NEOPulse

SRPSKI KONSENZUSZA PRIMENU

PREOPERATIVNE TERAPIJE KOD KARCINOMA DOJKE:

2017.

Srpski konsenzus za primenu preoperativne terapije

kod karcinoma dojke:

NEOPulse

2017.

NEOPulse

2

Srpski konsenzus za primenu preoperativne terapije kod karcinoma dojke: NEOPulse

Popovic Lazar (1,2), Tomašević Zorica (3,4), Stamatović Ljiljana (3,4), Marković Ivan (3,5), Matovina-Brko Gorana (1,2), Buta Marko (3,5), Golubović Andrija (1,6), Selaković Vladimir (6), Trifunović Jasna (1,2), Murtezani Zafir (7), Ivanović Nebojša (3,8), Nedović Jasmina (9), Nin-ković Srđan (10,11), Filipović Slađana (12,13), Cvetanović Ana (12,13), Đorđević Nebojša (12,14), Karanikolić Aleksandar (12,14), Ivković-Ka-picl Tatjana (1,15), Vicko Ferenc (1,6)

1. Medicinski fakultet Univerziteta u Novom Sadu, Novi Sad, Srbija2. Klinika za internističku onkologiju, Institut za onkologiju Vojvodine,

Sremska Kamenica, Srbija3. Medicinski fakultet Univerziteta u Beogradu, Beograd, Srbija 4. Klinika za medikalnu onkologiju, Institut za onkologiju i radiologiju

Srbije, Beograd, Srbija5. Klinika za onkološku hirurgiju, Institut za onkologiju i radiologiju

Srbije, Beograd, Srbija6. Klinika za operativnu onkologiju, Institut za onkologiju Vojvodine,

Sremska Kamenica, Srbija7. Odeljenje medikalne onkologije, Klinika za onkologiju, KBC Bežanij-

ska Kosa, Beograd, Srbija8. Odeljenje onkološke hirurgije, Klinika za onkologiju, KBC Bežanij-

ska Kosa, Beograd, Srbija9. Centar za onkologiju i radiologiju, Klinički centar Kragujevac, Kra-

gujevac, Srbija10. Medicinski fakultet Univerziteta u Kragujevcu, Kragujevac, Srbija 11. Klinika za opštu i grudnu hirurgiju, Klinički centar Kragujevac, Kra-

gujevac, Srbija12. Medicinski fakultet Univerziteta u Nišu, Niš. Srbija 13. Klinika za onkologiju, Klinički centar Niš, Niš, Srbija14. Klinika za opštu hirurgiju, Klinički centar Niš, Niš, Srbij15. Sluzba za patološko-anatomsku i laboratorijsku dijagnostiku, Insti-

tut za onkologiju Vojvodine, Sremska Kamenica, Srbija

NEOPulse

3

SAŽETAK

Decenijama unazad, iako hirurgija predstavlja osnov-ni vid lečenja operabilnog karcinoma dojke, zna se da izuzetno značajnu ulogu ima i primena postoperativne ili preoperativne-neoadjuvantne terapije. Indikacije za primenu ovog vida lečenja su se tokom godina proširi-vale i danas neoadjuvantna terapija predstavlja nezao-bilaznu opciju lečenja ranog karcinoma dojke. NeoPUL-SE projekat, u kome je učestvovala grupa eksperata za karcinom dojke iz pet srpskih univerzitetskih centara oformljen je sa ciljem da se definiše optimalna dija-gnostika karcinoma dojke, indikacije za primenu neoa-djuvantne terapije, terapijske kombinacije u odnosu na molekularne/biološke parametre karcinoma dojke, kao i lečenje nakon neoadjuvantne terapije.

Tokom dva odvojena ekspertska sastanka na koji-ma su učestvovali hirurzi, medikalni onkolozi i jedan patolog i „Blueprint“ radionice, učesnici projekta su od-govarali na pitanja o indikacijama za neoadjuvantnu terapiju.

Prvi deo obuhvatio je lokalnu praksu i odnosio se na postojanje i rad mutlidisciplinarnog tima, kao i o naj-češće primenjivanim terapijskim režimima u neoadju-vantom pristupu. Takođe su analizirani lični stavovi ek-sperata u vezi sa indikacijama za primenu i benefitom neoadjuvante terapije, percepcije o korelaciji ostvari-vanja pCR sa definitivnim ishodom lečenja, kao i stav o kontroverzama vezanim za primenu ovakvog načina lečenja, pre svega u vezi sa eventualnom promenom receptorskog statusa nakon terapije i terapijskim opci-jama nakon suboptimalnog odgovora.

NEOPulse

4

Analizom odgovora identifikovani su problemi i odstu-panja od preporuka u svakodnevnoj kliničkoj praksi, na osnovu kojih su predložena odgovarajuća rešenja.

Formiranje ovakvog panela i konsenzusa je pokušaj da se modernizuju multidisciplinarni timovi u Srbiji, da se po-stigne donošenje uniformnih odluka svih subjekata koji se bave karcinomom dojke, te da se na taj način, bar u jednom segmentu, unapredi lečenje karcinoma dojke u Srbiji.

Ključne reči: Neoadjuvantna terapija, Kompletan pa-tološki odgovor, Multidisciplinarni tim, Lokalna praksa, Karcinom dojke

NEOPulse

5

UVOD

Karcinom dojke je kompleksno oboljenje, a definitivni ishod bolesti najviše zavisi od stadijuma bolesti, bioloških karaktetristika samog tumora i inicijalnog lečenja, a od-luku o lečenju mora donositi multidisciplinarni tim (MdT) sa iskustvom u lečenju karcinoma dojke (1,2). U sastavu MdT-a moraju biti hirurg, medikalni onkolog, radiolog, ra-dioterapeut i patolog sa iskustvom u lečenju i dijagnostici karcinoma dojke. Iako je hirurgija (sa ili bez radiotera-pije) dugo predstavljala osnovni vid lečenja operabilnog karcinoma dojke, poslednjih nekoliko decenija poznato je da značajnu ulogu u lečenju ima i primena postoperativ-ne (adjuvantne) ili preoperativne (neoadjuvantne) hemi-oterpije (NAT). Osnovni cilj hemioterapije kod ne-meta-statskog karcinoma dojke je smanjenje rizika od pojave udaljenih metastaza, delovanjem na mikrometastaze koje nisu mogle biti otklonjene hirurškom intervencijom (3,4). Indikacije za primenu NAT su se tokom godina pro-širivale. Inicijalno, NAT je primenjivana samo kod bole-snica kod kojih primarna hirurgija nije mogla da obezbedi lokalnu kontrolu zbog lokalne i/ili regionalne proširenosti karcinoma (Locally advanced breast cancer–LABC) (5). Kod tih bolesnica, primena NAT je i dalje praktično jedina inicijalna terapijska opcija, a osnovni cilj je postizanje operabilnosti tumora, (downstaging), odnosno odgo-varajuće operacije sa kurativnim ciljem, što je najčešće podrazumevalo modifikovanu radikalnu mastektomiju (6-9). Drugi važan cilj primene NAT kod LABC je sma-njenje tumora (downsizing) i omogućavanje poštednih hirurških intervencija kod bolesnica kod kojih bi zbog lokalne uznapredovalosti tumora, inače bila indikovana radikalna mastektomija. Prema literaturnim podacima,

NEOPulse

6

poštedne operacije omogućene su kod velikog procenta bolesnica (čak do 72%) kod kojih bi bez primene NAT inače bila indikovana mastektomija (10). Treći cilj NAT je mogućnost pravovremene procene hemiosenzitiv-nosti tumora, odnosno brze procene efekta terapije. U slučaju izostanka efekta, NAT se može modifikovati, odnosno može se promeniti neefikasna terapijska kom-binacija čime će i bolesnica biti pošteđena neželjenih efe-kata. Procena efekta terapije podrazumeva česte kliničke i radiološke kontrole tokom neoadjuvantne terapije, pre-ma utvrđenim kriterijumima, kao i prema proceni hirurga i hemioterapeuta za svaku bolesnicu pojedinačno (11). Isto tako, pozitivan efekat, pogotovo ukoliko je doveo do kompletne patološke remisije i tumora u dojci i u pazuš-nim i regionalnim limfaticima (pCR), ne samo da ukazuje na visoku senzitivnost tumora na primenjeno lečenje već i na bolji dugotrajni ishod lečenja [12,13]. I pored raci-onalne pretpostavke da bi primena NAT mogla da ima pozitivan uticaj na ukupno preživljavanje, do sada publi-kovane kliničke studije nisu potvrdile bolje preživljavanje u odnosu na primenu istih režima primenjenih postope-rativno – adjuvantno [14]. Ipak, nije isključeno da će sa dužim praćenjem, uticaj ostvarivanja pCR postati jasniji u odnosu na definitivni ishod lečenja, onosno na preživlja-vanje bez bolesti (disease free survival – DFS) i ukupno prežiljvavanje (overall survival – OS).

Na ishod lečenja, pored inicijalnog stadijuma, značajno utiču histološke karakteristike karcinoma dojke, uključu-jući stepen diferentovanosti i histološki tip, kao i imuno-biološke osobine tumora; ekspresija steroidnih receptora, Her2 status i proliferativna aktivnost (Ki67). Neke biološ-ke karakteristike karcinoma dojke mogu generalno uka-

NEOPulse

7

zati da li će tumor biti više ili manje hemiosenzitivan. Tako su lobularni karcinomi, sa visokom ekspresijom receptora za estrogen (ER) i progesteron (PR), Her2 negativni i sa niskim proliferativnim indeksom (Ki67) i (luminalni A-li-ke), generalno manje hemiosenzitivni (12,13). Sa druge strane, kao posebno hemiosenzitivni izdvajaju se tzv. tro-struko negativan – ER negativan, PR negativan, HER2 ne-gativan (triple negative breast cancer – TNBC) i Her2 po-zitivan karcinom dojke (12,13). S obzirom na mogućnost primene ciljane terapije primenom trastuzumab-a kod Her2 pozitivnog karcinoma dojke, dijagnostika i lečenje ove populacije bolesnica zahteva posebnu pažnju, da bi se izbeglo neopravdano odlaganje najefikasnijih terapijskih modaliteta.

NeoPULSE projekat, u kome je učestvovala grupa eksperata za karcinom dojke iz pet srpskih univer-zitetskih centara, formiran je sa ciljem da se defini-šu: optimalni dijagnostički pristup, indikacije za primenu NAT, terapijske kombinacije u odnosu na molekularne/bi-ološke parametre karcinoma dojke, kao i lečenje nakon NAT. Izneti stavovi predstavljaju konsenzus eksperata iz oblasti karcinoma dojke u Srbiji.

METODE

NeoPULSE projekat se sastoji iz analize mišljenja ra-zličitih eksperata iz domena karcinoma dojke o indikaci-jama za primenu NAT. Odgovori na pitanja o indikacijama za NAT, dobijeni su izjašnjavanjem, odnosno glasanjem tokom dva odvojena ekspertska sastanka i „Blueprint“ ra-dionice (BPR). Pitanja koja su činila upitnik sačinjena su u saradnji sa učesnicima projekta, a odgovori su poslužili

NEOPulse

8

za identifikovanje problema i odstupanja od preporuka u svakodnevnoj kliničkoj praksi, na osnovu kojih su predlo-žena odgovarajuća rešenja.

U prvoj fazi NEOPulse projekta učestvovala je grupa eksperata iz oblasti medikalne onkologije iz 5 univerzi-tetskih centara: Institut za onkologiju i radiologiju Srbije, KC Niš, Institut za onkologiju Vojvodine, KBC Bežanijska Kosa i KC Kragujevac. Učesnici su diskutovali i odgovarali na pitanja u vezi sa konceptom neoadjuvantnog lečenja pacijenata sa karcinomom dojke. Pitanja su bila podeljena u nekoliko celina.

Prvi deo obuhvatio je lokalnu praksu i odnosio se na postojanje i rad MdT. Takođe, ispitano je mišljenje o pri-bližnom procentu bolesnica koje se upućuju na MdT radi donošenja odluke o primeni NAT, i o najčešće primenjiva-nim terapijskim režimima u tom pristupu.

Nakon toga analizirani su stavovi medikalnih onkologa u vezi sa indikacijama za primenu i benefitom NAT, kao i percepcije o korelaciji ostvarivanja pCR sa definitivnim ishodom lečenja.

Na kraju je ispitana percepcija onkologa o značaju re-zultata NEOSPHERE studije (15), kao i njihov stav o kon-traverzama vezanim za primenu NAT, pre svega u vezi sa eventualnom promenom receptorskog statusa nakon NAT i terapijskim opcijama nakon suboptimalnog odgovora.

U nastavku projekta grupa eksperata iz oblasti hirurgi-je karcinoma dojke, uz prisustvo jednog patologa-konsul-tanta uz sličan koncept razmatrala je i diskutovala svoje stavove u vezi NAT. Deo pitanja bio je identičan, a dodat-no su razmatrana pitanja specifična za hirurško lečenje, te radiološku i patološku dijagnostiku.

NEOPulse

9

Nakon toga organizovan je sastanak na kome su me-dikalni onkolozi i hirurzi razmatrali rezultate sa prethodna dva sastanka radi donošenja zajedničkih stavova tj. kon-senzusa za primenu NAT kod karcinoma dojke.

Ovaj konsenzus je rezultovao jasnim preporukama za primenu NAT u karcinomu dojke („blueprint“).

REZULTATI I PREPORUKE ZA SVAKODNEVNU KLINIČKU PRAKSU

LOKALNA PRAKSA

Većina internacionalnih vodiča za karcinom dojke u prvi plan stavlja značaj multidiciplinarnog pristupa u lečenju, postojanje „Breast Unit“-a i drugih vidova multidiscipli-narnog odlučivanja koji bi doveli do optimalnog lečenja bolesnica sa karcinomom dojke (2,16). Takođe, nacional-ni vodič za dijagnostiku i lečenje karcinoma dojke ističe obavezu postojanja multidisciplinarnog tima (1). U ovom segmentu, učesnici projekta odgovarali su na pitanja koja se odnose na funkcionisanje MdT/a, uključenosti u dono-šenje odluke u preoperativnom pristupu, kao i dijagno-stici, pre svega hirurškoj, i problemima vezanim za taj segment koji je važan za donošenje odluke o lečenju.

U vezi sa MdT, formulisano je pitanje: „Da li u vašoj ustanovi postoji potpuno funkcionalni MdT koji bi mogao da sprovodi neoadjuvantno lečenje?“ svi eksperti iz obla-sti medikalne onkologije, kao i 90% hirurga odgovorili po-tvrdno.

NEOPulse

10

U vezi sa uključenošću u donošenje preoperativne od-luke o lečenju, 78% medikalnih onkologa je procenilo da su bili konsultovani u svega 10-30% slučajeva.

Interpretacija ovog odgovora ide u prilog činjenici da i pored postojanja MdT, značajan broj bolesnica se ipak ne upućuje na preoperativne konsultacije, već odluku o primarnom lečenju najčešće donosi hirurg iz regionalnog centra, dok se MdT uključuje u odluku o lečenju tek nakon operativnog lečenja.

Na zajedničkom sastanku eksperata iz oblasti medi-kalne onkologije i hirurgije posebna pažnja posvećena je ovom pitanju,

• Konačni zaključak je da se nijedna odluka o leče-nju bolesnica sa karcinomom dojke ne sme done-ti bez učešća MdT.

Predložena rešenja za prepoznate probleme iz sva-kodnevne kliničke prakse obuhvataju: edukaciju hirurga i onkologa iz zdravstvenih ustanova sekundarnog nivoa o značaju preoperativne dijagnostike i rezultatima u pri-meni NAT, kao i obavezu da se sve bolesnice odmah po postavljanju dijagnoze karcinoma dojke upućuju na preo-perativni konzilijum (dijagnostičko-terapijski) u tercijernu ustanovu, odnosno na konzilijum u čijem radu učestvuju lekari tercijernog nivoa.

Poseban značaj posvećen je i problemu manje dostu-pnosti “core” biopsija u zdravstvenim ustanovama se-kundarnog nivoa koji se može prevazići poboljšanjem saradnje između zdravstvenih ustanova sekundarnog i tercijernog nivoa.

NEOPulse

11

Ovaj problem percepirali su i odabrani hirurzi iz referen-tnih ustanova. Na pitanje: „Za koliko od 10 bolesnica sa ne-metastatskim karcinomom dojke ste imali kompletan patohistološki nalaz sa ER, PR i Her2 receptorima i nalaz Ki67“, 80% učesnika je odgovorilo 4–6, a 20% 1–3, što je ispod dogovorenog standardnog minimuma od 70%.

Prema nacionalnom vodiču perkutane procedure vođe-ne imidžing metodama su u celini u nadležnosti radiologa. Preporuka je da više od 90% pacijenata sa invazivnim i preko 85% pacijenata sa neinvazivnim karcinom dojke treba da budu neoperativno histološki dokazani (1).

Kao problem za sprovođenje ovih metoda u svim se-kundarnim ustanovama pretpostavljena je preoptereće-nost malobrojnih radiologa koji se ovom problematikom bave. Ipak, zajednički stav hirurga i onkologa bio je da to ne može i ne sme biti opravdanje za nesprovođenje opti-malne preoperativne histološke dijagnostike.

• Prema aktuelnim ESMO preporukama, sa kojima je panel eksperata u potpunosti saglasan, nijedna te-rapijska procedura ne sme biti započeta pre nego se dobiju rezultati „core“ biopsije (CNB) (17).

Predloženo je da biopsiju palpabilnih lezija može učini-ti hirurg (u dogovoru sa radiologom na nivou ustanove), dok nepalpabilne lezije treba bioptirati radiološki vođe-nom „core“ biopsijom(CNB) .

Biopsija tankom (finom) iglom (eng. Fine Needle As-piration; FNA) je preporučena metoda za dobijanje ma-terijala za citološku dijagnostiku klinički uvećanih limfnih čvorova aksile.

Poželjno je da od biopsije do prikaza pacijentkinje MdT ne prođe više od 14 dana, te da sekundarni centri koji

NEOPulse

12

nemaju dostupnost MdT, pre bilo kakve terapijske odlu-ke, upute bolesnicu na konzilijum u tercijernu ustanovu (1,2,16,17).

U narednom segmentu ispitani su stavovi eksperata o karakteristikama tumora, pre svega o velični tumora kao faktora bitnog za donošenje odluke o potencijalnoj NAT. Takođe je komentarisana trenutna lokalna praksa na se-kundarnom i tercijernom nivou.

Stavovi eksperata bili su usklađeni da se u tercijernim centrima u kojima rade, pacijenti sa tumorima većim od 3 cm upućuju na konsultaciju u vezi NAT. Jedna petina hirurga (22%) i 10% medikalnih onkologa izjasnilo se u prilog razmatranja NAT i za tumore manje od 2 cm.

Međutim, na pitanje: „Koje bolesnice iz vašeg regio-na se najčešće upućuju na konsultaciju oko NAT?“, dve trećine (67%) hirurga izjasnilo se da se upućuju samo bolesnice sa tumorima većim od 5 cm. To potvrđuje pret-postavku da je u većini ustanova centara sekundarnog ni-voa, veličina tumora i dalje presudni faktor za upućivanje pacijentkinja na konsultaciju u vezi NAT.

Preporuke European Society for Medical Oncology (ESMO) (17) ističu veličinu tumora od 2 cm kao grani-cu koja predstavlja indikaciju za primenu neoadjuvantne terapije ukoliko inicijalno nije moguće sprovesti poštedni hiruški zahvat, te iako sama veličina nije uvek osnovna determinanta za primenu ovakvog pristupa BPR smatra da bi za tumore te veličine MdT trebalo da razmotri prime-nu NAT za svaku bolesnicu pojedinačno.

Zbog toga, autori ovog rada žele posebno da istaknu činjenicu da bi svaki lekar koji se bavi lečenjem karcinoma dojke trebalo da uputi bolesnicu na obaveznu dijagnostič-

NEOPulse

13

ku biopsiju, a zatim na preoperativni MdT radi donošenja odluke o lečenju.

Stavovi eksperata o indikacijama za primenu NAT bili su u najvećoj meri usaglašeni: većina hirurga (70%) i medikalnih onkologa (90%) smatra da kliničko/radiološka zahvaćenost limfnih čvorova, zahvaćenost kože (hirurzi 80% i medikalni onkolozi 90%,) i zahvaćenost grudnog koša (hirurzi 60% i medikalni onkolozi 70%) predstavlja razlog za razmatranje NAT.

Inicijalni stadijum bolesti kao faktor za primenu NAT, različito je percipiran zavisno od specijalnosti učesnika. Svi medikalni onkolozi u odnosu na 70% hirurga smatraju da je stadijum bolesti značajan faktor u proceni potrebe za primenom NAT.

Većina hirurga (70%) smatra je da je mogućnost izvo-đenja poštednog zahvata ubedljiv razlog za sprovođenje NAT, dok je samo 44% medikalnih onkologa bilo istog mi-šljenja.

I medikalni onkolozi i hirurzi smatraju da molekularni podtip karcinoma dojke predstavlja značajan faktor koji utiče na odluku o primeni NAT.

• Zajednički stav autora je da (T2) Her2 pozitivan karcinom dojke predstavlja indikaciju za prime-nu NAT.

Kod TNBC i Luminal B podtipa mišljenja su bila po-deljena: većina medikalnih onkologa (80%) i polovina hirurga smatra je da su bolesnice sa TNBC kandidati za primenu NAT.

Kod bolesnica sa luminalnim B podtipom 20% medi-kalnih onkologa i 50% hirurga smatra da su bolesnice sa

NEOPulse

14

luminalnim B podtipom kandidati za primenom NAT iako je karcinom operabilan.

Medikalni onkolozi su izneli stav da odluku o NAT kod bolesnica sa Luminal B podtipom donose kod svake bo-lesnice pojedinačno, pre svega u odnou na opšte stanje bolesnice (detalji izneti u daljem tekstu).

Većina medikalnih onkologa i hirurga smatra da starost bolesnice ne predstavlja ograničavajući faktor za prime-nu NAT, dok većina ne bi preporučila NAT kod bolesnica sa ECOG PS ≥3. Stadijum bolesti (II,III), biologija tumo-ra, opšte stanje i preferencija bolesnice su faktori koje bi trebalo analizirati za svaku bolesnicu prilikom donošenja odluke o primarnom lečenju karcinoma dojke.

Kod bolesnica dijagnostikovanih u stadijumu III postoji potpuna saglasnost da se lečenje započne NAT.

Činjenica da 50% učesnika ovog projekta smatra da je primena NAT indikovana i kod bolesnica u stadijumu IIB govori u prilog potrebe za preoperativnom patohistološ-kom i IHH dijagnostikom i multidisciplinarnim odlučiva-njem o primarnom lečenju.

ZNAČAJ KONCEPTA NAT

NAT povećava mogućnost optimalne hirurgije i kod ope-rabilnih tumora i kod lokalno uznapredovalih karcinoma dojke, a takođe dovodi i do „downstaging“-a u aksilarnim limfnim čvorovima u 30–50% bolesnica i na taj način uti-če na opseg terapijskih procedura u pazušnoj jami (5,10). Najveća meta-analiza koja je publikovana 2001. god. nije ukazala da NAT, dovodi do produženja DFS, niti OS u po-ređenju sa adjuvantnom hemioterapijom (14). Ipak, u

NEOPulse

15

vreme te publikacije nisu bili dostupni podaci o značaju i povezanosti molekularnih podtipova karcinoma dojke i ostvarivanja terapijskog odgovora, pre svega kompletne patološke remisije. Podaci o heterogenosti tumora sada jasno ukazuju da različiti molekularni podtipovi tumora različito reaguju na primenjenu hemio – i biološku tera-piju. Ostvarivanje patološke kompletne remisije (pCR), predstavlja najsnažniji prognostički faktor preživljavanja nakon NAT. Stope pCR variraju u zavisnosti od molekular-nog podtipa karcinoma dojke i kreću se od 5% kod Lumi-nal A podtipa, pa do 60% kod najagresivnijih formi visoko proliferativnih hormon receptor (HR) negativnih tumora (13, 15, 18 –20). Ipak prepoznato je da pCR nema kod svih podtipova karcinoma dojke isti prognostički i predik-tivni značaj.

U meta-analizi koju su sproveli von Minckwitz i sar. (13) analizirana je prognostička vrednost pCR kod različitih podtipova karcinoma dojke. Rezultati ove meta –analize ukazali su da se kod Luminal A podtipova postizanje pCR ne dovodi u vezu sa produženim preživljavanjem. Slič-no je pokazano i kod Luminal B/Her2 pozitivnog podtipa (trostruko pozitivni podtip), dok je kod Luminal B/Her2 neg, HR –/Her2+ i HR –/Her2 – podtipova postizanje pCR jasan prediktor dužeg ukupnog preživljavanja (OS), kao i preživljavanja do relapsa bolesti (DFS).

Problem oko interpretacije značaja pCR predstavlja i to što je definicija pCR u kliničkim studijama varirala. Defi-nicija pCR se razlikovala uglavnom u dve moguće inter-pretacije terapijskog odgovora: u prvoj ostvarivanje pCR se definiše na osnovu prisustva/odsustva invazivnog kar-cinoma samo u dojci; u drugoj se pCR definiše na osnovu

NEOPulse

16

prisustva/odsustva invazivnog karcinoma i u dojci i aksi-larnim limfnim čvorovima.

Rezultati dve velike meta-analize (12, 13) pokazali su da sistemi klasifikacije u kojima se posmatra invazivni karcinom samo u dojci nemaju dovoljan značaj, jer meta-staze u limfnim čvorovima jasno utiču na dalji tok bolesti, te ukoliko se i tu ne ostvari kompletna eradikacija tumora, ukupan odgovor se svakako ne može definisati kao pCR.

Značaj DCIS, kao neinvazivnog karcinoma nakon NAT takođe nije jasan, jer su autori dve analize došli do razli-čitih zaključaka.

Von Mickwitz i sar. (13) zaključili su da prisustvo DCIS negativno utiče na preživljavanje pacijenata te da pCR treba definisati kao odsustvo invazivnog karcinoma u dojci, aksilarnim limfnim čvorovima kao i odsustvo DCIS (ypT0 NO).

Nasuprot tome, autori radne grupe FDA (CTNeoBC) za-ključili su da prisustvo DCIS ne utiče na OS i DFS/EFS i da bi definicija pCR, koja bi trebalo da se koristi u praksi i in-terpretaciji rezultata neoadjuvantnih kliničkih studija, po-drazumeva odsustvo samo invazivnog karcinoma u dojci i aksili, bez obzira na postojanje neinvazivnog DCIS (ypT0/is N0) (12). Nema standardizovanog pristupa u patohi-stološkom izveštavanju kada je u pitanju odgovor na NAT. Svi predloženi sistemi klasifikacije razlikuju kompletan, parcijalan odgovor ili potpuni izostanak odgovora na NAT. Za pravilnu procenu patohistološkog odgovora na NAT ne-ophodan je uvid u nalaze imidžinga i kliničku prezentaciju tumora pre započinjanja terapije.

• Autori rada, na osnovu svog dosadašnjeg isku-stva, smatraju da bi pCR trebalo definisati kao

NEOPulse

17

ypT0N0 tj. bez in situ komponente, kao i da je biologija tumora ključni prediktivni faktor odgo-vora na NAT i da se svakako uzima u obzir kao je-dan od parametara u odluci o primarnom lečenju ranog karcinoma dojke.

HIRURŠKO LEČENJE NAKON NAT

Postoji nekoliko dilema u vezi sa hirurškim lečenjem nakon NAT: mogućnost poštedne hirurgije (breast conser-ving surgery – BCS) uopšte i posebno kod multifokalnih i multicentričnih tumora, hirurgija aksile i mesto sentinel node biopsije (sentinel lymph node biopsy – SLNB) nakon NAT u zavisnosti od statusa limfnih čvorova aksile pre NAT.

• Opšti zaključak hirurga koji su učestvovali u ovom projektu, bio je da je poštedna operacija (BCS) moguća nakon primenjene NAT.

Posebno je istaknut je veliki značaj adekvatnog obe-ležavanje mesta tumora tokom core biopsije (za koju su zaduženi radiolog i hirurg).

Obeležavanje se vrši plasiranjem odgovarajućih klip-seva, čime je omogućena vizuelizacija mesta tumora. U slučaju gotovo kompletnog kliničkog i/ili radiološkog od-govora klipsevi predstavljaju orijentir radiologu za obe-ležavanje/lokalizaciju „harpoon“ žicom (wire guided lo-calisation), „black carbonom“ ili radiofarmakom (ROLL) koji omogućavaju hirurgu da ekscidira nepalpabilnu pro-menu (1).

Drugu bitnu činjenicu predstavlja širina margine nakon hirurškog zahvata, obzirom da je pozitivna margina pove-zana sa pojavom lokalnog recidiva (0.6-1.5% po godini).

NEOPulse

18

Osnovna predpostavka za tačnu procenu statusa margina je hirurška orjentacija uzorka i korelacija sa mamografi-jom. Ne postoji standardizovana metoda za procenu sta-tusa margina nakon kvadrantektomije, niti standardni broj uzoraka koji je potrebno pregledati za svaku od graničnih površina. Margine se mogu procenjivati: makroskopskim pregledom (intraoperativna konsultacija), pregledom sli-ka ili Faxitron analizom, tač imprint citološkim pregledom, intraoperativnim pregledom ledenih tkivnih rezova, radi-jalnom metodom (perpendikularne margine), šejv meto-dom (paralelno u odnosu na marginu) i šejvingom zidova šupljine nakon kvadrantektomije. Nema opšte prihvaćene definicije adekvatne negativne hirurške margine nakon poštednog hirurškog tretmana, ali se većina autora u naj-novijim preporukama slaže da negativna margina podra-zumeva „no ink on tumor“ u histološkim preparatima. Po-stoje slučajevi u kojima je indikovana margina šira od „no ink on tumor“ za invazivne karcinome dojke , kao i širina manja od 2mm za pacijentkinje sa DCIS. Svaki patohisto-loški nalaz nakon hirurškog lečenja karcinoma dojke mora da sadrži status margina. (17, 21). Multifokalni tumori su definisani kao više fokusa invazivnog karcinoma lokalizo-vanih u istim kvadrantima dojke. Postupci u svakodnevnoj kliničkoj praksi u ovoj situaciji ispitani su kroz pitanje: „Kako biste postupili ukoliko bolesnica ima multifokalne tumore koji su dobro odreagovali na NAT?“ Najveći proce-nat hirurga (78%) je glasalo za BCS, 11% bi se odlučilo za mastekomiju, dok bi preostalih 11% odluku donosilo za svaku bolesnicu posebno.

Multicentrični tumori su definisani kao invazivni tumori u različitim kvadrantima iste dojke. U ovom slučaju tera-pijski stav je bio drugačiji: samo 20% hirurga bi se odlu-

NEOPulse

19

čilo za BCS, 40% ne bi nikad razmatrali BCS, 40% bi se odlučili za BCS u zavisnosti od odgovora na NAT i 30% pod uslovom da su margine čiste i ukoliko je planirana radioterapija cele dojke (moguće je bilo odabrati više od-govora

• Zaključak ove grupe eksperata bio je da multifo-kalni tumori mogu biti tretirani BCS u većini slu-čajeva, dok se za multicentrične tumore predlaže mastektomija, osim u pojedinačnim slučajevima veoma dobrog odgovora na NAT, samo u referen-tnim centrima uz obaveznu radioterapiju ostatka dojke nakon BCS.

Jako je bitno omogućiti bolesnicama pristup onkopla-stičnim procedurama, pre svega supkutane mastektomije sa ili bez očuvanja areole i mamile („nipple areola com-plex“; NAC) sa neposrednom ili odloženom rekonstrukci-jom. Nephodno je u tim uključiti plastičnog –rekonstruk-tivnog ili onkološkog hirurga obučenog za onkoplastične operacije. Tip rekonstrukcije mora biti detaljno prodisku-tovan u MdT uz neophodnu saglasnost bolesnice. Pro-diskutovati mesto i vreme radioterapije nakon supkutane mastektomije.

Najviše polemike vezano za hirurgiju nakon NAT iza-zvala je tema vezana za SLNB, posebno ukoliko su pre NAT klinički i/ili ultrazvučno dijagnostikovani pozitivni lim-fni čvorovi aksile (cN+). Na inicijalnom glasanju, 67% hi-rurga se odlučilo za kompletnu disekciju aksile (axillary lymph node dissection – ALND) ukoliko su pozitivni limfni čvorovi pre početka lečenja; 22% bi uradilo SLNB, dok bi 11% uradilo SLNB, ali pod uslovom da se identifikuju i pregledaju najmanje tri limfna čvora.

NEOPulse

20

NSABP B–27 je prva studija u kojoj su prikazani rezul-tati SNLB kod bolesnica sa pozitivnim aksilarnim limfnim čvorovima pre NAT. U ovoj studiji kod 428 od ukupno 2411 (18%) je urađena SNLB pre ALND. Od navedenih 428 bolesnica 23.8% je imalo pozitivne limfne čvorove pre NAT. Stopa lažno negativnih rezultata kod SLNB u ovoj studiji bilo je 10.7% i nije bilo razlike kod bolesnica sa negativnim ili pozitivnim limfnim čvorovima pre NAT. Slične rezultate je dobila i francuska studija na značajno manjem broju bolesnica. Procenat lažno negativnog SLNB se nije razlikovao kod klinički N+ i N– slučajeva (15% vs 9.4%; p=0.66) (22). Studija MD Anderson Cancer Cen-ter uključila je 150 bolesnica sa biopsijom potvrđenim N+ statusom aksile. Ukupno je kod 111 bolesnica urađena SLNB, 93% je bila stopa identifikacije SLN, sa lažno nega-tivnom stopom od 20.8% nakon ALND. Zaključak studije je bio da je ALND standard lečenja kod bolesnica sa N+ pre NAT (23). Sentinel Neoadjuvant Trial (SENTINA) (24) je studija koja je uklučila 1737 bolesnica i podelila ih u četiri grane. Grana A (n=662) su bile bolesnice koje su pre NAT imale klinički/ultrazvučno N – aksilu i na SLNB pre NAT ostale N –. Grupa B bolesnica (n=360) koje su na SLNB pre NAT bile N+. Kod ovih bolesnica je nakon NAT ponovo rađena SLNB i nakon toga ALND. Grupa C bolesni-ca (n=592) sa klinički/ultrazvučno N+ aksilom (kod 149 ovih bolesnica je i patohistološki potvrđena N+) kod kojih su nakon NAT aksilarni limfni čvorovi postali kliniči nega-tivni; i poslednja grupa D bolesnica (n=123) kod kojih je i pre i posle NAT klinički bila aksila N+, kod kojih je urađena ALND. SLNB u grupi B nakon NAT doveo je do niske stope identifikacije SLN (60.8%) i visoke stope lažno negativnih SLN (51.6%). Takođe u grupi C stopa identifikacije je bila relativno niska (80.1%), uz lažno negativan SLN u 14.2%

NEOPulse

21

slučajeva. Stopa lažno negativnog nalaza SLN bila je niža ukoliko se identifikuje tri i više SLN i ukoliko se koriisti dvotruko obeležavanje (tehnecijum i vitalna boja) (24-26). I nekoliko narednih studija je demonstriralo da je stopa lažno negativnih SLN manja ukoliko se identifikuju tri više SLN, uz komentar da se veći broj limfnih čvorova ne može identifikovati kod većine bolensnica (27-30). Sa druge strane, nekoliko studija kod klinički N– bolesnica pokazalo da su stope identifikacije SLN i stope lažno ne-gativnih SLN jednake stopama SLNB nakon hirurgije bez NAT, te uniformno zaključuju da se ovakav vid tretmana može bezbedno primenjivati (22,27,28,31).

• Panel je razmatrao ovo pitanje i došao do zaključ-ka da je SLNB bezbedna kod N- bolesnica pre pri-menjene NAT, dok su za SLNB kod N+ postavlje-na određena ograničenja.

Pre svega, potrebno je adekvatno postaviti dijagnozu N+. U slučaju kliničke sumnje na N+ potrebno je uradi-ti ultrazvučni pregled aksile i ukoliko postoje mogućnosti aspiracione biopsije limfnog nodusa (fine needle aspirati-on – FNA ili SLN biopsiju sumnjivog limfnog čvora.

Nakon precizne dijagnostike N+, zaključak učesnika ovog projekta glasi:

• Kod bolesnica sa N1 dopušteno je uraditi SLNB, dok je kod bolesnica sa N2 dopušteno uraditi ukoliko je postignut dobar klinički i radiološki od-govor na primenjenu NAT. Preporuke su svakako da se ovakva procedura radi u referentim cen-trima, dvostrukim obeležavanjem, uz po moguć-nosti izolovanjem tri ili više aksilarna stražarska (sentinel) limfna čvora. Međutim, disekcija aksile

NEOPulse

22

ostaje i dalje racionalna opcija kod N+ pacijena-ta, bilo N1 ili N2.

Ovo je u skladu sa glasanjem grupe eksperata u St Gallenu gde se 90% učesnika izjasnilo da je SLNB ade-kvatan metod nakon NAT i uspešnog downstaginga lim-fnih čvorova aksile (21).

RADIOTERAPIJA NAKON NAT

• Panel eksperata u potpunosti je saglasan sa pre-porukama Nacionalnog vodiča za dijagnostiku i lečenje karcinoma dojke da se zračna terapija nakon završene NAT sprovodi prema karakteri-stikama tumora pre NAT, bez obzira na odgovor na primenjenu NAT (1).

Većina eksperata St. Gallen boarda se slaže sa ovim stavom u odnosu na stav da se zračna terapija sprovo-di prema karakteristikama tumora nakon NAT (68% vs 24%) (21).

NAT TERAPIJSKE KOMBINACIJE

Neoadjuvatnu hemioterapiju bi trebalo primenjivati prema Nacionalnom vodiču za dijagnostiku i lečenje kar-cinoma dojke (1). Terapijski režimi koji se koriste su jed-naki onim koji se primenjuju u adjuvatnom lečenju karci-noma dojke.

• Posebno je istaknuto da se celokupna planirana neoadjuvantna terapija (NAT) mora kompletno primeniti pre hirurškog zahvata, a ne delom u se-kvenci nakon hirurgije

NEOPulse

23

Istu preporuku daje i ESMO (17).

Kod Her2 pozitivnih karcinoma dojke četiri ciklusa antraciklinske hemioterapije i nakon toga taksanska te-rapija konkomitatno sa četiri ciklusa trastuzumaba pred-stavlja standard lečenja prema Nacionalnom vodiču za dijagnostiku i lečenje karcinoma dojke (1).

Od te publikacije iz 2013-god, došlo se do novih sazna-nja vezano za NAT Her2 pozitivni karcinom dojke.

Dvojna anti-Her2 terapija trastuzumabom i lapatini-bom u NeoALLTO studiji dovela je do značajno veće stope pCR u odnosu na mono terapiju trastuzumabom ili lapati-nibom (32).

Međutim, kako se to nije odrazilo na DFS i OS (33,) ESMO ne preporučuje ovakav vid neoadjuvantnog lečenja (17).

• Autori NeoPulse projekta nisu podržali kombina-ciju trastuzumaba i lapatiniba kao režima za NAT karcinoma dojke.

U studiji TRYPHAENA ispitivan je uticaj dualne Her2 blokade trastuzumabom i pertuzumabom u kombinaciji sa različitim hemioterapijskim režimima. U prvoj grani dual-na blokada je kombinovana sa kombinacijom docetaksel/karboplatin, u drugoj grani su trastuzumab i pertuzumab kombinovani sa docetakselom nakon četiri ciklusa atraci-klinskog režima i u trećoj grani dualna blokada je prime-njivana konkomitantno i sa antraciklinskim protokolom i sa docetakselom. U sve tri grane stopa pCR bila je preko 54%, uz najveću stopu pCR u grani sa docetakselom i karboplatinom od 63.6% (34).

NEOPulse

24

U studiji NeoSPHERE (15,18) dvostrukom Her2 bloka-dom trastuzumabom i pertuzumabom u kombinaciji sa docetakselom, stopa pCR iznosila je 45,8% u odnosu na 29,0% i 26,0% kada se docetaksel kombinuje samo sa trastuzumabom odnosno pertuzumabom.

Na pitanje da li rezultati NeoSPHERE studije imaju „practice changing“ značaj, većina onkologa (80%) i hi-rurga (78%) učesnika u NEOPulse projektu izjasnila se potvrdno.

• Na osnovu ovih podataka autori su doneli zaklju-čak da je primena dualne blokade HER2 recep-tora trastuzumabom i pertuzumabom uz hemi-oterapiju u neoadjuvantnom pristupu poželjna terapijska opcija, posebno kod bolesnica sa viso-kim rizikom od relapsa bolesti.

Sličnu preporuku o primenjivanju dualne blokade per-tuzumabom i trastuzumabom daju i ESMO, NCCN i S. Gallen konferencija (2,17,21).

Kod TNBC, nakon primene uobičajenih antraciklinsko/taksanskih režima stopa pCR iznosi oko 30%, a dodatak karboplatine povećava stope pCR (19, 35).

U studiji GeparSIXTO (19, 20) dodatak karboplatine standardnoj terapiji doveo je do stope pCR od 53.2% TNBC, a kod BRCA+ bolesnica 61.5%. Ovo se odrazilo na duži trogodišnji DFS (85.8% vs 76.1%). Međutim, u studiji CALGB40603, bez obzira na značajno veću stopu pCR sa dodatkom karboplatine, DFS u ovoj grupi bolesni-ka nije bio duži (35).

NEOPulse

25

• S obzirom na nekonzistentne rezultate studija, autori smatraju da platinski derivati nisu indi-kovani u NAT TNBC. Primena platinskih agenasa mogla bi se razmotriti kod BRCA+ bolesnica.

Razmatrana je i uloga hormonske terapije u NAT.

• Zaključak je da hormonska terapija ima mesto samo kod bolesnica sa inoperabilnim tumorima koje nisu podobne za primenu hemioterapije. Dužina primene bi trebalo da bude najmanje 4-6 meseci.

• Prema trenutno važećim stavovima primena hemioterapije postoperativno, nakon sprove-dene kompletne NAT preoperativno nije rutin-ski indikovana.

Ipak, pojedini učesnici ovog projekta bili su mišljenja da kod visoko-rizičnih bolesnica treba razmotriti „non -cross-resistant“ režime adjuvantne hemioterapije.

Studija koja se bavila ovim pitanjem je CREATE-X, čiji su rezultati prikazani na San Antonio Breast Cancer Symposia u decembru 2015. (36). U ovoj japanskoj studiji pacijentkinje su dobijale standardnu neoadju-vatnu hemioterapiju za Her2 – karcinom dojke. Bole-snice kod kojih nije postignuta pCR randomizovane su na nastvak lečenja kapecitabinom 8 ciklusa ili praće-nje (odnosno nastavak hormonske terapije za HR+). Pokazana je korist dodavanja kapecitabina u pogledu petogodišnjeg DFS (74.1% vs 67.7%, p=0.005) i OS (89.2% vs 83.9%, p<0.01).

NEOPulse

26

• Zaključak eksperata je da nakon operativnog zahvata kod bolesnica sa HR pozitivnim i Her2 pozitivnim karcinomom dojke treba nastaviti adjuvantnu hormonsku i/ili Her2 ciljanu terapiju, bez obzira na odgovor na primenjenu NAT.

•Kod bolesnica sa visokorizičnim TNBC, bez posti-zanja pCR na NAT, može se razmotriti primena „non-cross-resistant“ adjuvantne hemioterapije.

Slična strategija se primenjuje i na Oncology Institu-te of Southern Switzerland (IOSI) gde se, isključivo kod bolesnica sa TNBC N+, primenjuje „adjuvantna“ hemiote-rapija nakon završene NAT bez ostvarene pCR. Kod ovih bolesnica na IOSI primenjuje se metronomska terapija ciklofosfamidom i metotreksatom u trajanju od godinu dana, dok se kod bolesnica sa HR+, odnosno Her2+ kar-cinomom dojke primenjuje standardna adjuvantne hor-monska, odnosno terapija trastutumabom bez hemiote-rapije (37).

• Učesnici projekta takođe smatraju da je potreb-no retestirati receptorski status (ER, PR, Her2, Ki67) nakon primenjene NAT.

Ovo je naročito važno kada je neki od receptora ne-gativan pre NAT. Takođe, svi hirurzi i medikalni onkolozi koji su učestvovali u projektu se slažu da treba sprovoditi terapiju po principu „jednom pozitivnog receptora“, odno-sno, ukoliko je na jednoj od analiza statusa Her2 recepto-ra (bilo preoperativno ili postoperativno) pozitivan nalaz, to znači da bi terapiju trastuzumabom trebalo primenjivati do ukupno godinu dana, odnosno sprovoditi hormonsku terapiju u slučaju pozitivnosti HR na bar jednom od pato-histoloških nalaza.

NEOPulse

27

EDUKACIJA

Srbija je prema broju novodijagnostikovanih slučajeva karcinoma dojke oko evropskog proseka, međutim po bro-ju umrlih od karcinoma dojke nalazi se na drugom mestu u Evropi. Smrtnost od raka dojke u Evropskoj uniji (EU) je 22.4/100.000 dok u Srbiji ona iznosi 31.5/100.000.

Drugim rečima, šansa da žena koja živi u Srbiji umre od karcinoma dojke je 40% veća od žene koja živi u EU (38). Moguće objašnjenje za ovu poraznu statistiku je u nedostatku sistemskog skrininga, nedovoljnom broju ra-dioterapijskih aparata ali i nedostupnosti nekih novih leko-va. Nedovoljna edukacija lekara iz ove oblasti je već ranije prepoznata, kao i nedovoljna zdravstvena edukacija žena.

Edukacija na svim nivoima može promeniti ovakvu si-tuaciju, te je neophodna već na osnovnim studijama me-dicine. Naime, postoji jasna diskrepancija u odnosu na epidemiologiju karcinoma dojke i broja časova na fakul-tetu posvećenih ovom oboljenju. Zatim, edukacija lekara opšte medicine koji često prvi vide bolesnicu, takođe nije zadovoljavajuća i mora se sprovoditi sa fokusom na rano prepoznavanje karcinoma dojke i adekvatno praćenje bo-lesnica nakon završenog lečenja. Bolja edukacija je po-trebna i u toku različitih specijalizacija u toku kojih lekari na specijalizaciji često nemaju dovoljnu edukaciju iz ove problematike.

Nadamo se da će ovaj rad doprineti edukaciji hirurga, medikalnih onkologa, radiologa, radioterapeuta i patolo-ga i koji se bave lečenjem karcinoma dojke kako u se-kundarnim, tako i u tercijernim tzv. referentnim centrima. U nastavku edukativnih aktivnosti, planiraju se tematski edukativni skupovi sa fokusom na uspostavljanju unifor-mnosti dijagnostike i lečenja karcinoma dojke u Srbiji.

NEOPulse

28

ZAKLJUČAK

Odluke o lečenju bolesnica sa karcinomom dojke treba da budu usklađene sa svetskim preporukama o lečenju, i treba da se primenjuju jedinstveno u celoj Srbiji.

Odluke o lečenju treba da budu donete na Multidiscipli-narnom timu koje mora biti sastavljen od lekara različitih specijalnosti sa iskustvom u lečenju karcinoma dojke.

Edukacija o dijagnostici i lečenju karcinoma dojke mora ase sprovoditi kontinuirano.

NEOPulse

29

ZAKLJUČCI UKRATKO

• Nijedna odluka o lečenju bolesnica sa karcinomom doj-ke ne sme se doneti bez učešća MdT.

• HP nalaz, kao i biološke karakteristike karcinoma doj-ke (ER/PGR/HER2/Ki67), moraju biti određene pre do-nošenja odluke o lečenju kod više od 90% pacijenata sa invazivnim i više od 85% pacijenata sa neinvazinim karcinomom dojke

• HP i IHH tumora nalaz dobija se preterapijski core biop-sijom, dok bi kod bolesnica sa N+ nalaze trebalo dopu-niti FNA biopsijom aksilarnih limfatika ili SLN biopsijom.

• SLNB prilikom operativnog lečenja se može učiniti kod bolesnica sa klinički negativnim aksilarnim limfaticima (N –) pre primenjene NAT

• Veličina tumora nije presudna, te je NAT indikovana i kod T2 tumora, ukoliko se planira poštedna operacija

• Hemioterapijske kombinacije za NAT su iste kao i za adjuvantnu terapiju (ACx4, u sekvenci sa taksanima). Celokupno HT lečenje mora biti završeno preoperativ-no.

• Postoperativna HT nakon kompletno sprovedene NAT, nije generalno indikovana

• Her2 pozitivan karcinom dojke (T2) predstavlja indi-kaciju za primenu NAT, i anti-HER2 terapija mora biti sastavni deo lečenja u NAT (ne kombinovati sa antraci-klinima, kombinovati sa taksanskim delom NAT)

NEOPulse

30

• Primena dualne blokade HER2 receptora trastuzuma-bom i pertuzumabom uz hemioterapija u neoadjuvan-tnom pristupu bi trebalo da bude terapija izbora kod bolesnica sa visokim rizikom od relapsa bolesti

• Kod TNBC, sastav NAT je trenutno isti kao i za ostale podtipove karcinoma dojke

• Kod Luminal A-like tumora, primena endokrine NAT in-dikovana je samo u posebnim situacijama (komorbidi-teti, izbor bolesnice)

• Poštedna operacija (BCS) moguća je nakon primenjene NAT

• Kod multifokalnih tumora, BCS nije kontraindikovana

• Kod multicentričnih tumora uglavnom se radi mastekto-mija, osim u pojedinačnim slučajevima veoma dobrog odgovora na NAT, samo u referentnim centrima uz pla-niranu radioterapiju cele dojke nakon BCS

• Pacijentkinjama treba biti ponuđena mogućnost onko-plastičnog pristupa

• Obavezna je patohistološka procena odgovora tumora na primenjeno NAT lečenje.

• pCR treba definisati kao ypT0N0

• Nakon NAT potrebno je retestiranje statusa ER/PR/HER2 kao i vrednosti Ki67 radi procene uticaja NAT na proliferaciju tumora.

• Postoperativno, anti-HER 2 terapija je obavezna, do ukupno godinu dana od prve doze u okviru NAT

NEOPulse

31

• Postoperativno, primena endokrine terapije prema pre-porukama za adjuvantno endokrino lečenje

• Kod bolesnica sa visokorizičnim TNBC, bez pCR nakon NAT, može se razmotriti primena „non-cross-resistant“ adjuvantne hemioterapije

• Sve terapijske mogućnosti i plan lečenja moraju biti saopštene pacijentu i on mora dat svoju pismenu sa-glasnost

NEOPulse

32

LITERATURA

1. The Ministry of Health of the Republic of Serbia, National Expert Commission for the development and implementation of good clini-cal practice guidelines National good clinical practice guideline for diagnosis and treatment of breast cancer 2013.

2. NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology: Breast Cancer v2.2016

3. Early Breast Cancer Trialists’ Collaborative Group (EBCTCG) Peto R, Davies C, Godwin J et al. Comparisons between different poly-chemotherapy regimens for early breast cancer: meta-analyses of long-term outcome among 100,000 women in 123 randomised tri-als. Lancet. 2012 Feb 4;379(9814):432-44.

4. Loprinzi CL, Thomé SD. Understanding the utility of adjuvant sys-temic therapy for primary breast cancer.J Clin Oncol. 2001 Feb 15;19(4):972-9.

5. King TA, Morrow M Surgical issues in patients with breast cancer receiving neoadjuvant chemotherapy Nat Rev Clin Oncol. 2015 Jun;12(6):335-43

6. Bonadonna G, Brusamolino E, Valagussa P et al. Combination che-motherapy as an adjuvant treatment in operable breast cancer N Engl J Med. 1976 Feb 19;294(8):405-10.

7. Fisher B, Carbone P, Economou SG et al. 1-Phenylalanine mustard (L-PAM) in the management of primary breast cancer. A report of early findings N Engl J Med. 1975 Jan 16;292(3):117-22.

8. Buzdar AU, Montague ED, Barker JL, Hortobagyi GN, Blumenschein GR Management of inflammatory carcinoma of breast with combined modality approach - an update Cancer. 1981 Jun 1;47(11):2537-42.

9. De Lena M, Zucali R, Viganotti G, Valagussa P, Bonadonna G. Combined chemotherapy-radiotherapy approach in locally advanced (T3b-T4) breast cancer Cancer Chemother Pharmacol. 1978;1(1):53-9.

10. Fisher B, Brown A, Mamounas E et al. Effect of preoperative che-motherapy on local-regional disease in women with operable breast cancer: findings from National Surgical Adjuvant Breast and Bowel Project B-18 J Clin Oncol. 1997 Jul;15(7):2483-93.

11. Kümmel S, Holtschmidt J, Loibl S. Surgical treatment of pri-mary breast cancer in the neoadjuvant setting. Br J Surg. 2014 Jul;101(8):912-24.

NEOPulse

33

12. Cortazar P, Zhang L, Untch M et al. Pathological complete response and long-term clinical benefit in breast cancer: the CTNeoBC pooled analysis Lancet. 2014 Jul 12;384(9938):164-72.

13. von Minckwitz G, Untch M, Blohmer JU et al. Definition and impact of pathologic complete response on prognosis after neoadjuvant chemotherapy in various intrinsic breast cancer subtypes J Clin On-col. 2012 May 20;30(15):1796-804.

14. Mauri D, Pavlidis N, Ioannidis JP Neoadjuvant versus adjuvant sys-temic treatment in breast cancer: a meta-analysis J Natl Cancer Inst. 2005 Feb 2;97(3):188-94.

15. Gianni L, Pienkowski T, Im YH et al. Efficacy and safety of neoadju-vant pertuzumab and trastuzumab in women with locally advanced, inflammatory, or early HER2-positive breast cancer (NeoSphere): a randomised multicentre, open-label, phase 2 trial Lancet Oncol. 2012 Jan;13(1):25-32.

16. Henry NL, Somerfield MR, Abramson VG et al. Role of Patient and Disease Factors in Adjuvant Systemic Therapy Decision Making for Early-Stage, Operable Breast Cancer: American Society of Clinical Oncology Endorsement of Cancer Care Ontario Guideline Recom-mendations Clin Oncol. 2016 Jul 1;34(19):2303-11.

17. Senkus E, Kyriakides S, Ohno S et al. Primary breast cancer: ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment and follow-up Ann Oncol. 2015 Sep;26 Suppl 5:v8-30.

18. Gianni L, Pienkowski T, Im YH et al. 5-year analysis of neoadju-vant pertuzumab and trastuzumab in patients with locally advanced, inflammatory, or early-stage HER2-positive breast cancer (Neo-Sphere): a multicentre, open-label, phase 2 randomised trial Lancet Oncol. 2016 Jun;17(6):791-800.

19. von Minckwitz G, Schneeweiss A, Loibl S et al. Neoadjuvant carbo-platin in patients with triple-negative and HER2-positive early breast cancer (GeparSixto; GBG 66): a randomised phase 2 trial. Lancet Oncol. 2014 Jun;15(7):747-56.

20. von Minckwitz G, Loibl S, Schneeweiss A, et al: Early survival analy-sis of the randomized phase II trial investigating the addition of carboplatin to neoadjuvant therapy for triple-negative and HER2-positive early breast cancer (GeparSixto). 2015 San Antonio Breast Cancer Symposium. Abstract S2-04.

NEOPulse

34

21. Gnant M, Thomssen C, Harbeck N St. Gallen/Vienna 2015: A Brief Summary of the Consensus Discussion Breast Care (Basel). 2015 Apr;10(2):124-30.

22. Mamounas EP, Brown A, Anderson S et al. Sentinel node biopsy after neoadjuvant chemotherapy in breast cancer: results from Na-tional Surgical Adjuvant Breast and Bowel Project Protocol B-27 J Clin Oncol. 2005 Apr 20;23(12):2694-702.

23. Alvarado R, Yi M, Le-Petross H et al. The role for sentinel lymph node dissection after neoadjuvant chemotherapy in patients who present with node-positive breast cancer Ann Surg Oncol. 2012 Oct;19(10):3177-84.

24. Kuehn T, Bauerfeind I, Fehm T et al. Sentinel-lymph-node biopsy in patients with breast cancer before and after neoadjuvant chemo-therapy (SENTINA): a prospective, multicentre cohort study Lancet Oncol. 2013 Jun;14(7):609-18.

25. Boileau JF, Poirier B, Basik M et al. Sentinel node biopsy after neo-adjuvant chemotherapy in biopsy-proven node-positive breast can-cer: the SN FNAC study J Clin Oncol. 2015 Jan 20;33(3):258-64.

26. Boughey JC, Suman VJ, Mittendorf EA et al. Sentinel lymph node surgery after neoadjuvant chemotherapy in patients with node-pos-itive breast cancer: the ACOSOG Z1071 (Alliance) clinical trial JAMA. 2013 Oct 9;310(14):1455-61.

27. Goyal A, Newcombe RG, Chhabra A, Mansel RE; ALMANAC Trialists Group Factors affecting failed localisation and false-negative rates of sentinel node biopsy in breast cancer--results of the ALMANAC validation phase Breast Cancer Res Treat. 2006 Sep;99(2):203-8.

28. McMasters KM, Tuttle TM, Carlson DJ et al. Sentinel lymph node biopsy for breast cancer: a suitable alternative to routine axillary dissection in multi-institutional practice when optimal technique is used J Clin Oncol. 2000 Jul;18(13):2560-6.

29. Krag DN, Anderson SJ, Julian TB et al. Technical out comes of sen-tinel-lymph-node resection and conventional axillary-lymph-node dissection in patients with clinically node-negative breast cancer: results from the NSABP B-32 randomised phase III trial Lancet On-col. 2007 Oct;8(10):881-8.

30. Tafra L, Lannin DR, Swanson MS et al. Multicenter trial of sentinel node biopsy for breast cancer using both technetium sulfur colloid and isosulfan blue dye Ann Surg. 2001 Jan;233(1):51-9.

NEOPulse

35

31. Hunt KK, Yi M, Mittendorf EA et al. Sentinel lymph node surgery after neoadjuvant chemotherapy is accurate and reduces the need for axillary dissection in breast cancer patients Ann Surg. 2009 Oct;250(4):558-66.

32. Baselga J, Bradbury I, Eidtmann H et al. Lapatinib with trastu-zumab for HER2-positive early breast cancer (NeoALTTO): a ran-domised, open-label, multicentre, phase 3 trial Lancet. 2012 Feb 18;379(9816):633-40.

33. Piccart-Gebhart M, Holmes E, Baselga J et al. 17. Adjuvant Lapa-tinib and Trastuzumab for Early Human Epidermal Growth Factor Receptor 2-Positive Breast Cancer: Results From the Randomized Phase III Adjuvant Lapatinib and/or Trastuzumab Treatment Optimi-zation Trial J Clin Oncol. 2016 Apr 1;34(10):1034-42.

34. Schneeweiss A, Chia S, Hickish T, et al. Pertuzumab plus trastuzum-ab in combination with standard neoadjuvant anthracycline-contain-ing and anthracycline-free chemotherapy regimens in patients with HER2-positive early breast cancer: a randomized phase II cardiac safety study (TRYPHAENA). Ann Oncol. 2013;24:2278-2284.

35. Sikov WM, Berry DA, Perou CM, et al: Event-free and overall sur-vival following neoadjuvant weekly paclitaxel and dose-dense AC +/- carboplatin and/or bevacizumab in triple-negative breast can-cer: Outcomes from CALGB 40603 (Alliance). 2015 San Antonio Breast Cancer Symposium. Abstract S2-05.

36. Lee S-J, Toi M, Lee ES, et al: A phase III trial of adjuvant capecitabine in breast cancer patients with HER2-negative pathologic residual invasive disease after neoadjuvant chemotherapy (CREATE-X, JB-CRG-04). 2015 San Antonio Breast Cancer Symposium. Abstract S1-07.

37. Olivia Pagani, personal communication, June 2016.

38. http://eu-cancer.iarc.fr/eucan/CancerOne.aspx?Cancer=46&Gender=2

Beleške

36

NEOPulse

SRPSKI KONSENZUSZA PRIMENU

PREOPERATIVNE TERAPIJE KOD KARCINOMA DOJKE:

2017.