Società Italiana di Flebolinfologia a

Congresso Nazionale del trentennale Ferrara, 20-22 Ottobre 2016

“L'infiammazione al cuore della MVC: aspetti

clinici e ruolo della strategia terapeutica”

Sergio Monaco

Fisiopatologia della MVC

2

"L’eziopatogenesi della MVC ha assunto negli ultimi

anni contorni più netti e meglio definiti, le cause del

danno valvolare sono tali da considerarsi ancora

oggetto di indagine, e diverse teorie, alternative a

questa, sono state avanzate. La disfunzione valvolare

causa di reflusso, è stata per molto tempo considerata

la più accreditata causa della MVC (Bergan, 2006;

Meissner, 2007). Ma questa ipotesi è stata messa in

discussione di recente e le prove sembrano

dimostrare che la preesistente debolezza nella parete

del vaso, producendo la dilatazione determina

secondariamente l’incontinenza valvolare (Burnand,

2009; Lim, 2009)."

Danno valvolare e alterazioni strutturali

" Studi istologici ed ultrastrutturali su vene varicose

hanno evidenziato cambiamenti strutturali nella parete

venosa quali iperplasia intimale e aree di ipertrofia con

aumento del collagene contenuto nella tonaca media,

ipotrofia e riduzione di cellule muscolari lisce con

degradazione delle proteine della matrice

extracellulare, causata da una serie di enzimi

proteolitici incluse le metalloproteasi della matrice …"

Agus GB et al, CIF – L.G. Revisione 2013 Acta Phlebologica 2013; Suppl.1 Vol.14 Agosto 2013

Insufficienza valvolare

Rimodellamento Pareti e valvole

Reflusso

Ipertensione venosa

Infiammazione pareti e valvole

Alterazioni struttura valvole

Ipotonia-dilatazione vene

Fisiopatologia della MVC

3

«Attivazione dei leucociti, adesione e migrazione attraverso l'endotelio come

conseguenza di un alterato shear stress ,contribuiscono alla infiammazione e

successivo rimodellamento della parete venosa e valvole.

La riduzione dello shear stress stimola anche la produzione del fattore di crescita

tumorale -β1 (TGF-β1) da parte delle cellule endoteliali e cellule muscolari lisce attivate

(SMCs) che inducono la migrazione di SMC nell’ intima e successiva proliferazione.

I fibroblasti proliferano e sintetizzano metalloproteinasi della matrice (MMP) superando

l'effetto degli inibitori tissutali delle metalloproteinasi (TIMP). I risultati dello squilibrio

MMP /TIMP risultano nel degrado di elastina e collagene.

Ciò può contribuire allo sviluppo di segmenti venosi ipertrofici e atrofici e distruzione

valvolare visti nelle vene varicose.

Il rimodellamento della parete venosa e l’anomala distensione venosa impedisce ai

lembi valvolari la corretta chiusura determinando un conseguente reflusso. »

Danno valvolare e alterazioni strutturali

Nicolaides et al. Intern. Angiology Vol.33 – N°. 2 – April 2014

Fisiopatologia della MVC: ruolo dell’infiammazione

4

"Le sequenze causali e temporali degli eventi che si verificano durante lo sviluppo e la progressione della patologia venosa cronica non sono ancora state definite con certezza, ma è possibile che gli elementi fondamentali alla base di tutte le manifestazioni cliniche della malattia siano l’alterato pattern del flusso venoso e l’infiammazione cronica."

Bergan JJ et al. Chronic Venous Disease. N Engl J Med 2006;355:488-498.

Fisiopatologia della MVC

5

"Le cause di tali cambiamenti strutturali nella parete venosa

rimangono poco chiari, anche se gli eventi infiammatori della

parete venosa e delle valvole sono da considerarsi come

“primum movens” (Bergan, 2006). L’infiammazione potrebbe

pertanto essere la chiave di lettura del rimodellamento della

parete venosa, dell’insufficienza valvolare e della successiva

ipertensione (Raffetto, 2008; Bergan 2008)."

L’infiammazione riveste un ruolo centrale

"…Vari tipi di mediatori dell’infiammazione e fattori di

crescita vengono rilasciati, tra cui molecole di adesione

delle cellule vascolari (VCAM-1), di adesione intercellulare

(ICAM-1), fattori modificanti la crescita (TGF-b1), fattori di

crescita beta dei fibroblasti) (FGF-b1) e fattori di crescita

vascolare endoteliale (VEGF).."

"…Una volta avviato il danneggiamento valvolare venoso, tale

meccanismo si autoalimenta, aggravando l’ipertensione

venosa, e l’alterazione del flusso venoso che ne consegue è

ulteriore causa di infiammazione.."

Agus GB et al, CIF – L.G. Revisione 2013 Acta Phlebologica 2013; Suppl.1 Vol.14 Agosto 2013

Infiammazione pareti e valvole venose

Rimodellamento Pareti e valvole venose

Reflusso

Ipertensione venosa

Shear stress & infiammazione

Infiammazione pareti e valvole

Alterazione Shear-stress

Alterazione flusso (invertito o turbolento)

Stasi venosa (fatt. favorenti/ predisponenti)

Elaborato da Bergan et al Minerva Cardioangiologica 2007 -Vol.55

«Non è al momento noto che cosa dia inizio agli eventi infiammatori nelle valvole e nelle pareti venose. Un’alterazione dello shear stress potrebbe essere importante per molti motivi. ... La stasi venosa, anche in assenza di reflusso, produce regioni di shear stress basso o assente, … alterazioni strutturali ed irregolarità nelle pareti vascolari possono indurre regioni di flusso disturbato, quando non addirittura turbolento. Tutti questi eventi possono iniziare e mantenere le reazioni infiammatorie. Nel complesso, si ritiene che i processi infiammatori, che comportano l’interazione leucociti-endotelio e che sono principalmente innescati da anomalie del flusso venoso, svolgano un ruolo importante nel causare le alterazioni sfavorevoli delle valvole e delle pareti venose. L’entità e la velocità di progressione delle diverse alterazioni dipendono dall’interazione di molti fattori e questo produce una notevole variabilità nei pazienti.”

Ruolo del glicocalice

Elaborato da Bergan et al Minerva Cardioangiologica 2007 -Vol.55

«Diversi aspetti del processo infiammatorio includono elementi di feedback positivo o di amplificazione. Per esempio, è altamente probabile che il glicocalice endoteliale eserciti una profonda influenza sull’effetto dello shear stress sulle cellule endoteliali. Quasi tutto lo stress meccanico causato dal flusso luminale viene infatti trasferito al glicocalice; lo shear stress esercitato sulla superficie della cellula endoteliale è dunque estremamente piccolo. Il glicocalice potrebbe mascherare le molecole di adesione cellulare e prevenire l’adesione dei leucociti. Tuttavia, l’infiammazione può determinare la rottura o il danneggiamento del glicocalice, che a sua volta può alterare le risposte allo shear stress e promuovere l’ulteriore adesione dei leucociti.

Il glicocalice è una glicoproteina-polisaccaride di rivestimento che circonda le membrane cellulari (di alcuni batteri, epiteli ed altre cellule). Nell’endotelio vascolare si trova sulla superficie apicale delle cellule che rivestono il lume della vasta gamma di letti microvascolari (capillari) e macrovascolari (arterie e vene). Il glicocalice consiste anche di una vasta gamma di enzimi e proteine che regolano l’omeostasi di plasma e parete.

Interazione leucocita-endotelio

Varie condizioni possono determinare una stasi venosa.

La stasi determina un flusso venoso anomalo con aumento pressorio all’interno del vaso ed anche una risposta infiammatoria a cascata mediata dai leucociti.

I leucociti e le cellule endoteliali della parete venosa interagiscono attraverso la presenza sulle loro superfici di diverse molecole di adesione.

Un circolo vizioso

I leucociti, attivati nel processo infiammatorio,

aderiscono alla parete venosa e in particolar modo,

sembrano accumularsi a livello delle valvole venose.

Un circolo vizioso

In seguito i leucociti infiltrano la parete

venosa e cominciano a liberare

mediatori dell’infiammazione ed enzimi

proteolitici che danneggiano

irreparabilmente le valvole rendendole

incontinenti.

Effetti dello shear stress sui disturbi dell’endotelio vascolare

Adattato da Traub O et al. Arterioscler Thromb Vasc Biol 1998; 18: 677-685.

Pressione Venosa Normale

Antitrombotico Antimigrazione leucocitaria

Antiapoptotico

laminare

Endotelio

Media: Cellule muscolari lisce Antiproliferativo

Quando la pressione venosa è normale lo Shear stress è laminare: le vene e le valvole sono sane e non è presente né infiammazione, né reflusso

Effetti dello shear stress sui disturbi dell’endotelio vascolare

Adattato da Traub O et al. Arterioscler Thromb Vasc Biol 1998; 18: 677-685.

Pressione Venosa Elevata

Shear stress lento, flusso turbolento Protrombotico Promigrazione leucocitaria

Proapoptotico

Proliferativo

Endotelio

Media: Cellule

muscolari lisce

Quando la pressione venosa è ELEVATA, lo Shear stress è TURBOLENTO: si attivano meccanismi di difesa che provocano l’inizio del processo infiammatorio che porta a danno della funzione e della struttura delle vene e delle valvole.

Circolo vizioso

Stasi venosa (indipendentemente dalla causa)

Alterazione emodinamica

Infiammazione Cronica di pareti e valvole venose

Rimodellamento di valvole e vene

Insufficienza valvolare Reflusso

Ipertensione cronica

Ipertensione venosa

Interazione leucocita-endotelio

Un circolo vizioso

L’interazione leucocita-endotelio è il cuore della malattia

Edema

Macrocircolazione Microcircolazione

Calore

Ipossia e cambiamenti nello shear stress

Deficit ormonale o genetico

Lunga permanenza in posizione eretta Deficit della pompa plantare

Attivazione cellule endoteliali

Adesione e migrazione dei leucociti nella parete venosa/capillari

Infiammazione e rimodellamento

REFLUSSO ULCERE VENOSE

Pressione venosa in stazione eretta a riposo

(>90 mm Hg)

VENE VARICOSE

Dolore

Perdita di elasticità venosa

DANNO VALVOLARE

SINTOMI E EDEMA

Permeabilità capillare

Malattia Venosa Cronica

Adattamento da A.N. Nicolaides. Angiology. 2003;54(Suppl 1):33-44.

CLASSIFICAZIONE

Modalità standardizzata di

valutazione delle flebopatie

croniche che tiene conto della

maggior parte dei sintomi e dei

segni della patologia

Eziologia

Clinica

A

E

C

P Fisiopatologia

Anatomia

International Consensus Committee on Chronic Venous Disease: Reporting

standards in venous disease. J Vasc Surg, 1995;

CLASSIFICAZIONE CEAP C Clinica (grado 0-6)

Classe 0 = assenza di segni di malattia venosa

Classe 1 = teleangectasie o vene reticolari

Classe 2 = vene varicose

Classe 3 = edema

Classe 4 = pigmentazione, eczema, ipodermite, atrofia bianca

4a = pigmentazione, eczema

4b = ipodermite, atrofia bianca

Classe 5 = cl 4+ ulcere cicatrizzate

Classe 6 = cl 4+ ulcere in fase attiva

A per asintomatico e S per sintomatico

CLASSIFICAZIONE CEAP

E Etiologia

Ec: congenita

Ep: primitiva (da cause non identificabili)

Es: secondaria (post-trombotiche post-traumatiche)

A Anatomia As: per il circolo superficiale (1-5)

Ad: per il profondo (6-16)

Ap: per le perforanti (17-18)

P Fisiopatologia Pr: reflusso

Po: ostruzione

Pr+o: reflusso + ostruzione

1 Teleangectasie

2 al disopra ginoc.

3 al di sotto ginoc.

4 safena esterna

5 distretti non saf.

CLASSIFICAZIONE CEAP

punteggio anatomico:

numero dei segmenti affetti:

1 punto per ogni segmento affetto

Punteggio di severità della disfunzione venosa

CLASSIFICAZIONE CEAP

claudicatio 0 = assente

venosa 1 = moderato

2 = invalidante

edema 0 = assente

1 = moderato

2 = importante

Pigmen- 0 = assente

tazione 1 = moderato

2 = importante

ipodermite 0 = assente

1 = localizzata

2 = estesa

dolore 0 = assente

1 = moderato, non necessita trattamento

2 = severo. Necessita di analgesici

punteggio clinico: sintomi e segni obiettivi

CLASSIFICAZIONE CEAP

Ulcere 0 = assente

(dimensioni) 1 = > a 2 cm

2 = < a 2 cm

Ulcere 0 = assente

(durata) 1 = da meno di 3 mesi

2 = da più di 3 mesi

Ulcere 0 = assente

(numero) 1 = unica

2 = multipla

Ulcere 0 = non recidive

(recidive) 1 = una solo ulcera nel tempo

2 = recidiva dopo cicatrizzazione

CLASSIFICAZIONE CEAP

Punteggio di invalidità

0 = asintomatico

1 = sintomatico ma può condurre una vita normale senza compressione

2 = possibilità di lavoro 8 ore al giorno solo con la compressione

3 = incapacità di lavorare anche con la compressione

CLASSIFICAZIONE CEAP

Paziente con varicosi primitiva della safena esterna

con presenza di reflusso

Punteggio anatomico 1

Punteggio di invalidità 1

Punteggio clinico 2

Cs2 – Ep – As4 – Pr

Gli obiettivi terapeutici per il trattamento dell’ IVC

Inibizione dei due processi

Riduzione delle molecole di attivazione in circolo

Proteggere la parete venosa e le valvole venose

Alterazioni del macro e microcircolo

Infiammazione e attivazione dei leucociti

Rimodellamento della parete venosa e delle valvole venose

REFLUSSO

IPERTENSIONE

Sintomi e Segni

Obiettivi

- migliorare l’omeostasi microcircolatoria

- aumentare il tono venoso

- aumentare il drenaggio linfatico

- migliorare l’emoreologia

- ridurre la filtrazione

- potenziare la fibrinolisi

- antagonizzare l’effetto delle

sostanze nocive liberatesi

favorire la granulazione.

La terapia farmacologica della IVC e dell’ulcera venosa

Controllo della

comorbilità

Controllo

dell’infezione

Terapia del

Dolore

International Angiology 2008

FARMACI VENOATTIVI: meccanismi d’azione a confronto

TONO VENOSO

MICROCIRCOLO

SISTEMA

LINFATICO

INFIAMMAZIONE

Idrossietil-

rutoside

Blocca

l’inattivazione

della

Noradrenalina

Aumenta la

resistenza

capillare

Riduce la

Filtrazione

Capillare

Rusco

Estratti

Agonisti dei

recettori

adrenergici a1

Aumenta la

resistenza

capillare

Riduce la

Filtrazione

Capillare

Escina

Aumenta la

resistenza

capillare

Riduce la

Filtrazione

Capillare

Pro

antocianidine

Aumenta la

resistenza

capillare

Riduce la

Filtrazione

Capillare

Ca Dobesilato

Aumenta la

resistenza

capillare

Riduce la

Filtrazione

Capillare

Aumenta il

drenaggio

linfatico

Cumarina

Aumenta la

resistenza

capillare

Riduce la

Filtrazione

Capillare

Da solo o con

rutina aumenta

il flusso linfatico

Frazione

Flavonoica

Purificata

Micronizzata

Prolunga

l’azione della

Noradrenalina

Aumenta la

resistenza

capillare

Riduce la

filtrazione

capillare

Migliora il

flusso linfatico

Aumenta il

numero di vasi

linfatici

Solo FFPM

mostra attività

anti-

infiammatoria

Apollonio A. et al, Frazione flavonoica purificata micronizzata: una review Minerva Cardionagiol 2012; 60 (3 suppl 1): 1-19

PRINCIPIO ATTIVO

Frazione flavonoica purificata, micronizzata costituita da:

500 mg

diosmina 450 mg 90%

flavonoidi espressi in esperidina esperidina isoroifolina linarina diosmetina

50 mg 10%

FRAZIONE FLAVONOICA PURIFICATA MICRONIZZATA (FFPM)

COMPOSIZIONE

Barriera

intestinale

La micronizzazione permette un DOPPIO assorbimento intestinale

rispetto alla diosmina non micronizzata

ASSORBIMENTO 57,9% 32,7%

P=0,0004

Apollonio A. et al, Frazione flavonoica purificata micronizzata: una review Minerva Cardionagiol 2012; 60 (3 suppl 1): 1-19 Lyseng KA et al, Micronised purified flavonoid fraction: a review of its use in chronic venous insufficiency, venous ulcers and haemorrhoids Drugs 2003; 63(1):71-100

FARMACI VENO-ATTIVI: Frazione Flavonoica Purificata Micronizzata

Venous leg ulcer: a meta-analysis of adjunctive therapy with micronized purified flavonoid

fraction. Coleridge-Smith P, Lok C, Ramelet AA Eur J Vasc Endovasc Surg. 2005 Aug;30(2):198-208.

0

10

20

30

40

50

60

70

2 months 4 months 6 momths

no MPFF

MPFF

***

*

**

% u

lcer

healing

Metanalisi di 5 studi prospettici randomizzati: 723 pz

Compression/local care + MPFF vs compression/local care +

placebo or compression/local care alone

riduce la formazione di ematomi post-operatori

e ne accelera il riassorbimento.

EFFICACIA IN ASSOCIAZIONE ALLA CHIRURUGIA

Giorno 7 Giorno 14 Giorno 30

Punteggio

dell’ematoma EMATOMA POST-STRIPPING DI SAFENA

Controllo

p<0.05

Pokrovsky AV et al, Systemic therapy of trophic venous ulcers. Results from micronized diosmin trial Angiol Sosud Khir. 2002; 8(4):47-53. Apollonio A. et al, Frazione flavonoica purificata micronizzata: una review Minerva Cardionagiol 2012; 60 (3 suppl 1): 1-19

Mat

eria

le f

orm

ativ

o ad

esc

lusi

vo u

so in

tern

o

FFPM

FARMACI VENOATTIVI: raccomandazioni d’uso & EBM

INDICATION VENOACTIVE DRUG QUALITY OF EVIDENCE

GRADE

RELIEF OF SYMPTOMS associated with CVD in patients in CEAP classes C0s to C6s and those with CVD-RELEATED EDEMA (CEAP class C3)

MPFF Strong 1B

Simple diosmins Weak 2C

Rutosides (O-betahydroxyethyl)

Weak 2B

Calcium dobesilate

Weak 2B

HCSE Weak 2B

Ruscus extracts Weak 2B

Gingko biloba Weak 2C

Other VADs Weak 2C

HEALING OF PRIMARY VENOUS ULCER (CEAP class C6) as an adjunct to compressive and local therapy

MPFF Strong 1B

Nicolaides A, Perrin M. The updated guidelines held in Cyprus on ‘The management of chronic venous disorders of the lower limbs’ and the place of venoactive drugs. Presented at the Union

Internationale de Phlébologie Congress; September 8-13, 2013; Boston, USA

Indicazione Farmaco veno-attivo Raccomandazione d’uso

Grado

RIDUZIONE DEI SINTOMI associati a malattia venosa cronica nei pazienti in classe CEAP da C0s a C6s E RIDUZIONE DELL’EDEMA VENOSO nei pazienti in classe CEAP C3

MPFF Forte 1B

Diosmine non micronizzate o sintetiche

Debole 2C

Rutosidi (O-beta idrossi etil)

Debole 2B

Estratti da foglie di vite rossa (Vitis vinifera)

Debole 2B

Calcio Dobesilato Debole 2B

Estratti di semi di ippocastano

Debole 2B

Estratti di Ruscus Debole 2B

Gingko biloba Debole 2C

Altri farmaci veno-attivi

Debole 2C

GUARIGIONE DELLE ULCERE PRIMARIE (classe CEAP C6) in aggiunta a terapia compressiva e locale MPFF Forte 1B

FARMACI VENO-ATTIVI: Raccomandazioni d’uso Linee Guida Internazionali 2014

Nicolaides A et al Management of Chronic Venous Disorders of the lower Limbs – Guidelines According to Scientific Evidence Int Angiol April 2014

Eberhardt R, Raffetto J. Circulation 2005;111:2398-2409

FARMACI VENOATTIVI

NECESSITÀ

DELLA TERAPIA A

LUNGO TERMINE