State of the Art-Therapie State of the Art-Therapie des PCOSdes PCOSC TempferC Tempfer

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PCOS

I. F. Stein, M. L. Leventhal:Amenorrhea associated with bilateral polycystic ovaries. American Journal of Obstetrics and Gynecology, St. Louis, 1935, 29: 181-191

PCOS 6-8% Frauen i. reprod. Alter Häufigste Ursache Infertilität Syndrom

Ursache unbekannt, multifaktoriell Langzeitmorbidität

Infertilität, metabol. Syndrom, DM II, CVD, Endometriumkarzinom

PCOS - Definition 1990 NIH

chronic anovulation clinical or biochemical hyperandrogenism exclusion of other causes

2003 ESHRE, Rotterdam mind. 2 von 3

oligo- (<8/a) or amenorrhea clinical/biochemical hyperandrogenism polycystic ovaries on ultrasound

(>12; 2-9mm or >10ml volume)

PCOS - Testosteron

Höchste Sensitivität freies Testosteron am Morgen; d 4-10

Indirekte Bestimmung total TES x % free TES direkte assays ungenau

DHEAS möglich – adrenale Hyperandrogenämie

PCOS - Ursache

erhöhte ovarielle Androgenproduktion Störung auf mehreren Ebenen

PCOS - Ursache

erhöhte ovarielle Androgenproduktion Störung auf mehreren Ebenen

Pulsfrequenz GnRH: LH/FSH Transkription

GnRH-Frequenz LH+/FSH-

PCOS - Ursache

erhöhte ovarielle Androgenproduktion Störung auf mehreren Ebenen

Pulsfrequenz: LH + GnRH Transkription

GnRH-Frequenz LH+/FSH- Thekazellen: LH: AND-17HSD-TES

efficiency

PCOS - Ursache

erhöhte ovarielle Androgenproduktion Störung auf mehreren Ebenen

Pulsfrequenz: GnRH=Transkription GnRH-Frequenz LH+/FSH-

Thekazellen: LH: AND-17HSD-TES efficiency Insulin: LH-Agonist; -SHBG-Produktion

Leber; 50-70% Ins.-res.

PCOS - Therapie

Empfehlung 1st line; kein KiWu: OC (Endocrine Society 2008)

Zyklus Antiandrogen Endometriumprotektion Ev. nach 3-6 Monaten: + Spironolacton 50-100mg bis 2xtgl.

PCOS - Therapie

Chirurgie: Oligo-/Anovulation - Infertilität

wedge resection (Stein & Leventhal 1935) 1/3 Resektion per Lap/LPSKP

verlassen – Adhäsionen, POF

Stichelung

Mechanismus Thekazellen zerstört Reduktion der Androgenproduktion

tTES: -40%; fTES -50% (Rossmanith 1991)

Volumen steigt – sinkt (Sakata 1990) LH steigt – sinkt (Liguori 1996) Pulsamplitude sinkt, Pulsfrequenz bleibt gleich FSH steigt – normalisiert LH/FSH Ratio

Stichelung systematischer review - OD (Pirwany & Tulandi 2003)

ovulation (10-20 Krater 2-4mm tief): 70-90%

Dauer; n=165; n=51 >10a follow-up: 74% nach 10a; (Gjönaess 1998)

Schwangerschaftsrate n=111, 54%, 62% (12/18 mos) (Li 1998) n=112, 54%, 68% (12/18 mos) (Felemban 2000)

Aborte Hypothese: hohes LH 30-50% mehr Aborte bei PCOS (Kovacs 1991) Reduktion um 21% (Abdel 1990), Reduktion um 37% (Amer 2002)

Cochrane - Stichelung Effektivität, Sicherheit, CC-res. PCOS

6 RCTs (Farquhar 2001) drilling vs. gonadotropins (3-6 cycles) outcome: ovulation, pregnancy

secondary outcomes : miscarriage, OHSS, multiple births

6-12 mos follow-up Resultate

kein Unterschied Schwangerschaftsrate pooled OR 1.27 (95% CI 0.8-1.9) weniger OHSS, weniger Mehrlinge (OR 0.16) Abortraten gleich

RCTs: MetforminMeta-Analyse - Cochrane (Lord 2003)

Met, Piogl., Rosigl., D-chiro-In. 15 RCTs; 13 Met.; n=543 Ovulation:

OR 3.88 (CI 2.25-6.69) vs. placebo OR 4.41 (CI 2.37-8.22) CC vs. CC+Met Pregnancy: OR 4.40 (CI 1.96-9.85) CC+Met

Übelkeit, Erbrechen, Diarrhoe

Metformin

systematischer review - MET (Pirwany & Tulandi 2003)

SS-Rate n=111; 55% + CC (6 mos) (Vandermolen 2001)

Aborte n=65; prosp., non-rand.; Reduktion um 33%

(Jakubowicz 2002)

Teratogenität n=22; no birth defects (Flueck 2001) n=154; no adverse outcome (Glueck 2002)

MetforminMET und Schwangerschaft (Thatcher 4/2006)

single center, 1997-2005 n=188; 237 Schwangerschaften, 184 Kinder informed consent for ‘off label use’ MET bis SSW 12 Aborte n=62 (26%); 67% - histor. Vergleich +/-

MET congenital anomalies: 4/184 (2.2%)

LI-KI-GAU-Spalte, 21-Hydroxylase-Mangel Pottersyndrom, multiple Fehlbldg.-Syndrom

category B drug no adverse effects reported

Metformin

MET vs. Plazebo in Schwangerschaft (Vanky 2010)

Multicenter-Studie n=257; PCOS; RCT; Norwegen; 11

Zentren 1st Trimester-Geburt

Ergebnisse PE 7 vs. 3% (p=n.s.); PTD 4 vs. 8%

(p=n.s.) GDM 18 vs. 17% (p=n.s.); AB (p=n.s.)

Metformin: lean/obeseEffect in lean and obese women MET sign. more effective in lean women Maciel 2004; n=29

lean: tTES -38%, fTES -58%, AND -30% obese: fTES -35%

Kumari 2005; n=34 ovulation: 15/17 (88%) vs. 5/17 (29%) pregnancy: 11/17 (65%) vs. 3/17 (18%)

Metformin-Kombination

Effektive Kombinationen in RCTs Met + flutamide 2x250mg/d

(Gambineri 2004) Met + dexamethasone 0.25mg 1x1/d (Vanky 2004)

Met + pioglitazone 45mg 1x1/d (Glueck 2003)

Metformin-Kombination

Diät+Met +/- Dexamethason (Vanky 2004)

RCT; n=38; 6 mos; DEX 0.25mg/d

kein Effekt: BMI, Gluc, Ins DEX: TES -27%; AND -21%; DHEAS -46%, fTES -50%

Metformin-AlternativenMet vs. Rosiglitazon (Yilmaz 2005)

RCT; n=96; 6 mos; n=48: MET 850mg/d; n=48: Rosiglitazon 4mg/d

kein Unterschied: fTES, AND Rosi besser: LH/FSH-Ratio, DHEAS, Hirsutismus (FG-Score)

MET besser: BMI Zyklus: 87% Rosi vs. 79% MET

(p=0.4)

Rosiglitazon

Meta-Analyse - NEJM (Nissen 2007)

2010 FDA Warnings, Limit Access 42 Studien; Rosiglitazon

Rosiglitazon

erhöhtes Risiko: Myokardinfarkt (RR 1.4); kardiovask.-Mortalität (RR 1.6)

nicht empfehlenswert

Langzeiteffekte MET

PCOS – erhöhtes Risiko DM II, early-onset cardiovascular disease (Pierpont 1998)

MET verbessert Risikofaktoren CVD keine klinischen Endpunktstudien Lipidprofil: Chol. LDL, Trigl. (Kolodziejczyk 2000)

MET reduziert DM II RCT; n=3 234; 2x850mg/d; vs. Plazebo Nichtdiabetikerinnen mit patholog. oGTT; 2.8a Reduktion um 17% (Glueck 2002)

Variable Clomiphene Metformin COMB.C+M C vs. M C vs. COMB. Met vs. COMBn=209 n=208 n=209 p-Value p-Value p-Value

Ovulation 49% 29% 60% <0.001 0.003 <0.001Conception 30% 12% 38% <0.001 0.06 <0.001Pregnancy 24% 9% 31% <0.001 0.10 <0.001Live birth 23% 7% 27% <0.001 0.31 <0.001Multiple 3 0 2 - - -

Legro et al., N Engl J Med 2007

Drilling vs. Metformin

Vergleich OD - MET (Pirwany & Tulandi 2003)

keine randomisierte Studie ovulation rates, pregnancy rates gleich

beide: weniger OHSS, multiples; MET: no surgery

Operative Therapie

Operative Therapie

Zusammenfassung

LODClomiphen-res. PCOShohe Ovulationsrate (70-90%),

Schwangerschaftsrate (50% - 12mos)reduziert ev. Abortrate (-20% bis -30%)

gegenüber CC, Gonadotropinen:weniger OHSS, weniger Mehrlinge

Zusammenfassung

Metformineffektiv, nicht 1st line, keine OP, ev. pos. LZ-Effekte, Kombinationen, nicht in Grav.

PCOS - Diät n=18 (Bates 1982)

Mean weight 77kg to 57kg Mean TES 0.75 to 0.39 ng/mL

n=20 (Guzick 1994) 1500 kcal/d; mean weight loss 9.7 kg LH, Nü Insulin, TES; >10 Eumenorrhoe

n=26 (Kiddy 1992) 13/26 lost >5%; 4/13 Eumenorrhoe

PCOS - topisch Eflornithin 11.5%-Crème (Vaniqa®)

RCT; n=54; Laserepilation Gesicht +/- Vaniqa 34 Wochen (Smith 2006)

Wo 6-22; sign. weniger Behaarung RCT; n=31; Laserepilation Gesicht +/- Vaniqa 24 Wochen (Hamzavi 2007)

komplette/fast komplette Entfernung 29/31 (94%) vs. 21/31 (68%)

Life style, weight reduction and exercise in overweight women, smoking and alcohol consumption

Clomiphene citrate (CC) first-line treatment for ovulation induction

Second-line intervention, should CC fail to result in pregnancy, is either exogenous gonadotrophins or LOD

ESHRE 2007

Third-line treatment is IVF

MET restricted to women with glucose intolerance. Routine use for ovulation induction not recommended.

Even singleton pregnancies in PCOS are associated with increased health risk for both the mother and the fetus.

ESHRE 2007

o MET only insulin-sensitizing drug recommended in PCOS patients with glucose intolerance.

o MET alone less effective than CC in inducing ovulation in women with PCOS.

Consensus on infertility teratment related to PCOS, Fertil Steril 2008Dunaif et al., Nat Clin Pract Endocrinol Metab. 2008

Consensus 2008

o The LBR with CC monotherapy is superior to that with MET monotherapy; there is no evidence that combination therapy is superior to CC alone

o No evidence to support the use of MET during pregnancy to prevent spontaneous abortions or GDM.

Consensus on infertility teratment related to PCOS, Fertil Steril 2008Dunaif et al., Nat Clin Pract Endocrinol Metab. 2008

Consensus 2008