Soll man die euthyreote Autoimmunthyreopathie Hashimoto ... · dieselben an ihre Kinder und erhöhen somit für ihre Nachkommen das Risiko an einer Autoimmunthyreoiditis zu erkranken

Soll man die euthyreote Autoimmunthyreopathie Hashimoto bei

Kindern und Jugendlichen mit L-Thyroxin behandeln?

Ergebnisse einer randomisierten Untersuchung

Klinik für Kinder und Jugendliche der Medizinischen Fakultät

der Friedrich-Alexander-Universität Erlangen-Nürnberg

zur Erlangung des Doktorgrades Dr. med.

vorgelegt von

Johanna Magh aus Münster

2

Als Dissertation genehmigt

von der Medizinischen Fakultät

der Friedrich-Alexander-Universität Erlangen-Nürnberg

Tag der mündlichen Prüfung: 10. April 2015

Vorsitzender des Promotionsorgans:

Prof. Dr. med. Dr. h.c. Jürgen Schüttler

Gutachter/in: Prof. Dr. med. Helmuth-Günther Dörr

Prof. Dr. med. Dr. h.c. Wolfgang Rascher

3

Meiner Familie gewidmet

4

Inhaltsverzeichnis

1 Zusammenfassung 6

Summary 9

2 Einleitung 12

2.1 Hashimoto Thyreoiditis bei Kindern 12

2.1.1 Grundlagen 12

2.1.2 Pathogenese 13

2.1.3 Symptome und Verlauf 13

2.1.4 Diagnostik 14

2.1.5 Therapie 15

2.2 Multizentrische Studie zum Einfluss der L-Thyroxintherapie bei

euthyreoter Hashimoto-Thyreoiditis. 18

2.3 Fragestellung der vorliegenden Arbeit 21

3 Patienten und Methoden 21

3.1 Patienten 21

3.2 Methoden 22

3.3 Statistik 23

4 Ergebnisse 24

4.1 Allgemeine Daten 24

5

4.2 Schilddrüsenvolumen ............................................................................................ 28

4.3 Antikörper-Titer (TPO-AK und TG-AK) ............................................................. 32

4.4 Schilddrüsenhormone ............................................................................................. 33

4.5 Auxologische und metabolische Parameter ............................................................ 36

4.5.1 Körpergröße, Gewicht und BMI 36

4.5.2 Blutdruck, Herzfrequenz 37

4.5.3 Fettstoffwechsel 38

5 Diskussion 39

6 Literaturverzeichnis 43

7 Verzeichnis der Abbildungen und Tabellen 47

8 Danksagung 49

9 Lebenslauf 50

6

1. ZUSAMMENFASSUNG

1.1 Hintergrund

Die Hashimoto-Thyreoiditis ist eine der häufigsten Autoimmunerkrankungen im Kindes-

und Jugendalter. Für die Behandlung von euthyreoten Kindern mit Hashimoto-

Thyreoiditis gibt es bisher keine eindeutige Empfehlung. Die Frage, ob sich eine

prophylaktische Gabe von L-Thyroxin (L-T4) bei euthyreoten Kindern mit Hashimoto-

Thyreoiditis positiv auf die Entwicklung der Erkrankung auswirkt, wird kontrovers

diskutiert.

1.2 Zielsetzung

Ziel der vorliegenden Arbeit war es, die Ergebnisse von euthyreoten Kindern und

Jugendlichen zu analysieren. Die Daten wurden im Rahmen einer multizentrischen

randomisierten Studie bei Kindern und Jugendlichen mit Hashimoto-Thyreoiditis erhoben.

Die euthyreoten Patienten wurden randomisiert auf zwei Gruppen aufgeteilt, wobei die

Patienten in Gruppe 1 nicht behandelt und die Patienten in Gruppe 2 mit L-Thyroxin

behandelt wurden. Im Vergleich beider Gruppen sollten vor allem Fragen hinsichtlich der

Wirkung der Therapie mit L-T4 auf das Schilddrüsenvolumen, die Antikörper, die

Blutfette und andere Stoffwechselparameter beantwortet werden.

1.3 Patienten und Methoden

Insgesamt konnten 59 Kinder mit euthyreoter Stoffwechsellage zunächst in zwei Gruppen

randomisiert werden: Gruppe 1 ohne L-T4 (n = 34) und Gruppe 2 mit L-T4 (n=25). In der

Kontrollgruppe (Gruppe 1) wurden im Verlauf der Studie 13 Patienten hypothyreot, mit

LT4 behandelt und daher aus der Gruppe genommen. Somit konnten wir letzthin die Daten

von 46 euthyreoten Patienten (38 Mädchen und 8 Jungen) mit der Diagnose Hashimoto

Thyreoiditis über einen Zeitraum von 3 Jahren auswerten. Die Patienten wurden

hinsichtlich verschiedener festgelegter Parameter (Körpergröße, Körpergewicht,

Tannerstadium, Blutdruck, Herzfrequenz, spezifische Schilddrüsenantikörper wie TG-AK,

7

TPO-AK, Schilddrüsengröße, TSH, fT4, Cholesterin, Triglyceride, HDL-Cholesterin)

halbjährlich untersucht.

1.4. Ergebnisse

Die wichtigsten klinischen Daten der Patienten (MW ± SD) zu Beginn der Studie sind in

der nachfolgenden Tabelle dargestellt. Wie man der Tabelle entnehmen kann,

unterschieden sich die untersuchten Parameter zwischen den beiden Gruppen nicht

signifikant voneinander.

Kontrollgruppe

n = 21

17 w, 4 m

Therapiegruppe

n = 25

21 w, 4 m

Alter (Jahre) 13.5 ± 1.7 11.8 ± 2.3

L-T4 Dosis (µg/d) 67.5 ± 21.6

TSH (mU/l) 2.5 ± 1.2 3.0 ± 1.3

freies T4 (pg/ml) 13.6 ± 2.8 12.4 ± 2.2

TPO-AK (U/ml) 912 ± 691 825 ± 1015

TG-AK (U/ml) 239 ± 430 545 ± 788

Gesamt-SD-Vol (ml) 11.4 ± 5.4 11.3 ± 6.6

SD-Vol SDS nach KIGGS 1.6 ± 1.9 1.9 ± 2.1

BMI (kg/m2) 20.2 ± 3.7 19.0 ± 3.1

BMI-SDS 0.2 ± 1.1 0.2 ± 0.9

Im Verlauf der Studie zeigten die euthyreoten Patienten, die mit L-T4 behandelt wurden,

weder eine signifikante Reduktion des Schilddrüsenvolumens noch war ein Unterschied in

der Veränderung des Schilddrüsenvolumens gegenüber der nicht behandelten Gruppe

festzustellen. Nach beginn der Therapie kam es initial zu einem Anstieg der fT4-

Konzentrationen und zu einem Abfall der TSH-Spiegel. Eine signifikante Reduktion der

Antikörper-Titer konnte nicht erzielt werden. Die Therapie mit L-T4 hatte keinen Einfluss

auf die anderen Parameter wie z.B. Körperhöhe, Körpergewicht, BMI, Blutdruck oder

Blutfette.

8

1.5 Schlussfolgerungen

Zusammenfassend zeigen die Daten der vorliegenden Studie, dass die prophylaktische

Behandlung einer Hashimoto-Thyreoiditis von Kindern und Jugendlichen mit L-Thyroxin

bei euthyreoter Stoffwechsellage keine Vorteile hat in Bezug auf Schilddrüsenvolumen,

Antikörpertiter, Schilddrüsenhormone, Körpergröße und Gewicht, Blutdruck und

Fettstoffwechsel.

9

1. Summary

1.1 Background

Hashimoto‘s thyroiditis is one of the most common autoimmune diseases in childhood and

adolescence. At the time of diagnosis, children and adolescents with HT may be

asymptomatic, and the main reasons for referral are goiter and/or hypothyroid symptoms.

There is no clear-cut recommendation for the treatment of euthyroid children with

Hashimoto’s thyroiditis. The question as to whether prophylactic administration of L-T4 in

euthyroid children with Hashimoto’s thyroiditis has a positive effect on the development of

the disease has been discussed controversially.

1.2 Objective

The objective of this study was to analyse the results collected from a group of euthyroid

children within the scope of a multicentre study on children and adolescents with

Hashimoto’s thyroiditis. The euthyroid patients were randomized in two groups: Group 1:

not treated; Group 2: treated with L-Thyroxine (L-T4). By comparing both groups we

aimed to study the effects of L-T4 on thyroid volume, thyroid antibodies, blood lipids, and

auxological parameters.

1.3 Patients and methods

59 euthyroid children with Hashimoto´s thyroiditis were randomized in two groups: group

1 without treatment (n = 34) und group 2 with L-T4 treatment (n=25). During the course of

the study, 13 patients of the control group became hypothyroid and were treated with L-T4.

Thus, only 21 patients remained in the control group. Finally, we could analyse the data of

46 euthyroid patients (38 females, 8 males) with Hashimoto´s thyroiditis. Both groups

were examined semi-annually for 3 years in regards to various defined parameters (body

height, body weight, Tanner stages, blood pressure, heart rate, specific thyroid antibodies

such as TG-Ab, TPO-Ab, size of the thyroid gland, TSH, fT4, cholesterol, triglycerides,

10

HDL cholesterol). The children came from six pediatric endocrinology centres in Southern

Germany.

1.4. Results

The most important auxological and clinical data of the patients (mean ± SD) at the

beginning of the study are shown in the following table. There was no difference between

both groups at the start of the study. Taking the study population of the KiGGS Study as a

reference for the thyroid gland volumes, children who were treated with L-T4 showed no

reduction in the volume of the thyroid gland. Additionally there was no difference between

both groups. At start of the study, both thyroid antibodies (TPO, TG) were elevated, but

during the course of the disease there was no significant reduction of antibodies neither in

the children without nor in those children with L-T4 treatment. The prophylactic therapy

with L-T4 had no effects on body height, body weight, BMI, blood pressure and blood

lipids.

1.6 Conclusions

The present study analysed the benefit and effects of prophylactic L-T4 treatment in

euthyroid children with Hashimoto’s thyroiditis in a 3-year surveillance study. Our data

show no benefit of L-T4 treatment of euthyroid children with Hashimoto’s thyroiditis.

11

Group 1: controls

n = 21

17 w, 4 m

Group 2: L-T4

n = 25

21 w, 4 m

Chron. Age (years) 13.5 ± 1.7 11.8 ± 2.3

L-T4 dosage (µg/d) 67.5 ± 21.6

TSH (mU/l) 2.5 ± 1.2 3.0 ± 1.3

fT4 (pg/ml) 13.6 ± 2.8 12.4 ± 2.2

TPO-AB (U/ml) 912 ± 691 825 ± 1015

TG-AB (U/ml) 239 ± 430 545 ± 788

Total thyroid volume (ml) 11.4 ± 5.4 11.3 ± 6.6

Thyroid -vol SDS (KIGGS) 1.6 ± 1.9 1.9 ± 2.1

BMI (kg/m2) 20.2 ± 3.7 19.0 ± 3.1

BMI-SDS 0.2 ± 1.1 0.2 ± 0.9

12

2 Einleitung

2.1 Hashimoto-Thyreoiditis bei Kindern und Jugendlichen

2.1.1 Grundlagen

Die Hashimoto-Thyreoiditis ist die häufigste chronische Autoimmunerkrankung der

Schilddrüse. Sie wurde erstmals durch den japanischen Arzt Hashimoto im Jahr 1912

beschrieben. Die Hashimoto-Thyreoiditis kommt in allen Altersgruppen vor. Sie betrifft

vorwiegend Frauen in mittlerem Lebensalter. Die Inzidenz hat in Deutschland in den

letzten Jahren zugenommen [1-3]. Im Kindesalter liegt die Inzidenz bei ca. 0.1 – 5 % pro

100 000 Kinder [4-6]. Mädchen sind etwa 5-mal so häufig betroffen wie Jungen [1, 7, 8].

Die klassische Form geht mit einer schmerzlosen Vergrößerung und einer langsam

fortschreitenden Funktionseinschränkung der Schilddrüse einher. Es können sowohl

euthyreote, hypothyreote als auch sehr selten hyperthyreote Stoffwechsellagen bestehen [9,

10]. In der Mehrzahl der Fälle liegt sowohl klinisch als auch laborchemisch eine euthyreote

Stoffwechsellage vor. Spezifische Autoantikörper, vor allem gegen die thyreoidale

Peroxidase (TPO-AK) und gegen Thyreoglobulin (TG-AK), lassen sich bei vielen

Patienten nachweisen [5, 8], wobei erhöhte AK häufiger bei Mädchen als bei Jungen

vorkommen [6].

Bei der Hashimoto-Thyreoiditis liegt eine genetische Prädisposition vor. Kinder mit

erkrankten Verwandten ersten Grades haben ein erhöhtes Risiko auch an einer

Autoimmunthyreoiditis zu erkranken. Einer Studie zufolge vererben vor allem Väter mit

positiven Antikörpern gegen die thyreoidale Peroxidase oder HLA DR Polymorphismen

dieselben an ihre Kinder und erhöhen somit für ihre Nachkommen das Risiko an einer

Autoimmunthyreoiditis zu erkranken [11, 12]. Kinder, die an Diabetes mellitus Typ I

erkrankt sind, haben eine erhöhte Wahrscheinlichkeit auch an einer Hashimoto-

Thyreoiditis zu erkranken. Schilddrüsenantikörper konnten in bis zu 25% der Kinder mit

Typ 1 Diabetes nachgewiesen werden [13]. Ein erhöhtes Risiko an einer

Autoimmunthyreoiditis zu erkranken besteht auch beim Ullrich-Turner-Syndrom und bei

13

Patienten mit Trisomie 21. Auch andere Autoimmunerkrankungen wie die perniziöse

Anämie, die juvenile rheumatoide Arthritis, der Morbus Addison, der systemische Lupus

erythematodes und die Myasthenia gravis sind mit der Hashimoto-Thyreoiditis assoziiert

[14, 15]. Triggerfaktoren wie Stress, ein niedriges Geburtsgewicht und hormonelle

Einflüsse beeinflussen das Auftreten einer Hashimoto-Thyreoiditis.

2.1.2 Pathogenese

Charakteristisch für die Hashimoto-Thyreoiditis ist die durch den Autoimmunprozess

ausgelöste Entzündungsreaktion mit ausgeprägter lymphozytären Infiltration des

Schilddrüsenparenchyms. Dieses Infiltrat besteht sowohl aus CD4- und CD8-positiven T-

Zellen als auch aus B-Zellen. Die Destruktion der Schilddrüse wird vor allem durch die

CD8-positiven T-Zellen vermittelt. Diese produzieren Zytokine wie TNF (Tumor-Nekrose-

Faktor), Gamma-Interferon und Interleukin. Dadurch werden die Thyreozyten zum einen

anfälliger für eine Apoptose, zum anderen werden sie angeregt, selbst Zytokine zu

exprimieren [16-18]. Die Autoantikörper gegen die Thyreoidale-Peroxidase (TPO) und

gegen Thyreoglobulin (TG) sind zwar klinisch nützliche Parameter, spielen aber

pathologisch nur eine sekundäre Rolle. Sie verstärken lediglich den schon vorhandenen

Immunprozess. Im Laufe der Erkrankung schwindet der Inhalt der Follikel, das Kolloid.

Dies besteht aus Thyreoglobulin, an das die Schilddrüsenhormone Thyroxin und

Triiodthyronin in inaktiver Form gespeichert sind. Die Schilddrüse wird ödematös und die

Schilddrüsenfollikel atrophieren.

2.1.3 Symptome und Verlauf

Die Symptome hängen natürlich von der Stoffwechsellage ab. Die klassischen Symptome

einer manifesten Hypothyreose sind Müdigkeit und Schwäche, trockene Haut, Kältegefühl,

Konzentrationsschwierigkeiten, Obstipation und Gewichtszunahme trotz schlechtem

Appetit. Gewöhnlich ist der Beginn der Erkrankung schleichend [1, 7, 19, 20].

14

Im Kindesalter verläuft die Hashimoto-Thyreoiditis oft asymptomatisch [20, 21]. Sie tritt

spontan auf und kann auch spontan wieder ausheilen. Bei der Palpation fällt bei lange

bestehender Thyreoiditis häufig eine vergrößerte Schilddrüse auf. Sie hat eine

unregelmäßige Oberfläche und eine feste Konsistenz. Oft wird die Erkrankung früh genug

entdeckt, sodass der Palpationsbefund dann meist eine weiche Schilddrüse mit glatter

Oberfläche und normaler Konsistenz zeigt [5]. Die klassische Form der Hashimoto-

Thyreoiditis führt zu einer schmerzlosen Struma mit fortschreitender Hypothyreose. Die

atrophische Form ohne wesentliche Struma führt zu einer progredienten Zerstörung des

Schilddrüsen-gewebes mit Organverkleinerung. Bei der Hashimoto-Thyreoiditis werden

mehrere unterschiedliche Typen unterschieden (siehe Tabelle 1).

Tabelle 1 Klassifikation der Autoimmunthyreoiditis; nach Davis und Amino [22]

Typ 1

Typ 1 A

Typ 1 B

Hashimoto euthyreot

TSH normal, TPO-Antikörper (und TG-Antikörper) positiv

Hashimoto mit Struma

Hashimoto ohne Struma

Typ 2

Typ 2 A

Typ 2 B

Typ 2 C

Hashimoto hypothyreot

klassische Form, Antikörper positiv

Hashimoto mit Struma

Primär hypertroph (Kinder und Jugendliche)

Hashimoto ohne Struma

Primär atrophisch (Erwachsene)

Hashimoto

Passager hyperthyreote Verlaufsform

Typ 3 Basedow hyperthyreot

TSH-Rezeptor-Antikörper-positiv, in der Regel mit Struma

2.1.4 Diagnostik

Zunächst sollte der TSH-Spiegel des Patienten bestimmt werden. Wenn das TSH erhöht

ist, dann wird zur Sicherung einer manifesten Hypothyreose das freie T4 bestimmt. Dieses

ist erwartungsgemäß erniedrigt, kann aber auch (noch) normal sein. Zur Sicherung der

15

Hashimoto-Thyreoiditis werden Antikörper gegen die thyreoidale Peroxidase und gegen

Thyreoglobulin im Serum bestimmt. Diese sind meist um das 10fache und bei > 90% der

betroffenen Patienten erhöht. Auch in der Normalbevölkerung sind diese in 5% der Fälle

leicht erhöht. Obligat ist eine Sonographie der Schilddrüse. Sie gibt schnell und einfach

einen Hinweis auf die Diagnose. Hier lässt sich typischerweise ein echoarmes,

inhomogenes Parenchym nachweisen. Bei den Patienten findet man auch erhöhte

Konzentrationen der Kreatinphosphokinase, erhöhte Cholesterin- und Triglyceridspiegel

und eine Anämie.

2.1.5 Therapie

Bei einer Hypothyreose ist eine Therapie mit L-Thyroxin (L-T4) notwendig und unstrittig.

Die Einnahme von L-T4 soll auch zu einer Verkleinerung des Schilddrüsen-Volumens [23]

und einer erheblichen Verbesserung der Lebensqualität der Patienten führen [3]. LT4-

Dosen zwischen 1 -2 µg/kg Körpergewicht und Tag sind oftmals ausreichend. Die Dosis

wird anhand des TSH-Wertes angepasst. Es ist Ziel, das TSH zu normalisieren. Das TSH

reagiert auf L-Thyroxin verzögert und sollte nach ca. 4-6 Wochen nach Behandlungs-

beginn kontrolliert werden. Da sich die Symptome unter Therapie erst langsam verbessern,

spüren die Patienten oft erst nach einigen Monaten eine Besserung.

Patienten mit einer subklinischen Hashimoto-Thyreoiditis werden in der Regel ebenfalls

mit L-T4 behandelt, insbesondere wenn das Wachstum und die somatische Entwicklung

noch nicht abgeschlossen sind [21]. Die Einnahme von L-T4 wird auch bei Patienten mit

subklinischer Hypothyreose und erhöhtem Risiko für Herz-Kreislauf Erkrankungen

empfohlen, da der Fettstoffwechsel positiv beeinflusst wurde [24]. Die Therapie soll in

manchen Fällen auch zu einer Abnahme des Schilddrüsenvolumens führen [25]. Allerdings

konnten Romaldini et al. nur bei hypothyreoten (aber nicht bei subklinisch hypothyreoten)

erwachsenen Hashimoto-Patienten zeigen, dass die L-T4 Therapie zu einer Volumen-

abnahme der Schilddrüse und zu einer Reduktion der Antikörperspiegel führte [26].

16

Bei Patienten mit euthyreoter Stoffwechsellage wird die Therapie mit L-Thyroxin dagegen

kontrovers diskutiert, wobei oft randomisierte kontrollierte Studien fehlen. Eine Gruppe

von Autoren behauptet, dass eine Therapie mit L-T4 nicht sinnvoll sei [27], während

andere Autoren eine prophylaktische Gabe von L-T4 befürworten [28]. Darüber hinaus

müssen Empfehlungen für Erwachsene und Kinder getrennt bewertet werden.

Eine retrospektive Untersuchung in Bayern zeigte, dass 69 % der euthyreoten Kinder und

Jugendlichen mit Hashimoto L-Thyroxin in einer Dosis zwischen 25-100 µg erhielten,

während 31 % der euthyreoten Patienten nicht behandelt wurden. Die mittlere

Behandlungsdauer lag bei 32 Monaten. Aufgrund der fehlenden Standardisierung konnte

der Einfluss der Medikation auf die Schilddrüsenvolumen in dieser Arbeit nicht bewertet

werden [7]. Eine retrospektive Studie aus Amerika zeigte, dass der Effekt einer Therapie

mit L-Thyroxin bei euthyreoten Patienten mit Hashimoto-Thyreoiditis und einer Struma

keinen signifikanten Einfluss auf das Schilddrüsenvolumen hatte, wobei ein Kollektiv aus

insgesamt 69 Kindern beobachtet wurde (38% euthyreot, 32% subklinisch hypothyreot). In

dieser Studie wurde die Größe der Schilddrüse zu Beginn und im Verlauf mittels Palpation

bestimmt [29]. Svensson et al. befürworteten bei euthyreoten Kindern und Jugendlichen

mit Hashimoto eine Behandlung mit L-Thyroxin, da diese das Schilddrüsenvolumen

reduzierte. In dieser Studie wurden 90 Patienten zwischen 6.1 und 17.6 Jahren (Median

12.2 Jahre) im Median 2.8 Jahre (Spannweite 0.5 – 10.2 Jahre) lang behandelt. Davon

hatten 35 Patienten eine euthyreote Stoffwechsellage, davon wiederum 23 Patienten

(65,7%) eine Struma. Bei diesen Patienten wurde zu Beginn der Therapie im Median ein

SD-Volumen von 3.1 SDS gemessen. Bei der abschließenden Untersuchung war eine

signifikante Volumenreduktion auf 2.1 SDS zu verzeichnen. Ebenso konnte in dieser

Gruppe ein signifikanter Abfall der TSH-Konzentrationen nachgewiesen werden. In der

Gruppe der euthyreoten Patienten ohne nachgewiesene Struma war dagegen keine

signifikante Reduktion des Schilddrüsenvolumens beobachtet worden, aber auch keine

Zunahme oder andersartige Veränderung [23]

Radetti und Gottardi untersuchten 160 Kinder in einer retrospektiven Studie über 5 Jahre

mit normalem oder leicht erhöhtem TSH-Wert bei Hashimoto-Thyreoiditis. Das mittlere

17

Alter des Patientenkollektivs betrug 9.1 Jahre (± 3.6 Jahre). 52,5% der Patienten waren am

Ende des Beobachtungszeitraumes immer noch euthyreot oder spontan aus einer

subklinisch hypothyreoten Stoffwechsellage in eine euthyreote konvertiert. Daher wurde

postuliert, dass man bei Kindern anhand des initialen TSH-Wertes keine zuverlässige

Aussage über die Entwicklung der SD-Funktion machen kann. Eine Therapie sollte erst bei

signifikanter Verschlechterung der SD-Funktion begonnen werden. Als sensitivster Marker

wurden die TPO-Antikörper genannt, deren Anstieg im Zusammenhang mit dem Ausmaß

der Lymphozyten-Infiltration der Schilddrüse stehen soll [30]. Bei ca. 25% des nicht

behandelten Patientenkollektivs wurde am Ende des Beobachtungszeitraumes aus einer

euthyreoten oder subklinisch hypothyreoten Stoffwechsellage eine manifeste

Hypothyreose.

Bei Erwachsenen mit euthyreoter Hashimotothyreoiditis von denen ein Teil mit L-

Thyroxin behandelt wurde (n=8), während der andere Teil keine Therapie erhielt (n=5),

konnte kein signifikanter Abfall der TG-Antikörperspiegel beobachtet werden [27]. Im

Gegensatz dazu fanden Aksoy et al. bei euthyreoten erwachsenen Patienten mit

Hashimoto-Thyreoiditis nach prophylaktischer LT4-Therapie einen Abfall der Antikörper

TPO und TG und des TSH-Wertes, sowie eine Volumenreduktion der Schilddrüse. Die

unbehandelte Kontrollgruppe zeigte dagegen eine Volumenzunahme [31].

18

2.2 Multizentrische Studie zum Einfluss der Therapie mit L-Thyroxin

bei euthyreoter Hashimoto-Thyreoiditis.

Die multizentrische randomisierte Studie wurde von den Professoren Dötsch und Dörr

(Kinder- und Jugendklinik der Universität Erlangen) im Jahr 2001 entworfen und am

01.01.2002 begonnen. Dabei sollten im Einzelnen folgende Fragen beantwortet werden:

Führt die L-Thyroxin Behandlung der euthyreoten Hashimoto-Thyreoiditis

zu einer signifikanten Reduktion des Schilddrüsenvolumens im Vergleich

zu einem nicht behandelten Kontrollkollektiv?

Führt die L-Thyroxin Behandlung der euthyreoten Hashimoto-Thyreoiditis

zu einer Reduktion des Schilddrüsenvolumens, welches ähnlich der

Volumenreduktion bei therapierter hypothyreoter Hashimoto-Thyreoiditis

ist?

Kommt es bei der therapierten euthyreoten Hashimoto-Gruppe im Vergleich

zur unbehandelten Kontrollgruppe zu einer gesteigerten Inzidenz von

unerwünschten Arzneimittelnebenwirkungen?

Neben Erlangen hatten initial folgende elf pädiatrisch-endokrinologische Zentren ihre

Teilnahme an der Studie zugesagt: Kinderklinik Augsburg, Kinderklinik der Universität

Freiburg, Kinderklinik der Universität Gießen, Kinderklinik der Universität Heidelberg,

Kinderklinik der TU München-Schwabing, Dr. von Haunersche Kinderklinik München,

Cnopfschen Kinderklinik Nürnberg, Olgahospital Stuttgart, Kinderklinik der Universität

Tübingen, Kinderklinik der Universität Ulm und Kinderklinik der Universität Würzburg.

Die Studie war wie folgt konzipiert: Je 60 Patienten sollten in eine mit L-Thyroxin

behandelte und in eine nicht behandelte Gruppe randomisiert werden. Darüber hinaus

sollte eine Gruppe von 60 Patienten mit hypothyreoter oder latent hypothyreoter

Hashimoto-Thyreoiditis und L-Thyroxin-Behandlung untersucht werden.

60 Patienten euthyreote Hashimoto-Thyreoiditis (TSH < 6 mU/l, und fT4 oder T4

im laboreigenen Normbereich), L-Thyroxin-Therapie (Beginn 50 µg/m2 für 1

19

Woche, dann 100 µg/m2 maximal 150 µg/Tag; ggf. Anpassen der Dosis bis TSH

0,5-2 mU/l)

60 Patienten euthyreote Hashimoto-Thyreoiditis, (TSH < 6 mU/l, und fT4 oder T4

im laboreigenen Normbereich) keine L-Thyroxin-Therapie

60 Patienten hypothyreote (fT4 oder T4 < laboreigener Normbereich) oder latent

hypothyreote Hashimoto-Thyreoiditis (TSH > 6 mU/l), L-Thyroxin-Therapie

(Beginn 100 µg/m2, max. 150 µg/Tag; ggf. Anpassen der Dosis bis TSH 0,5-4

mU/l)

Die Laufzeit der Studie wurde auf 5 Jahre mit einem Jahr Nachbetreuung angelegt. Somit

ergab sich eine Gesamtstudiendauer von ca. 10 Jahren. Als Studienbeginn war der 1.1.2002

vorgesehen. Als primärer Endpunkt wurde die sonographische Schilddrüsengröße nach 6

Jahren, als sekundäre Endpunkte die Schilddrüsenstoffwechsellage nach 6 Jahren, sowie

die TPO- und Thyroglobulin-Antikörperkonzentration nach 6 Jahren festgelegt.

Folgende Einschlusskriterien wurden definiert: Klassifikation der Struma nach WHO,

Schilddrüsenvolumen sonographisch gemessen nach Liesenkötter et al. [32], Erhöhung der

TPO und/oder Thyroglobulin-Antikörper, Alter 2-18 Jahre, Euthreose oder Hypothyreose

bei Manifestation (siehe Patienten) und Einwilligung in Studienteilnahme.

Als Ausschlusskriterien wurden festgelegt: Alter über 18 oder Alter unter 2 Jahre,

fehlende Einwilligung, unklare Abgrenzung zu M. Basedow, Diagnosestellung > 6 Monate

vor Einschluss in Studie, bereits begonnene Therapie mit L-Thyroxin, Kinder mit Ullrich-

Turner-Syndrom, Down-Syndrom oder Typ I Diabetes mellitus.

Als Abbruchkriterien galten: Rücktritt des Patienten oder dessen Erziehungs-berechtigten

ohne Angabe von Gründen, Auftreten von eines unerwünschten Ereignisses, das nach

Meinung des Prüfarztes einen Studienabbruch des Patienten rechtfertigt, Unterbrechung

der Therapie mit L-T4 > 2 Wochen.

Die Powerkalkulation beruhte auf der Messung einer 20%igen Größenreduktion des

Schilddrüsenvolumens unter der Therapie mit L-T4. Aufgrund von Literaturdaten adäquat

Jod-versorgter Kinder und Jugendlicher [32] wurde von einer Gruppengröße von jeweils

20

ca. 50 Patienten ausgegangen, um eine Power von 80% zu erzielen. Bei einer Drop-out

Rate von 10-20 % wären demnach 60 Patienten pro Gruppe einzuschließen.

Der statistische Vergleich der Gruppen untereinander sollte mit Hilfe der

Multivarianzanlyse für unverbundene Stichproben (ein- bzw. zweizeitig). Die Dynamik

des Schilddrüsen-Volumens jeder einzelnen Gruppe sollte mit Hilfe der Varianzanalyse für

wiederholte Messungen durchgeführt werden (ANOVA).

Folgende Verlaufsparameter wurden festgelegt: Die Patienten sollten sich alle 6 Monate im

jeweiligen Zentrum ambulant vorstellen. Bei erster Vorstellung erfolgte eine Asservierung

von 5 ml Urin zur Jodbestimmung.

2x jährlich: Körperhöhe, Körpergewicht, Tannerstadium, Hautfaltendicke (Holtain

Caliper - subscapular, Triceps), Blutdruck, Puls, sonographische

Schilddrüsengröße, fT4, TSH.

1 x jährlich: Knochenalter linke Hand, Cholesterin, Triglyceride (nüchtern), TPO-,

Thyreoglobulin-Antikörper (Serum-Asservierung 2 ml; Bestimmung zentral in

Erlangen).

Jeder neue Patient wurde an die Studienleitung (Klinik für Kinder und Jugendliche,

Universität Erlangen) per Fax gemeldet. Für euthyreote Patienten erfolgten die

Randomisierung und die Rückmeldung ans Zentrum ebenfalls per Fax. Die Studie wurde

entsprechend der GCP-Richtlinien und der Deklaration von Helsinki durchgeführt. Bei den

zuständigen Ethikkommissionen wurden Ethikvoten durch die Prüfzentren eingeholt. Eine

Patientenversicherung wurde über die Medizinische Fakultät der Universität Erlangen-

Nürnberg für alle teilnehmenden Patienten abgeschlossen. Gemäß § 67 Abs. 1 und Abs. 3

AMG erfolgte die Anmeldung der Studie bei der zuständigen Regierungsstelle durch das

jeweilige Prüfzentrum.

21

2.3 Fragestellung der vorliegenden Arbeit

Ziel der vorliegenden Arbeit war es, die Daten der euthyreoten Patienten zu analysieren,

die im Rahmen einer multizentrischen Studie bei Kindern und Jugendlichen mit

Hashimoto-Thyreoiditis erhoben wurden. Die euthyreoten Patienten wurden randomisiert

auf zwei Gruppen aufgeteilt, wobei die Patienten in Gruppe 1 nicht behandelt und die

Patienten in Gruppe 2 mit L-Thyroxin behandelt wurden. Im Vergleich beider Gruppen

sollten vor allem Fragen hinsichtlich der Wirkung der Therapie mit L-T4 auf das

Schilddrüsenvolumen, die Antikörper, die Blutfette und andere Stoffwechselparameter

beantwortet werden. Die Studie wurde am 1.1.2002 begonnen und am 31.12.2009 vorzeitig

beendet.

3 Patienten und Methoden

3.1 Patienten

Die Ziele der randomisierten Studie wurden nicht erreicht. Der wichtigste Grund ist, dass

einige Kinderkliniken – trotz fester Zusagen - im Zeitraum der Studie keinen einzigen

Patienten eingeschlossen haben, so dass die kalkulierten Zahlen nicht erreicht werden

konnten. Darüber hinaus haben Patienten ihre Teilnahme an der Studie selbst beendet, da

sie im Laufe der Studie volljährig wurden und dann nicht mehr zu den vereinbarten

Untersuchungen in die Kinderklinik kamen. Bei anderen Patienten wurden die Daten nur

unvollständig erhoben oder die Patienten hatten L-Thyroxin nur unregelmäßig

eingenommen. Zum Teil fehlten auch ganze Verlaufsuntersuchungen, da der Patient nur

jährlich zur Kontrolluntersuchung und nicht wie vereinbart halbjährlich erschien. Während

der Studie brachen insgesamt 30 Patienten die Studienteilnahme ab. Aufgrund der geringen

Zahl von gemeldeten Kindern wurde das Studienprotokoll auch dahingehend verändert,

dass eine Struma nicht zwingend vorliegen musste.

So konnten letzthin in die Studie insgesamt 90 Kinder und Jugendliche (69 Mädchen und

21 Jungen) in die drei geplanten Gruppen eingeschlossen werden. Die Kinder stammen aus

22

sechs pädiatrisch-endokrinologischen Zentren, wobei schon alleine 35 Kinder von der

Kinderklinik der Universität Erlangen rekrutiert wurden. Die weiteren Kinder und

Jugendlichen kamen aus der Kinderklinik der Universität Ulm (n=16), aus der Kinderklinik

im Dr. von Haunerschen Kinderspital in München (n=10), aus der Kinderklinik der

Universität Tübingen (n=9), 10 Kinder aus der Kinderklinik der Universität Heidelberg

und 10 Kinder aus der Cnopfschen Kinderklinik in Nürnberg.

In die vorliegende Auswertung wurden nur Patienten mit einer Hashimoto-Thyreoiditis

aufgenommen, die bei Erstmanifestation der Erkrankung euthyreot waren (n = 59). Die

euthyreoten Patienten wurden randomisiert der Gruppe 1 „nicht behandelt“ (n = 34) oder

der Gruppe 2 „behandelt“ (n = 25) zugeteilt. Für die Auswertung der Ergebnisse

beschränkten wir uns auf den Beobachtungszeitraum von 36 Monaten, da die Fallzahl bei

den nachfolgenden Untersuchungen nicht ausreichte, um eine repräsentative Aussage über

den Verlauf machen zu können. Aus der initial euthyreoten Kontrollgruppe wurden zu

unterschiedlichen Zeitpunkten insgesamt 13 Patienten in eine erst im Verlauf der Studie

eröffnete Gruppe („Switch-Gruppe“) überführt, da sie im Studienverlauf hypothyreot und

mit L-T4 behandelt wurden. Somit verblieben in der Gruppe 1 insgesamt 21 Patienten.

3.2 Methoden

Die Diagnosestellung Hashimoto-Thyreoiditis erfolgte in den beteiligten Kinderkliniken.

War der Patient euthyreot, wurde ein Fax an die Kinderklinik Erlangen mit der Bitte um

Randomisierung geschickt. In Erlangen wurde der Patient entweder in die Kontrollgruppe

oder in die Therapiegruppe randomisiert und das Ergebnis mit Fax der zuständigen

Kinderklinik mitgeteilt. Zunächst wurde für jeden Patienten der Grundbogen ausgefüllt

(siehe Punkt 1.6). Die Kontrolluntersuchungen erfolgten halbjährlich. Grundbogen und

Verlaufsbögen wurden zur Auswertung nach Erlangen geschickt. Der vollständige

Grundbogen ist im Anhang 1 und der Verlaufsbogen im Anhang 2 zu finden.

23

Zur Beurteilung der Schilddrüsengröße wurde bei den Kindern das Schilddrüsenvolumen

mittels Sonographie bestimmt. Es wurden jeweils Breite, Tiefe und Länge der beiden

Schilddrüsenlappen mit einem 7,5-MHz-Linearschallkopf in zwei Ebenen (parasagittaler

und transverser Schnitt) dargestellt. Vom jeweiligen Arzt wurden das Volumen des rechten

und linken Lappens sowie das Gesamtvolumen dokumentiert. Zur Beurteilung der

Schilddrüsenvolumina wurden die Messergebnisse mit altersentsprechenden

Referenzwerten von Liesenkötter et al. [32] sowie mit denen der KIGGS-Studie des

Robert-Koch-Instituts [33] verglichen und ebenfalls als SDS-Werte dargestellt. Die

Laborwerte (z.B. fT4, TSH) wurden anhand der internen Referenzwerte der teilnehmenden

Kliniken bewertet.

Um die Parameter Körperhöhe, Körpergewicht und BMI zwischen den Gruppen

vergleichen zu können, wurden die SDS-Werte nach den Referenzwerten von Kromeyer-

Hauschild et al. berechnet [34]. Die Festlegung der Pubertätsstadien erfolgte nach Marshall

und Tanner [35, 36]. Vergleiche des Blutdrucks orientierten sich an Referenzen von

Neuhauser et al.[37], der Herzfrequenz an Referenzen von Fleming et al. [38]. Der

Vergleich der Fettstoffwechselparameter Gesamt-Cholesterin, LDL-Cholesterin und HDL-

Cholesterin und Tricylglyceride erfolgte mit den Referenzen von Thierfelder et al. [39].

3.3 Statistik

Normalverteilte Werte wurden als Mittelwert und Standardabweichung dargestellt. Der

Gruppenvergleich in der Querschnittsanalyse erfolgte mittels des Bonferroni-Tests im

Rahmen einer Varianzanalyse (ANOVA). Als Signifikanzniveau (2-seitig) legten wir

einen p-Wert von p < 0.05 fest.

24

4 Ergebnisse

4.1 Allgemeine Daten

Das durchschnittliche Alter der Patienten bei Diagnosestellung betrug in der Gruppe 1

(Kontrollgruppe) 13.5 Jahre, während in der Gruppe 2 (Therapiegruppe) die Patienten mit

durchschnittlich 11.8 Jahren etwas jünger waren (Tabelle 2). Der jüngste Patient in Gruppe

1 war 10.3 Jahre alt, der älteste 17.2 Jahre. In Gruppe 2 waren der jüngste Patient 7.7 Jahre

und der älteste 15.4 Jahre alt. Mädchen waren in beiden Gruppen insgesamt häufiger

betroffen als Jungen. Die Verteilung lag bei 77.6% Mädchen zu 23.3% Jungen. Eine

positive Familienanamnese der Hashimoto-Thyreoiditis lag bei insgesamt 16 Patienten vor,

davon 11 Patienten aus der Gruppe 1 und 5 Patienten aus der Gruppe 2.

In die Therapiegruppe wurden 25 Kinder randomisiert und in die Kontrollgruppe initial 34

Kinder. Die durchschnittliche L-T4-Dosis betrug 1,6 µg/kg Körpergewicht. In der

Therapiegruppe musste im Verlauf der Studie die L-T4-Dosis bei 5 Patienten erhöht (im

Mittel um ca. 25 µg) und bei 4 Patienten reduziert werden (im Mittel um 25 µg). Beim

Vergleich mit den Daten von Liesenkötter et. al hatten 67 % der Patienten der

Kontrollgruppe und 55 % in der Therapiegruppe eine Struma. Nach den KIGGS-

Referenzwerten waren es nur 29 % in der Kontrollgruppe und 50 % in der Therapiegruppe.

Die bei Beginn und im Studienverlauf (Erhebungszeitpunkte nach 6, 12, 18, 24, 30 und 36

Monaten) erfassten Parameter sind in den Tabelle 3 und 4 zusammengefasst.

25

Tabelle 2 Klinische Basisdaten der Patienten mit Hashimoto-Thyreoiditis.

Parameter sind angegeben als Mittelwert ± Standardabweichung

(Minimalwert - Maximalwert)

Kontrollgruppe

n = 21

17 w, 4 m

Therapiegruppe

n = 25

21 w, 4 m

Alter (Jahre) 13.5 ± 1.7

(10.3 - 17.2)

11.8 ± 2.3

(7.7 - 15.4)

L-T4 Dosis (µg/d) 67.5 ± 21.6

(50 - 125)

TSH (mU/l) 2.5 ± 1.2

(0.5 - 5.2)

3.0 ± 1.3

(1.2 - 5.4)

freies T4 (pg/ml) 13.6 ± 2.8

(9.6 - 21.0)

12.4 ± 2.2

(9.2 - 18.2)

TPO-AK (U/ml) 912 ± 691

(115 - 3000)

825 ± 1015

(20 - 3000)

TG-AK (U/ml) 239 ± 430

(19 - 1922)

545 ± 788

(4 - 3055)

Gesamt-SD-Vol (ml) 11.4 ± 5.4

(2.9 - 27.1)

11.3 ± 6.6

(3.2 - 26.0)

SD-vol SDS nach KIGGS 1.6 ± 1.9

(-0.8 - 7.6)

1.9 ± 2.1

(-1 – 6.8)

SD-vol SDS nach LK 3.0 ± 2.4

(-1.0 - 9.7)

4.1 ± 3.6

(-0.2 - 13.3)

BMI (kg/m2) 20.2 ± 3.7

(14.4 - 26.7)

19.0 ± 3.1

(13.9 - 25.9)

BMI-SDS 0.2 ± 1.1

(- 1.7 - 1.9)

0.2 ± 0.9

(-1.5 - 1.9)

RR syst. (mmHg) 118 ± 10

(101 - 136)

115 ± 11

(95 - 138)

HF (1/min) 77 ± 14

(57 - 111)

77 ± 10

(60 - 93)

Ges. Cholesterin (mg/dl) 161.5 ± 21.1

(129 - 216)

166.0 ± 25.6

(109 - 203)

Triglyceride (mg/dl) 78.3 ± 28.3

(45 - 126)

84.0 ± 48.4

(28 - 212)

HDL (mg/dl) 56.3 ± 9.0

(41.2 - 71.0)

58.6 ± 14.3

(27.0 - 83.8)

LDL (mg/dl) 92.0 ± 19.5

(65 - 132)

89.3 ± 25.1

(36.0 - 126.2)

26

Tabelle 3 Querschnittsdaten der 21 Patienten in der Kontrollgruppe (Gruppe 1); Mittelwert ± SD

Monate 0 6 12 18 24 30 36

TSH (mU/l) 2.4 ± 1.2 3.7 ± 2.2 3.0 ± 1.9 2.8 ± 1.6 2.4 ± 1.7 2.1 ± 1.3 2.2 ± 0.6

fT4 (pg/ml) 13.6 ± 2.8 12.5 ± 2.1 13.6 ± 3.3 13.6 ± 4.0 14.9 ± 3.5 13.8 ± 2.9 12.7 ± 2

TPO-AK (U/ml) 912 ± 690 1493 ± 2141 942 ± 1116 1483 ± 968 1193 ± 1031 862 ± 918 955 ± 1102

TG-AK (U/ml) 239 ± 430 276 ± 408 135 ± 113 102 ± 79 275 ± 478 162 ± 272 198 ± 337

Gesamt SD-Vol (ml) 11.4 ± 5.4 12.4 ± 6 13.1 ± 8.2 15.5 ± 8.5 15.0 ± 5.2 14.9 ± 6.5 12.2 ± 5.8

SD-Vol SDS KIGGS 1.6 ± 1.9 1.7 ± 1.9 1.7 ± 2.6 2.3 ± 2.9 2.2 ± 1.8 2.0 ± 2.1 1.1 ± 1.4

SD-Vol SDS LK 3.0 ± 2.4 3.5 ± 2.9 4.3 ± 4.8 5.3 ± 5.2 5.0 ± 2.5 6.6 ± 7.0 3.8 ± 4.4

BMI (kg/m2) 20.2 ± 3.7 20.9 ± 4.0 20.1 ± 2.7 21.4 ± 3.9 21.7 ± 3.2 21.5 ± 3.2 22.6 ± 4.0

BMI-SDS 0.2 ± 7.3 0.3 ± 1.1 0.0 ± 0.9 0.3 ± 1.1 0.3 ± 1.0 0.3 ± 1.0 0.4 ± 1.3

RR syst. (mmHg) 118 ± 10 123 ± 15 114 ± 10 117 ± 12 119 ± 7 120 ± 9 119 ± 8

HF (1/min) 77 ± 14 77 ± 12 73 ± 8 76 ± 15 73 ± 10 75 ± 10 77 ± 12

Ges. Cholesterin

(mg/dl) 161.5 ± 21.1 161.2 ± 25.0 155.5 ± 21.5 177.6 ± 21.4

Triglyceride (mg/dl) 78.3 ± 28.2 82.9 ± 39.4 70.4 ± 35.0 104.4 ± 63.2

HDL-Chol.(mg/dl) 56.3 ± 9.0 62.1 ± 9.2 65.0 ± 9.4 59.4 ± 6.8

LDL-Chol.(mg/dl) 92.0 ± 19.5 82.2 ± 18.9 77.5 ± 18.5 105.7 ± 12.6

27

Tabelle 4 Querschnittsdaten der 25 Patienten der Therapiegruppe (Gruppe 2); Mittelwert ± Standardabweichung

Monate 0 6 12 18 24 30 36

L-T4 Dosis (µg/d) 67.3 ± 21.2 67.5 ± 21.6 68.8 ± 22.8 67.3 ± 18.8 66.4 ± 16.3 70.8 ± 23.9 71.8 ± 21.4

TSH (mU/l) 3.0 ± 1.3 1.7 ± 1.5 1.3 ± 0.9 2.1 ± 1.6 1.4 ± 0.8 2.1 ± 2.3 1.7 ± 1.3

fT4 (pg/ml) 12.4 ± 2.1 15.6 ± 4.5 15.9 ± 3.0 16.2 ± 3.3 15.3 ± 2.3 15.1 ± 3.2 15.1 ± 4.3

TPO-AK (U/ml) 825 ± 1015 1494 ± 1384 810 ± 984 1167 ± 1196 1504 ± 2071 1172 ± 1172 1463 ± 1337

TG-AK (U/ml) 545 ± 788 989 ± 893 480 ± 634 632 ± 880 493 ± 664 415 ± 629 457 ± 769

Gesamt -SD-vol (ml) 11.3 ± 6.6 10.2 ± 4.9 11.3 ± 5.9 9.7 ± 7.5 10.7 ± 6.3 10.3 ± 6.1 10.6 ± 6.0

SD-vol SDS KIGGS 1.9 ± 2.1 2.0 ± 2.4 1.7 ± 2.7 1.6 ± 2.4 1.1 ± 1.7 1.8 ± 2.9 1,1 ± 1.4

SD-vol. SDS LK 4.1 ± 3.6 3.8 ± 3.0 3.6 ± 3.2 3.2 ± 6.1 4.1 ± 4.4 2.0 ± 1.6 2.6 ± 2.7

BMI (kg/m2) 19.0 ± 3.1 19.4 ± 3.5 20.1 ± 3.4 19.2 ± 3.9 20.1 ± 3.8 19.5 ± 3.2 19.6 ± 2,4

BMI-SDS 0.1 ± 0.9 0.2 ± 0.9 0.2 ± 0.9 0.04 ± 1.0 0.2 ± 0.9 0.09 ± 0.8 -0,01 ± 0.8

RR syst. (mmHg) 115 ± 11 115 ± 10 115 ± 11 114 ± 12 114 ± 11 114 ± 9 119 ± 13

HF (1/min) 77 ± 10 76 ± 11 76 ± 13 77 ± 13 80 ± 14 80 ± 10 79 ± 8

Ges. Cholesterin (mg/dl) 166.0 ± 25.6 159.4 ± 29.9 171.9 ± 24.6 163.5 ± 27.9

Triglyceride (mg/dl) 84.0 ± 48.4 77.8 ± 35.1 94.7 ± 45.4 110.8 ± 35.8

HDL-Chol.(mg/dl) 58.6 ± 14.3 62.5 ± 14.5 61.6 ± 17.0 59.4 ± 8.2

LDL (mg/dl) 89.3 ± 35.1 63.8 ± 36.6 93.8 ± 28.9 93.6 ± 18.8

28

4.2 Schilddrüsenvolumen

4.2.1 Gesamtvolumen

In der Abbildung 1 ist das Gesamt-Schilddrüsenvolumen der beiden euthyreote

Patientengruppen zu Beginn und im Studienverlauf dargestellt. Wie die Abbildung zeigt,

war in der Kontrollgruppe insgesamt ein stärkeres SD-Wachstum zu beobachten,

während das Gesamtvolumen in der Therapiegruppe relativ konstant blieb. Jedoch

konnte zu keinem Zeitpunkt ein signifikanter Volumenunterschied zwischen den beiden

Gruppen festgestellt werden.

SD-Volumen Gesamt

0 6 12 18 24 30 36

0

5

10

15

20

25

30

Monate

ml

Abbildung 1 Vergleich der Schilddrüsenvolumina (MW ± SD) der Kontrollgruppe

(geschlossene Kreise) und Therapiegruppe (offene Kreise). Legende: Auf der

Ordinate sind die Schilddrüsenvolumina in ml aufgeführt, auf der Abszisse die

Messzeitpunkte in Monaten

29

4.2.2 Schilddrüsenvolumen in SDS

Die Berechnung der SDS-Werte der Schilddrüsenvolumina erfolgte zum einen mit

Referenzwerten aus der Studie von Liesenkötter et al. [32], zum anderen mit denen der KIGGS-

Studie [33].

SD-Volumen SDS

euthyreote Kontrollgruppe

0 6 12 18 24 30 36

0

2

4

6

8LK

KIGGS

Monate

SD

S

Therapiegruppe

0 6 12 18 24 30 36

0

2

4

6

8

LK

KIGGS

Monate

SD

S

Abbildung 2 Vergleich der mittleren SDS-Werte der Schilddrüsenvolumina bezogen auf

Referenzwerte der Liesenkötter-Studie (schwarze Kreise, LK) und der KIGGS-

Studie (offene Kreise, KIGGS). Legende: auf der Ordinate sind die SDS-Werte

aufgeführt, auf der Abszisse die Messzeitpunkte in Monaten.

30

Die Abbildung 2 zeigt die deutlichen Unterschiede in den mittleren Schilddrüsen-volumina auf.

So ergab die Berechnung nach Liesenköttet et al. deutlich höhere SDS-Werte als die nach

KIGGS. Nachdem sich große Unterschiede in den SD-Volumina je nach verwendeter Referenz

zeigten, haben wir uns für die weiteren Analysen und für die Diskussion unserer Daten für die

aktuellen Daten der KIGGS-Studie als Referenz entschieden.

4.2.3 Schilddrüsenvolumen in SDS nach KIGGS

Die SD-Volumina der Kontrollgruppe waren im Vergleich zur Therapiegruppe in den ersten 12

Monaten nicht unterschiedlich. Erst danach kam es zu einem leichten Anstieg der SD-Volumina

(nicht signifikant) in der Kontrollgruppe bis zum 2.Jahr (Abbildung 3).

Zum Zeitpunkt 30 Monate kam es in der Therapiegruppe zu einem leichten Anstieg der

Volumina, so dass sich bei 30 Monate kein Unterschied zwischen den beiden Gruppen fand.

Zwischen dem Zeitpunkt 30 und 36 Monaten fielen die SD-Volumina in beiden Gruppen ab und

waren somit nach 3 Jahren Studiendauer nahezu identisch.

4.2.4 Anteil der Kinder (%) mit einer euthyreoten Struma (Referenz KIGGS)

In der Abbildung 4 finden sich die euthyreoten Patienten beider Gruppen mit einer initialen

Struma (> 2 SDS). In der Kontrollgruppe lag zu Beginn der Studie der Anteil der Kinder etwas

niedriger als in der Therapiegruppe. Zum Zeitpunkt 18 Monate nach Diagnosestellung war der

Anteil der Kinder mit Struma in der Kontrollgruppe mit 52 % am höchsten, um danach wieder

konstant abzunehmen. In der Therapiegruppe nahm der Anteil der Strumen vom 1. Jahr, über das

2. Jahr bis hin zum 3 Jahr der Beobachtung konstant ab. Lediglich zum Zeitpunkt 30 Monate war

der Anteil der Strumen etwas größer. Drei Jahre nach Beginn der Studie war der Anteil der

Strumen in beiden Gruppen gleich niedrig.

31

SD-Vol SDS_KIGGS

0 6 12 18 24 30 36

0

1

2

3

4

Monate

SD

S

Abbildung 3 Vergleich der SD-Volumina in SDS (MW ± SEM) zwischen Kontroll-

gruppe (geschlossene Kreise) und Therapiegruppe (offene Kreise)

Prozentsatz Strumen

0 6 12 18 24 30 36 0 6 12 18 24 30 360

20

40

60

%

Abbildung 4 Prozentsatz der Kinder mit einem SD-Volumen > 2 SDS

32

4.3 Thyreoperoxidase-Antikörper (TPO-AK) und Thyreoglobulin-Antikörper (TG-AK)

Beim Vergleich der beiden Gruppen wird deutlich, dass die AK-Titer der Patienten eine große

Variabilität zeigten. In der Kontrollgruppe fanden sich durchgehend niedrigere TG-AK als bei

den Patienten der Therapiegruppe. Ein signifikanter Unterschied (p ˂ 0.05) zwischen Therapie-

und Kontrollgruppe konnte nicht gefunden werden. Einer der beiden Antikörperspiegel war

immer erhöht, auch wenn der andere im Normbereich lag. In der Therapiegruppe waren bei

Beginn der Studie in 74 % der Fälle beide Antikörper erhöht, in der Kontrollgruppe in 57 %. Im

weiteren Verlauf konnten immer höhere Antikörper gegen die thyreoidale Peroxidase

nachgewiesen werden als Thyreoglobulin Antikörper. Am Ende der Beobachtungszeit nach 3

Jahren, waren in der Therapiegruppe beide AK-Titer in 43 % der Fälle erhöht und in der

Kontrollgruppe in 29 % der Fälle.

TG-Antikörper

0

500

1000Kontrollgruppe

Therapiegruppe

Start 6 12 18 3024 36

U/m

l

Abbildung 5 Antikörper gegen Thyreoglobulin (MW ± SEM). Vergleich der euthyreoten

Patienten mit und ohne Therapie zu den jeweiligen Untersuchungs-Zeitpunkten.

Legende: auf der Ordinate sind die Antikörper (U/ml) dargestellt. Normbereich

für TG-AK < 60 U/ml, * p ˂ 0.05

33

TPO-Antikörper

0

500

1000

1500

2000

Kontrollgruppe

Therapiegruppe

Start 6 12 18 3024 36

U/m

l

Abbildung 6 Antikörper (MW ± SEM) gegen TPO (thyreoidale Peroxidase). Direkter

Vergleich der euthyreoten Patienten mit und ohne Therapie zu den jeweiligen

Untersuchungszeitpunkten (Referenzbereich TPO-AK < 60 U/ml).

4.4 Schilddrüsenhormone

Wie in Abbildung zu sehen ist, zeigten die mittleren TSH-Spiegel in der Therapiegruppe

wesentlich größere Schwankungen als die in der Kontrollgruppe. Nach Beginn der Therapie

fielen die TSH-Werte konstant ab, um nach 12 Monaten den tiefsten Wert mit 1.3 ± 0,9 mU/L

zu erreichen. In der Therapiegruppe musste im Verlauf der Studie die L-T4-Dosis bei 5

Patienten erhöht (im Mittel um ca. 25 µg) und bei 4 Patienten reduziert werden (im Mittel um

25 µg). Die Patienten der Kontrollgruppe waren bei Beginn und im gesamten Verlauf

euthyreot. Die Patienten, die im Verlauf hypothyreot wurden, wurden aus der Kontrollgruppe

34

genommen und mit L-T4 behandelt. Die TSH-Werte stiegen in dieser Kohorte initial nach 6

Monaten an, um dann im weiteren Verlauf bis zum Ende der Studie konstant abzufallen. Zum

Zeitpunkt 12 Monate fand sich ein signifikanter Unterschied (p<0.05) zwischen der Therapie-

und Kontrollgruppe.

TSH

0 6 12 18 24 30 36

0

1

2

3

4

5

6

Kontrollgruppe

Therapiegruppe

*

Monate

mU

/l

Abbildung 7 TSH-Konzentrationen (MW ± SD) bei den euthyreoten Patienten mit und ohne

L-T4-Therapie zu den jeweiligen Untersuchungszeitpunkten.

Legende: Ordinate ist die Höhe des TSH-Werts in mU/l dargestellt. Der

Normbereich für TSH liegt bei 0.4 – 4 mU/l

35

Nach Beginn der L-T4-Therapie kam es in der Therapiegruppe nach 6 Monaten zu einem

signifikanten Anstieg der fT4-Konzentrationen (Abbildung 8). Die fT4-Konzentrationen

bleiben dann relativ konstant auf diesem Niveau und waren immer höher als in der

Kontrollgruppe. Ein statistisch signifikanter Unterschied zwischen den beiden Gruppen fand

sich bei 6 und 12 Monaten (p<0.05).

fT4

0 6 12 18 24 30 36

8

10

12

14

16

18

20

22Kontrollgruppe

Therapiegruppe

**

Monate

pg

/ml

Abbildung 8 Freie T4-Konzentrationen (MW ± SD) bei euthyreoten Patienten mit und ohne

Therapie zu den jeweiligen Untersuchungszeitpunkten. Legende: auf der

Ordinate ist die Höhe des f-T4 (pg/ml) dargestellt; * p ˂ 0.05

36

4.5 Auxologische und metabolische Parameter

4.5.1 Körpergröße, Gewicht und BMI

Nachdem die Kinder im Verlauf der Studie auch älter wurden, stiegen Körpergröße und

Körpergewicht erwartungsgemäß in allen Gruppen im zeitlichen Verlauf an. Da Körpergröße

und BMI einer alters- und geschlechtsspezifischen Variabilität unterliegen, wurden für diese

Parameter auch die SDS-Werte berechnet.

KH-SDSKontrollgruppe

Start 6 12 18 24 30 36

-2

-1

0

1

2

3

Monate

KH-SDSTherapiegruppe

Start 6 12 18 24 30 36-4

-2

0

2

4

Monate

Abbildung 9 Boxplot Darstellung der KH-SDS im zeitlichen Verlauf mit Minimum,

Maximum (jeweils untere und obere Antenne) und Median (durchgehender

Strich in der Box), sowie die Box (in der 50% der Daten liegen), die durch das

obere und untere Quartil begrenzt wird.

Zu Beginn betrug die durchschnittliche Körpergröße in der Kontrollgruppe -0.05 SDS etwas

niedriger als in der Therapiegruppe + 0.37 SDS. Wie die Abbildung 9 zeigt, unterschieden

sich die Körperhöhen in beiden Gruppen nicht. Nach 36 Monaten lagen die Körpergrößen im

Mittel bei -0.67 (Kontrollgruppe) bzw. bei -0.27 SDS (Therapiegruppe).

37

Der BMI-SDS lag im Mittel bei Beginn der Studie in der Kontrollgruppe bei 0.15 ± 1.14 und

in der Therapiegruppe bei 0.13 ± 0.93. Am Ende der Studie lag der BMI in der

Kontrollgruppe durchschnittlich bei 0.43 ± 1.26 SDS und in der Therapiegruppe bei -0.02 ±

0.82 SDS. Es fanden sich keine Unterschiede weder zwischen den Gruppen, noch innerhalb

der Gruppe im Verlauf der Studie.

BMI-SDS

Kontrollgruppe

Start 6 12 18 24 30 36-3

-2

-1

0

1

2

3

Monate

BMI-SDS

Therapiegruppe

Start 6 12 18 24 30 36-3

-2

-1

0

1

2

3

Monate

Abbildung 10 Boxplot Darstellung des BMI-SDS im zeitlichen Verlauf mit Minimum,




4.5.2 Blutdruck, Herzfrequenz

Die Blutdruck- und Pulswerte zeigten ebenfalls eine altersabhängige Entwicklung. In der

Kontrollgruppe lagen die Blutdruckwerte systolisch im Mittel geringfügig höher als in der

Therapiegruppe, während die Pulsfrequenz in der Kontrollgruppe niedriger als in der

Therapiegruppe war. Es zeigten sich zwischen den Gruppen keine signifikanten Unterschiede.

38

4.5.3 Fettstoffwechselparameter

Die mittlere Gesamtcholesterin-Konzentration lag zu Beginn bei 161 mg/dl bei der

Kontrollgruppe und 166 mg/dl bei der Therapiegruppe. Es zeigten sich zu keiner Zeit

signifikante Unterschiede zwischen den Gruppen. Auch die Serumspiegel von LDL- und

HDL-Cholesterin sowie die der Triglyceride waren zwischen den beiden Gruppen nicht

unterschiedlich.

CholesterinKontrollgruppe

Start 6 12 18 24 30 36

0

50

100

150

200

250

Monate

Cholesterin

Therapiegruppe

Start 6 12 18 24 30 36

50

100

150

200

250

Monate

Abbildung 11 Boxplot Darstellung der Cholesterin-Werte (mg/dl) im zeitlichen Verlauf mit

Minimum, Maximum (jeweils untere und obere Antenne) und Median

(durchgehender Strich in der Box), sowie die Box (in der 50% der Daten

liegen), die durch das obere und untere Quartil begrenzt wird.

39

5 Diskussion

In die vorliegende Arbeit wurden nur Patienten mit einer Hashimoto-Thyreoiditis

aufgenommen, die bei Erstmanifestation der Erkrankung euthyreot waren (n = 59). Die

Patienten wurden randomisiert auf zwei Gruppen aufgeteilt: Gruppe 1 „nicht behandelt“ (n =

34) oder Gruppe 2 „behandelt“ (n = 25). Im Verlauf der Studie wurden 13 Patienten in der

Kontrollgruppe hypothyreot und mit L-T4 behandelt. Diese Patienten wurden aus der

Kontrollgruppe genommen, so dass letzthin nur 21 Patienten in der Kontrollgruppe verblieben

und in die Auswertung kamen.

In der Literatur ist bekannt, dass zunächst euthyreote Patienten mit einer Hashimoto-

Thyreoiditis im Verlauf der Erkrankung hypothyreot werden. In unserer Studie wurden 13/34

Kinder (38.2 %) im Durchschnitt nach 14.7 Monaten hypothyreot (subklinisch oder manifest)

und von den Ärzten im beteiligten Zentrum mit L-T4 behandelt. In einer türkischen Studie

wurden 12 von 28 euthyreoten Kindern (42 %) innerhalb von 18 Monaten latent hypothyreot

oder hypothyreot und mit L-T4 behandelt [21]. In einer indischen Studie wurden 3 von 24

euthyreoten Kindern (12,5 %) im Verlauf hypothyreot [40]. Eine andere Arbeit beschreibt

den natürlichen Verlauf der Erkrankung bei Kindern mit euthyreoter Hashimotothyreoiditis

so, dass ca. 50 % der Fälle im Verlauf eine Hypothyreose entwickeln, während die restlichen

50 % euthyreot bleiben [30]. In einer italienischen Studie waren nach 3 Jahren von initial 236

Kindern und Jugendlichen mit Hashimoto Thyreoiditis noch 170 euthyreot (72 %), während

35 Kinder (14,8 %) hypothyreot wurden [8].

Unsere Beobachtungsstudie wurde ebenfalls insgesamt 3 Jahre durchgeführt. Bei

Diagnosestellung war das durchschnittliche Alter der Patienten in der Kontrollgruppe

zufälligerweise mit 13.5 Jahren etwas höher als in der Therapiegruppe mit 11.8 Jahren. Etwa

die Hälfte der Patienten war präpubertär. Die Verteilung von Mädchen zu Jungen lag in

unserer Kohorte bei 4.75: 1 (77.6 % zu 23.3 %). Alter und Verteilung nach dem Geschlecht

passten somit gut zu bisher publizierten Daten in anderen Studien [1, 7, 8, 20, 40-42]. Die

höhere Mädchenwendigkeit der Autoimmunthyreopathie Hashimoto wird in der Literatur mit

4: 1 bis 5.7: 1 beschrieben [1, 20, 21, 40, 42, 43].

40

Patienten mit Autoimmunthyreopathie Hashimoto haben erhöhte AK gegen die thyreoidale

Peroxidase (TPO) und gegen Thyroglobulin (TG). Unabhängig von der Stoffwechsellage

waren zum Zeitpunkt der Diagnosestellung bei indischen Kindern die TPO-AK bei 76.5% und

die TG-AK bei 55% der Patienten erhöht [40]. Bei italienischen Kindern waren die TPO-AK

und die TG-AK mit jeweils 62 % bei den Patienten erhöht und lagen nach 3 Jahren (ohne

Therapie) bei 53 % bzw. bei 55 % [8].

Diese Zahlen können wir mit unseren Daten bestätigen. Die Antikörpertiter der Patienten

unserer Studie zeigten bei Beginn und im Verlauf der Studie eine hohe Variabilität und waren

nicht normal verteilt. Darüber hinaus können unsere Daten eindeutig belegen, dass die

Therapie mit L-T4 bei euthyreoten Kindern keinen Effekt auf den Verlauf der

Schilddrüsenantikörper hat. Beide Antikörpertiter blieben im Verlauf nahezu konstant

unverändert hoch. Die TG-AK lagen in der Kontrollgruppe von Anfang an etwas niedriger als

in der Therapiegruppe, wobei wir uns dies nicht erklären können. Im Gegensatz dazu, fanden

Özen et al. bei türkischen Kindern, die zwei Jahre lang mit L-T4 behandelt wurden, einen

signifikanten Abfall der TG-AK-Titer nach 2 Jahren (nicht nach dem ersten Jahr), während

die TPO-AK unverändert blieben [21]. Bei Erwachsenen findet man in der Literatur ebenfalls

unterschiedliche Ergebnisse. So wurde unter L-T4 sowohl ein Abfall der TPO-AK nach einem

Behandlungszeitraum von 12 Monaten beschrieben [28], während in einer anderen Studie bei

13 Frauen unveränderte Titer nach 2 Jahren gefunden wurden [44]. In der Arbeit von Moriatti

et al. wurde kein Unterschied zwischen Kindern und Erwachsenen gemacht und sowohl 77

hypothyreote (n=77) als auch euthyreote Patienten (n=8) mit L-T4 behandelt. Unter L-T4 kam

es bei 15 Patienten zu einem Abfall der TPO-AK; wobei in der Arbeit nicht klar wird, ob es

sich dabei um hypo- oder euthyreote Patienten handelte [45].

Eine Struma ist bei Kindern mit Hashimoto Thyreoiditis häufig. Die Zahlen in der Literatur

schwanken zwischen 42 % und 84 % [1, 19, 20, 43]. Die sonographische Untersuchung und

Bestimmung des SD-Volumens gilt als Goldstandard. Man findet aber auch Studien, wo die

Schilddrüsengröße mittels Tastbefund bestimmt wurde [3, 20, 29]. Die sonographische

Bestimmung des Schilddrüsenvolumens ist vom Untersucher und von den verwendeten

Referenzwerten abhängig. In unserer Studie wurden die SD-Volumen von verschiedenen

Untersuchern, allerdings nach einheitlichen Vorgaben und mit dem gleichen Schallkopf,

gemessen. Wenn man die SD-Volumina der Patienten nach den Referenzwerten von

Liesenkötter et al. berechnet [32], hatten 27 der 46 Kinder (58 %) mit Hashimoto eine Struma.

41

Nimmt man die Referenzwerte aus der KIGGS-Studie [33], dann hatten nur 32.6 % der

Patienten eine Struma. Wir haben uns für die weitere Analyse und für die Diskussion der

Daten für die Daten aus der aktuellen KIGGS-Studie als Referenz entschieden. Unsere

Ergebnisse zeigen, dass der Anteil der Strumen in beiden Gruppen über den

Beobachtungszeitraum relativ konstant blieb. Die Behandlung mit L-T4 führte bei den

Kindern und Jugendlichen mit Hashimoto-Thyreoiditis insgesamt zu einer konstanten leichten

Abnahme des SD-Volumens. So lag das mittlere Volumen der Schilddrüse bei Beginn bei 1.9

SDS und nach 3 Jahren bei 1.1 SDS. Dieser Unterschied war statistisch aber nicht signifikant.

Auf der anderen Seite lag das mittlere SD-Volumen der Patienten in der Kontrollgruppe ohne

Therapie nach 3 Jahren ebenfalls bei 1.1 SDS.

Wenn man sich im nächsten Schritt die Daten der Patienten mit einer Struma anschaut, dann

blieb der Anteil an Strumen bei den Patienten in der Kontrollgruppe zunächst relativ konstant,

während er in der Therapiegruppe vom 1. bis zum 2. Therapiejahr leicht abnahm. Der Anteil

an Strumen war in beiden Gruppen bei 3 Jahren am niedrigsten. Kinder, die keine Struma

hatten, entwickelten auch im Verlauf der Beobachtung keine Struma. Unsere Daten bestätigen

somit nur teilweise die Ergebnisse anderer Studien. So fanden Svensson et al bei

schwedischen Kindern mit einer Struma unter Therapie eine Abnahme des SD-Volumens,

während eine normal große Schilddrüse im Verlauf keine Veränderungen zeigte [23]. Özen et

al. fanden bei 7 von 8 türkischen Kindern mit Struma nach 2 Jahren Therapie mit L-T4 einen

Normalisierung der Größe [21]. In einer griechischen Studie kam es unter L-T4 bei 25

euthyreoten Kindern nach 2 Jahren zu einer weiteren Abnahme der initial normalen

Schilddrüse, während das initial normale SD-Volumen bei den euthyreoten Kindern ohne

Therapie zunahm [46]. In unserer Studie blieb bei den euthyreoten Kindern ohne Therapie das

SD-Volumen dagegen zunächst über 1 Jahr mit durchschnittlich 1.7 SDS relativ konstant, um

dann bis zum Zeitpunkt 2 Jahre auf 2.2 SDS anzusteigen. Damit können wir die griechischen

Daten bestätigen. Allerdings war das Volumen unserer Patienten nach 3 Jahre wieder auf

durchschnittlich 1.1 SDS abgefallen.

Nach Beginn der L-T4 Therapie, stiegen die fT4 Serumkonzentrationen bei der ersten

Kontrolle nach 6 Monaten erwartungsgemäß an, während die TSH-Spiegel in den unteren

Normbereich abfielen. Im weiteren Verlauf blieben die fT4-Konzentrationen unverändert auf

dem erreichten Niveau. Die Patienten waren bei Diagnosestellung normal groß [8]. Dies ist

nicht verwunderlich, da alle euthyreot waren. Auch während der Therapie mit L-T4 fanden

42

sich keine Veränderungen in der Körpergröße. Der mittlere BMI der Patienten lag ebenfalls

im Normbereich [8]. Am Ende der Beobachtung war nur ein Patient der Kontrollgruppe

adipös. Beginn und Verlauf der Pubertät waren bei allen Patienten normal. Die erhobenen

Parameter waren zwischen präpubertären und pubertären Kindern nicht unterschiedlich. Die

Therapie mit L-T4 hatte keinen Einfluss auf die untersuchten Parameter des

Fettstoffwechsels.

Zusammenfassend zeigen die Daten der vorliegenden Studie, dass die prophylaktische

Behandlung einer Hashimoto-Thyreoiditis von Kindern und Jugendlichen mit L-Thyroxin bei

euthyreoter Stoffwechsellage keine Vorteile hat in Bezug auf Schilddrüsenvolumen,

Antikörpertiter, Schilddrüsenhormone, Körpergröße und Gewicht, Blutdruck und

Fettstoffwechsel.

43

6. Literaturverzeichnis

[1] Doeker B, Reinehr T, Andler W. [Autoimmune thyroiditis in children and adolescents: clinical and laboratory findings in 34 patients]. Klin Padiatr. 2000;212:103-7.

[2] Hunter I, Greene SA, MacDonald TM, Morris AD. Prevalence and aetiology of hypothyroidism in the young. Arch Dis Child. 2000;83:207-10.

[3] Jaruratanasirikul S, Leethanaporn K, Khuntigij P, Sriplung H. The clinical course of Hashimoto's thryoiditis in children and adolescents: 6 years longitudinal follow-up. J Pediatr Endocrinol Metab. 2001;14:177-84.

[4] McGrogan A, Seaman HE, Wright JW, de Vries CS. The incidence of autoimmune thyroid disease: a systematic review of the literature. Clin Endocrinol (Oxf). 2008;69:687-96.

[5] Rallison ML, Dobyns BM, Keating FR, Rall JE, Tyler FH. Occurrence and natural history of chronic lymphocytic thyroiditis in childhood. J Pediatr. 1975;86:675-82.

[6] Kaloumenou I, Mastorakos G, Alevizaki M, Duntas LH, Mantzou E, Ladopoulos C, et al. Thyroid autoimmunity in schoolchildren in an area with long-standing iodine sufficiency: correlation with gender, pubertal stage, and maternal thyroid autoimmunity. Thyroid. 2008;18:747-54.

[7] Dötsch J, Hau M, Heidemann P, Rabl W, HU T, Dörr H. Verlauf,Therapie und Komorbidität bei Hashimoto-Thyreoiditis im Kindesalter. Monatsschr Kinderheilkd. 2003;151:4.

[8] Radetti G, Maselli M, Buzi F, Corrias A, Mussa A, Cambiaso P, et al. The natural history of the normal/mild elevated TSH serum levels in children and adolescents with Hashimoto's thyroiditis and isolated hyperthyrotropinaemia: a 3-year follow-up. Clin Endocrinol (Oxf). 2012;76:394-8.

[9] Wasniewska M, Corrias A, Salerno M, Mussa A, Capalbo D, Messina MF, et al. Thyroid function patterns at Hashimoto's thyroiditis presentation in childhood and adolescence are mainly conditioned by patients' age. Horm Res Paediatr. 2012;78:232-6.

[10] De Luca F, Santucci S, Corica D, Pitrolo E, Romeo M, Aversa T. Hashimoto's thyroiditis in childhood: presentation modes and evolution over time. Ital J Pediatr. 2013;39:8.

[11] Segni M, Pani MA, Pasquino AM, Badenhoop K. Familial clustering of juvenile thyroid autoimmunity: higher risk is conferred by human leukocyte antigen DR3-DQ2 and thyroid peroxidase antibody status in fathers. J Clin Endocrinol Metab. 2002;87:3779-82.

44

[12] Segni M, Wood J, Pucarelli I, Toscano V, Toscano R, Pasquino AM. Clustering of autoimmune thyroid diseases in children and adolescents: a study of 66 families. J Pediatr Endocrinol Metab. 2001;14 Suppl 5:1271-5; discussion 97-8.

[13] Kordonouri O, Klinghammer A, Lang EB, Gruters-Kieslich A, Grabert M, Holl RW. Thyroid autoimmunity in children and adolescents with type 1 diabetes: a multicenter survey. Diabetes Care. 2002;25:1346-50.

[14] Boelaert K, Newby PR, Simmonds MJ, Holder RL, Carr-Smith JD, Heward JM, et al. Prevalence and relative risk of other autoimmune diseases in subjects with autoimmune thyroid disease. Am J Med. 2010;123:183.e1-9.

[15] Jenkins RC, Weetman AP. Disease associations with autoimmune thyroid disease. Thyroid. 2002;12:977-88.

[16] Ganesh BB, Bhattacharya P, Gopisetty A, Prabhakar BS. Role of cytokines in the pathogenesis and suppression of thyroid autoimmunity. Journal of interferon & cytokine research : the official journal of the International Society for Interferon and Cytokine Research. 2011;31:721-31.

[17] Mikos H, Mikos M, Rabska-Pietrzak B, Niedziela M. The clinical role of serum concentrations of selected cytokines: IL-1beta, TNF-alpha and IL-6 in diagnosis of autoimmune thyroid disease (AITD) in children. Autoimmunity. 2014.

[18] Kucharska AM, Wisniewska A, Popko K, Demkow U. Association between the polymorphism A/G at position 49 of exon 1 of the CTLA-4 gene and antithyroid antibody production in children with Hashimoto's thyroiditis. Horm Res Paediatr. 2012;78:67-72.

[19] Beier C, Voelkl THM, Simm D, Kuwert T, Dötsch J, Dörr HG. Klinik der Autoimmunthyreopathie Typ Hashimoto im Kindes- und Jugendalter. Pädiatrische Praxis 2006;68:7.

[20] de Vries L, Bulvik S, Phillip M. Chronic autoimmune thyroiditis in children and adolescents: at presentation and during long-term follow-up. Arch Dis Child. 2009;94:33-7.

[21] Özen S, Berk O, Simsek DG, Darcan S. Clinical course of Hashimoto's thyroiditis and effects of levothyroxine therapy on the clinical course of the disease in children and adolescents. Journal of clinical research in pediatric endocrinology. 2011;3:192-7.

[22] Davies TF, Amino N. A new classification for human autoimmune thyroid disease. Thyroid. 1993;3:331-3.

[23] Svensson J, Ericsson UB, Nilsson P, Olsson C, Jonsson B, Lindberg B, et al. Levothyroxine treatment reduces thyroid size in children and adolescents with chronic autoimmune thyroiditis. J Clin Endocrinol Metab. 2006;91:1729-34.

45

[24] Althaus BU, Staub JJ, Ryff-De Leche A, Oberhansli A, Stahelin HB. LDL/HDL-changes in subclinical hypothyroidism: possible risk factors for coronary heart disease. Clin Endocrinol (Oxf). 1988;28:157-63.

[25] Singer PA. Thyroiditis. Acute, subacute, and chronic. Med Clin North Am. 1991;75:61-77.

[26] Romaldini JH, Biancalana MM, Figueiredo DI, Farah CS, Mathias PC. Effect of L-thyroxine administration on antithyroid antibody levels, lipid profile, and thyroid volume in patients with Hashimoto's thyroiditis. Thyroid. 1996;6:183-8.

[27] Chiovato L, Marcocci C, Mariotti S, Mori A, Pinchera A. L-thyroxine therapy induces a fall of thyroid microsomal and thyroglobulin antibodies in idiopathic myxedema and in hypothyroid, but not in euthyroid Hashimoto's thyroiditis. J Endocrinol Invest. 1986;9:299-305.

[28] Padberg S, Heller K, Usadel KH, Schumm-Draeger PM. One-year prophylactic treatment of euthyroid Hashimoto's thyroiditis patients with levothyroxine: is there a benefit? Thyroid. 2001;11:249-55.

[29] Rother KI, Zimmerman D, Schwenk WF. Effect of thyroid hormone treatment on thyromegaly in children and adolescents with Hashimoto disease. J Pediatr. 1994;124:599-601.

[30] Radetti G, Gottardi E, Bona G, Corrias A, Salardi S, Loche S. The natural history of euthyroid Hashimoto's thyroiditis in children. J Pediatr. 2006;149:827-32.

[31] Aksoy DY, Kerimoglu U, Okur H, Canpinar H, Karaagaoglu E, Yetgin S, et al. Effects of prophylactic thyroid hormone replacement in euthyroid Hashimoto's thyroiditis. Endocr J. 2005;52:337-43.

[32] Liesenkotter KP, Kiebler A, Stach B, Willgerodt H, Gruters A. Small thyroid volumes and normal iodine excretion in Berlin schoolchildren indicate full normalization of iodine supply. Exp Clin Endocrinol Diabetes. 1997;105 Suppl 4:46-50.

[33] Thamm M, Ellert U, Thierfelder W, Liesenkotter KP, Volzke H. [Iodine intake in Germany. Results of iodine monitoring in the German Health Interview and Examination Survey for Children and Adolescents (KiGGS)]. Bundesgesundheitsblatt, Gesundheitsforschung, Gesundheitsschutz. 2007;50:744-9.

[34] Kromeyer-Hauschild K, Wabitsch M, Kunze D, Geller F, Geiá HC, Hesse V, et al. Perzentile für den Body-mass-Index für das Kindes- und Jugendalter unter Heranziehung verschiedener deutscher Stichproben Percentiles of body mass index in children and adolescents evaluated from different regional German studies. Monatsschr Kinderheilkd. 2001;149:807-18.

[35] Marshall WA, Tanner JM. Variations in pattern of pubertal changes in girls. Arch Dis Child. 1969;44:291-303.

46

[36] Marshall WA, Tanner JM. Variations in pattern of pubertal changes in boys. Arch Dis Child. 1970;45:13-23.

[37] Neuhauser HK, Thamm M, Ellert U, Hense HW, Rosario AS. Blood pressure percentiles by age and height from nonoverweight children and adolescents in Germany. Pediatrics. 2011;127:e978-88.

[38] Fleming S, Thompson M, Stevens R, Heneghan C, Pluddemann A, Maconochie I, et al. Normal ranges of heart rate and respiratory rate in children from birth to 18 years of age: a systematic review of observational studies. Lancet. 2011;377:1011-8.

[39] Thierfelder W, Dortschy R, Hintzpeter B, Kahl H, Scheidt-Nave C. [Biochemical measures in the German Health Interview and Examination Survey for Children and Adolescents (KiGGS)]. Bundesgesundheitsblatt, Gesundheitsforschung, Gesundheitsschutz. 2007;50:757-70.

[40] Gopalakrishnan S, Chugh PK, Chhillar M, Ambardar VK, Sahoo M, Sankar R. Goitrous autoimmune thyroiditis in a pediatric population: a longitudinal study. Pediatrics. 2008;122:e670-4.

[41] Kabelitz M, Liesenkotter KP, Stach B, Willgerodt H, Stablein W, Singendonk W, et al. The prevalence of anti-thyroid peroxidase antibodies and autoimmune thyroiditis in children and adolescents in an iodine replete area. Eur J Endocrinol. 2003;148:301-7.

[42] Sklar CA, Qazi R, David R. Juvenile autoimmune thyroiditis. Hormonal status at presentation and after long-term follow-up. Am J Dis Child. 1986;140:877-80.

[43] Roth C, Scortea M, Stubbe P, Ruschenburg M, Zappel H, Becker W, et al. Autoimmune thyreoiditis in childhood--epidemiology, clinical and laboratory findings in 61 patients. Exp Clin Endocrinol Diabetes. 1997;105 Suppl 4:66-9.

[44] Hegedus L, Hansen JM, Feldt-Rasmussen U, Hansen BM, Hoier-Madsen M. Influence of thyroxine treatment on thyroid size and anti-thyroid peroxidase antibodies in Hashimoto's thyroiditis. Clin Endocrinol (Oxf). 1991;35:235-8.

[45] Mariotti S, Caturegli P, Piccolo P, Barbesino G, Pinchera A. Antithyroid peroxidase autoantibodies in thyroid diseases. J Clin Endocrinol Metab. 1990;71:661-9.

[46] Scarpa V, Kousta E, Tertipi A, Vakaki M, Fotinou A, Petrou V, et al. Treatment with thyroxine reduces thyroid volume in euthyroid children and adolescents with chronic autoimmune thyroiditis. Horm Res Paediatr. 2010;73:61-7.

47

7. Verzeichnis der Abbildungen und Tabellen

Abbildung 3 Vergleich der Schilddrüsenvolumina (MW ± SD) der Kontrollgruppe

(geschlossene Kreise) und Therapiegruppe (offene Kreise). Legende: Auf der

Ordinate sind die Schilddrüsenvolumina in ml aufgeführt, auf der Abszisse die

Messzeitpunkte in Monaten

Abbildung 4 Vergleich der mittleren SDS-Werte der Schilddrüsenvolumina bezogen auf

Referenzwerte der Liesenkötter-Studie (schwarze Kreise, LK) und der

KIGGS-Studie (offene Kreise, KIGGS). Legende: auf der Ordinate sind die

SDS-Werte aufgeführt, auf der Abszisse die Messzeitpunkte in Monaten.

Abbildung 3 Vergleich der SD-Volumina in SDS (MW ± SEM) zwischen Kontroll-

gruppe (geschlossene Kreise) und Therapiegruppe (offene Kreise)

Abbildung 4 Prozentsatz der Kinder mit einem SD-Volumen > 2 SDS

Abbildung 5 Antikörper gegen Thyreoglobulin (MW ± SEM). Vergleich der euthyreoten

Patienten mit und ohne Therapie zu den jeweiligen Untersuchungs-

zeitpunkten. Legende: auf der Ordinate sind die Antikörper (U/ml) dargestellt.

Normbereich für TG-AK < 60 U/ml, * p ˂ 0.05

Abbildung 6 Antikörper (MW ± SEM) gegen TPO (thyreoidale Peroxidase). Direkter

Vergleich der euthyreoten Patienten mit und ohne Therapie zu den jeweiligen

Untersuchungszeitpunkten (Referenzbereich TPO-AK < 60 U/ml).

Abbildung 7 TSH-Konzentrationen (MW ± SD) bei den euthyreoten Patienten mit und ohne

L-T4-Therapie zu den jeweiligen Untersuchungszeitpunkten. Legende:

Ordinate ist die Höhe des TSH-Werts in mU/l dargestellt. Der Normbereich für

TSH liegt bei 0.4 – 4 mU/l

Abbildung 8 Freie T4-Konzentrationen (MW ± SD) bei euthyreoten Patienten mit und ohne

Therapie zu den jeweiligen Untersuchungszeitpunkten. Legende: auf der

Ordinate ist die Höhe des f-T4 (pg/ml) dargestellt; * p ˂ 0.05

Abbildung 9 Boxplot Darstellung der KH-SDS im zeitlichen Verlauf mit Minimum,


48

Strich in der Box), sowie die Box (in der 50 % der Daten liegen), die durch das


Abbildung 10 Boxplot Darstellung des BMI-SDS im zeitlichen Verlauf mit Minimum,




Abbildung 11 Boxplot Darstellung der Cholesterin-Werte (mg/dl) im zeitlichen Verlauf mit

Minimum, Maximum (jeweils untere und obere Antenne) und Median

(durchgehender Strich in der Box), sowie die Box (in der 50% der Daten

liegen), die durch das obere und untere Quartil begrenzt wird.

Tabelle 1 Klassifikation der Autoimmunthyreoiditis; nach Davis und Amino

Tabelle 2 Klinische Basisdaten der Patienten mit Hashimoto-Thyreoiditis. Parameter sind

angegeben als Mittelwert ± Standardabweichung (Minimalwert - Maximalwert)

Tabelle 3 Querschnittsdaten der 21 Patienten in der Kontrollgruppe (Gruppe 1)

Tabelle 4 Querschnittsdaten der 25 Patienten der Therapiegruppe (Gruppe 2)

49

8. Danksagung

Besonderes danken möchte ich an dieser Stelle zunächst meinem Doktorvater, Herrn Prof. Dr.

med. HG Dörr für die Bereitstellung des interessanten Themas. Mit viel Geduld, Mühe und

hilfreicher Betreuung hat er mich während der Fertigstellungszeit begleitet. Ich möchte auch

Herrn Professor Dötsch danken, der die multizentrische Studie mitgeplant hat.

Ich möchte mich auch bei Herrn Professor Dr. Rascher für die Möglichkeit der Promotion an

seiner Klinik bedanken.

Meiner Ko-Doktorandin Kathrin Peschek danke ich für die gute Zusammenarbeit und die

freundschaftliche Unterstützung.

Nicht zuletzt gilt mein Dank meinem Studienfreund Michael Melzer, der mir jederzeit mit Rat

und Tat zur Seite stand.

9.

50

9. 9. Lebenslauf

Johanna Magh

Bre Breul 4, 48143 Münster

Geburtsdatum: 10. Juni 1986

Geburtsort: Soest, NRW

Familienstand: ledig

Mobil: +49 151 17823447

E-mail: [email protected]

Berufliche Erfahrung

Seit 11/2012 Assistenzärztin in der Inneren Medizin des Herz-Jesu-Krankenhauses Münster-

Hiltrup

Akademische Ausbildung

06/2012 Zweites Staatsexamen, Abschluss des Studiums

02/2011-01/2012 Praktisches Jahr

04/2008 Erstes Staatsexamen

Ab 04/2006 Studium der Humanmedizin an der Friedrich-Alexander-Universität

Erlangen-Nürnberg

1996 – 2005 Abitur am Gymnasium Johanneum, Wadersloh

Münster, Juni 2014

mailto:[email protected]

51

Anhang 1 Grunderhebungsbogen

52

Verlaufsbogen Hashimoto-Thyreoiditis

Einsender (Klinikum): Datum:

Patient: Name, Geburtsdatum:

L-T4-Dosis: µg/d

Ergebnis Randomisierung bei Euthyreose: L-Thyroxin ja nein

½ jährlich (jede Vorstellung)

Körperhöhe...............cm Körpergewicht................kg

Menarche ja nein

Tannerstadium P.... B...... Testesvolumen (ml) rechts........ /links.......

Hautfaltendicke subscapulär............mm Triceps............mm

Blutdruck............mmHg Herzfrequenz............/min

fT4.................. TSH...................... T4................... ggf. T3, fT3...

TPO-Ak....................Thyreoglobulin-Ak...................

Schilddrüsenvolumen sonographisch: re............ml / li..............ml

1 x jährlich (Visit 12, 24, 36, 48, 60)

Cholesterin ....................... HDL-Cholesterin ……………… Triglyceride...........................

(nicht nüchtern, Kontrolle bei erhöhten Werten)

2 ml Serum asserviert für Versand nach Erlangen

Studienabbruch ? Gründe:

Anhang 2 Verlaufsbogen

6 / 12 / 18 / 24 / 30 / 36 / 42 / 48 /

54 / 60 Monate

Bitte entsprechenden Monat der

Visite einkreisen

Documents

Soll man die euthyreote Autoimmunthyreopathie Hashimoto ... · dieselben an ihre Kinder und erhöhen somit für ihre Nachkommen das Risiko an einer Autoimmunthyreoiditis zu erkranken