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29/05/2010 1 Signification des DSA Thomas BACHELET Bordeaux CUEN 2010 COURCHEVEL 1-3 avril DSA : Anticorps spécifiques du donneur Reconnaissance du rôle de la réponse allogénique humorale et des Ac dirigés contre le donneur DSA www.ctstransplant.org/ nombre de rejets aigus % RA sévères Pas d’amélioration de la survie à long terme Meier Kriesche et al. Am J Transplant. 2004 Aug;4(8):1289-95 PRE TRANSPLANTATION Risque Immunologique Accès à la greffe Désensibilisation POST TRANSPLANTATION Rejets aigus ABMR Rejets Chroniques CABMR Lésions de la microcirculation Perte du greffon

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29/05/2010

1

Signification des DSA

Thomas BACHELET Bordeaux

CUEN 2010COURCHEVEL 1-3 avril

DSA : Anticorps spécifiques du donneur

Reconnaissance du rôle de la réponse allogénique humorale et des Ac dirigés contre le donneur DSA

www.ctstransplant.org/

↓nombre de rejets aigus↑% RA sévères

Pas d’amélioration de la survie à long terme

Meier Kriesche et al. Am J Transplant. 2004 Aug;4(8 ):1289-95

PRE TRANSPLANTATION�Risque Immunologique

�Accès à la greffe�Désensibilisation

POST TRANSPLANTATION�Rejets aigus ABMR

� Rejets Chroniques CABMR� Lésions de la microcirculation

�Perte du greffon

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2

PLAN1- Techniques de mise en évidence � CDC� FCXM� Test en phase solide2- Signification biologique : vers le XM virtuel3- Signification clinique�DSA préformés�DSA de novo4- Signification histologique et mécanismes lésionnels � Banff et lésions de la microcirculation� Interface Anticorps-Endothelium

Diapo JL Taupin. Bordeaux

TECHNIQUES DE CROSSMATCH

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3

Diapo JL Taupin. Bordeaux

TECHNIQUES DE CROSSMATCH

Diapo JL Taupin. Bordeaux

TECHNIQUES DE CROSSMATCH

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4

Diapo JL Taupin. Bordeaux

TECHNIQUES DE DEPISTAGE ET D’IDENTIFICATION DES ANTICORPS ANTI-HLA

Diapo JL Taupin. Bordeaux

TECHNIQUES DE DEPISTAGE ET D’IDENTIFICATION DES ANTICORPS ANTI-HLA

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TECHNIQUES DE DEPISTAGE ET D’IDENTIFICATION DES ANTICORPS ANTI-HLA

Comparaison des techniques

Leffel MS et al. Current Opinion in Organ Transplan tation 2010, 15:2–7

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Notion de Risque Immunologique Humoral

�Définir les patients immunisés HLA�Eviter les DSA lors de la greffe= Paramètre d’attribution du greffon �Ou greffer avec un DSA faible ou irrelevant

Caractériser la réponse humorale allogéniqueOBJECTIF ?

ENJEU ?

�Survenue de lésions du greffon médiées par les DSA (AMR, TG)

� Impact sur la survie des greffons�Augmentation du délai d’attente et mortalité en

dialyse

PLAN1- Techniques de mise en évidence � CDC� FCXM� Test en phase solide2- Signification biologique : vers le XM virtuel3- Signification clinique�DSA préformés�DSA de novo4- Signification histologique et mécanismes lésionnels � Banff et lésions de la microcirculation� Interface Anticorps-Endothelium

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Patients immunisés HLA à Bordeaux

¼ Patients avec Priorité H3

CRITERES OBTENTION PRIORITE H3• Patient immunisé (au moins une

spécificité anti-HLA saisie)

• TGI historique > 85 %

• TGI du jour ≥ 70 %

• Pour tout greffon ne présentant pas plus d’une incompatibilité HLA (spécificités publiques)

TGI = TAUX DE GREFFONS INCOMPATIBLES (juillet 2009)• Calcul du nombre de donneurs potentiels sur les 5 dernières

années, sans restriction sur le nombre d’incompatibilités HLA, à l’échelon de la France

• Parmi les donneurs prélevés d’au moins un rein qui a été greffé, en isogroupe

CRITERES OBTENTION DE H3+ HAP

• Critères H3

• Saisie des antigènes permis

• Pour tout greffon ne présentant aucune incompatibilité classe I

• Pour tout greffon ne présentant pas plus d’une incompatibilité classe II

• Dernier sérum prélevé dans un délai inférieur à 105 jours

Le nombre de H3 augmente mais pas la porte de sortie !

JUSTIFICATION DE GREFFE A RISQUE IMMUNOLOGIQUE AVEC DSA

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CROSSMATCH VIRTUEL

Bingaman AW et al. Transplantation 2008;86: 1864–186 8

�Améliore l’allocation des greffons aux patients imm unisés�Pas de différence sur la survie des greffons� Intérêt économique en diminuant le nombre de XM pos itif� Objectif à terme : pas de XM prospectif, Gain sur l ’ischémie

�Transfusions�Grossesses�Transplantation� et tout « événement proinflammatoire » - Infection- Chirurgie- SCA

Locke JE et al. Am J of Transplant 2009; 9: 2136–21 39

Suivi des événements immunisants HLA

- 83% Patients sur liste (N=65)- 55% patients immunisés post greffe (N=42)

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Tambur AR et al. Am J Transplant 2009; 9: 1886-1893

Crossmatch virtuel : « Perception vs Reality »

-Dépistage => « calculated panel reactive antibodies » -1480 FCXM- Identification SAB quand discordance 4% FCXM (+)/ vXM(-)

�Billes du panel non totalement représentatives�Evaluation incomplète des Ag du donneur� Après reprise en Identification :- 35/63 (56%) = DSA- Dont 40% anti Cw�11 chez patients non immunisés HLA = Faux positifs, Auto Ac ?

FCXM (-)/ vXM(+)�½ (42) : SAB Sensibilité > FCXMVPP Strong DSA 97%, Moderate DSA 86%, Single Weak 49%, Multiple Weak 86%� Ac anti HLA dirigés contre la même spécificité mais un allèle différent� Combinaison des chaines α/β du DQ différente chez le donneur

Taylor CJ et al. Human Immunology 70 (2009) 563–568

Le LUMINEX permet d’améliorer la définition de « l’acceptable et de l’inacceptable »

A combiner aux autres paramètres de décision : � Qualité de l’organe du donneur (ECD)� Conditions médicales du receveur� Temps d’attente sur liste� Probabilité future d’identifier un donneur alternatif

« Shifting the focus from simply identifying contre-indi cation to transplantation to classifying the level of immunolog ical riskfor individual patients »

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PLAN1- Techniques de mise en évidence � CDC� FCXM� Test en phase solide2- Signification biologique : vers le XM virtuel3- Signification clinique�DSA préformés�DSA de novo4- Signification histologique et mécanismes lésionnels � Banff et lésions de la microcirculation� Interface Anticorps-Endothelium

Lefaucheur C et al. Am J of Transplant 2008; 8: 324 –331

Après Desimmunisation�AHG-CDC (-) transplantation �DSA : HLA ELISA specific assay

Pertinence clinique des DSA préformés

CONCLUSIONS- Greffe possible avec DSA - Impact des DSA sur la survie du greffon quand associés avec AMR- Plus les DSA sont forts en ELISA, plus le risque de rejet AMR est élevé

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Positive Do FCXM + HLA DSA

Negative Do FCXM No HLA DSA

Positive Historic and D0 FCXM No HLA DSA

Negative FCXM + HLA DSA

Positive Historic and NegativeD0 FCXM

No HLA DSA

Améliorer la Def. de « l’acceptable et de l’inacceptable »L’Expérience Bordelaise

Couzi et al, SFT O24

Combiner DSA et FCXM pour appréhender le risque L’Experience Bordelaise

Couzi et al, SFT O24

No HLA-DSA

Negative FCXM

“Virtual XM Strategy”

Short-waiting sensitized patient

or

At least 1 compatible estimated donor

Sensitized Recipients Without Living Donor

Long-waiting sensitized patient

or

Zero compatible estimated donors

No HLA-DSA

Positive FCXM

1

2

1

2

Transplant Access Evaluation

Assay Results Outcome

OR

HLA-DSA

Negative D0 FCXM

D0 HLA-DSA

Positive D0 FCXM

Good long-term graft survival 22,23

Good long-term graft survival 13,21

Good short-term graft outcome

High rate of acute rejection

Chronic allograft dysfunction

Desensitization protocols

A

B

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DSA préformés en Luminex Pertinence clinique du gain de Sensibilité ?

Vlad G et al. Human Immunology 2009; 70: 589-594

- Etude monocentrique 325 patients DD (260 1ères greffes)- 29 AMR, Suivi 4 ans- AMR associé au sexe féminin, à la retransplantation, au PRA-

CDC >10%, aux DSA/SAB et au FCXM (+)

� 1/3 AMR sans DSA� 2/3 DSA(+) sans AMR

MAIS

v

Greffe à risque immunologique (DSA+) après Désimmunisation : L’expérience de la Mayo Clinic

52 patients T-AHG-CDC+�PP/IVIG�Splénectomy -> 08/2002�RTX -> 03/2004⇒To achieve a negative J0 T-AHG-CDC XM�PP/IVIG �J1 et J3� AMR et subclinical AMRNo monitoring DSA post-Tx

37 FXM channel shifts >300�PP/IVIG�RTX -> 05/2005⇒To achieve J0 T/B FXMCS<300

T/B FXM J3-5 and J7-10 PP/IVIG used to maintain FXMCS <300

30 FXMCS < 300Acceptable baseline XM DSA

⇒No preconditioning

T/B FXM J3-5 and J7-10 PP/IVIG used to maintain FXMCS <300

Gloor, J. et al. Am J Transplant 2010; 9: 1-8

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Σ MFI DSA > 10000

Σ MFI DSA [5000- 10000]

Σ MFI DSA < 5000

No DSA

Gloor, J. et al. Am J Transplant 2010; 9: 1-8

No AMR

AMR

No AMR

AMRP = 0.028

P = 0.0009

Impact des DSA sur la survenue des AMR

No DSA

Σ MFI DSA < 5000

Σ MFI DSA [5000- 10000]Σ MFI DSA > 10000

No DSAΣ MFI DSA < 5000

Σ MFI DSA [5000- 10000]

Σ MFI DSA > 10000

Gloor, J. et al. Am J Transplant 2010; 9: 1-8

Glomérulopathie Allogreffe (TG) à 36M� 55% patients avec DSA sans AMR� 77% patients avec DSA et AMR

Pas de différence significative à 24M sur la survie du Greffon

chez les patients avec ΣMFI <10000

MAIS

Impact des DSA sur la survenue des TG

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Transplantation à risque immunologique (DSA+) après Désimmunisation

Gloor, J. & Stegall, M. D. Nat. Rev. Nephrol. advan ce online publication 16 March 2010

35% 90% 85%

� Association significative mais non systématique entre XM et SAFB

� Zone de chevauchement

Gloor, J. et al. Am J Transplant 2010; 9: 1-8

Relevance clinique des DSA préformésLa recherche du seuil

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� Etude monocentrique rétrospective

� N= 402 de1998-2006, Suivi jusqu’en 2009

� Survie du greffon à 8 ans diminuée chez les patients DSA+- DSA+ (60.8%)

- < Immunisés non DSA (92.5%), Non Immunisés HLA (83.6%)

� AMR 8% : DSA-MFI > 465 (AUC 0.9, p<0.0001)- RR AMR = 1 pour MFI <465

- RR AMR = 24.8 pour MFI 465 et 3000

- RR AMR = 61.3 pour MFI entre 3000 et 6000

- RR AMR = 113 pour MFI >6000

� Survie à long terme :

DSA-MFI >3000 associée à 3.8 x plus de risque de perte de greffon.

Lefaucheur C et al. Société Francophone de Transpla ntation 2009. O38

Pertinence clinique des DSA préformésLa recherche du seuil

Et après la greffe ?

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Burns JM et al. Am J of Transplant 2008; 8: 2684–26 94

Il faut monitorer les DSA pour mettre en œuvre préco cement les stratégies d’intervention chez les patients à risqu e immunologique

La cinétique des DSA post greffe est prédictrice de la survenue d’AMR

Low DSA, No AMRLow DSA

+ AMR

High DSA, No AMR

High DSA+ AMR

La diminution des DSA induits (de novo) conditionne la survie du greffon après rejets aigus

Everly MJ et al. American Journal of Transplantatio n 2009; 9: 1063–1071

Type N

ACR 30

AMR 10

Mixed 12

Unclassified 42

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Signification DSA : Pertinence clinique ?

Bartel G et al. Am J of Transplant 2008; 8: 2652–266 0

Sera <164 KTR à M2, M6, M12 évalués. Suivi 64 mois

� Dépistage Luminex Flow PRA

� Identification en SAB pour IgG anti HLA et C4d

� Individualisation d’un groupe de 34 patients avec fonction du greffon excellente (eGFR>60mL/min/1.73mm2 et Pu <0.5g/L)

� Allo-réactivité possible

Lachmann N et al. Transplantation 2009;87: 1505–1513)

1024 patients testés en Luminex à 5A de greffe puis suivis 5.5A⇒30% Immunisés anti HLA dont 30% avec des DSA

Effet délétère des DSA sur le greffon à long terme

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PLAN1- Techniques de mise en évidence � CDC� FCXM� Test en phase solide2- Signification biologique : vers le XM virtuel3- Signification clinique�DSA préformés�DSA de novo4- Signification histologique et mécanismes lésionnels � Banff et lésions de la microcirculation� Interface Anticorps-Endothelium

Les mécanismes lésionnels des DSA

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Clovin RB and Smith RN. Nat Rev Immunol. 2005 Oct;5 (10):807-17

Théorie Humorale de la Transplantation

C4d+ et DSA circulants (« Suspicious » si incomplet )(Peut se superposer aux lésions Borderline, TCMR et de FIAT)

� Dépôts de C4d sans lésion morphologique de rejet ac tifPas de signes de rejet aigu ou chronique, celulaire ou à Ac� Rejet aigu à médiation humorale (AAMR)+ Preuves de lésions tissulaires morphologiques aiguës (Type/Grade)I. Inflammation minime et lésions similaires à la Nécrose Tubulaire AigueII. Inflammation capillaire et glomérulaire (ptc/g >0) et /ou ThrombosesIII. Lésions artérielles vasculaires v3� Rejet actif à médiation humorale chronique (CAMR)+ Preuves de lésions tissulaires morphologiques chroniques - Double contour de la membrane basale glomérulaire- Dédoublement de la membrane basale des capillaires péritubulaires- Fibrose Interstitielle et Atrophie Tubulaire- Epaississement fibreux de l’intima des artères

Sis B et al. Am J of Transplant 2010; 10: 464–471

Antibody-mediated changes (Banff Classification 2009)

1-DSA circulant2- C4d+3-Lésions histologiques du greffon

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Spectre des lésions induites par les Ac anti HLA

Gloor et al. American Journal of Transplantation 20 08; 8: 1367–1373

A- Microthrombi glomerulairesB- Activation cellule endothéliale des capillaires glomérulairesC- Gonflement cellule endotheliale glomérulaireD- Multilamellation membrane basale capillaire péritubulaireE et F- Doublement membrane basale glomérulaire

Glomérulopathie d’Allogreffe (TG)

TG+

TG-

Cosio et al. American Journal of Transplantation 20 08; 8: 492–496

Sis B et al. American Journal of Transplantation 2007; 7: 1743–1752

ABCD Tetrad

�AlloAb

�Basement membrane multilamination

�C4d

�Duplication of the GBM

Survie du greffon < 50% à 5 ans

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Lésions induites par les DSA : un ContinuumNotion de Rejet Aigu Humoral Infraclinique

Loupy A et al. Am J of Transplant 2009; 9: 1–10

Haas M et al. Am J Transplant 2007; 7: 576–585

54 patients DSA (+) :

31.3% Subclinical AMRC4d+g+ptc+

48.9% SAMR IncompletC4d−g+ptc+

20% sans Lésions

Biopsie protocolaire à M3

•Evolution histologique de 3M à 1A des scores C4d, ptc, arteriosclerose• Augmentation des taux de glomérulopathie du transplant (43% vs 0%)• Corrélé au taux DSA Classe II-MFI max• Moins bonne GFR

Aggravation des lésions chroniques chez les DSA+

Sis B et al. Am J of Transplant 2010; 10: 421-430

Analyse en Cluster des lésions histologiques A partir d’une relecture de Banff

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22

Einecke G et al. Am J of Transplant 2009; 9: 2520–2 531

Phénotypes des pertes de greffon en relation avec les critères de Banff ou avec les lésions de la microcirculation

L’interface DSA-Endothélium est au cœur des mécanismes lésionnels

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Effet des Ac anti HLA sur l’endothelium

AccomodationAccomodationAccomodationAccomodation RejectionRejectionRejectionRejection

Jindra et al, J Immunol 2008, 180:2357-2366.

Yamakuchi et al, PNAS (4) 2007; 104 : 1301-1306

Les Ac anti HLA favorisent l’exocytose endothéliale, conjointement avec le complément, et favorisent l’adhérence des leucocytes

Rôle des Ac anti HLA à l’interface endothéliale

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Sis B et al. American Journal of Transplantation 20 09; 9: 1–12

173 biopsies consécutives sur indication (<130 pati ents)⇒ Association significative entre score d’expression des gènes endothéliaux

et lésions histologiques

L’Endothélium est la cible principale des DSAEtude de l’expression des gènes endothéliaux

Survie du greffon diminuée chez les patients avec Ac anti HLA et hauts niveaux d’ENDAT

De hauts niveaux d’expression d’ENDAT prédisent la perte du greffon avec une meilleure sensibilité (77% vs 31%) et une moins

bonne spécificité (71% vs 94%) que le C4d

Sis et al, Am J Transplant 2009; 9: 2312-23

No AbAb with non ENDATAb with ENDAT

No AbAb with non ENDATAb with ENDAT

60% C4d(-)

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Interaction des DSA avec les cellules endothéliales : 3 issues possibles

1.2.

3.

Clovin RB and Smith RN. Nat Rev Immunol. 2005 Oct;5 (10):807-17

Sis B et al. Curr Opin Organ Transplant 15:42–48

Mécanismes alternatifs des lésions médiées par les DSA

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Les DSA non HLA

�Ac anti-MICA

�Ac anti récepteur de l’angiotensine

�Ac anti H-Y

�Ac anti Gluthathione S transferase T1

�Ac anti ABO

Dragun D et al. Contrib Nephrol. 2009;162:129-39.

Dragun D et al. NEJM 2004

Zou Y et al. NEJM 2007

Tan JC et al. Transplantation 2008

Aguilera I et al. Am J Kidney Dis 2005

Takahashi K et al. Am J Transplant 2004

CONCLUSIONS

� Reconnaissance et identification des DSA

� Utilisation en routine :

Définition du risque immunologique humoral

� Greffes avec DSA préformés possibles

Risque accru d’AMR, impact sur la survie du greffon

Problème du seuil/de la force => Décision

Stratégies de désimmunisation

� Importance des DSA après la greffe

de novo et persistants malgré le traitement

�Continuum lésionnel ,

Traduction clinique à court et/ou à long terme

� Lésions de la microcirculation,

Rôle central de l’endothélium

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Transplantation Rénale,CHU Bordeaux- Pierre Merville- Lionel Couzi- Karine Moreau- Delphine Morel- Catherine Rio

UMR-CNRS 5164, Université Bordeaux 2- Julie Déchanet-Merville- Lionel Couzi- Vincent Pitard- Xavier Sicard-Jean-François Moreau

REMERCIEMENTS

Laboratoire d’Immunologie, CHU Bordeaux- Jean-Luc Taupin- Gwendaline Guidicelli- Guerric Anies

Protocole DSA+ Risque Immunologique : ROUGE

Indications :• XM+ historique ou du jour avec DSA identifiés• DSA + avec XM-• Patients informés du risque immunologique

Traitement :� Induction par Thymoglobuline et Rituximab

– Thymoglobuline : 8-10 jours, cible CD2 entre 10 et 20– Rituximab : dose unique 375 mg/m2

� IVIg : 1 g/kg/j – J0 et J1– J20 et J21– J41 et J42

� Méthylprednisolone– 120 mg de J0-J5, puis– 60 mg de J5-J10 et décroissance progressive sans sevrage.

� Tacrolimus : 0,1 mg/kg/12 h débuté à J2 avec une cible entre 8-12 ng/ml� MMF : 1 g/12 h avec AUC entre 40 et 50

Surveillance :� Luminex SAB et PBG à J10 et J41

CONTRE-INDICATION A LA GREFFE : XM T du jour positif en LCT

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Impact sur la survie du greffon de la capillarite péritubulaire (ptc) ou glomérulaire

Cosio FG et al. Transplantation 2010, advanced on line publication

AR(+) C4(-) g(+) N=17

AR(+) C4(-) g(-) N=81

AR(-) C4(-) N=717

AR(+) C4(-) ptc(+) N=24

AR(+) C4(-) ptc(-) N=72

AR(-) C4(-) N=717

AR(+) C4(-) capillaritis (ptc ou g)(+) N=20

AR(+) C4(-) capillaritis (ptc ou g)(-) N=122

AR(-) C4(-) N=722

AMR C4d(+) N=11

AMELIORATION DU TEST1- ↑ Temps d’incubation après adjonction du C’2- Amélioration des techniques de lavage pour

enlever les Ac de faible affinité3- Rajout d’antiglobuline humaine pour détecter les

Ac à faible titre ne fixant pas le C’ (AHG-CDC)4- Réaliser un XM-autologue pour distinguer les

auto-Ac irrélevants des allo-Ac5- Prétraitement du sérum des patients avec le

DTT pour éliminer les IgM non HLA et identifier les IgG allospécifiques

DSA-CDC : Cytoxicité dépendant du Complément

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AMELIORATION DU TEST1- Effet Dilution : +20% après dilution au ½, attribuable à la

présence d’IgM bloquant les Ac correspondant à la spécificité portée par la bille (DTT)

2- Témoin positif/négatif

⇒Densité des Ag différente sur chaque bille : Normaliser les MFI pour chaque spécificité HLA sur le % de liaison maximum d’un Ac anti HLA monomorphique (W6/32)

= Ag Density Factor ADCF (75th percentile)⇒Définition de la force de fixation par rapport à un sérum neutre

= X-FACTOR [Mean MFI Serum (-) + 3sd]

DSA-Luminex SAB : LIMITES

Stastny et al. Human Immunology 2009; 70: 600-604

Présence de LT γδ dans la capillarite péritubulaire

cptcpt

LT CD3+LT CD3+ CD16+

Merged : CD31 rabbit (vert), γδγδγδγδ mouse (rouge)

X55X60

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Production des DSA

Gloor et al. American Journal of Transplantation 20 08; 8: 1367–1373

Jordan CS et al. Transplantation 2009;88: 1–6

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FCGR3A 158V/F

Kheirallah S et al. Blood. 2010;115: 985-994

Cheson BD et al. N Engl J Med. 2008 Aug 7;359(6):61 3-26. Review

+Interaction avec les rafts lipidiques ⇒ Altération de l’expression, la dynamique et le signaling BCR

Mécanismes alternatifs DSA in situ

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L’immunisation contre le donneur après allogreffe n’est majoritairement détectée qu’après transplantectomie

Billen E et al. Transplantation 2009; 87: 563-569

Série de 56 patients transplantectomisés� 81% immunisés contre le donneur (DSA)� 3% avant la transplantation� 16% avant la transplantectomie� 84% après la transplantectomie

Greffon réservoir de DSA ?

Les DSA peuvent être retrouvés dans le greffon

Greffe LCT(-), FCXM(+) avec DSA anti Cw5

Les anticorps anti HLA spécifiques du donneur sont présents dans l’éluat d’un greffon retiré pour Rejet Aigu Hum oral

Martin et al.Transplantation 2003; 76 :395-400

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Thaunat O. TRENDS in Immunology 2006. Vol.27 No.10

Néogénèse Lymphoide Tertiaire (TLO)

Thaunat O et al. PNAS Oct 11, 2005 vol. 102 no. 41 14723–14728

CD20

CD23

AID

Production intragreffon de DSA dans les TLO

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Intégrité ENDOTHELIALE : Mécanismes de régulation du complément.

Desimmunisation HLA avec IVIg

�Inclusion : IgG-PRA anti classe I > 50% ou CXM + avec Donneur vivant

�Traitement : Cure IVIG (2 g/kg sur 48 h) J0, J20, J40 puis ATG puis FK, MMF et Stéroïdes

�Transplantation si : Cross-Match IgG sur les LT NEGATIF APRES les cures IVIG

13/15 Patients greffés

- Suivi à 1 an : 85% (11) greffons fonctionnels

- Suivi à 3 ans : 60% (8) greffons fonctionnels

Glotz D et al. Am J Transplant. 2002 Sep;2(8):758-60 .

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Transplant rates for highly sensitized patients with ESRD awaiting kidney transplants are improved with IVIG

Jordan CJ. The NIH IG02 Trial. J. Am. Soc. Nephr ol., Dec 2004; 15: 3256 - 3262

N=48N=50

Cumulative time to transplant

p<0.007

Protocole de désimmunisation « Vo »

D7D0 D22 D30

IVIg 2g/kgduring a 4-hour

hemodialysis session

IVIg 2g/kgduring a 4-hour

hemodialysis session

Rituximab 1gDuring a 6-hour period in outpatient center

Rituximab 1gDuring a 6-hour period in outpatient center

Vo AA et al. N Engl J Med 2008;359:242-251

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« Efficace » sur le PRA

Patients greffés : 16/20 Suivi à 1 an : 94% (15/16) de greffons fonctionnel s

Fonction rénale à 1 an : 133µM

Moins efficace sur les FCXMs

Vo AA et al. N Engl J Med 2008;359:242-251

Protocole de désimmunisation

« Vo 1 »

Protocole de désimmunisation « Vo 2 »

D0 D15 D30

IVIg 2g/kgduring a 4-hour

hemodialysis session

IVIg 2g/kgduring a 4-hour

hemodialysis session

Rituximab 1gDuring a 6-hour period in outpatient center

Vo AA et al. Transplantation 2010 advanced on line publication

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Vo AA et al. Transplantation 2010 advanced on line publication

76 patients avec un PRA >30%, ¾ >80%Tous avec un LT CDC-CMX positifCritères de Crossmatch « acceptable »� CDC-CMX (-) dilution1/2� T and B FCMX < 250 CS

Suivi à 2 ans : greffons fonctionnels 90% DV et 80% DD

Fonction rénale à 1 an : 133 µM

31 DV

PRA Flow Beads� Class I PRA 79.7%+/-25.6% to 67.1+/-28.6%� Class II PRA 59.7+/-29.2% to 49.7+/-27.8%

T-FCMX

⇒« Vo protocol » 16 patients« Determine the strength of DSA that would allow for

successful transplantation after desensitization tre atment »

Reinsmoen et al. Transplantation 2008;86: 820–825

*MFI 300

*MFI 2200*MFI 5000

AMRNo AMR

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Poor Efficacity of present therapies on long lived plasmacells

Stegall MD et al. American Journal of Transplantati on 2009; 9: 998–1005

Specific Causes of Kidney Allograft Loss

El Zoghy et al. American Journal of Transplantation 2009; 9: 527–535

�1317 grafts�153 graft losses� 56 glomerular pathology� 23 transplant glomerulopathy

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High dose IVIg alone is inferior to Plasmapheresis/IVIg/anti-CD20 as therapy for AMR

IVIg/PP/ Ritux

IVIg/PP/ Ritux N=12

IVIg N=12

Lefaucheur C et al. Am J of Transplant 2009; 9: 109 9–1107

Sis B et al.Am J of Transplant 2010; 10: 421-430

Analyse en Cluster des lésions histologiques à partir d’une relecture de Banff

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Les DSA de novo sont associés avec la perte du greffon via des lésions de la microcirculation et l’induction de glomérulopathies du transplant

Lachmann N et al. Transplantation 2009;87: 1505–1513)

Diapo JL Taupin. Bordeaux

TECHNIQUES DE DEPISTAGE ET D’IDENTIFICATION DES ANTICORPS ANTI-HLA

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Signification DSA : Relevance clinique ?A Long Terme

Mao Q et al. Am J of Transplant 2007; 7: 864-871

493 sera < 54 KTR. Suivi longitudinal sur 5 ans⇒Association entre Ac anti HLA et perte du greffon

Hidalgo LG et al. American Journal of Transplantati on 2009; 9: 2532–2541

Etude prospective de145 patients avec biopsies pour indication

Analyse en Luminex SAB

=> 40% DSA -60% de novo DSA

-40% DSA préexistant

Corrélation avec la survie du greffonCorrélation avec les lésionsde la microcirculation�ptc�ptcml�g�cg�mm�v

Impact pronostic des DSA de novo

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Données ABM – Juin 2009

AVANT :Distribution immunisation anti-HLA selon PRA en LCT

Données ABM – Juin 2009

MAINTENANT : Distribution de l’immunisation anti-HLA selon le TGI

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The Emory Algorithm

Bray RA et al. American Journal of Transplantation 2006; 6: 2307–2315

Combiner l’évaluation DSA en phase solide en dépistage et identification pour prédire le XM

�Améliore l’allocation des greffons aux patients immunisés�Pas de différence sur la survie des greffons� Intérêt économique en diminuant le nombre de XM positif� Objectif à terme : pas de XM prospectif, Gain sur l’ischémie

Signification DSA : Pertinence clinique ?

Vlad G et al. Human Immunology 2009; 70: 589-594

La Force des DSA n’aide pas au choix du fait de

Chevauchement

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Médiane d’attente selon le Groupe et l’Immunisation

Bordeaux

Transplantation Rénale,CHU Bordeaux- Pierre Merville- Lionel Couzi- Karine Moreau- Delphine Morel- Catherine Rio

UMR-CNRS 5164, Université Bordeaux 2- Julie Déchanet-Merville- Lionel Couzi- Vincent Pitard- Xavier Sicard-Jean-François Moreau

REMERCIEMENTS

Laboratoire d’Immunologie, CHU Bordeaux- Jean-Luc Taupin- Gwendaline Guidicelli- Guerric Anies

Bordeaux