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Medicina Interna – 3 e 4 – 04 – 2017 – Prof. Sasso

Sindrome nefrosica, Glomerulonefriti e Nefropatia Diabetica

La prima parte della lezione è stata fatta mentre noi eravamo a Budapest, ho trascritto gli appunti di Eleonora, ma le foto le ha fatte Ciappa

probabilmente con un Nokia 3310, quindi non si legge una ceppa di minchia.

Caso clinico: maschio, 32 anni

Anamnesi familiare: padre vivente di 68 anni affetto da ipertensione arteriosa, madre di 62 anni

con ipertensione arteriosa.

Anamnesi fisiologica: Alvo tendenzialmente diarroico, oliguria (600 cc), appetito presente e

minzione normale. Nato a termine con parto eutocico, sviluppo psicofisico nella norma, allattato al

seno.

Anamnesi patologica remota: A 10 anni appendicectomia per episodio di peritonite.

Faringotonsilliti recidivanti con febbre elevata.

Nota del prof: DD ecografica tra linfonodo benigno e maligno

Benigno → Aspetto ovalare, aumentato di volume ed ilo conservato

Maligno → Ecogenicità irregolare, ilo disperso

Non c’entra niente: Il fumatore ha elevata incidenza di gastrite cronica, attenzione a dargli

l’arspirina perchè gli possiamo causare un’ulcera.

Anamnesi patologica prossima: In un periodo di particolare stress psicoemotivo all’inizio dell’anno

(2014) gli viene posta diagnosi di Sd. ansioso-depressiva post-reattiva, trattata con Paroxetina 1

cp/die e Lorazepam 9 gocce/die. A settembre 2014 presenta edemi inferiori bilaterali, edema

periorbitario, astenia, aumento di 10 kg di peso in un mese.

E.O.:

Capo: Pupille isocoriche ed eucicliche

L’esame di cute e mucose evidenzia modesta succulenza del tessuto sottocutaneo.

Polmoni: reperti normali

Cuore: Soffio sistolico di 2/6, è un soffio a getto di vapore da insufficienza mitralica per ridondanza

dei lembi mitralici (bisogna fare l’eco per capire se c’è un rischio di endocardite e quindi la

necessità di una profilassi)

Addome: Trattabile, organi non megalici.

Apparato genito-urinario: Manovra del Giordano negativa, punti ureterali superiori ed inferiori

non dolenti

Arti inferiori: Edema improntabile bilaterale ed edema anche agli arti superiori, bilateralmente.

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Esami ematochimici: Ha il colesterolo alto, Albumina 2,1 (v.n. 3,5-5), trigliceridi a 137, IgM normali,

IgA normali, IgG diminuite, C3 e C4 normali, Azotemia a 37 e Creatinina 1,2, funzionalità renale

buona, Calcio a 7,7 è basso e va corretto per l’ipoalbuminemia, Transferrina a 80 è bassa.

Emocromo perfettamente nella norma. D-dimero un po’ elevato ma non preoccupante, Fattore

VIII e Prot C alti, AT III bassa (per deficit di sintesi)

Esame delle urine: Proteine +, sangue +, batteriuria lieve ma con urinocoltura negativa (campione

inquinato), alla prima raccolta delle 24 h, la proteinura è di 2 g, alla seconda raccolta è 6,2 g → Sd.

Nefrosica.

La prima cosa da fare è escludere una causa autoimmune, quindi cerco gli autoanticorpi specifici

per conettiviti che possiamo escludere grazie agli ANA negativi ed il complemento normale. Per

escludere una vasculite dei vasi renali doso i c-ANCA che sono negativi. Monitoro l’andamento del

peso durante il ricovero, si vede che peso e diuresi hanno un andamento non concordante, poichè

dopo 4 giorni la diuresi si è normalizzata (fino a 2,5 L al giorno) ed il paziente ha perso 3,5 kg in una

settimana.

Rx del torace: Non ha versamento pleurico. Alterazioni morfofunzionali dell’arco tra 1° e 2° costa

(sono fuse)

Eco renale: Rapporto cortico-midollare conservato, tutta la morfologia è normale, non è un evento

cronico, dev’essere stato un episodio recente.

Eco cuore: Atri e ventricoli normali Si può escludere l’edema cardiogeno.

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ECG: ritmo sinusale, leggermente tachicardico 108 bpm

Biopsia renale: IF → Osservato frustolo di tessuto renale in cui sono presenti 2-3 glomeruli. IgA+ in

rari assi mesangiali, IgM+ su qualche parete capillare e in rari assi mesangiali, C3+ sottoforma di

depositi grossolani a sede segmnetaria e focale. M.o. → Osservato frustolo di tessuto renale in cui

sono presenti 10-12 glomeruli, quasi tutti ipertrofici. Nella maggior parte di essi è presente

inspessimento segmentario degli assi mesangiali con sporadica e lieve proliferazione delle cellule

mesangiali, ed in alcune aree segmentarie di iniziale sclerosi. Conclusioni = Il quadro osservato

depone per glomerulosclerosi focale segmentale (GSFS).

Sindorme nefritica acuta:

● Ematuria per lo più macroscopica, talora microscopica. Le urine sono caratteristicamente a

lavatura di carne. Come faccio capire se i GR sono di origine glomerulare o tubulare? Se la

loro forma è alterata al m.o. allora saranno glomerulari. ● Proteinuria glomerulare ( < 2-3 g/die) ● Ipertensione arteriosa non grave ● Alterazione della funzionalità renale (Azotemia < 80 mg/dl; creatininemia < 2-3 mg/dl) ● Edemi lievi e circoscritti, soprattutto pretibiale e palpebrale

N.B. La macroematuria è quasi sempre presente nell’adulta, nelle forme pediatriche è

quasi sempre microematuria.

Glomerulonefrite a rapida progressione:

Sd. Nefritica acuta con oliguria talora estrema, evolvente nel giro di settimane o mesi in

insufficienza renale terminale senza ipertensione o talora con modesta ipertensione. Molto

frequentemente è una sequela dello Streptococco beta-emolitico di gruppo A, per questo è

importantissimo trattare le faringiti purulente tempestivamente ed adeguatamente, dopo gli esiti

del tampone faringeo.

Sindorme nefrosica:

● Proteinuria cospicua ( > 3-4 g/die) e persistente, glomerulare o mista ● Ipo-disprotidemia (↓proteine totali, ↓ albumina, ↓ gammaglobuline, ↑ alfa2globuline, ↑

betaglobuline) ● Edemi diffusi e cospicui ● Frequente iperlipidemia (↑ trigliceridi, ↑ colesterolo)

Si perde la selettività delle proteine → Proteinuria NON selettiva. La normale barriera è data dalla

MB che ha dei buchi circondati da esameri di eparan-solfato che causano un ingombro sterico al

passaggio delle proteine più grandi con un meccanismo a cerniera, inoltre questi esameri

costituiscono una carica anionica, esattamente come l’albumina. La barriera risulta essere, quindi,

sia fisica che elettrica (poichè le cariche anioniche si respingono fra di loro). In caso di Sd.

Nefrosica si perdono le molecole di eparan-solfato, all’inizio del danno passerà solo l’albumina

(che è più piccola), col procedere del deterioramento della MB passeranno anche le IgG ed infine

(quasi mai) le IgM che sono pentameriche (le più grandi).

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In caso di massiva proteinuria se il fegato compensa non si avrà ipoalbuminemia, questo è il

motivo per cui la raccolta delle urine delle 24 h risulta essere più efficace del QPE in quanto questo

sarà normale all’inizio del quadro nefrosico. Successivamente lo stesso QPE mostrerà

un’inversione in quanto aumentano le lipoproteine (betaglobuline) e le proteine infiammatorie

(alfa2globuline) mentre diminuiscono le proteine totali, l’albumina e le IgG.

Quando ci troviamo davanti ad una Sd. nefrosica dobbiamo sempre chiederci perchè è venuta,

fare diagnosi di sd nefrosica non significa nulla. Le possiamo dividere in:

● Primitive: sono le più importanti, e le cause più frequenti sono MCD, GSFS, GN

membranosa, GN membrano proliferativa

● Secondarie:

Farmaci: Captopril, Litio, Sali d’oro, Eroina, Warfarin, Tolbutamide

Veleni

Punture d’ape

Neoplasie

Malattie sistemiche: connettiviti (LES), AR, porpora di S-H, vasculiti, sarcoidosi, RCU

Malattie ereditarie: DM (prima causa di Sd. Nefrosica)

Glomerulonefriti croniche:

E’ fondamentale la distinzione anatomopatologica delle varie GN perchè condiziona l’outcome del

paziente. E’ necessaria la biopsia renale eco-guidata (altissimo rischio di complicanze emorragiche,

ma è indispensabile).

● MCD Negativa al m.o., negativa all’IF, fusione dei pedicelli al m.e. Nei ¾ dei casi colpisce

i bambini (il nostro paziente difficilmente potrebbe essere colpito da questa forma),

risponde benissimo ( >90%) alla terapia steroidea per quanto riguarda la popolazione

pediatrica, nella popolazione adulta invece è molto variabile la risposta.

● GSFS Fusione dei pedicelli al m.e., depositi subendoteliali all’IF, positività per IgM e C3.

E’ la più rara e quella che risponde meno al trattamento con steroidi (10-15% dei casi),

quindi nella maggioranza dei casi è necessario fare terapia con immunosoppressori.

● GN membranosa Inspessimento della MB al m.o. con deposito di materiale

elettrondenso in sede subepiteliale all’IF con positività per IgG e C3. E’ la forma più

frequente negli adulti.

● GN membranoproliferativa Inspessimento della MB capillare e della matrice mesangiale

al m.o., accumulo di materiale PAS positivo, positivo per C3 all’IF. E’ poco frequente sia

nella popolazione adulta che in quella pediatrica.

● GN endocapillare

● GN extracapillare rapidamente progressiva

Glomerulonefriti acute:

● Post-infettiva (da Streptococco beta-emolitico di gruppo A), si può fare solo trattamento di

supporto, importante la prevenzione con una corretta terapia ATB

● Ad IgA, tuttora non c’è un protocollo terapeutico approvato

● Sd. di Good-Pasture, risponde in maniera variabile a steroidi ed immunosoppressori

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● GN rapidamente progressiva, risponde abbastanza bene agli steroidi

● In generale, la migliore terapia risulta essere la prevenzione!

Nefropatia diabetica

Il DM è la prima causa di dialisi (la seconda è l’ipertensione, la terza le GN croniche evolutive),

nell’ambito del diabete il DM2 rappresenta l’80%, il DM1 il 5-8%, la restante percentuale è

rappresentata da forme rare ed A.I. a progressione lenta.

Definizione di nefropatia diabetica: alterazione persistente e progressiva della funzione renale

causata dal diabete mellito e caratterizzata clinicamente dalla presenza di proteinuria > 3000

mg/die.

Il diabete può determinare a carico dei reni:

● Alterazioni funzionali:

Glicosuria

Diuresi osmotica

● Alterazioni organiche:

Nefropatia diabetica

Necrosi papillare

La patogenesi della nefropatia diabetica è multifattoriale, sono implicati:

Fattori genetici

Fattori ambientali (Dieta, fumo, attività fisica)

Fattori emodinamici:

Sistemici → Ipertensione arteriosa

Intrarenali → ↑ Angiotensina II, iperfiltrazione glomerulare

Fattori metabolici (Iperglicemia → AGEs)

Il paziente in dialisi ha dei costi sociali elevatissimi, è il cosiddetto dead man walking poichè ha

un’aspettativa di vita che è di 5 anni in caso di DM2 e di 10 anni in caso di DM1. Il paziente tuttavia

non morirà per cause renali, ma per scompenso cardiaco o per infarto. Il DM è la principale causa

di CKD (Chronic Kidney Disease), il DM1 se non trattato adeguatamente nel 30% dei casi produce

un danno renale ed esiterà in dialisi se il decesso non avviene per altre cause, il DM2 produce

danno renale e causa dialisi in percentuali

molto minori, ma vista la sua incidenza massiva,

alla fine causerà più dializzati del DM1.

Qui di fianco si riportano gli step fondamentali

della patogenesi del danno renale. In seguito si

riporta anche il ruolo fondamentale

dell’angiotensina II.

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N.B. Nonostante una quota di albumina persa, una grossa parte di questa viene riassorbita a livello

tubulare. Il riassorbimento causa un’attivazione di citochine infiammatorie ed è alla base della

tubulopatia diabetica (quindi non è solo glomerulare il danno).

Il trattamento più adeguato e l’inibizione del sistema RAS.

L’angiotensina II non ha azione solo a livello renale, agisce anche a livello cardiaco, essendo

responsabile della fibrillogenesi e del rimodellamento caridaco post-infartuale, decide le sorti del

paziente agendo proprio sulla zona d’ombra. E’ grazie all’angiotensina II se nei giorni successivi ad

un infarto assistiamo ad un parziale aumento della FE.

A livello renale invece ha una funzione pro-infiammatoria, infatti nelle glomerulonefriti il primum

movens per l’infiammazione del mesangio sono i macrofagi che si infiltrano nel glomerulo grazie

all’AT2, perchè questa altera l’equilibrio tra pressione del versante precapillare e pressione del

versante postcapillare, provocando uno stress meccanico sulla parete vasale. Inoltre aumenta

direttamente la produzione di citochine e di aldosterone.

Stadiazione della nefropatia diabetica:

1° stadio → L’iperglicemia causa un’iperfiltrazione, il rene si ingrandisce. Si avrà una fase

transitoria di microalbuminuria causata dall’aumento della pressione glomerulare. Regredisce

velocemente.

2° stadio → Inizio del danno con espansione del mesangio ed inspessimento della MB. Si ha

accumulo di materiale elettrondenso PAS positivo. Il danno è repertabile solo dal punto di vista

anatomopatologico.

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3° stadio → Microalbuminuria (range: 30-300 mg/24h), comincia un’ipertensione lieve. Con la

terapia anche la microalbuminuria è assolutamente reversibile.

In questi primi 3 stadi il GFR è conservato

4° stadio → Macroalbuminuria ( > 300 mg/24h), il range è ampissimo perchè va dal valore di 301 al

valore corrispondente alla sindrome nefrosica (3g). Comincia lo scadimento del GFR, se non

trattato il paziente perde circa 1 ml/min di filtrato al mese. Si ha ipertensione marcata.

5° stadio → Fase pre-uremica con un filtrato < 10-15 ml/min (CKD)

N.B. Alla base della classificazione della nefropatia diabetica c’è l’albuminuria, invece alla base

della classificazione dell’IRC c’è il GFR.

Considerazioni sulla microalbuminuria:

E’ un marker predittivo di patologia cardiovascolare pari all’ecocardio ed all’ecocolordoppler dei

TSA, che tuttavia sono due metodiche fortemente operatore-dipendenti. Per fare diagnosi di

microalbuminuria, questa dev’essere confermata ad una seconda raccolta. Il paziente durante la

raccolta non dev’essere in una fase di DM scompensato, non deve aver fatto sforzi fisici, non deve

avere la febbre o altre malattie infettive, non deve aver mangiato troppa carne. Un pz con

microalbuminuria ha un rischio cardiovascolare raddoppiato, superiore a quello del paziente già

infartuato.

La microalbuminuria si può misurare il mg/24h, o in mg/min come clereance con una raccolta

temporizzata oppure si può fare con una raccolta estemporanea calcolando il rapporto

Albuminuria/creatininuria, quest’ultimo metodo è il più preciso ma il più caro (range di 20-200 per

la donna e 30-300 per l’uomo).

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Come si è stabilito i range? Il valore massimo (300) corrisponde al valore di sensibilità dello stick

urinario, mentre il minimo è stato stabilito politicamente, prendendo cioè dei dati dei pazienti

normali messi a confronto con dati dati di pazienti diabetici durante gli anni ‘70.

Terapia:

● Modifiche dello stile di vita: Fumo, dieta (per sapere quanto sale ingerisce un paziente con

la dieta, basta fare la sodiuria/17) , attività fisica, autocontrollo valori glicemici

● Terapia ipoglicemizzante: Target 80-120 mg/dl a digiuno e 140-180 mg/dl 2 h dopo il pasto,

la glicata dev’essere < 7.0%. Il trattamento ipoglicemizzante va personalizzato con una

terapia di precisione.

● Terapia della displipidemia: Statine, agiscono da ipocolesterolemizzanti diretti per

inibizione dell’HMG-CoA reduttasi, hanno effetto vasodilatante, antiossidante, e di

stabilizzanti di placca con effetto endotelio-protettore.

● Terapia dell’ipertensione: Target 130/80 mmHg (normalmente è 140/90, ma nel

nefropatico dobbiamo stare più attenti)

● Soppressione del RAS:

- ACE-I Bloccano l’enzima di conversione dell’angiotensiongeno in

angiotensina II, ma non basta a bloccare le vie non ACE dipendenti.

Normalmente queste vie sono poco attivate, ma quando si ha accumulo

di angiotensiongeno queste si attivano massivamente e bypassano il

blocco dell’enzima. In più bloccano la degradazione di bradichinina con

liberazione di NO ed effetto antiipertensivo (+ causano tosse). Agiscono

soprattutto sull’arteriola EFFERENTE.

- Sartanici Si usano per ovviare al problema delle vie non ACE

dipendenti poichè agiscono a livello recettoriale. Tuttavia non hanno

l’effetto antiipertensivo degli ACE-I.

Ha senso utilizzarli contemporaneamente? In realtà si perchè utilizzandoli entrambi si

ottiene un forte effetto anti-proteinurico, bisogna stare attenti alla riduzione del GFR.

Durante l’utilizzo di questi farmaci bisogna controllare SEMPRE il potassio e la creatinina

(che grazie al MDRD convertiamo in GFR).

Durante la terapia con questi farmaci, all’inizio il GFR si riduce (anche quando li usiamo

singolarmente) poichè si riduce la pressione glomerulare. La riduzione, tuttavia, è modesta

e dopo poco si ha una risalita e poi una stabilizzazione su un plateaux senza ulteriori

riduzioni. Il rischio dell’uso combinato è un’eccessiva riduzione del GFR, ma si può

tranquillamente fare tenendo sotto controllo il GFR. Sono farmaci che salvano il paziente

dalla dialisi, aumentando l’aspettativa di vita. Senza questa terapia il GFR si riduce in

maniera lineare e progressiva fino all’IRC.

[N.B. Le Gliflozine (farmaci ipoglicemizzanti recentemente messi in commercio), oltre alla

loro azione sulla pompa renale Na/Glucosio (se non erro), hanno un effetto speculare agli

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ACE-I poichè agiscono principalmente sull’arteriola AFFERENTE, a differenza degli ACE-I che

agiscono su quella EFFERENTE.]