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PROGRAMA DE CANCER

PONTIFICIA UNIVERSIDAD CATOLICA DE CHILE

SindromesSindromesMielodisplásticosMielodisplásticos

Dr. Mauricio Dr. Mauricio OcqueteauOcqueteauTT

HematopoiesisHematopoiesisNormalNormal

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Oncogénesis: oncogenes y genes supresores

Proto-oncogenesProtoProto--oncogenesoncogenes

Genes SupresoresGenes SupresoresGenes Supresores

Hematopoyesis Normal:Hematopoyesis Normal:Control de Proliferación,Control de Proliferación,Diferenciación y MuerteDiferenciación y Muerte

Le

uce

mia

Le

uce

mia•• rasras

•• F. TrascripciónF. Trascripción•• cc--mycmyc•• p53p53•• RbRb

MutaciónMutaciónTraslocaciónTraslocaciónAmplificaciónAmplificación

Ciclo Celular

ProliferaciónProliferaciónProliferación ApoptosisApoptosisApoptosis

3

Ciclo Celular y Oncogénesis

ProliferaciónProliferaciónProliferación

ApoptosisApoptosisApoptosis

Crecimiento CelularCrecimiento Celular

TumorTumor

MielodisplasiaMielodisplasia

�� Los Los sindromessindromes mielodisplasicosmielodisplasicos (MDS) son un (MDS) son un

Grupo de enfermedades Grupo de enfermedades hematopoyéticashematopoyéticas

caracterizadas por displasia en una o más de las caracterizadas por displasia en una o más de las

líneas celulares y de naturaleza líneas celulares y de naturaleza clonalclonal

�� El síndrome puede surgir de novo o de manera El síndrome puede surgir de novo o de manera

secundaria después de tratamientos con secundaria después de tratamientos con

quimioterapia o radioterapia.quimioterapia o radioterapia.

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�� Puede ir acompañado de un aumento de Puede ir acompañado de un aumento de blastosblastos

�� Se caracterizan por la presencia de Se caracterizan por la presencia de citopeniacitopenia de de

una o más líneas celulares.una o más líneas celulares.

�� Puede progresar a una Leucemia Puede progresar a una Leucemia mieloidemieloide Aguda Aguda

(LMA).(LMA).

MielodisplasiaMielodisplasia

HistoriaHistoria

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Factores Factores PredisponentesPredisponentes

(¿subestimada?)(¿subestimada?)

�� Estimada 3.5 Estimada 3.5 -- 12.6 / 100.000 x año USA12.6 / 100.000 x año USA

�� 15 15 -- 50 / 100.000 en mayores de 70 años50 / 100.000 en mayores de 70 años

�� 15.000 15.000 -- 20.000 nuevos casos x año20.000 nuevos casos x año

MielodisplasiaMielodisplasia: Incidencia: Incidencia

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�� Distribución según edad: 50 a 80 añosDistribución según edad: 50 a 80 años

�� Pick:60Pick:60--70 años, mediana :62 años.70 años, mediana :62 años.

�� La presentación clínica puede ser:La presentación clínica puede ser:

-- AsintomáticaAsintomática

Anemia “Refractaria”Anemia “Refractaria”

Infecciones a repeticiónInfecciones a repetición

Hemorragias Hemorragias

Insuficiencia Medular

“Dishemopoiesis”

MielodisplasiaMielodisplasia

CelularidadCelularidadMedular Medular ----> > DishemopoiesisDishemopoiesis

MielodisplasiaMielodisplasia

Insuficiencia Medular

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Aspectos FisiopatológicosAspectos Fisiopatológicos

�� La eritropoyesis inefectiva es consecuencia de una La eritropoyesis inefectiva es consecuencia de una compleja interacción entre progenitores y el compleja interacción entre progenitores y el

microambiente microambiente ApoptosisApoptosis (CD95)(CD95)

�� Progenitores medulares MDSProgenitores medulares MDS

-- Deficiente crecimiento de progenitores eritroides Deficiente crecimiento de progenitores eritroides multipotentes y primitivosmultipotentes y primitivos

-- Capacidad de maduración retardadaCapacidad de maduración retardada

�� -- Alteración de señal transducción frente a Alteración de señal transducción frente a estímulo con EPO.estímulo con EPO.

CitogenéticaCitogenética

5q, 20q, 7q, 11q, 12q, 13q5q, 20q, 7q, 11q, 12q, 13q

MonosomíaMonosomía 7 y 17, pérdida 7 y 17, pérdida

del Ydel Y

TrisomíasTrisomías 8,11,218,11,21

t(3;3) (q21; q26)t(3;3) (q21; q26)

t(1;7) (p11;t(1;7) (p11;p11p11))

t(5;17) (p11;t(5;17) (p11;p11p11))

t(7;17) (p11;t(7;17) (p11;p11p11))

t(5;7) (q11;p11)t(5;7) (q11;p11)

�� DeleciónDeleción parcial de un parcial de un

cromosomacromosoma

�� Pérdida de un Pérdida de un

cromosomacromosoma

�� Ganancia de cromosomaGanancia de cromosoma

�� TraslocacionesTraslocaciones

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DiseritropoiesisDiseritropoiesis

SPSP

�� MacrocitosisMacrocitosis moderadamoderada

�� NormocromíaNormocromía

�� AnisocitosisAnisocitosis

�� PoiquilocitosisPoiquilocitosis

�� Punteado Punteado basófilobasófilo

�� Células fragmentadasCélulas fragmentadas

�� Presencia de células rojas Presencia de células rojas

nucleadasnucleadas

MOMO

�� Cambios Cambios megaloblásticosmegaloblásticos

�� MultinuclearidadMultinuclearidad

�� CariorrexisCariorrexis

�� Fragmentación nuclearFragmentación nuclear

�� SideroblastosSideroblastos anilladosanillados

�� Anormalidades Anormalidades

citoplasmáticascitoplasmáticas

�� Aumento de Aumento de eritroblastoseritroblastos

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DisgranulopoiesisDisgranulopoiesis

SPSP

�� Anomalías nuclearesAnomalías nucleares

�� NeutropeniaNeutropenia

�� PseudoPseudo--PelgerPelger--HuetHuet

�� Hipo o Hipo o hipergranulaciónhipergranulación

�� Distribución irregular de la Distribución irregular de la

cromatina nuclearcromatina nuclear

�� MonocitosisMonocitosis

�� Núcleos en anillosNúcleos en anillos

MOMO

�� HiperplasiaHiperplasia

�� HipogranulaciónHipogranulación

�� Granulaciones mixtasGranulaciones mixtas

�� Aumento de la Aumento de la basofiliabasofilia

citoplasmáticacitoplasmática

�� Anomalías nuclearesAnomalías nucleares

�� Presencia de blastos con o Presencia de blastos con o

sin alteraciones nuclearessin alteraciones nucleares

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DismegacariopoiesisDismegacariopoiesis

SPSP

�� TrombocitopeniaTrombocitopenia

�� MacroplaquetasMacroplaquetas

�� Plaquetas alargadasPlaquetas alargadas

�� HipogranulaciónHipogranulación

�� HipergranulaciónHipergranulación

MOMO

�� MicromegacariocitosMicromegacariocitos

�� Formas con núcleos Formas con núcleos grandes y alargadosgrandes y alargados

�� MegacariocitosMegacariocitos pequeños pequeños con núcleos múltiples con núcleos múltiples redondeadosredondeados

�� Núcleos bilobuladosNúcleos bilobulados

�� HipogranulaciónHipogranulación

�� Número reducido de Número reducido de megacariocitosmegacariocitos

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Clasificación Clínica: FABClasificación Clínica: FAB

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Clasificación Clínica: OMSClasificación Clínica: OMS

PronósticoPronóstico

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Anemia RefractariaAnemia Refractaria

�� Anemia refractaria a la terapia Anemia refractaria a la terapia mieloestimuladoramieloestimuladora

�� Hematíes Hematíes normociticosnormociticos o o macrocíticosmacrocíticos

normocrómicosnormocrómicos, grado variable , grado variable anisocitosisanisocitosis y y

poiquilocitosispoiquilocitosis..

�� Precursores en MO disminuidos o muy Precursores en MO disminuidos o muy

aumentados.aumentados.

�� DiseritropoyesisDiseritropoyesis de ligera a moderada.de ligera a moderada.

�� Blastos < 5% sideroblastos menos del 15 %.Blastos < 5% sideroblastos menos del 15 %.

Anemia RefractariaAnemia Refractaria

�� GenéticaGenética : :

-- Diferentes anormalidades 20q Diferentes anormalidades 20q -- , t 8 y , t 8 y

anormalidades del 5 y/o 7.anormalidades del 5 y/o 7.

�� Progresión a Leucemia Aguda en el 10Progresión a Leucemia Aguda en el 10-- 15 % de 15 % de

los casos. También puede progresar a MDS + los casos. También puede progresar a MDS +

agresivo.agresivo.

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Anemia refractaria con sideroblastos en anillo Anemia refractaria con sideroblastos en anillo

(ARSA)(ARSA)

�� Neutrófilos y megacariocitos normales.Neutrófilos y megacariocitos normales.

�� CitogenéticaCitogenética :sin anormalidades específicas.:sin anormalidades específicas.

�� El 15 % evoluciona a LMA o a MDS grado El 15 % evoluciona a LMA o a MDS grado

mayor.mayor.

Anemia refractaria con exceso de Blastos Anemia refractaria con exceso de Blastos

(AREB)(AREB)

�� MDS 5MDS 5--19 % 19 % mieloblastosmieloblastos en MO, y <5 % en en MO, y <5 % en

SP.SP.

�� No hay Bastones de No hay Bastones de AuerAuer..

�� Frecuentes anormalidades en las 3 series Frecuentes anormalidades en las 3 series

mieloidesmieloides::

-- AnisocitosisAnisocitosis , , poiquilocitosispoiquilocitosis, , macrocitosismacrocitosis..

-- Plaquetas atípicas.Plaquetas atípicas.

--HiposegmentaciónHiposegmentación e e hipogranulaciónhipogranulación de Neutrófilos.de Neutrófilos.

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Anemia refractaria con exceso de Blastos Anemia refractaria con exceso de Blastos

(AREB)(AREB)

�� MO MO hipercelularhipercelular..

�� Genética +8 , Genética +8 , --5 , 5q5 , 5q-- , , --7 , 7q7 , 7q-- y 20 qy 20 q--

�� El 30 % evoluciona a LMAEl 30 % evoluciona a LMA

�� Supervivencia media de 14 mesesSupervivencia media de 14 meses

MielodisplasiaMielodisplasia

Clasificación Clasificación pronósticapronóstica internacionalinternacional

ScoreScore 00 00 1.01.0 1.51.5 2.02.0

% blastos% blastos < 5 5< 5 5--10 10 -- 1111--20 2120 21--3030

CariotipoCariotipo Bueno/ Intermedio / Malo Bueno/ Intermedio / Malo

CitopeniaCitopenia 0/1 2/30/1 2/3

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MielodisplasiaMielodisplasia

Clasificación Clasificación pronósticapronóstica internacionalinternacional

Clasificación Baja Inter 1 Inter 2 altaClasificación Baja Inter 1 Inter 2 alta

�� ScoreScore 0 0.50 0.5--1.0 1.51.0 1.5--2.0 >2.52.0 >2.5

�� Pacientes % 31 39 22 8Pacientes % 31 39 22 8

�� Intervalo a 9.4 3.3 1.1 0.2Intervalo a 9.4 3.3 1.1 0.2

Leucemia (años) Leucemia (años)

�� Mediana Mediana 5.75.7 3.5 1.2 0.43.5 1.2 0.4

sobrevida (años)sobrevida (años)

MielodisplasiaMielodisplasia: Tratamiento: Tratamiento

Terapia de

Sostén

Terapia de

Sostén

InmunosupresoresInmunosupresores Inhibidores de Inhibidores de CKsCKs

Inhibidores Inhibidores AngiogénesisAngiogénesis

Quimioterapia Bajas DosisQuimioterapia Bajas DosisQuimioterapia IntensivaQuimioterapia Intensiva

Transplante de Médula ÓseaTransplante de Médula Ósea

Inhibidores Inhibidores MetilaciónMetilación

Trióxido de ArsénicoTrióxido de Arsénico

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MielodisplasiaMielodisplasia: Tratamiento: Tratamiento

Terapia de

Sostén

Terapia de

Sostén

EritropoietinaEritropoietina

F.CrecimientoF.Crecimiento(G o GM(G o GM--CSF)CSF)

Transfusión GRTransfusión GR

Manejo InfeccionesManejo Infecciones

MielodisplasiaMielodisplasia: Tratamiento: Tratamiento

Quimioterapia Bajas DosisQuimioterapia Bajas Dosis

Citarabina (Ara-C)•Respuesta hasta 30% •Randomizado Fase III vs T. Sostén sin diferencia en SG

Melfalán•35-40% respuesta en AREB•Sobrevida 27 meses en respondedores. 6,5 meses resto

TOXICIDAD

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MielodisplasiaMielodisplasia: Tratamiento: Tratamiento

Inhibidores Inhibidores AngiogénesisAngiogénesis

Talidomida•Claro efecto demostrado en Mieloma Múltiple •Inhibe producción de TNFα (monocitos – T Helper)•2001: 15/51 (29%) Reducción de req. Transfusional•Efecto modesto o nulo en otras líneas

Lenalidomida y otros•Análogos 10 a 1,000 veces más potentes•Sobrevida 27 meses en respondedores. 6,5 meses resto

QuimioterapiaQuimioterapiaRadioterapiaRadioterapia

GG--CSFCSF GMGM--CSFCSF

Quimioterapia de Alta Dosis conQuimioterapia de Alta Dosis conRescate Rescate HematopoiéticoHematopoiético(TMO)(TMO)

Aplasia MedularAplasia MedularNeutropeniaNeutropenia InfecciónInfección

GVHGVH

RiesgoRiesgoMortalidadMortalidad

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Reconocimiento de nuevos “Reconocimiento de nuevos “TargetsTargets””

L.MieloblásticaL.Mieloblástica CD13CD13

CD117CD117 MPOMPO

CD33CD33CD33CD33

CD33CD33

CD33CD33

CD33CD33

CD33CD33

CD33CD33

MYLOTARGMYLOTARGURGURG

SnifSnif

Oncogénesis: modelo terapéutico

t(9;22)t(9;22)CrCr. . PhiladelphiaPhiladelphia

BCR/ABLBCR/ABL

TirosinaTirosina KinasaKinasa

Activación Ciclo CelularActivación Ciclo Celular

IMATINIBIMATINIB

20

Biología Molecular en Hemopatías

MicroarraysMicroarrays

DC

G

LLC

A+BA+BC+DC+D

A+BA+BC+DC+D

Resistance/suboptimal response

HIV models

OncogénesisOncogénesis: Modelo de Terapia: Modelo de Terapia

“Biológicamente Orientada”“Biológicamente Orientada”

21

Muchas GraciasMuchas Gracias