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Síndromes ParaneoplásicasElda A Botelho
Definição• Desordens neurológicas associadas a neoplasias
sistêmicas, causadas por mecanismos outros que metástases, causas metabólicas, deficiências nutricionais, infecções, coagulopatias ou efeitos colaterais do tratamento do câncer.
Mecanismos• Acomete qualquer parte do SNC (1 ou +)• Imunomediada • Metabólicos (hormônios e citocinas)
▫ PTHRP (hipercalcemia)▫ IGF 2 (hipoglicemia)▫ ADH (hiponatremia)
• Competição por substrato do SNC▫ TU carcinóides X triptofano
Anticorpos• Detectados no soro e/ou LCR• Não são patognomônicos de síndrome paraneoplásica !• Podem estar presentes em pessóas sem CA• Podem estar presentes em pessoas com CA e sem sd
paraneoplásica• Podem guiar na pesquisa do tumor oculto • Pode ser gerada a partir da erradicação de células
tumorais pelo sistema imunológico• Não indica a gravidade da neoplasia• 1 ou + anticorpos na mesma síndrome• 1 anticorpo em várias síndromes (ex: anti HU)• A ausência de anticorpos não descarta sd. Paraneoplásica!
Incidência• 3% dos pacientes com “oat cell” – SEL• 15% dos pacientes com timoma – MG• <1% em outros tipos pulmonares• 5-15% dos pacientes com discrasias sangüíneas associadas
a gamopatias monoclonais malígnas – NP paraneolplásica• >50% com mioeloma osteosclerótico desenvolvem
paraneoplásica motora grave, simétrica, com atrofia muscular e Sd. POEMS
• Pode ser precoce ou tardia
• DEFINIDA: DEFINIDA: ▫ Sd neurológica clássica + CA que evoluem (até 5 anos)▫ Sd não clássica que desaparece ou tem significativa melhora após
o tratamento do câncer SEM imunoterapia associada.▫ Sd não clássica + anticorpos característicos + CA (até 5 anos)▫ Sd neurológica (clássica ou não) + anticorpos paraneolpásicos
bem caracterizados + SEM CA.
• POSSÍVEL: POSSÍVEL: ▫ Sd clássica SEM anticorpos paraneolpásicos, SEM câncer + alto
risco de CA▫ Sd neurológica (cássica ou nã0) + anticorpos parcialmente
característicos + SEM câncer.▫ Sd não clássica +SEM anticorpos + CA (até 2 anos)
Síndromes Neurológicas Clássicas• Encefalomielite• Encefalite límbica• Degeneração cerebelar subaguda• Opsoclonia-mioclonia• Neuronopatia sensorial subaguda• Pseudobstrução gastrintestinal crônica• SEL • Dermatomiosite
Considerações diagnósticas• Dosagem de anticorpos (soro e LCR)• RM crânio• PET-FDG• PL: anticorpos anti-Tr e anticorpos X antígenos neurônios
hipocampais. ▫ Citologia negativa na ausência de impregnação meníngea na RM exclui
carcinomatose meníngea▫ Alterações inflamatórias (pleocitose, síntese intratecal de IgG, bandas
oligoclonais) confirmam a presença de alteração neurologica inflamatória ou inumomediada.
• Eletrodiagnóstico: SEL, MG• RX tórax• TC abdomen, tórax, pelve, mama• US mama, abdomen, pelve, testículo
Tratamento
Nervos periféricosNeuronopatia sensorial subagudaNeuropatia sensoriomotora crônicaNeuropatia sensoriomotora agudaNeuropatia autonômica paraneoplásicaVasculite de nervo periférico paraneoplásica
Neuropatia sensoriomotora crônica• 10-15% dos pacientes com TU sólidos• CA pulmão• 10% de causa desconhecida• 30-50% tem alterações subclínicas mostradas na ENMG▫ Neuropatia axonal (pode ter diminuição da VC– desmielinização )• Típico em doença avançada• Deficit sensoriomotor simétrico distal leve a moderado• DD: tratamento do CA, DM, alcoolismo, ↓vit B12• Anticorpo:▫ anti-gangliosídio (!)▫ anti CV2 ou CRMP5 (“oat cell”, timoma) - forma incapacitante com
resposta ruim à imunoterapia e/ou tratamento do TU• 2/3 dos pacientes melhora com o tratamento do TU
Neuropatia sensoriomotora crônica• Associação com discrasias sanguíneas
▫ 25% das gamopatias monoclonais▫ Gamopatias monoclonais: MGUS, amiloidose primária, MM,
macroglobulinemia de Waldenstrom, Sd POEM▫ Formas familiares associadas ao anti-MAG
• Fatores de risco para malignidade:▫ Perda de peso▫ Progressão da neuropatia▫ Proteína M>1g/L▫ Febre ou sudorese noturna
Neuropatia sensoriomotora crônica
• Mieloma osteolítico SEM amiloidose: ▫ <10% evolui com neuropatia não amilóide.▫ Não melhora com plasmaferese.
• Mieloma osteosclerótico + POEMS: ▫ 3% tem lesão em esqueleto axial (corpos vertebrais e ossos longos
proximais)▫ 75% tem progressão lenta com início subagudo /crônico (≠CIDP )▫ Polineuropatia+ organomegalia + endocrinopatia +ptn M +
alterações cutâneas▫ Melhora com irradiação das lesões ósseas, prednisona +/- melfalan▫ 50% Doença Castelman multicêntrica (hiperplasia angiofolicular
ligada a imunodeficiência, HIV e HVH8)
Neuropatia sensoriomotora crônica• Neuropatia amilóide:
▫ Dormência nas mãos e pés, formigamento, sensação de choque, queimação, perda da sensibilidade térmica na porção distal dos membros e sinais de disfunção autonômica.
▫ Melhora com o tratamento do tumor e transplante de medula óssea.
• Macroglobulinemia de Waldenstrom:▫ NSMCpredominantemente desmielinizante▫ Déficit sensorial nos pés, seguida de fraqueza, queda do pé, marcha
alterada e comprometimento tardio dos membros superiores▫ Anti MAG▫ Plasmaferese, IgIV e tratamento do TU podem melhorar a
progressão dos sintomas
Neuropatia sensoriomotora aguda• Linfoma Hodgkin é o câncer mais comumente associado a SGB!• CA aparece antes ou meses após a SGB• Tratamento: plasmaferese, IgIV • Resposta terapêutica semelhante aos casos sem TU
Neuropatia autonômica paraneoplásica• Acompanha outras sd paraneoplásicas (encefalomielite, neuropatia
sensorial)• Hipotermia, hipoventilação, apnéia do sono, gastroparesia, pseudo-
obstrução intestinal, arritmias cardíacas (morte subta), diaforese• “oat cell” (anti-Hu), CA pâncreas, tireóide e reto, linfoma Hodgkin,
TU carcinóide do pulmão (anti receptor de acetilcolina)• Pouca melhor com o tratamento do TU ou imunoterapia
(prednisona, micofenolato mofetil)
Vasculite de nervo periférico paraneoplásica
• Dor, fraqueza proximal e déficit sensoriomotor simétrico lembrando mononeurite múltipla,
• Biópsia: infiltrado de predomínio mononuclear em pequenas veias, sem necrose ou células malignas
• Geralmente precede a descoberta do TU.• “oat cell”, próstata, endométrio, linfoma Hodgkin e não
Hodgkin• Melhora dos sintomas com CT, ciclofosfamida e
tratamento do TU
Junção neuromuscular e músculo
Miastenia GravisSd Miastênica de Eaton-LambertDermatomiosite e polimiositeNeuromiotonia paraneoplásicaMiopatia necrozante agudaMiopatia caquética
Miastenia Gravis• Acometimento da junção neuromuscular • Autoanticorpos contra receptores de acetilcolina• 75% tem doença tímica
▫ 90% hiperplasia▫ 10% TU epitelial do timo
• Timoma: ▫ outros anticorpos contra músculo esquelético(ex: titina)▫ anti-citocina (anti IFN gama, anti IL2 – preditor tumoral)
• Outros tumores: “oat cell” , tiroide, mama, linfoma Hodgkin• Tratamento:
▫ timectomia▫ anticolinesterásico (piridostigmina)▫ CT, plasmaferese, IgIV, imunossupressores
Sd Miastênica de Eaton-Lambert• Acometimento da junção neuromuscular• 50% associada a malignidade (“oat cell” )• Anticorpos contra canais de Ca voltagem dependente• Fraqueza gradual coxo-femura a generalizada, piora caudo-
cranial, diminuição dos reflexos, disfunção autonômica, mialgia, rigidez
• Associação com degeneração cerebelar paraneolpásica• Melhora com tratamento antitumoral• Medicamentos que aumentam a concentração de
acetilcolina na membrana pós-sináptica: guanidina, 3,4-diaminopiridina
• Inibidor de acetilcolinesterase: piridostigmina• Plasmaferese, IgIV, imunossupressores
Dermatomiosite e Polimiosite• 9% dos pacientes com polimiosite descobrem TU• Aparece vários anos antes! (incidental?)• 15% dos pacientes com dermatomiosite descobrem TU até
2 anos da apresentação dos sintomas• Risco aumentado em mulheres• CA mama, pulmão, ovário, estômago e linfoma não
Hodgkin• Tratamento: IgIV, CT
Neuromiotonia paraneoplásica• Síndrome de Isaac• Rigidez muscular causada por atividade continuada das fibras
musculares• Anticorpos contra canais de potássio voltagem dependente• Isolado ou com sd paraneoplásica• Timoma, “oat cell”, linfoma de Hodgkin• Mioquimia, cãibra, pseudomiotonia, sudorese, fraqueza muscular• CK elevado• Sd Morvan: neuromiotonia + sinais do SNC (confusão mental,
esquecimento, insônia, alucinação, convulsão)• ENMG: múltiplas descargas espontâneas de 1 unidade motora de
alta freqüência a intervalos irregulares, que persiste durante o sono, anestesia geral e bloqueio proximal do nervo. Pode desaparecer com bloqueio da junção neuromuscular.
• Tratamento: plasmaferese, IgIV, fenitoína, carbamazepina, diazepan
Miopatia necrozante aguda• Raro• Simétrica, dolorosa, fraqueza predominantemente
proximal• Incapacitante em 1-3 meses• CK muito elevada• Biópsia: pouca inflamação, placas de necrose e perimisio
corado por fosfatase alcalina• CA pulmão, mama, e TGI• Melhora neurológica com o tratamento do tumor e
imunossupressores (CT, azatioprina)
Miopatia da caquexia• TN-α, IL-β, IL-6, fator indutor de proteólise• Perda de massa muscular difusa com preservação da força
muscular até fases avançadas
Cérebro e nervos cranianos• Encefalomielite
▫ Mielite▫ Encefalite límbica▫ Encefalite associada a Ma2▫ Encefalite límbica associada a receptor NMDA▫ Encefalite associada a anticorpos contra canais de potássio voltagem
dependente▫ Encefalite de tronco cerebral▫ Encefalite associada a outros anticorpos
• Degeneração cerebelar• Ataxia Opsoclonia-Mioclonia
▫ Síndrome pediátrica▫ Síndrome do adulto
• Síndromes Visuais▫ Retinopatia▫ Neuropatia óptica
Encefalomielite• Região límbica temporal, tronco cerebral, cerebelo,
medula, gânglios dorsais e SN autônomo• Infiltrado inflamatório perivascular e intersticial com
linfócitos T, gliose, nódulos neuronofágicos e perda neuronal, cels B fantasma ao redor das veias podendo estar associado infiltração de células plasmáticas.
• anti Hu (ptn ligadora de RNA nuclear dos neurônios)• “oat cell”(75%)• Os sintomas precedem o TU na maioria das vezes!• Tratamento precoce do TU estabiliza os sintomas
neurológicos e reduz a mortalidade.
Encefalomielite• Mielite: neuronopatia sensorial, anti-Hu , “oat cell”
• Encefalite límbica: ▫ Distúrbio do comportamento, problema de memória, disfunção
cognitiva e convulsão parcial complexa▫ Disfunção hipotalâmica: hipertermia, sonolência, alterações
endócrinas.▫ Sintomas neurológicos precedem o TU em dias a semanas▫ “oat cell”, testiculo (seminoma), timoma, mama, linfoma
Hodgkin▫ Anti HU e anti CRMP5 (“oat cell”)▫ EEG: lentificação ou atividade epileptiforme generalizada ou
focal, sendo máxima em região temporal▫ RM: áreas de hiperintensidade e/ou impregnação do contraste
no lobo temporal medial.▫ PET: hipermetabolismo na região temporal medial
Encefalite límbica
Encefalite límbica• Encefalite associada a Ma2:
• Sonolência diurna, paralisia do olhar vertical, oftalmoplegia externa, parkinsonismo, amiotrofia de MS
• CA testicular (germinoma)• Aumento testicular, microcalcificações, criptoquidismo• Anti Ma1: CA pulmão, ataxia, pior prognóstico!• Responde melhor ao tratamento do TU do que a EL
• Homem• <45 anos• boa resposta do TU ao tratamento• ausência de anti-Ma1• limitado ao SNC
• Encefalite límbica associada ao receptor de NMDA• Cefaléia, febre, “virose” (evolução em dias)• Ansiedade, agitação, mudança de personalidade, desinibição,
impulsividade,, alucinação, pensamento desorganizado• Insônia, esquecimento, convulsão, queda no nível de
consciência, catatonia• Discinesia orofacial, movimentos coreoatetóides, distonia,
rigidez, opistótono• Instabilidade autonômica: hipertermia, flutuação pressórica,
taquicardia, bradicardia, arritmia, hipoventilação• Alteração de linguagem, mutismo, ecolalia (no inicio ou
recuperação)• DD: doença psiquiátrica, sd neuroléptica maligna,
encefalite letárgica
Encefalite límbica
Encefalite límbica associada a receptor NMDA
• Encefalite límbica associada ao receptor de NMDA• Anticorpos contra heterômeros NR1/NR2 de NMDAR (soro e
LCR)• correlaciona com a clínica • reduz com a resposta ao tratamento
• LCR: pleocitose linfocítica, bandas olicoclonais• EEG: atividade epiléptica infreqüente, lentificação,
desorganização da atividade que não se correlaciona com os movimentos anormais
• RM: normal ou com impregnação do contraste na região cortical (cérebro, cerebelo) ou subcortical transitória no FLAIR (hipocampo, gânglios da base e substância branca)
• Teratoma ovariano, “oat cell”, linfoma Hodgkin, neuroblastoma• Melhora com o tratamento do TU e imunossupressor
Encefalite associada a anticorpos X canais de K voltagem dependente (VGKC)• Disfunção autonômica e de nervo periférico• Anormalidades do sono REM, hiponatremia, hipotermia, dor
neuropática• LCR: acelular• RM: anormalidade de sinal no lobo médio temporal• Timoma, “oat cell”• 70-80% melhora com CT, IgIV, plasmaferese
Encefalite de tronco cerebral• As alterações patológicas limitam-se ao tronco cerebral• Associada a EL, DCP, encefalomielite multifocal• Alteração de movimentos extraoculares (supra, inter ou nuclear),
opsoclonia, nistagmo, disfagia, disartria, surdez neurosensorial, perda sensorial do trigêmio, hipoventilação de origem central, vertigem
• Anti Hu: “oat cell”, mama, hipernefroma, adenocarcinoma de próstata• Anti Ma2: testículo
Degeneração cerebelar• Tontura, N+V
(súbito),instabilidade de marcha, oscilopsia, diplopia, ataxia, disartria e disfagia
• RM: impregnação do contraste na folia cerebelar (inicialmente) e atrofia cerebelar (posterior)
• PET: hipermetabolismo na área cerebelar
• LCR: alterações inflamatórias
Degeneração cerebelar paraneoplásica• LCR: alterações inflamatórias
• DCP + encefalomielite= “oat cell” 80%• extensa perda de céls. Purkinje + infiltrado inflamatório
multifocal em núcleos cerebelares
• DCP + SEL = anticorpos P/Q de canais de Ca voltagem dependente
• Anti-Yo* (cél. Purkinje tipo 1 )▫ CA mama, ovário, endométrio, trompas, adenocarcinoma ()
• Anti-Tr* (antígeno citoplasmático das cél. Purkinje) – no LCR▫ Linfoma Hodgkin
Degeneração cerebelar paraneoplásica• Anti CV2 /CRMP5 (antígeno citoplasmático de células gliais e NP)
▫ DCP, EL, encefalomielite, NP, NO▫ “oat cell”, timoma, sarcoma uterino
• Anti Ma1 (proteína restrita ao cérebro e testículo)▫ CA mama, cólon e parótida
• Anti Zic4▫ “oat cell” (anti Hu + anto CRMP5)
• Outros: PCA-2, ANNA-3, anti mGluR1, anti CARP VIII (melanoma), PCCγ
• DCP + encefalite extensa = proteína 14.3.3 no LCR (dupla banda)
• Anti -Hu* ou anti Yo => sem melhora com tratamento (TU / imuno)
• Anti -Tr ou anti CV2 => melhora com imunossupressor
Ataxia Opsoclonia-Mioclonia• Opsoclonia: movimentos sacádicos conjugados arrítmicos
espontâneos que acontecem quando se para qualquer direção e não interfere com as sácades
• Oscilopsia, mioclonia (tronco e membros), hipotonia, irritabilidade
• Infecções virais, faringite pós-estreptocócica, metabólica, metástase, hemorragia intracraniana
Ataxia Opsoclonia-Mioclonia• Adulta:
▫ Ataxia de tronco e quedas
▫ RM normal ou hiperintensidade em T2 na parte posterior da ponte e mesencéfalo
▫ “oat cell”, mama (anti Ri), bexiga, ginecológico
▫ Responde ao tratamento do TU, clonazepan, tiamina, imunossupressor,imunofixador de proteína A
• Pediátrica▫ 50% precede
neuroblastoma ▫ Gravidade flutuante com
curso prolongado▫ 60% evolui com distúrbio
de comportamento e retardo psicomotor
▫ Melhora o prognóstico▫ Pode responder ao
tratamento com glicoCT, ACTH, plasmaferese, IgIV, QT, rituximab
Síndromes visuais• Retinopatia associada ao CA (CAR)
▫ Disfunção dos cones: fotossensibilidade, escotoma central, alteração da acuidade visual e da visão para cores)
▫ Disfunção dos bastonetes: nictalopia, adaptação retardada à escuridão e escotoma periférico ou em forma de roda
▫ FO:Atenuação docalibre arteriolar▫ “oat cell” e TU ginecológicos▫ anticorpo anti-Recoverin (ptn ligadora de Ca envolvida na
transdução dos sinais dos fotoreceptores)▫ Tratamento sem efeito
Síndromes visuais• Retinopatia associada ao melanoma (MAR)
▫ Cintilação, flashes de luzes, nictalopia, perda da visão central ou paracentral
▫ Eletroretinografia: redução marcante da onda B na presença de onda escura adaptada normal
▫ Anticorpo contra células bipolares da retina (familiar)▫ Melanoma (cutâneo, coroidal, de corpo ciliar ou nevo coroidal)▫ Doença metastática
• Neurite óptica paraneoplásica(NOP)▫ encefalomielite paraneoplásica ou retinite (“oat cell”)▫ Anti CRMP5 (inespecífico?)
Medula e gânglios dorsaisMielopatia necrozanteSíndrome do neurônio motorSíndrome da pessoa rígidaNeuronopatia sensorial subaguda
Mielopatia Necrozante• Rara• Linfoma e carcinoma• Medula torácica• Deficit sensorial ascendente, disfunção esfincteriana,
paraplegia espástica ou flácida, tetraplegia• Progresso em dias a semanas• LCR: aumento de PTN, sem pleocitose• Diagnóstico definitivo post-mortem• DD: metástase leptomeníngea, infecção viral, infartos
sépticos, toxicidade da QT intratecal e RT
Síndrome do neurônio motor• Neuronopatia motora subaguda• Linfoma Hodgkin e não Hodgkin• Fraqueza e atrofia, indolor, progressiva, assimétrica,
subaguda• Sem ou pouca alteração sensorial Degeneração do corno
anterior da medula, infiltrado inflamatório variável, desmielinização e perda axonal leve em coluna posterior
• Quadro viral?• Curso clínico independente do linfoma • Ptn M na imunoeletroforese• LCR: Ptn >7gmg/dl • Suspeita: linfadenopatia, VHS aumentado, anemia, curso
atípico de doença neurológica (<40 anos, lento)• Mulher : esclerose lateral primária (mamografia)
Síndrome da pessoa rígida• Rigidez muscular progressiva• Espasmo axial desencadeado por estímulos variados• Deformidade s e fraturas• ENMG: descargas contínuas de potencial motor que melhoram com o sono e anestesia geral• CA mama, “oat cell”• Associação com EL• LCR: amphiphysin , anti GAD (sem CA, endocrinopatia)• Tratamento: benzodiazepínicos, baclofen, CT, IgIV,
imunossupressores.
Neuronopatia sensorial subaguda• Perda de sensação vibratória, posição segmentar, dor e
temperatura• Ataxia, movimentos pseudoatetóides• Agulhada e choques elétricos, surdez neurosensorial,
diminuição do paladar, hipo ou arreflexia• Progressão em semanas a meses• Precede a descoberta do TU (mama, próstata, colon,
linfoma, sarcoma uterino)• 80% “oat cell” – anti Hu, anti-CV2 antibodies • ENMG:
▫ redução ou ausência do SNEP + CMAP normal ou limítrofe▫ desnervação em pacientes com mielite▫ Velocidade de condução nervosa anormal com desmielinização
ou alteração axonal
Neuronopatia sensorial subaguda
• LCR: moderada pleocitose, ↑ptn, sintese intratecal de IgG e bandas oligoclinais
• Infiltrado mononuclear em gânglios dorsais, degeneração neuronal e proliferação de células satélites( nódulos de Nageotte)
• raizes ventrais ou dorsais e desmielinização secundária da coluna dorsal.
• Biópsia de nervo sural: desmielinização de fibras grandes
• Não responde ao tratamento
• DD: QT (cisplatin, paclitaxel, docetaxel, and vinca alkaloids)▫ Cisplatin: neuropatia de fibras
grandes comprometendo vibração e posição segmentar, preservando sensação térmica e dolorosa.
Referência (Up To Date)• Overview of paraneoplastic syndromes of the nervous
system• Paraneoplastic syndromes affecting peripheral nerve and
muscle• Paraneoplastic syndromes affecting brain and cranial
nerves• Paraneoplastic syndromes affecting the spinal cord and
dorsal root ganglia