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LUCIANA FEITOSA MUNIZ
Síndrome metabólica em pacientes jovens
na pré-menopausa com lúpus eritematoso
sistêmico
Tese apresentada à Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo para obtenção do título de Doutor em Ciências Programa de Ciências Médicas Área de concentração: Processos imunes e infecciosos Orientador: Prof. Dr. Eduardo Ferreira Borba Neto
São Paulo
2015
Dados Internacionais de Catalogação na Publicação (CIP)
Preparada pela Biblioteca da Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo
©reprodução autorizada pelo autor
Muniz, Luciana Feitosa Síndrome metabólica em pacientes jovens na pré-menopausa com lúpus eritematoso sistêmico / Luciana Feitosa Muniz. -- São Paulo, 2015.
Tese(doutorado)--Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo. Programa de Ciências Médicas. Área de concentração: Processos Imunes e
Infecciosos.
Orientador: Eduardo Ferreira Borba Neto. Descritores: 1.Síndrome X metabólica 2.Lúpus eritematoso sistêmico 3.Pré-
menopausa 4.Adulto jovem 5.Cloroquina 6.Corticosteroides 7.Mulheres
USP/FM/DBD-196/15
“A menos que modifiquemos a nossa
maneira de pensar, não seremos capazes de
resolver os problemas causados pela forma
como nos acostumamos a ver o mundo.”
Albert Einstein
Dedico este trabalho à minha amada família que me ensinou o que é o
amor incondicional, demonstrado e cuidado sempre, e sem a qual eu não teria chegado até aqui.
À minha mãe Delmair (in memorian), por sonhar comigo, por ajudar-me a
buscar e realizar cada sonho, por ser minha inspiração, por ser meu maior e
melhor exemplo de mulher, lutadora e competente em tudo o que fez. Seus
ensinamentos serão para a vida toda. Meu amor e saudades serão eternos!
Ao meu pai Humberto, minha paixão e o ser humano com o coração mais lindo
que existe, homem admirável, exemplo de pai zeloso e trabalhador incansável.
Obrigada por me ensinar, diariamente, como a vida deve ser simples e leve.
Ao meu irmão Carlinhos, pelo amor genuíno e verdadeiro construído, que nos
une e fortalece, e por ser mais que um irmão: um amigo e companheiro para
toda a vida.
Ao meu irmão Júnior, por me dar apoio, mesmo que longe, e pelos meus lindos
sobrinhos.
AGRADECIMENTOS
“Não há no mundo exagero mais belo que a gratidão.” Jean de La Bruyere
Ao meu querido orientador Prof. Dr. Eduardo Ferreira Borba, pela confiança,
incentivos e ensinamentos contínuos, pelo exemplo profissional, pela paciência
em cada correção, e por fazer desta etapa um período de convivência
harmoniosa e de grande crescimento pessoal e profissional.
À Prof. Dra. Eloisa Bonfá, pelas suas contribuições tão valiosas e
fundamentais, que apenas alguém com seu conhecimento, lucidez e
entusiasmo pelo ensino e pela pesquisa pode fazer.
À Prof. Dra. Rosa Maria Pereira e ao Dr. Thiago, pela gentileza e auxílio com
os dados da pesquisa.
Ao Prof. Dr. Eduardo Freitas, pela primorosa ajuda com a análise estatística.
À Universidade de São Paulo, que me permitiu a realização de mais um sonho
e por ser uma instituição competente e que entusiasma aqueles que estão nela.
À Universidade de Brasília, minha primeira casa universitária, e todos seus
professores que me despertaram o interesse pela pesquisa e a vontade de
retribuir todo conhecimento adquirido.
Ao Cid, pelo amor e cuidado compartilhado, por vibrar tanto com cada
conquista minha, e por fazer esta etapa mais gostosa de ser vivida ao seu lado.
Às grandes amigas de residência na Reumato: Luiza, Isa, Fernanda, Renata e
Karina, pela amizade e carinho cultivados apesar do tempo e distância. Um
enorme prazer ter como amigas profissionais que tenho tanta admiração.
Às queridas amigas-irmãs Lia, Juliana, Fernanda e Camila que foram minha
pequena e grande família em São Paulo.
Aos meus amados familiares: avó Nair, tia Deise, tios, primos, cunhadas e
sobrinhos, pelo carinho que dá um toque muito especial a tudo.
À Didi, por cuidar tão bem de mim e da minha família.
Aos amigos especiais que a medicina me deu, muitos ainda tão presentes em
minha vida: da turma medicina 69 UnB (em especial, Paulinha, Flavinha, Déa,
Priscila, Leonardo, Dani, Juliano e Emmano), residência de Clínica Médica da
Santa Casa-SP (em especial, Silvana e Felipe) e da residência de Reumato do
HCFMUSP, pelos maravilhosos anos de convívio e aprendizado
compartilhados.
Às lindas amigas Flores, em especial Dani, Lorena, Marília e Luana, pelo apoio
que deixa a vida mais leve e amizade que deixa o meu dia-a-dia mais colorido.
Aos professores da Reumato-USP, pelo carinho, acolhimento e por tantos
incentivos que me deram, desde a residência até hoje.
À equipe de enfermagem do HCFMUSP e secretárias, pela disposição em
ajudar.
Às pacientes desta pesquisa, que nos permitiram estudar um pouco de si
mesmas no anseio que pudéssemos ajudá-las de alguma forma. Desejo que
este trabalho cumpra a finalidade maior de ajudar a cuidar melhor de cada
paciente com lúpus eritematoso sistêmico.
À Deus, por ter me presenteado com uma vida cheia de maravilhosos motivos
para sorrir e agradecer eternamente.
Esta tese está de acordo com as seguintes normas, em vigor no momento desta publicação:
Referências: adaptado de International Committee of Medical Journals Editors (Vancouver).
Universidade de São Paulo. Faculdade de Medicina. Serviço de Biblioteca e Documentação.
Guia de apresentação de dissertações, teses e monografias. Elaborado por Anneliese Carneiro da Cunha, Maria Julia de A. L. Freddi, Maria F. Crestana,
Marinalva de Souza Aragão, Suely Campos Cardoso, Valéria Vilhena. 3a ed. São Paulo: Divisão
de Biblioteca e Documentações; 2011.
Abreviatura dos títulos dos periódicos de acordo com List of Journals Indexed in Index Medicus.
SUMÁRIO Lista de abreviaturas e siglas
Lista de tabelas Resumo
Abstract 1 INTRODUÇÃO...............................................................................................15
1.1 Doença Cardiovascular no Lúpus Eritematoso Sistêmico …………………16
1.2 Síndrome Metabólica …………………………………………………………..18
1.2.1 Síndrome Metabólica no LES………………………………………………..19
2 OBJETIVOS...................................................................................................21
3 PACIENTES E MÉTODOS............................................................................23
3.1 População do estudo ..................................................................................24
3.2 Protocolo de estudo.....................................................................................24
3.3 Definição da Síndrome Metabólica..............................................................25
3.4 Avaliação laboratorial...................................................................................26
3.5 Análise estatística........................................................................................27
4 RESULTADOS ..............................................................................................29
4.1 LES versus controles …………...……………...............................................30
4.2 LES com e sem Síndrome Metabólica ........................................................32
4.3 Análise multivariada e propensity score .....................................................36
5 DISCUSSÃO...................................................................................................39
6 CONCLUSÕES...............................................................................................45
REFERÊNCIAS ................................................................................................47
ANEXOS............................................................................................................55
LISTA DE ABREVIATURAS E SIGLAS
LES - Lúpus Eritematoso Sistêmico
DCV - Doença cardiovascular
SM - Síndrome metabólica
TNF-α - Fator de necrose tumoral alfa
PAI-1 - Inibidor ativado de plasminogênio 1
ACR - American College of Rheumatology
CAPPesq - Comissão de Ética para Análise de Projetos de Pesquisa
SLEDAI - Systemic Lupus Erythematosus Disease Activity Index
SLICC/ACR DI - Systemic Lupus International Collaborative
Clinics/American College Rheumatology Damage Index
SCORE - Systematic Coronary Risk Evaluation
IMC - Índice de massa corporal
OMS - Organização Mundial de Saúde
JIS - Joint Interim Statement
IDF - International Diabetes Federation
NHLBI - National Heart Lung and Blood Institute
AHA - American Heart Association
Lp(a) - Lipoproteína-a
HDL - Lipoproteína de alta densidade
LDL - Lipoproteína de baixa densidade
TG - Triglicérides
HOMA-IR - Homeostasis model assessment index
RI - Resistência à insulina
VHS - Velocidade de hemossedimentação
Apo A1 - Apoliproteína A1
Apo B - Apoliproteína B
PCR - Proteína C reativa
IV - Intravenoso
DP - Desvio padrão
IC - Intervalo de confiança
RP - Razão de prevalência
SLAM-R - Systemic Lupus Activity Measure, Revised
Anti-dsDNA - Anti-DNA de cadeia dupla
LISTA DE TABELAS
Tabela 1 -
Parâmetros clínicos, demográficos e laboratoriais dos pacientes com lúpus eritematoso sistêmico (LES) e controles ....................
31
Tabela 2 - Características clínica, laboratoriais e da terapêutica dos pacientes com lúpus eritematoso sistêmico (LES) com e sem síndrome metabólica (SM)............................................................
33
Tabela 3 - Perfil metabólico dos pacientes com lúpus eritematoso sistêmico (LES) com e sem síndrome metabólica (SM)...............
35
Tabela 4 - Fatores relacionados ao lúpus eritematoso sistêmico (LES) e associados à síndrome metabólica (SM) na análise multivariada e com propensity score.................................................................
37
RESUMO
Muniz LF. Síndrome metabólica em pacientes jovens na pré-menopausa
com lúpus eritematoso sistêmico [tese]. São Paulo: Faculdade de Medicina,
Universidade de São Paulo, 2015.
Introdução: A síndrome metabólica (SM) é preditor independente de doença
cardiovascular, a principal causa de mortalidade no Lúpus Eritematoso
Sistêmico (LES). Não existem dados sobre os principais fatores associados à
SM em pacientes jovens na pré-menopausa, população mais afetada pelo LES.
Objetivo: Avaliar a prevalência da SM em mulheres jovens na pré-menopausa
com LES e identificar fatores relacionados a doença e à terapêutica que
contribuem para a SM, utilizando a análise pelo propensity score. Materiais e
Métodos: Foram avaliadas 103 pacientes com LES (critérios do American
College Rheumatology 1997) na pré-menopausa, com idade inferior a 40 anos
de idade. Foram selecionadas 35 mulheres saudáveis como controles, com
menos de 40 anos de idade, sem doenças crônicas e autoimunes. Os critérios
de exclusão foram idade inferior a 18 anos, menopausa e gravidez. Parâmetros
clínicos, laboratoriais e de terapêutica foram avaliados. A definição da SM foi
feita de acordo com os recentes critérios do Joint Interim Statement de 2009.
Análise multivariada utilizou a regressão de Poisson e a análise pelo propensity
score foi realizada para o controle das variáveis de confusão. Resultados: A
prevalência de SM foi mais elevada no grupo LES (22,3 vs. 5,7%; p=0,03),
assim como o risco cardiovascular pelo Systematic Coronary Risk Evaluation
(SCORE) (1,4 ± 0,8 vs. 1,1 ± 0,4; p=0,01). Hipertensão arterial sistêmica (42,7
vs. 2,9%; p<0,0001) e circunferência abdominal aumentada (83,5 vs. 37,1%;
p<0,0001) foram critérios da SM mais frequentes no LES, que apresentou
maiores Homeostasis Model Assessment Index (HOMA-IR) (1,8 + 0,9 vs. 1,3 +
1,0; p=0,0008). Não houve diferença significativa quanto à idade, tempo de
doença e pontuação no Systemic Lupus International Collaborative Clinics
(SLICC/ACR DI) entre os grupos LES com e sem SM. No grupo com LES com
SM, os escores do Systemic Lupus Erythematosus Disease Activity Index
(SLEDAI) foram significativamente mais elevados (5,9 ± 7,6 vs. 1,9 ± 2,7;
p=0,006), assim como atividade renal prévia (73,9 vs. 51,2%; p=0,05) e
atividade renal atual (34,8 vs. 10,0%; p=0,008), dose atual de prednisona (20
[0-60] vs. 5 [0-60]mg/dl; p=0,018) e dose cumulativa de prednisona (41,48 ±
24,7 vs. 27,81 ± 18,66g; p=0,023). A cloroquina foi menos utilizada nos
pacientes LES com SM (65,2 vs. 90,0%; p=0,008). Na análise multivariada,
apenas o uso atual de cloroquina (razão de prevalência [RP]=0,29; IC95%
0,13-0,64) e dose cumulativa de prednisona foram associados com SM
(RP=1,02; IC95% 1,01-1,04), mesmo após ajuste pelo propensity score. O uso
de cloroquina determina uma redução de 71% na prevalência de SM no LES.
Por outro lado, para cada aumento de 1g da dose cumulativa de prednisona
determina um aumento de 2% na prevalência de SM. Importante notar que o
uso da cloroquina reduziu a prevalência estimada de SM mesmo quando do
uso de corticosteroides, e este benefício foi maior quanto maior a dose
cumulativa de prednisona. Conclusão: A prevalência da SM em pacientes
jovens com LES na pré-menopausa é alta, sendo principalmente influenciada
pelas terapias com prednisona ou cloroquina. Os antimaláricos possuem um
efeito protetor sobre a prevalência da SM no LES, sendo que este benefício
compensou o efeito deletério do corticoide de maneira dose-dependente.
Descritores: síndrome X metabólica; lúpus eritematoso sistêmico; pré-
menopausa; adulto jovem; cloroquina; corticosteroide; mulheres.
ABSTRACT
Muniz LF. Metabolic syndrome in young premenopausal patients with
systemic lupus erythematosus [thesis]. São Paulo: “Faculdade de Medicina,
Universidade de São Paulo”, 2015.
Background: There are no data about the main factors associated with
metabolic syndrome (MetS) in young premenopausal systemic lupus
erythematosus (SLE) patients. Objectives: The aim of the study was to
evaluate the frequency of MetS and disease- or therapy-related factors in
premenopausal young SLE patients. Methods: 103 premenopausal SLE
patients with age less than 40 years old were selected and compared to 35
healthy premenopausal age-matched female. MetS was defined according to
the 2009 Joint Interim Statement. Results: A higher frequency of MetS (22.3 vs.
5.7%, p=0.03) was observed in SLE group. MetS-SLE patients presented higher
SLE Disease Activity Index (SLEDAI) scores (5.9 ± 7.6 vs. 1.9 ± 2.7, p=0.006),
more frequently previous (73.9 vs. 51.2%, p=0.05) and current renal disease
(34.8 vs. 10.0%, p=0.008), higher current prednisone dose (20 [0-60] vs. 5 [0-
60] mg/dl, p=0.018) and cumulative prednisone dose (41.48 + 27.81 vs. 24.7 +
18.66 g, p=0.023) than those without MetS. Chloroquine was less frequently
used in MetS-SLE patients (65.2 vs. 90.0 %, p=0.008). In multivariate analysis,
only current chloroquine use (prevalence ratio [PR]=0.29; 95% CI 0.13–0.64)
and cumulative prednisone were associated with MetS (PR=1.02; 95% CI 1.01–
1.04). Further estimated prevalence analysis identified that antimalarial use
promoted continuous decrease in the progressive MetS prevalence associated
with glucocorticoid cumulative dose. Conclusion: The prevalence of MetS in
premenopausal young adult SLE patients is high, and is mainly affected by
steroid and antimalarial therapies. Chloroquine has protective effect on the
prevalence of MetS in these patients and this benefit counteracts the
deleterious effect of glucocorticoid in a dose dependent manner.
Keywords: metabolic syndrome X; lupus erythematosus systemic;
premenopause; young adult; chloroquine; adrenal cortex hormones; women.
15
1 INTRODUÇÃO
INTRODUÇÃO
16
O Lúpus Eritematoso Sistêmico (LES) é uma doença autoimune
sistêmica caracterizada pela produção de autoanticorpos, formação e
deposição de imunocomplexos, com inflamação e dano em diversos órgãos.
Sua etiologia permanece pouco conhecida, porém sabe-se da interação entre
fatores hormonais, ambientais, genéticos e imunológicos para o surgimento da
doença. 1,2
O LES tem evolução crônica, com períodos de exacerbação e remissão.
A apresentação clínica da doença pode variar de lesões mucocutâneas e artrite
a serosite, nefrite, vasculite, sintomas constitucionais, alterações hematológicas
e diversos quadros neuropsiquiátricos. 1,2
Grupos étnicos com ascedência africana ou asiática têm maior risco de
desenvolver a doença, que pode ser mais grave do que na raça branca. A
doença é 9 a 10 vezes mais frequente em mulheres em idade fértil. A
incidência estimada em diferentes locais do mundo é de aproximadamente 1 a
22 casos para cada 100.000 pessoas por ano, e a prevalência pode variar de 7
a 160 casos para cada 100.000 pessoas. 2 No Brasil, a incidência do LES é de
8,7 casos para cada 100.000 pessoas por ano.3
Apesar da expectativa de vida dos pacientes com LES ter aumentado
nas últimas décadas, a mortalidade permanece 3 a 5 vezes maior do que a da
população geral, e está relacionada à atividade inflamatória da doença,
especialmente quando há acometimento renal e do sistema nervoso central, ao
maior risco de infecções graves e, tardiamente, às complicações da própria
doença e do tratamento. 2,4,5
1.1 Doença Cardiovascular no Lúpus Eritematoso Sistêmico
Com o aumento da sobrevida dos pacientes com LES, várias
comorbidades emergiram, sendo a doença cardiovascular (DCV) a principal
INTRODUÇÃO
17
causa de morbimortalidade e responsável por 20-30% das mortes em
pacientes com lúpus. 6,7
Estudos em pacientes com LES mostram incidência anual de 1,5% de
novo evento coronariano, com prevalência geral de 6-19%. 8,9 Comparando-se
com a população geral, pacientes com lúpus apresentam risco 5-10 vezes
maior de apresentarem novo evento coronariano, sendo que mulheres entre 35
e 44 anos apresentam risco 50 vezes maior do que a população geral de terem
infarto do miocárdio. 8,10 Acidente vascular cerebral pode ocorrer em mais de
15% dos pacientes com LES. 7
Assim, a aterosclerose precoce é uma complicação bem estabelecida do
LES.11 Vários trabalhos têm demonstrado também aterosclerose subclínica nos
pacientes com lúpus. 12 Estudos de autópsias mostraram aterosclerose
generalizada em aproximadamente 50% 13 e aterosclerose coronariana em
42% dos pacientes que fizeram uso de corticoide por pelo menos um ano. 14
A patogênese da aterosclerose precoce nos pacientes com LES é
multifatorial, envolvendo fatores de risco tradicionais, fatores específicos do
LES e inflamação crônica.8,12,15-17 Bruce e colaboradores mostraram que
mulheres lúpicas apresentam maior prevalência de hipertensão arterial,
diabetes mellitus e dislipidemia do que os controles saudáveis da mesma
idade. 18 Alguns estudos também demostraram prevalência aumentada de
outros fatores de risco tradicionais, incluindo fatores modificáveis como
tabagismo, obesidade, dislipidemia, bem como fatores não modificáveis como
idade, sexo e história familiar de eventos cardiovasculares.6 Com relação a
idade, a DCV ocorre tipicamente em mulheres acima dos 60 anos. Entretanto,
em pacientes com LES observou-se que a média de idade do primeiro evento
cardiovascular é 49 anos.10 Dessa forma, o risco cardiovascular em pacientes
com LES tende a ser maior na pré-menopausa. 6
Os fatores de risco tradicionais não justificam completamente o aumento
da DCV em pacientes com LES. Esdalie e colaboradores demonstraram risco
10 vezes maior de infarto agudo do miocárdio não fatal e risco 17 vezes maior
de morte por doença cardiovascular, mesmo após controle dos fatores de risco
INTRODUÇÃO
18
tradicionais. 19 Assim, acredita-se que fatores relacionados ao próprio LES
contribuam para o desenvolvimento da DCV. 12,15
1.2 Síndrome Metabólica
A Síndrome Metabólica (SM) é caracterizada por um grupo de fatores de
risco cardiovasculares interligados que inclui hipertensão arterial, intolerância a
glicose, dislipidemia e obesidade.20 A SM é preditor independente de
morbidade e mortalidade cardiovascular, principalmente em mulheres.21 Uma
metanálise de 21 estudos mostrou que indivíduos com SM têm maior
mortalidade por todas as causas e por DCV, bem como aumento na incidência
de DCV, incluindo doença coronariana e acidente vascular cerebral. 22
A exata prevalência na população geral depende da definição usada e
varia muito entre as diferentes populações. Sabe-se entretanto, que a
prevalência da SM está aumentando, em paralelo com o aumento da
prevalência da obesidade. 12,23
Uma dificuldade evidenciada nos trabalhos sobre SM é a falta de
uniformidade na definição. Desde 1998, ano que foi publicada a primeira
definição formal de SM pela Organização Mundial de Saúde (OMS) 24, foram
publicadas várias outras definições de SM por diferentes grupos. 25-28 Estas
definições diferem no método para avaliar a resistência a insulina, valores de
referência para obesidade (circunferência abdominal) e inclusão do tratamento
medicamentoso. Em 2009, várias instituições elaboraram um consenso para a
definição de SM: o Joint Interim Statement (JIS) of International Diabetes
Federation (IDF), National Heart Lung and Blood Institute (NHLBI), American
Heart Association (AHA), World Heart Federation, International Atherosclerosis
Society and International Association for the Study of Obesity. 29
INTRODUÇÃO
19
1.2.1 Síndrome metabólica no LES
A prevalência da SM é elevada em pacientes com LES, mas a sua
frequência varia de acordo com os critérios citados anteriormente para
definição da SM, sendo de 16% a 38,2% em diferentes populações com
lúpus.5,30,31 Entretanto, a identificação acurada da SM em pacientes com LES é
muito dificultada pela inclusão de pacientes idosos nos estudos, pois o
envelhecimento pode prevalecer sobre os fatores relacionados ao LES no
surgimento da SM.32 Além disso, a menopausa é outra variável de confusão
relevante em estudos anteriores, 5,15,16,19,30,31 pois esta condição sabidamente
aumenta a prevalência da SM. 33-36
Além dos fatores de risco cardiovasculares que compreendem a SM,
existe uma forte associação da SM com inflamação,37 com uma participação
complexa de imunomediadores e citocinas tanto na população geral quanto em
pacientes com LES. 6,15
Acredita-se que a inflamação também possa facilitar a resistência a
insulina, que têm papel importante na SM e na qual observa-se aumento de
adipocinas como fator de necrose tumoral – alfa (TNF-α), interleucina-6,
leptina, resistina, inibidor ativado de plasminogênio 1 (PAI-1) e proteínas de
fase aguda, como a proteína C reativa (PCR). 15,38 Alguns destes
imunomediadores também são encontrados em níveis elevados em pacientes
com lúpus como a leptina, interleucina-6, TNF-α, fibrinogênio e PAI-1. 15
Algumas substâncias inflamatórias estão relacionados com aumento do risco
de eventos cardiovasculares e também podem ser encontrados em níveis
aumentados na atividade lúpica como proteína C reativa, homocisteína, fixação
de imunocomplexos, ativação do sistema complemento, moléculas de adesão
intercelular e vascular I, ligante de CD-40, ácido úrico, fibrinogênio e D-dímero. 15,23,38, .
Outros fatores relacionados ao LES, como a doença renal, e fatores
relacionados à terapia imunossupressora podem influenciar a prevalência da
SM entre pacientes com lúpus. Existe alguma evidência de que a terapia com
INTRODUÇÃO
20
glicocorticóides é fator predisponente à SM, enquanto antimaláricos podem ter
um efeito protetor 5,12,36,38. No entanto, estas associações não são consistentes,
provavelmente, devido à influência da idade, da menopausa e ao viés de
indicação terapêutica de todos os estudos prévios que avaliaram SM no LES 32,38.
Assim, não existem dados sobre a prevalência e os fatores relacionados
à SM em pacientes jovens na pré-menopausa com LES, apesar deste ser o
grupo de pacientes mais frequentemente acometido pelo lúpus.
21
2 OBJETIVOS
OBJETIVOS
22
- Avaliar a prevalência da Síndrome Metabólica em mulheres jovens na
pré-menopausa com Lúpus Eritematoso Sistemico.
- Identificar fatores relacionados à doença e à terapêutica que podem
contribuir com a Síndrome Metabólica.
23
3 PACIENTES E MÉTODOS
PACIENTES E MÉTODOS
24
3.1 População do estudo
Este estudo transversal selecionou 126 pacientes consecutivos com
LES, do sexo feminino, seguidos regularmente no Ambulatório de Lúpus do
Hospital da Clínicas da Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo,
Brasil, de agosto de 2009 a julho de 2011. Dados demográficos, dados
laboratoriais, clínicos e sobre a terapêutica foram obtidos pelo mesmo
investigador (LFM) através de entrevista direta, exame físico e avaliação do
prontuário eletrônico. Todos os pacientes preencheram 4 ou mais dos critérios
revisados do American College of Rheumatology (ACR 1997) para a
classificação do LES. 39
O principal critério de inclusão foi idade inferior a 40 anos de idade. Os
critérios de exclusão foram idade inferior a 18 anos, menopausa e gravidez no
momento do estudo. Foram incluídas neste estudo 103 pacientes, pois 22
pacientes não realizaram todos os testes laboratoriais exigidos e 1 paciente
estava grávida. Trinta e cinco indivíduos saudáveis, do sexo feminino, entre 18
e 40 anos de idade, sem doenças auto-imunes, menopausa e gravidez foram
selecionados como controles durante o mesmo período.
O estudo foi aprovado pela Comissão de Ética para Análise de Projetos
de Pesquisa (CAPPesq) da Universidade de São Paulo (número 0040/10 –
Anexo A) e um termo de consentimento informado foi obtido de todos os
sujeitos da pesquisa (Anexo B).
3.2 Protocolo de estudo
Parâmetros demográficos incluíram idade e raça. Hábitos de vida como
o tabagismo atual e sedentarismo foram avaliados. O sedentarismo foi definida
pela ausência de atividade física, do tipo resistência, por pelo menos 3 horas
por semana durante pelo menos 2 meses. 27 As características clínicas
PACIENTES E MÉTODOS
25
incluíram a duração da doença (desde o diagnóstico) e a avaliação das
manifestações prévias do LES de acordo com a classificação do ACR para
LES. 39 A atividade da doença foi determinada pelo Systemic Lupus
Erythematosus Disease Activity Index (SLEDAI). 40 O dano da doença foi
avaliado pelo Systemic Lupus International Collaborative Clinics/American
College Rheumatology Damage Index (SLICC/ACR DI). 41 A avaliação de
comorbidades incluiu a presença de hipotireoidismo, fatores de risco
cardiovascular e evento cardiovascular prévio. Escore de risco cardiovascular
de Framingham 42 e do modelo Systematic Coronary Risk Evaluation (SCORE) 43 foi aplicado para estimar o risco cardiovascular em 10 anos.
O exame físico incluiu a avaliação da pressão arterial (medida duas
vezes na paciente sentada, depois de pelo menos 5 minutos de repouso), peso,
altura, índice de massa corporal (IMC, calculado pela divisão do peso em
quilogramas pelo quadrado da altura em metros - kg/m2) e circunferência
abdominal (medida na cintura, na metade do caminho entre o gradil costal e a
crista ilíaca, durante a expiração). Sobrepeso e obesidade foram definidos de
acordo com a Organização Mundial de Saúde (OMS). 44
3.3 Definição da Síndrome Metabólica
Foi utilizado o critério mais recente para a definição da SM (JIS, de
2009), já que este é um consenso de diversas instituições com o propósito de
harmonizar os critérios anteriores. 29 Segundo este critério, a SM foi definida para os pacientes com LES e
controles de acordo com a presença de três ou mais dos seguintes critérios:
(1) aumento da circunferência abdominal (para mulheres sul-
americanas): mulheres > 80 cm;
(2) aumento dos triglicérides (tratamento medicamentoso para
triglicérides elevados é indicador alternativo): > 150 mg/dl;
PACIENTES E MÉTODOS
26
(3) redução da lipoproteína de baixa densidade (HDL) (tratamento
medicamentoso para redução do colesterol HDL é indicador alternativo): <50
mg/dL (mulheres);
(4) aumento da pressão arterial (tratamento anti-hipertensivo em
pacientes com histórico de hipertensão é indicador alternativo): sistólica > 130
mmHg e/ou diastólica > 85 mmHg;
(5) elevação da glicemia em jejum (tratamento medicamentoso de
aumento de glicose é indicador alternativo): > 100 mg/dl.
3.4 Avaliação laboratorial
Todos os pacientes com LES e controles estavam em sua dieta habitual
e em jejum por pelo menos 12 horas. Amostras de sangue foram obtidas para
análise bioquímica e imunológica.
Colesterol total, lipoproteína de alta densidade (HDL), lipoproteína de
baixa densidade (LDL) e triglicérides (TG) foram medidos por
espectrofotometria em um analisador Hitachi Modular (Roche Diagnostics
GmbH, Mannheim, Alemanha). As apolipoproteínas A1 (apo A1) e B (apo B)
(Roche Diagnostics GmbH, Mannheim, Alemanha) foram medidas por
imunoturbidimetria no mesmo analisador. Lipoproteína-a plasmática [Lp(a)] foi
medida por imunoturbidimetria no analisador Integra 400 (Roche Diagnostic
Systems, Inc., Somerville, Nova Jersey, Estados Unidos). A proteína C-reativa
foi determinada no Nephelometer Analyzer II (Dade Behring Marburg GmbH,
Marburg, Alemanha).
Glicemia plasmática de jejum foi medida utilizando o método da glicose
oxidase. Os níveis de insulina foram medidos por ensaio imunofluorométrico
(mU/ml).
A avaliação da resistência à insulina (RI) foi feita pelo Homeostasis
model assessment index (HOMA-IR). O HOMA-IR foi calculado de acordo com
PACIENTES E MÉTODOS
27
as fórmulas do modelo, utilizando os valores de insulina plasmática e glicemia
de jejum. 45,46
3.5 Análise estatística
Na análise bivariada, para as variáveis contínuas (expressas em média
± desvio padrão) e que apresentavam distribuição gaussiana, a comparação
entre os grupos se deu pela utilização do teste t de Student, ou pelo teste de
Mann-Whitney para aquelas que não apresentavam distribuição gaussiana.
Para as variáveis expressas em frequência (categóricas) a comparação entre
os grupos se deu pelo uso do teste de qui-quadrado, ou pelo teste exato de
Fisher quando mais de 20 % das caselas apresentaram frequência esperada
inferior a 5. Quando necessário, o coeficiente de correlação de Pearson foi
utilizado para avaliar o grau de relacionamento linear entre duas variáveis
quantitativas.
Empregou-se um modelo multivariado e razões de prevalência com
intervalo de 95 % foram calculadas para se analisar a intensidade da
associação entre cada variável independente e a presença de síndrome
metabólica. Neste modelo, após análise bivariada inicial, as variáveis com
significância p< 0.05 com a SM foram introduzidas na equação de regressão
através do método stepwise backward. A significância da contribuição das
variáveis ao modelo foi estimada e comparada com o critério de remoção (p =
0,05). Quando um potencial preditor atingia o critério de remoção ele era
removido do modelo de regressão. O modelo era então reestimado para as
variáveis remanescentes, e o processo era então repetido até que nenhum
preditor atingisse o critério de remoção. A análise multivariada foi conduzida
empregando-se uma regressão de Poisson com variância robusta (log-linear).
Usou-se esta regressão porque ela fornece a melhor estimativa das razões de
prevalência, que por sua vez representam de forma mais significativas as
medidas de efeito para estudos transversais 47.
PACIENTES E MÉTODOS
28
A análise pelo propensity score também foi realizada para controlar os
possíveis fatores de confusão na indicação da terapia imunossupressora. 48 O
modelo do propensity score incluiu todas as variáveis que foram
potencialmente relacionadas com o resultado e foi estimado incluindo o valor
como covariável no modelo linear generalizado. 49
As análises foram realizadas utilizando SAS 9.3. A significância
estatística foi definida como p <0,05.
29
4 RESULTADOS
RESULTADOS
30
4.1 LES versus controles
A média de idade foi semelhante no grupo LES e controle e também não
houve diferença significativa em relação à raça, peso e IMC entre os grupos
(Tabela 1). A média da pressão arterial sistólica (122,3 + 14,5 vs. 103,1 + 11,9
mmHg, p<0,0001) e da pressão arterial diastólica (79,8 + 10,9 vs. 67,3 + 10,5
mmHg, p<0,0001) foram significativamente maiores no grupo LES. As
freqüências de sobrepeso (26 vs. 28,6%, p=0,77) e obesidade (15 vs. 11,4%,
p=0,78) foram semelhantes em ambos os grupos. O uso de estatina (p=0,007)
foi mais frequente em pacientes com LES. Em contraste, a prevalência de
tabagismo (12,8 vs. 2,9%, p=0,29), sedentarismo (80,4 vs. 74,3%, p=0,44),
infarto do miocárdio (sem eventos em ambos os grupos) e acidente vascular
cerebral (1,9 vs. 0%, p=1.0) foram semelhantes entre os grupos. Não foram
detectadas diferenças nas médias do escore de Framingham em ambos os
grupos, mas a média do risco SCORE foi maior no LES (Tabela 1).
A SM foi mais prevalente em pacientes com LES (22,3 vs. 5,7%, p=0,03)
(Tabela 1). Nenhum dos pacientes com LES tinha todos os cinco critérios do
JIS e apenas 1,9% não tinham nenhum critério. Hipertensão arterial e
circunferência abdominal foram critérios mais frequentes no LES do que nos
controles (p <0,0001). Diabetes não foi identificado em nenhum paciente dos
dois grupos, mas os níveis de insulina (p=0,004) e HOMA-IR (p=0,004) foram
significativamente maiores no grupo LES. Dislipidemia (p=0,024) foi mais
frequente nos pacientes com LES do que nos controles, assim como os níveis
médios de triglicérides (p <0,0001) foram mais elevados neste grupo. Quanto
às provas de atividade inflamatória, pacientes com LES tiveram níveis mais
elevados de velocidade de hemossedimentação (VHS) (p <0,001), mas
apresentaram níveis semelhantes de PCR em comparação com os controles
(Tabela 1).
RESULTADOS
31
Tabela 1 – Parâmetros clínicos, demográficos e laboratoriais dos pacientes com lupus eritematoso sistêmico (LES) e controles
Variáveis LES
(n=103)
Controles
(n=35) P
Idade (anos) 31,3 + 5,5 30,2 + 4,6 0,19
Raça negra (%) 5,8 5,7 1,0
Peso (kg) 65,5 + 14,1 60,9 + 10,3 0,09
IMC (kg/m2) 25,4 + 4,7 23,9 + 4,2 0,06
Pressão arterial sistólica (mmHg) 122,3 + 14,5 103,1 + 11,9 <0,0001
Pressão arterial diastólica (mmHg) 79,8 + 10,9 67,3 + 10,5 <0,0001
Estatinas (%) 16,5 0 0,007
Risco SCORE 1,4 ± 0,8 1,1 ± 0,4 0,01
Escore de Framingham 1,1 + 0,5 1,1 + 0,5 0,72
Critérios da SM JIS(%) 22,3 5,7 0,03
Hipertensão arterial (%) 42,7 2,9 <0,0001
Circunferência abdominal >80cm (%) 83,5 37,1 <0,0001
HDL <50 mg/dl *(%) 38,8 37,1 0,86
Triglicérides > 150mg/dl *(%) 18,5 5,7 0,07
Glicemia em jejum > 100mg/dl *(%) 4,8 2,9 1,0
Glicemia de jejum (mg/dl) 80,2 ± 10,4 74,6 ± 11,5 0,004
Insulina (µU/ml) 8,9 ± 4,3 6,8 ± 4,5 0,004
HOMA-IR 1,8 + 0,9 1,3 + 1,0 0,0008
Dislipidemia (%) 64,1 11,4 <0,0001
Colesterol total(mg/dl) 176,7 ± 44,8 191,9 ± 42,7 0,035
LDL(mg/dl) 97,9 ± 34,6 114,0 ± 29,5 0,002
HDL(mg/dl) 56,7 ± 16,5 59,8 ± 20,6 0,59
Triglicerídes (mg/dl) 111,3 ± 55,1 89,3 ± 38,2 0,024
ApoA1 (mg/dl) 151,3 ± 31,6 156,6 ± 44,9 0,80
continua
RESULTADOS
32
IMC: Índice de massa corpórea; SCORE: systematic coronary risk evaluation; SM: síndrome metabólica; JIS: joint interim statement; HDL: lipoproteína de alta densidade; HOMA-IR: homeostasis model assessment index; LDL: lipoproteína de baixa densidade; ApoA1; apoliproteína A1; ApoB: apolipoproteína B; VHS: velocidade de hemossedimentação; PCR: proteína-C reativa. Valores expressos em média ± desvio padrão (DP) ou porcentagem * Ou uso de medicação
4.2 LES com e sem Síndrome Metabólica
As características clínicas, laboratoriais e da terapêutica dos pacientes
com LES, com e sem síndrome metabólica, são apresentadas na Tabela 2. A
idade média dos pacientes foi semelhante entre os grupos (p=0,79), enquanto
o IMC foi mais elevado no grupo com SM (27,3 + 4,3 vs. 24,9 + 4,7 kg/m2;
p=0,008). Não houve diferença significativa em relação ao tempo médio de
doença e à pontuação no SLICC/ACR DI entre os grupos, mas os escores
SLEDAI foram significativamente mais elevados no grupo SM (p=0,006).
Atividade renal prévia (p=0,05) e atividade renal atual (p=0,008) foram mais
frequentes no grupo com SM, bem como a proteinúria em 24h foi mais elevada
neste grupo (p=0,008) (Tabela 2). Em contraste, a presença do anti-dsDNA
(21,7 vs. 16,3%, p=0,54), os níveis de C3 (73,0 + 42,6 vs. 85,2 + 40,9 mg/dl,
p=0,25) e de C4 (15,8 + 10,4 vs. 14,7 + 8,3 mg dl, p=0,72), e os de creatinina
(0,8 + 0,2 vs. 0,8 + 0,2 mg/dl, p=0.67) foram similares entre os grupos.
conclusão
Variáveis LES
(n=103)
Controles
(n=35) P
ApoB (mg/dl) 89,9 ± 22,9 83,2 ± 21,7 0,22
Lipoproteína (a) (mg/dl) 45,7 ± 63,6 37,2 ± 39,9 0,60
VHS (mm/h) 18,8 ± 20,0 5,5 ± 3,2 <0,0001
PCR (mg/dl) 5,6 ± 13,1 3,0 ± 2,2 0,34
RESULTADOS
33
Tabela 2 - Características clínica, laboratoriais e da terapêutica dos
pacientes com lúpus eritematoso sistêmico (LES) com e sem síndrome metabólica (SM)
IMC: Índice de massa corpórea; SLEDAI: Systemic Lupus Erythematosus Disease Activity Index; SLICC/ACR-DI: Systemic Lupus International Collaborative Clinics/American College Rheumatology Damage Index: ; IV: intravenosa. Valores expressos em média ± DP ou porcentagem.
Variáveis
Síndrome Metabólica P
Sim (n=23) Não (n=80)
Idade (anos) 31,3 + 6,3 31,4 + 5,3 0,79
Peso (kg) 68,8 + 12,2 64,5 + 14,5 0,89
IMC (kg/m2) 27,3 + 4,3 24,9 + 4,7 0,008
Duração da doença (anos) 10,6 + 5,5 9,2 + 6,0 0,23
SLEDAI 5,9 + 7,6 1,9 + 2,7 0,006
SLICC/ACR-DI 0,7 + 0,9 0,4 + 0,7 0,07
Doença renal (%) 73,9 51,2 0,05
Nefrite atual (%) 34,8 100 0,008
Proteinúria em 24h (mg) 1,4 + 2,2 0,5 + 1,0 0,008
Dose atual de prednisona (mg/d) 22,5 + 19,4 12,5 + 14,5 0,018
Dose cumulativa de prednisona (g) 41,48 + 27,81 24,76 + 18,66 0,023
Tempo de uso da prednisona (meses) 117,5 + 67,7 94,5 + 68,4 0,12
Pulso de metilprednisolona (n) 2,7 ± 3,5 1,9 ± 2,9 0,30
Uso de cloroquina atual (%) 65,2 90 0,008
Tempo de uso da cloroquina (meses) 104,5 + 71,3 91,1 + 65 0,40
Uso atual de ciclofosfamida IV (%) 17,4 3,8 0,042
RESULTADOS
34
Não houve diferença também em relação à prevalência do
hipotireoidismo (10 vs. 3,9%, p=0,27), sedentarismo (87 vs. 78,5%, p=0,55),
eventos cardiovasculares (9,1 vs. 1,3%, p=0,12), tabagismo atual (4,4 vs.
15,2%, p=0,29), ao escores médios de Framingham (1,2 ± 0,7 vs. 1,1 ± 0,4,
p=0,47) e risco SCORE (1,6 ± 0,9 vs. 1,4 ± 0,7, p=0,19) entre os grupos.
Quanto aos parâmetros inflamatórios, os pacientes com SM tiveram níveis de
VHS mais elevados (p=0,02), mas apresentaram níveis de PCR semelhantes
aos pacientes sem SM (Tabela 2).
Em relação à terapêutica, nos pacientes com LES e SM observou-se
dose de prednisona atual em doses mais elevadas (22,5 + 19,4 vs.12,5 + 14,5
mg/dl, p=0,018), assim como maior dose cumulativa de prednisona (41,48 +
27,81 vs. 24,7 + 18,66 g, p=0,023), mas não houve diferença em relação ao
tempo de corticoterapia ou uso de pulso de metilprednisolona entre os grupos.
O uso de ciclofosfamida endovenosa atual também foi mais frequente nos
pacientes com SM (17,4 vs. 3,8%; p=0,042). Já o uso da cloroquina foi mais
frequente nas pacientes com LES sem SM (90,0 vs. 65,2%; p=0,008) (Tabela
2).
Como esperado, houve maior frequência de todos os critérios de SM
(JIS) nos pacientes com LES e SM (p<0,0001) (Tabela 3). Pacientes com LES
e SM apresentaram maiores níveis de triglicerídeos (154,9 ± 53,2 vs. 98,8 ±
49,1 mg/dl; p<0,0001) e menores níveis de colesterol HDL (48,7 ± 13,2 vs. 59,0
± 16,6 mg/dl; p=0,007). Os níveis de apolipoproteína B foram maiores no grupo
com SM (93,9 ± 26,2 vs. 77,2 ± 20,6 mg/dl, p=0,0017), mas dentro dos valores
de referência para o método (Tabela 3).
RESULTADOS
35
Tabela 3 – Perfil metabólico dos pacientes com lúpus eritematoso
sistêmico (LES) com e sem síndrome metabólica (SM)
JIS: joint interim statement; HDL: lipoproteína de alta densidade; LDL: lipoproteína de baixa densidade; ApoA1; apoliproteína A1; ApoB: apolipoproteína B. Valores expressos em média ± DP ou porcentagem * Ou uso de medicação
Nas pacientes com LES, os níveis médios de glicemia de jejum (82,5 +
13,0 vs. 79,6 + 9,4 mg/dl, p=0,58), insulina (8,6 + 4,8 vs. 9,0 + 4,2 mU/ml,
p=0,75), HOMA-IR (1,8 + 1,1 vs. 1,8 + 0,8, p=0,74), e frequências de diabetes
(nenhum paciente em ambos os grupos) foram semelhantes entre os grupos
com e sem SM. Não se observou também correlação significativa do HOMA-IR
com idade (correlação de -0,08; intervalo de confiança [lC] de 95% -0,29 - 0,12;
p=0,41), IMC (correlação de 0,06; IC 95 % -0,15 - 0,27; p=0,56), uso de
prednisona atual (correlação de -0,00; IC 95 % -0,21 - 0,20; p=0,97) ou dose
cumulativa de prednisona (correlação de -0,05; IC 95 % -0,27 - 0,16; p=0,61).
Variáveis Síndrome Metabólica
P Sim (n=23) Não (n=80)
Critérios da SM (JIS)
Hipertensão arterial (%)* 87 30 <0,0001
Circunferência abdominal > 80cm (%) 100 78,7 0,011
HDL <50 mg/dl (%)* 65,2 31,3 0,003
Triglicérides > 150mg/dl (%)* 52,2 8,8 <0,0001
Glicemia em jejum > 100mg/dl (%)* 17,4 1,3 0,008
Dislipidemia (%) 95,6 55 0,0003
Colesterol total (mg/dl) 191,2 + 52,4 172,5 + 41,8 0,078
LDL (mg/dl) 111,3 + 40 94,0 + 32,1 0,06
HDL (mg/dl) 48,7 + 13,2 59 + 16,6 0,007
Triglicerídes (mg/dl) 154,9 + 53,2 98,8 + 49,1 <0,0001
Apo A1 (mg/dl) 146,3 + 33,4 152,8 + 31,1 0,39
Apo B (mg/dl) 93,9 + 26,2 77,2 + 20,6 0,0017
Lipoproteína (a) (mg/dl) 34,5 (7-145) 21 (7-486) 0,60
RESULTADOS
36
4.3 Análise multivariada e propensity score
Na análise multivariada, o uso de cloroquina atual foi negativamente
associado com SM e a dose de prednisona cumulativa foi positivamente
associada com SM no LES (Tabela 4). Pacientes com LES em uso de
cloroquina tiveram a prevalência de SM reduzida em 71%. Em contraste, a
prevalência de SM teve aumento de 2% por cada aumento de 1 g de dose de
prednisona cumulativa. No modelo multivariado que utiliza o método backward
stepwise, cada variável não significativa vai sendo eliminada, permanecendo
ao final da análise apenas as variáveis com significância estatística. Assim,
atividade renal atual, uso de ciclofosfamida, VHS, SLEDAI, proteinúria em 24h
não permaneceram significativa ao final do modelo multivariado. Além disso,
todas estas variáveis foram incluídas na análise pelo propensity score como
uma abordagem alternativa para identificar viés de confusão para indicação das
medicações. Os resultados foram muito semelhantes aos do modelo
multivariado: a razão de prevalência (RP) de SM associada com uso de
cloroquina foi de 0,30 (intervalo de confiança [lC] de 95%, 0,12 - 0,76;
p=0,0113) e com a dose de prednisona cumulativa foi de 1,02 (IC 95%: 1,0 -
1,03; p=0,0012) quando o propensity score foi incluído como co-variável no
modelo (Tabela 4).
RESULTADOS
37
Tabela 4 – Fatores relacionados ao lúpus eritematoso sistêmico (LES) e
associados à síndrome metabólica (SM) na análise multivariada e com propensity score
Variáveis
Modelo
multivariado P
Propensity
score P
RP (IC 95%) RP (IC 95%)
Uso atual de
cloroquina (%)
0,29
(0,13 – 0,64) 0,0023
0,30
(0,12 – 0,76) 0,0113
Dose cumulativa de
prednisona (g)
1.02
(1,01 – 1,04) 0,0009
1,02
(1,0 – 1,03) 0,0012
RP: razão de prevalência; IC: intervalo de confiança.
O uso da cloroquina reduziu a prevalência estimada de SM (de acordo
com o ajuste do modelo multivariado) mesmo em pacientes em uso de
corticosteroides e este benefício pareceu ser maior quanto maior a dose
cumulativa de prednisona (Figura 1). O uso do antimalárico promoveu uma
redução contínua e progressiva na prevalência estimada de SM associada com
a dose cumulativa de glicocorticoide. Por exemplo, para uma dose cumulativa
de prednisona de aproximadamente 20 g, a prevalência estimada de SM foi de
aproximadamente 34% para os que não usaram a cloroquina e de 10% para
aqueles que fizeram uso. Quando a dose cumulativa de prednisona foi de
aproximadamente 60g, a prevalência estimada de SM foi de aproximadamente
85% para os que não usaram a cloroquina, sendo reduzida para 25% naqueles
pacientes que usaram cloroquina (Figura 1).
RESULTADOS
38
Figura 1 – Prevalência estimada da síndrome metabólica (SM) de acordo
com uso de cloroquina e dose cumulativa de prednisona.
39
5 DISCUSSÃO
DISCUSSÃO
40
Este é o primeiro estudo que identificou prevalência aumentada de
síndrome metabólica nas pacientes jovens com LES na pré-menopausa e
sugere que os antimaláricos diminuem a prevalência de SM, apesar do uso de
corticosteroides.
A grande vantagem deste estudo foi a inclusão apenas de pacientes
adultas jovens com LES, uma vez que a prevalência de dislipidemia e SM
aumentam com o envelhecimento. 50 Além disso, apenas mulheres na pré-
menopausa com IMC semelhante foram incluídas (pacientes e controles), já
que a menopausa e obesidade também são fatores de risco para a síndrome
metabólica. 51
Identificamos prevalência aumentada de SM em pacientes com LES na
pré-menopausa, de acordo com a definição mais recente de SM adotada pelo
Joint Interim Statement (JIS) de 2009. 29 Neste consenso, a presença de
circunferência abdominal aumentada não é obrigatória, ao contrário da
definição anterior. 28 Apesar disso, todos os pacientes com LES e SM no
presente estudo tinham circunferência abdominal aumentada, o que poderia ser
explicada pela dose cumulativa de corticosteroide elevada usada por este
grupo de pacientes.
Estudos anteriores já haviam identificado circunferência abdominal
significativamente maior em pacientes com LES em comparação aos controles 32,52. Estes dados dão ênfase ao papel da obesidade central na patogênese da
síndrome metabólica. 32 Por outro lado, o estudo de Parker et al, que também
usou os critérios JIS para SM, não demonstrou uma associação entre
obesidade central e SM, porém a dose cumulativa de prednisona não foi
calculada. 53
No nosso estudo para o cálculo da dosagem cumulativa de prednisona
utilizou-se o banco de dados dos prontuários eletrônicos, que fornece
informações mais precisas. Apesar disso, a adesão do paciente ao tratamento
prescrito é uma possível limitação deste trabalho.
DISCUSSÃO
41
O presente estudo confirma a observação anterior de Chung et al de que
a associação de hipertensão e obesidade central foi o fenótipo mais prevalente
em pacientes com LES e SM. 54 De fato, demonstramos que hipertensão
arterial e aumento da circunferência abdominal foram componentes da
síndrome metabólica mais frequentemente encontrados em pacientes jovens
com LES na pré-menopausa do que nos controles.
A RI tem sido sugerida como um fator de risco cardiovascular
independente. 55 No presente estudo, os níveis de insulina e HOMA-IR foram
significativamente maiores nos pacientes com LES do que nos controles. Este
dado está de acordo com outros estudos que relataram maior prevalência de
RI em pacientes com LES. 38,56 A maior frequência de RI no LES pode também
ser explicada pelo uso de corticoide, uma vez que este medicamento pode ter
um papel na patogênese da RI. 56 Porém, em nosso estudo, não foi encontrada
correlação entre RI e o uso de prednisona atual ou dose cumulativa de
corticoide. Sabe-se que a RI também está associada com a presença de SM e
obesidade central. 54 No entanto, nosso estudo não detectou diferenças nos
escores de RI entre as pacientes lúpicas com e sem SM, sugerindo que a RI
não parece ter papel central no aumento da prevalência de SM nas pacientes
com LES na pré-menopausa.
Apesar da SM ser um importante fator de risco para doença
cardiovascular, não foram encontradas diferenças em relação a eventos
cardiovasculares, média do escore de Framingham e ao risco SCORE entre os
grupos com LES. Provavelmente, isto deve-se ao pequeno número de
pacientes na amostra que tiveram acidente vascular cerebral ou infarto do
miocárdio e à duração da doença (LES), relativamente curta para o surgimento
de eventos cardiovasculares, das nossas pacientes. Além disso, estudos
longitudinais seriam mais adequados para avaliar o impacto da SM na doença
cardiovascular em pacientes com lúpus.
DISCUSSÃO
42
Dislipidemia foi mais frequentemente observada no LES, apesar da
identificação de elevados níveis de colesterol total e LDL no grupo de controle,
o que pode ser explicado por uma maior proporção de pacientes com LES
usando estatinas e antimaláricos.57,58 Apesar do uso frequente de corticoide
nas pacientes com LES, sabe-se que os antimaláricos podem contrabalancear
o aumento da síntese hepática de lipoproteínas induzida pelos
corticosteroides.59
Vale ressaltar que o grupo de pacientes com LES e SM usou menos
cloroquina e que mais de 90% destes pacientes tinham dislipidemia. O perfil
lipídico mais observado neste grupo foi hipertrigliceridemia associado com
baixo níveis de HDL, que é um perfil lipídico relacionado com atividade de
doença lúpica, mesmo em pacientes sem glicocorticoides. 60,61 De fato, no
presente estudo, a pontuação no SLEDAI também foi significativamente maior
no grupo com SM. Essas alterações lipídicas também podem estar
relacionadas a outros fatores como doença renal, proteinúria e altas doses de
corticoides, 11,61,62 variáveis que também foram mais prevalentes no grupo com
LES e SM.
A inflamação e atividade de doença podem contribuir para a SM em
pacientes com lúpus. 38 Em nosso estudo, no entanto, os parâmetros
inflamatórios, as medidas de atividade de doença ou dano não foram
associados com SM em um modelo multivariado, o que está em concordância
com dois estudos anteriores, que não detectaram diferenças nas pontuações
SLEDAI entre pacientes lúpicos com e sem SM. 32,53 Porém, estudo de Negron
et al encontrou associação positiva entre o escore Systemic Lupus Activity
Measure Revised (SLAM-R) e níveis de VHS com SM. 5 Esta diferença em
relação ao nosso estudo está, possivelmente, relacionada ao fato de que o
SLAM-R inclui características subjetivas relatadas pelos pacientes e exclui
parâmetros imunológicos.
DISCUSSÃO
43
Em nosso estudo, observamos que a dose cumulativa de corticoide no
LES está claramente associada com a presença de SM, como anteriormente
demonstrado.5 De forma adicional, no presente estudo, identificamos um efeito
dose-dependente da dose cumulativa de glicocorticoide sobre a prevalência de
SM, o que não foi relatado anteriormente. Vale ressaltar que não observamos
associação entre SM e pulsoterapia com metilprednisolona. Assim, o uso de
corticoterapia oral parece ser mais relevante para a prevalência de SM em
mulheres lúpicas na pré-menopausa, provavelmente, pelo seu uso prolongado
e contínuo.
A exposição à corticoterapia 53 e doses elevadas de corticosteroides 17
foram associadas a SM em trabalhos prévios. No entanto, muitos outros
estudos não mostraram nenhuma associação entre estas variáveis e a
prevalência de SM. 30,32,38,63 A dose cumulativa de corticoide encontrada no
nosso estudo foi maior (média de 41,5 g) do que as doses cumulativas de
corticoide relatadas nesses estudos (variou de 9,24 a 23,4g), 30,32,54,63 o que,
provavelmente, contribuiu para uma discriminação mais precisa do efeito dos
corticoides na SM. É importante ressaltar que este resultado foi confirmado na
análise com o propensity score, que também não foi realizado em estudos
anteriores.
O achado mais relevante do nosso trabalho foi que os antimaláricos
tiveram um efeito protetor sobre a SM, mesmo após o ajuste pelo propensity
score. Nesta análise pelo propensity score foram incluídas as variáveis
significativas na análise bivariada: dose cumulativa de prednisona, atividade
renal atual, uso de ciclofosfamida, VHS, SLEDAI, proteinúria em 24h. Desta
forma, o efeito protetor da cloroquina na SM foi reforçado, pois manteve-se
mesmo após análise com as possíveis variáveis de confusão de indicação do
antimalárico. Esta é uma observação muito importante, pois eliminamos um
possível viés de seleção da indicação antimalárica para lúpus leve, não
avaliado em estudos anteriores. 30,32,38,63
DISCUSSÃO
44
O mecanismo subjacente para o efeito benéfico dos antimaláricos pode
estar relacionado com a melhora do perfil lipídico e da glicemia pela cloroquina
no LES, promovendo redução dos níveis de glicemia,58 aumento da
sensibilidade à insulina,46 redução da síntese de colesterol 59 e aumento da
captura de LDL.45 Além disso, o antimalárico parece reverter o aumento da
síntese hepática de lipoproteínas induzida por corticosteroides. 59,64 De fato, no
presente estudo, o uso de cloroquina reduziu a prevalência de SM mesmo em
pacientes com LES em uso de corticoide, e este benefício foi maior quanto
maior a dose cumulativa de prednisona.
45
6 CONCLUSÕES
CONCLUSÕES
46
A prevalência da SM em mulheres jovens com LES na pré-
menopausa é alta (aproximadamente 22%).
A SM no LES foi influenciada, principalmente, pelas terapias com
corticosteróides e antimaláricos, mais do que aspectos da própria
doença. A cloroquina teve um efeito protetor sobre a prevalência da SM
nestes pacientes e este benefício compensou o efeito deletério do
corticoide de maneira dose-dependente.
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ANEXOS
55
ANEXO A – Aprovação da CAPPESQ
ANEXOS
56
ANEXO B – Carta de aceite do artigo para publicação na revista Arthritis Care & Research
Decision Letter (ACR-14-0871.R1)
From: [email protected]
CC:
Subject: Arthritis Care & Research - ACR-14-0871.R1
Body: 24-Mar-2015 ACR-14-0871.R1
Dear Dr. Muniz:
We are pleased to accept for publication in Arthritis Care & Research your manuscript entitled, "Impact oftherapy on metabolic syndrome in young adult premenopausal female lupus patients: beneficial effect ofantimalarial", by Muniz, Luciana; Pereira, Rosa; Ferreira Silva, Thiago; Bonfa, Eloisa; BORBA, EDUARDO.
The journal has instituted a Recently Accepted Articles section (E-pub ahead of print), in which articlesappear online after acceptance. The revision (as it was submitted) will be used in this section so articleswill be placed online before copyediting. The article will be listed in PubMed at the time of acceptance, andat the time of final publication, the copyedited, final-published version will replace the pre-copyedited onethat was initially published on the journal Web site and placed in PubMed.
Your article cannot be published until you have signed the appropriate license agreement. Within the nextfew days you will receive an email from Wiley’s Author Services system which will ask you to log in andwill present you with the appropriate license for completion.
We have instituted an electronic process to expedite the proofing of your manuscript once it has beencopyedited. In the next several weeks, you will receive an email containing log-on information when yourproofs are ready to be viewed online.
Page charges are $70 per page. You will receive the page charge bill with your proofs. Letters to theEditor and Invited submissions are *exempt* from these charges. Page charges are waived if the primaryauthor has been a member of ARHP (Association of Rheumatology Health Professionals) for at least 3years. Please indicate this by entering "ARHP member" and your membership number on your pagecharge form.
We very much appreciate that you have chosen to publish in Arthritis Care & Research and look forwardto seeing more of your work in the future.
Sincerely,
Dr. Marian T. Hannan Editor-in-Chief Arthritis Care & Research
Date Sent: 24-Mar-2015
Arthritis Care and Research
ANEXOS
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ANEXO C – Artigo aceito para publicação na revista “Arthritis Care & Research”
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ANEXO D – Trabalho aceito para apresentação oral no congresso American College Rheumatology Meeting 2014
acr/arhp 2014 Buscar em Mail Busca na web Luciana Perfil OK Sair Início
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De:
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Monday, August 25, 2014Dear Luciana Muniz,We are pleased to inform you that the ACR/ARHP Abstract Selection Committee hasaccepted your abstract titled "Metabolic Syndrome in Young Premenopausal FemaleLupus Patients Is Mainly Influenced By Therapies" as an oral presentation at the 2014ACR/ARHP Annual Meeting, to be held in Boston, MA.The schedule for your presentation is as follows: Session Type: Oral Session Name: Systemic Lupus Erythematosus - Clinical Aspects and Treatment:Cardiovascular Disease and Pregancy Date and Session Time: Sunday, November 16, 2014; 2:30 PM - 4:00 PM Presentation Time: 2:45 PM - 3:00 PM Location: Boston Convention and Exhibition Center: 258 B Presentation Number: 864To accept or decline this invitation,* please click the link below: http://acr.confex.com/acr/2014/acr/extra/index.cgi?username=43471&password=698602&EntryType=PaperIMPORTANT: Please respond to this invitation by 9:00 AM ET on Tuesday, September 2,2014.PRESENTATION FORMAT In accordance with ACCME Standards for Commercial Support for CME and ACR policy,abstracts selected for oral or poster presentation must be free of bias. Reference to acompany or institution as part of the author information or disclosure statement as itappears in the submitted abstract is permitted in printed information - includinghandouts, brochures or products baring company or institution reference. Slide #1 mustbe your title slide and slide #2 must be your disclosure slide with the most currentinformation for you and your co-authors.Detailed instructions/guidelines for oral concurrent session presentations are availableon the ACR/ARHP annual meeting website.CO-AUTHOR COMMUNICATION As the presenting author, it is your responsibility to forward all correspondence to co-authors, including the ACCME Standards for Commercial Support which may be obtainedby clicking on the following link ACCME Standards for Commercial Support or by visitingthe ACCME website. The presenting author must adhere to these standards, includingdisclosure or be subject to corrective action as deemed appropriate by the leadership ofthe ACR.APPOINTING A CO-AUTHOR TO PRESENT YOUR ABSTRACT If you are the presenting author and have accepted an invitation to participate as aninvited speaker or moderator and a schedule conflict is identified, it is your responsibilityto appoint a co-author to present the abstract in your absence. Invited speaker andmoderator schedules cannot be changed to accommodate abstract oral or posterpresentations. The ACR will not collect alternate presenter information or make anypresenting author corrections to printed or online publications.ABSTRACT EMBARGO POLICY Accepted abstracts are made available to the public online in advance of the meetingand are published in a special online supplement of Arthritis & Rheumatology.Information contained in those abstracts may not be released until the abstracts appearonline. Academic institutions, private organizations and information contained in anabstract may issue a press release to coincide with the availability of an ACR abstract onthe ACR website. However, the ACR continues to require that information that goesbeyond that contained in the abstract (e.g., discussion of the abstract done as part ascientific presentation or presentation of additional new information that will be availableat the time of the meeting) is under embargo until 4:30 PM Eastern Time on Saturday,November 15, 2014.Violation of this policy may result in the abstract being withdrawn from the meeting andother measures deemed appropriate. Authors are responsible for notifying financial andother sponsors about this policy. Review permission policy details here >>2014 ACR/ARHP Annual Meeting abstracts will be published online on or before early-October. Presenting Authors will be notified by e-mail when the abstracts are availableonline. ACR staff will be unable to answer phone or e-mail inquiries regarding the exactabstract online publication launch date.GENERAL INFORMATION PLEASE NOTE: In rare instances, abstract presentation dates/times/locations are subjectto change. To confirm your final presentation date/time/location, please visit our websitein October to access the My Annual Meeting App which allows you to search for abstractsby keyword or author and view all educational sessions to create a personalized itineraryor refer to the session tracker, which will be distributed on site. The ACR will also sendout a final presentation confirmation email to all accepted abstract presenters a fewweeks before the meeting.2014 ACR/ARHP Annual Meeting abstracts will be published online on or before early-
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2014 ACR/ARHP Annual Meeting abstracts will be published online on or before early-October. Presenting Authors will be notified by e-mail when the abstracts are availableonline. ACR staff will be unable to answer phone or e-mail inquiries regarding the exactabstract online publication launch date.IMPORTANT: Per the 2014 Call for Abstracts guidelines, the ACR will not publish trialgroup acronyms in abstract title.Please visit our annual meeting website for more details on the abstract process. If youhave specific questions regarding your abstract, you may contact Stacey Boyd, SeniorSpecialist, Annual Meeting Abstracts, at [email protected] or 404-633-3777x804. We look forward to seeing you at this year’s annual meeting in Boston, MA!
Sincerely,
2014 ACR/ARHP Annual Meeting Planning Committee
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ANEXOS
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ANEXO E – Premiação no XXI Encontro de Reumatologia Avançada 2015