Matematyka Starzenia – Modele Skracania TelomerówAndrzej Świerniak

Politechnika Śląska, Instytut Automatyki

30,000Genes make up

only 3% of the genome

Skracanie telomerów-matematyka starzenia

• niekompletna replikacja : polimeraza DNA porusza się w jednym

kierunku i końce 3’ nie są kopiowane

• u bakterii problemu nie ma, bo chromosomy są koliste

Hipotezy

• Eukaryota mają liniowe chromosomy, coś trzeba skorygować, bo w innym przypadku sukcesywnie by się skracały

• Idea: Trzeba dodać nadmiarowe zakończenia, które można skracać bez utraty informacji genetycznej

• Telomery są zbudowane z końcowych fragmentów ograniczonych (TRF’s), u człowieka złożonych z powtórzeń TTAGGG lub podobnych.

• Olovnikov (JTB 1974) postawił hipotezę o starzeniu się komórek: somatyczne komórki z każdym podziałem tracą telomerowe zakończenia

Blackburn (2000) Nature

Shiels et al (1999) Nature

Cloned Control

Telomery słynnej owcy

Długości telomerów

w klonowanych myszach

Telomeraza

Tromans (2000) Nature Cell Biology

Najprostszy model

Zredukowany model

),min( lki

Deterministyczny model różnicowy Mi (t ) - liczba komórek typu i, w pokoleniu t

)0()!(

~)( N

iN

i MiN

ttM

Dla dużych czasów:

Zachowanie asymptotyczne

)0(!

~)(0

N

NN

ii M

N

ttMM

Model stochastyczny

0),()( 1 jitMtM ijij

Warunek początkowy: Mij(0) = ij

)!(

)()(

ji

ttM

ji

ij

A dla: Mi(0) > 0, i  N )0()!(

)()( i

N

ji

ji

j Mji

ttM

j

j-1

j-2

...

Mij(t) - średnia liczba komórek typu j pochodzących od przodka typu i

Czas międzypodziałowy - zmienna losowa o rozkładzie wykładniczym z parametrem

Dowolny rozkład czasów międzypodziałowych

Przypadek identycznych rozkładów dla różnych typów G(t)

)()1()( * tGGji

ntM n

jinij

jest średnią liczbą komórek typu i – j w n-tej generacji

ji

n

)!(~)(

jim

ttM

ji

ji

ij

gdzie * oznacza splot, G*n jest n-krotnym splotem funkcji rozkładu, a

Dodatnie sprzężenie w modelach

1Z

)(1 tM i+

+

)(tM i

)1( tM i

iM+

+

1ix

ix

ix

Kompartm.

Model deterministyczny

wykł.

1iii

ii

iii

xxx

Mx

xxM

s

)(1 tM i+

+

)(tM i

s

)(ˆ sG)(1 tM i+

+

)(tM i

dowolny

s1

)()1()( tGGji

ntM n

jin

ij

0

)()())(( dgtftgf

)(~

sG)(, tM ii+

+

)(1, tM ii

)(~

sG+

+

ji

ji

ijs s

sMssG

sGsG

1~)(ˆ,

1

)(~

1

)(~

,1)(~

lim0

i

j

ij

i

j

ij

M

M

tF

0

1)(

i

j

ij

i

j

ij

M

jM

tE

0

1)(

Stosunek Proliferacyjny

Przeciętna długość zakończeń

0}

Inne asymptotyki(Olofsson 2000)

• Prawdopodobieństwo przeżycia komórki typu 0 wynosi p, a pozostałych - q

p = q

p < q

p > q

i

j

ij

i

j

ij

M

M

tF

0

1)(

i

j

ij

i

j

ij

M

jM

tE

0

1)(

0<p<q<1

02

pq

pq}

Uwagi końcowe

W rozważanym procesie modele miały postać liniowych nieskończenie wymiarowych układów równań, których pełna analiza jest złożona. Stosując różne metody teorii sterowania możliwe jest jednak Stosunkowo proste określenie zachowań asymptotycznych. Z wiekiem długość zakończeń telomerowych maleje, ale jest szansa , że nie do zera. Czy Szwedzi mają dłuższe telomery, czy tylko lepiej liczą asymptoty? Tak czy tak, średnio żyją dłużej niż my.