%– Complicaciones (tromboembolismos, infecciones):

• Preparto 16-80%

• Postparto 30-50%

– Mortalidad materna 0-7%• Profilaxis primaria con anticoagulación:

– HBPM, warfarina, acenocumarol– Contraindicado si plaquetas< 50000/mm3– Mantener hasta 6 semanas después del parto

• ¿Indicación de eculizumab?

Situaciones especiales: embarazo

Kelly RJ. et al. Blood, 2011

Influencia en la supervivencia global

• Enfermedad grave, muy infrecuente y presentación heterogénea

• Es una enfermedad sistémica causada por la hemólisis crónica mediada por el complemento

• La trombosis es la principal causa de muerte y puede ocurrir a pesar de la profilaxis anticoagulante

• La citometría de flujo realizada en la sangre periférica es la prueba diagnóstica de referencia

• Eculizumab reduce rápidamente la hemólisis, con mejoría de los síntomas y reducción significativa del riesgo de trombosis

• El tratamiento a largo plazo con eculizumab iguala la supervivencia de los pacientes con HPN a la de la población general

Resumen

• Estudio global no intervencionista, observacional, para obtener datos sobre la seguridad, efectividad y calidad de vida en condiciones reales

– Abierto a todos los médicos que traten a pacientes con HPN, independientemente del tratamiento

• Objetivos:

– Crear una base de datos para mejorar la comprensión de la enfermedad y la evolución de los pacientes

– Promover la medicina basada en la evidencia

• Más de 2000 pacientes incluidos con la participación de 24 países

Información sobre la inscripción: www.pnhsource.com

Registro HPN

[email protected]

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