STEMNINGSSTABILISERENDE

MEDIKAMENTER

13.03.2019

Anders Lund

Professor og overlege

Universitetet i Bergen

Haukeland Universitetssykehus

Den gode samtalen

- avgjørende viktig

SE

HØRE

FORSTÅ

ANERKJENNELSE

BEKREFTELSE

Nasjonal fagleg retningsline for utgreiing og

behandling av bipolare lidingar (2012)

• Veiledende

• Spesielle forhold/individuelle faktorer

• Begrunne avvik

https://helsedirektoratet.no/retningslinjer/nasjonal-faglig-

retningslinje-for-utgreiing-og-behandling-av-bipolare-

lidingar

3

Nasjonal fagleg retningsline for utgreiing og

behandling av bipolare lidingar (2012)

• Ved bipolar liding type II er det ikkje uforsvarleg å

prøve antidepressive middel åleine, ettersom faren for

hypomani er forholdsvis liten og eventuelle hypomaniar

sjeldan utgjer noko stort klinisk problem. Dersom ein

brukar antidepressiva som monoterapi ved bipolar liding

type II, bør ein (246):

– informere pasienten om faren for omslag til hypomani

– unngå trisykliske middel

– begynne med ein låg dose og auke gradvis

– følgje den kliniske tilstanden nøye.

5

OVERSIKT

https://www.uptodate.com/contents/bipolar-disorder-

in-adults-choosing-maintenance-treatment

VIKTIG:

1 Husk litium

2 Behandle depresjonene ved bipolar sykdom I og II

Tre hovedfokus

• Mani / hypomani

• Depresjon

• Forebygging

6

7

Medikamenter til bruk ved bipolare

lidelser

• Stemningsstabiliserende medikamenter

– Litium

– Antiepileptika

• Valproat

• Lamotrigin

• Karbamazepin

• Antipsykotika

– Første generasjon

– Annen generasjon

– Antidepressiva

– SSRI

– MAOI

– Andre

8

Hovedprinsipper for behandling av

bipolare lidelser

– Akutte episoder

• Aktiv behandling, hurtig symptomreduksjon

• OBS: ECT

– Langtidsbehandling

• Samarbeid/psykoedukasjon

• Avveining nytte vs. bivirkninger

• Litium fortsatt viktigste medikament

• Tilstrebe monoterapi - dog vanskelig

19.03.2019 9

Forløp

• BP I n = 135, BP II n = 71, inntil 20 års oppfølging

• Symptomer i omtrent halvdelen av alle uker i oppfølgingstiden

– BP I 47 % av ukene

– BP II 56 % av ukene

• Depressive symptomer dominerer

– BP I • 31 % av ukene depresjon

• 10 % av ukene mani/hypomani

• 6 % av ukene blandingssymptomer

– BP II • 52 % av ukene depresjon

• 1.4 % av ukene hypomani

• 2.5 % av ukene blandingssymptomer

• Lettere og subsyndromale symptomer er 3 ganger vanligere enn syndromale symptomer (for både BP I og BP II og for depresjon og mani/hypomani)

Judd et al. Int J Neuropsychopharmacol 2003; 6: 127 – 137

10

Litium

• Grunnstoff, atomnr. 3, atomvekt 6.94

Slutten av 1800-tallet : litium brukt til forskjellige medisinske formål,

også behandling av depresjon; blant annet av danske kolleger:1897

• 1949 : John Cade, behandling av mani.

Mogens Schou m.fl.- klar effekt av litium ved behandling av manisk-

depressiv sykdom.

• Virkningsmekanisme ?

– Ionekanaler (Na, Na,K-ATPase) ?

– ”Second messenger” systemer ?

– Neurotrope effekter JA

Lithium: a review of pharmacology, clinical uses, and toxicity.

Oruch R, Elderbi MA, Khattab HA, Pryme IF, Lund A. Eur J Pharmacol. 2014 Oct 5;740:464-73.

Litium ved behandling av mani

• Langsomt innsettende effekt (1 – 3 uker)

– Ofte behov for benzodiazepiner eller

antipsykotika som tilleggsmedisin i starten

– Dårligere effekt ved blandet/dysforisk mani,

rapid cycling mønster, rusmisbruk eller organisk

årsak til manien

11

Litium ved behandling av depresjon

– Klar, men oftest begrenset effekt brukt alene ved

depresjoner

– Effekt også som tilleggsbehandling til

antidepressiva ved unipolare depresjoner (god

dokumentasjon; best i kombinasjon med TCA?)

12

13

Litium – forebyggende behandling

• Prediktorer for positiv effekt

– Episodisk forløp med eutyme intervaller

– Fravær av rapid cycling

• Prediktorer for manglende effekt

– Blandede/dysforiske manier

– Rapid cycling

– Mange tidligere episoder

– Dårlig fungering mellom episodene

– Rusmisbruk

– Personlighetsforstyrrelse

14

Før behandling med litium

• Somatisk :

– Nyrefunksjon

– Thyroideafunksjon

– EKG (> 40 år)

– Psoriasis og akne

– Organisk hjerneskade

– Overvekt

• Informasjon om teratogene effekter; kan brukes i

svangerskapet

• Obs. interaksjoner

• Compliance !

15

Litium - fortsatt

• Dosering

– Etter serumnivå, blodnivå 0.6 – 0.8 mmol/l (vedlikehold, evt., høyere ved akutt manibehandling)

• Seponering

– Stor risiko for tilbakefall ved hurtig seponering (< 14 dager) !

– Langsom seponering (2 - 4 uker) reduserer risikoen

• Forebygging av sykdomsepisoder

– Best effekt på manier

• Forebygging av suicid

– Redusert dødelighet, selv ved begrenset stemningsstabiliserende effekt

Litium – forebygging av suicid

– Dokumentasjon for selvmordsforebyggende effekt av litium helt fra 1970

– Redusert dødelighet (forebygging av suicid), selv ved begrenset stemningsstabiliserende effekt

• Antatt mekanisme

– Reduksjon av impulsivitet og aggresjon

Müller-Oerlinghausen & Lewitzka, Neuropsychobiology 2010

– Kontrollerte forsøk

• Litium (n = 1389) vs. placebo/annen behandling (n =2069)

– Suicid OR 0.26 (0.09 – 0.77)

– Total dødelighet OR 0.42 (0.21 – 0.87)

Cipriani et al., Am J Psychiatry 2005

16

Litium non-compliance

• Bivirkninger

• Yngre

– Menn

– Tidligere non-compliance

– Færre episoder

– Grandiose, euforiske manier

– Klager over ”missing highs”

– Liker ikke kontroll av medisin

– Føler seg bra

– Mindre kreativitet og produktivitet

18

Litium - bivirkninger

• Gastrointestinale (kvalme, diare)

• Vektøkning

• Neurologiske (tremor)

• Kognitive (ordfinningsvansker)

• Dermatologiske (psoriasis)

• Renale (polyuri)

• Kardiovaskulære

• Endokrine (hypothyreose, hyperparathyroidisme)

• Teratogene effekter (sjelden; regnes som «trygt»)

19

Hypothyreose

• Symptomer Trøtthet, forstoppelse, vektøkning, tørr hud, kuldeintoleranse, hukommelsesproblemer, konsentrasjonsvansker, depresjon, menstruasjonsforstyrrelser

• Prevalens Fullt utviklet: 8 – 19 % vs. 0.5 – 1.8 % i en normalpopulasjon Subklinisk: Inntil 23 % vs. inntil 10 %

• Oppdagelse Kontroll av TSH Behandling med T4 Obs. gradvis bedring

20

Hyperkalsemi

• Prevalens (normalbefolkning)

1 % (kvinner > 60 år: 3-4 %)

• Psykiatriske symptomer hos > 50 % depresjon (psykomotorisk retardasjon), emosjonell labilitet, angst, irritabilitet, søvnvansker, konsentrasjonsvansker, svekket hukommelse, personlighetsmessig endring, konfusjon (delir), psykose

• Andre symptomer anorexi, dysfasi, kvalme, brekninger, hodepine

• Litiumbehandling Prevalens ? 19 pasienter fulgt over 10 – 20 år med litiumbehandling : hyperparathyroidisme hos 42 % (Stancer & Forbath 1989)

21

Litium - interaksjoner

• Antipsykotika

– Stort sett ikke problemer, men det kan sees økt risiko for CNS-bivirkninger

• Ekstrapyramidale bivirkninger

• Malignt neuroleptika syndrom

• Antidepressiva

– Stort sett uten problemer, men kan se serotonerge bivirkninger

• Anti-inflammatoriske medikamenter

– NSAID`s kan gi redusert renal litium clearance og litium intoksikasjon

• Diuretika

– Tiazider kan gi redusert renal litium clearance og litium intoksikasjon

– Furosemid gir ikke denne effekten

• ACE-hemmere

– Kan gi litium retensjon og intoksikasjon

Oppfølging av litiumbehandling

• Kontroller

– Hver 3. måned

• Serum-litium

– Hver 6. måned

• TSH

• Kalsium

• Kreatinin

• Elektrolytter

• Obs.

– Compliance !

– Vekt

– Interaksjoner

– Intoksikasjonssympto

mer (interkurrent

sykdom)

– Hypothyreose (TSH)

– Hyperkalsemi (Ca)

22

23

Hvorfor slutter pasienter med

litium ? • Bivirkninger

Vektøkning

Kognitive forstyrrelser

Tremor

Økt tørste

Trøtthet

• Savner ”highs”

• Liker ikke kontroll av medisin

• Føler seg bra

• Mindre kreativ og produktiv

• Deprimert

24

Antiepileptika

• Valproat (Orfiril)

• Lamotrigin (Lamictal)

• Karbamazepin (Tegretol)

25

Valproat

• Antiepileptikum (tatt i bruk i 1970-årene)

• Virkningsmekanisme uklar : Økt nivå av

GAGA, påvirkning av spenningssensitive

Na-kanaler, second messenger systemer

• Indikasjoner : Mani, stemningsstabilisering

• Dosering : 600 – 1500 mg; evt. høyere i

akutt behandlingen av mani.

26

Valproat – bivirkninger

• Kvalme

• Tremor

• Trøtthet

• Vektøkning

• Hårtap

• Hematologiske (trombocytopeni)

• Lever/pancreas

• Endokrine hyperandrogenisme hyperinsulinisme polycystiske ovarier

• Teratogene effekter; skal ikke brukes ved risiko for svangerskap.

27

Lamotrigin

• Opprinnelig utviklet som en folatantagonist

• Antiepileptikum

• Stemningsstabiliserende effekt, noe effekt på bipolar depresjon, lite effekt på mani

• Effekt på unipolar depresjon ?

• T ½ 28 timer, dobles (56 timer) når kombinert med valproat

• P-piller med østrogener kan redusere blodnivået av lamotrigin (ned til 50 %), mens lamotrigin ikke påvirker effekten av p-piller.

• Blokkerer spenningsfølsomme Na-kanaler, påvirker frigjøring av glutamat, begrenset effekt på kalsium-kanaler

• Dosering : Gradvis opptrapping av dosen (25 mg i 2 uker, deretter 50 mg i 2 uker, videre økning med 25 mg /uke, evt. hurtigere økning etter uke 4)

28

Lamotrigin – bivirkninger

• Utslett (10 %)

• Hodepine

• Svimmelhet

• Tremor

• Trøtthet

• Kvalme

29

Lamotrigin og utslett

• Forbigående, lette utslett vanlig (8 – 10 %)

• Alvorlige utslett sjelden (<0.1 %) morbilliformt (sammenflytende), ansikt/nakke, purpura, ømhet, slimhinneaffeksjon, feber, patologiske lab. prøver hypersensitivitetssyndrom (feber, affeksjon av indre organer, utslett) Steven-Johnsons syndrom (blemmer, ulcerasjoner i slimhinner, mortalitet < 5 %) toxisk epidermal necrolyse (hurtig progresjon, affeksjon av over 30 % av kroppsoverflaten, mortalitet 25 – 30 %)

• Risikofaktorer: høy startdose hurtig opptrapping samtidig valproat < 12 år

Calabrese et al.: J Clin Psychiatry 2002; 63: 1012 – 1019

30

Karbamazepin

• Likner kjemisk på imipramin, opprinnelig syntetisert som et mulig antidepressivum

• Først tatt i bruk i USA i 1968 mot trigeminusneuralgi, deretter (1974) mot epilepsi

• Stemningsstabilisator, forebyggende effekt + effekt på mani (og depresjon)

• Metabolisme via cytokrom P450 3A4 (obs. enzyminduksjon)

• Hurtig (1-3 dager) effekt på smerte og epileptiske anfall, langsommere på mani (5 – 10 dager) og depresjon (1-3 uker)

• Toleranse (over år)

31

Karbamazepin - bivirkninger

• Utslett (6.5 %)

• Hyponatremi

• Lett reduksjon av hvite blodlegemer (vanlig)

• Aplastisk anemi (5/1.000.000)

• Agranulocytose (1/1.000.000)

• Teratogent (spina bifida, 1-3 %)

• Leverpåvirkning (leverenzymer ), hepatitt sjelden

• Vektøkning (lett økning)

• Ataksi

• Sedasjon

32

Nye antipsykotika

• Lite ekstrapyramidale

bivirkninger

• Effekt på negative

symptomer ?

• Effekt på

behandlingsresistente

pasienter ?

• Reseptorprofil (affinitet til

5-HT2A i tillegg til D2)

• Bivirkninger

– Vektøkning

– Lipidforstyrrelser

– Glukoseintoleranse

– Sedasjon

– EPS

– Epileptiske anfall

– Malignt

neuroleptikasyndrom

– Myocarditt/cardiomyopati

– QT-forlengelse

– Hyperprolaktinemi

33

Malignt neuroleptikasyndrom

• Ekstrapyramidale symptomer

• Endret bevissthetsnivå

• Økt kroppstemperatur

• Autonom instabilitet

• Kreatin kinase

• Leukocytter

• Differentialdiagnoser

– katatoni

– serotonergt syndrom

Neuroleptic malignant syndrome: an easily overlooked neurologic emergency.

Oruch R, Pryme IF, Engelsen BA, Lund A. Neuropsychiatr Dis Treat. 2017 Jan 16;13:161-175.

34

• Mild/moderat episode uten psykotiske symptomer: – Første valg

• Litium

• Valproat

• Antipsykotisk medikament

– Annet valg • Karbamazepin

• Alvorlig episode eller psykotiske symptomer – Første valg

• Antipsykotisk medikament

– Annet valg • Litium

• Valproat

• Karbamazepin

• Ikke respons – Ingen effekt

– Bytt til annet førstevalgspreparat

– Delvis effekt

• Kombiner litium eller valproat med et antipsykotisk medikament

Behandling av mani

Forebygging

Bipolar I lidelse

• Første valg

• Litium

• Annet valg

– Quetiapin

– Olanzapin

– Valproat

• Ikke effekt

– Kombinere to av disse midlene

35

Forebygging

Bipolar II lidelse – Første valg

• Lamotrigin

– Annet valg • Litium

• Quetiapin

• Valproat

• Antidepressivum

– Ikke effekt • Kombinere to av disse midlene

36

Forebygging; fortsatt

• Monoterapi – Mest mani : Litium

Olanzapin

– Like mye mani og depresjon

Quetiapin

– Mest depresjon

Lamotrigin

• Kombinasjonsbehandling – Litium eller valproat + lamotrigin

– Litium eller valproat + quetiapin

– Litium eller valproat + aripirazol

Malhi et al. Bipolar Disorders 2012, 14 (Suppl. 2) : 1 - 21

37

Forebygging; fortsatt

• «Behandling som har vært effektiv i behandling av akutt

fase av sykdommen har trolig også effekt i

langtidsbehandling»

Yatham et al. CANMAT 2013

38

Depotbehandling

• Bipolar I lidelse

• Risperidon depot (n = 132) vs. placebo

(n = 135)

• 18 måneder

• 25 mg (64%), 37.5 mg (32%) eller 50 mg (4 %)

• Signifikant lengre tid til første maniske tilbakefall,

men ikke til første depressisve, ved bruk av

risperidon

39

40

Benzodiazepiner

• Preparater

– Diazepam (lang halveringstid)

– Clonazepam (lang halveringstid)

– Alprazolam (kort halveringstid)

– Oxazepam (kort halveringstid)

• Indikasjoner – Angst

– Søvnvansker

• Fordeler

– Bred virkningsbredde

– Påvirker ikke enzymsystemer i leveren

– Sjelden alvorlige problemer ved seponering (men obs. kramper)

• Ulemper

– Toleranse

– Avhengighet

– Læringsevne redusert

41

Problemer ved medikamentell behandling

• Antidepressiva

Effekt ?

Utløsning av hypomani/blandingstilstander

Økt suicidalitet ?

Forverring av langtidsforløpet ?

• Litium Vektøkning Seponeringsproblemer

• Karbamazepin

Utslett Interaksjoner

Teratogenitet

• Valproat Vektøkning Polycystiske ovarier

Teratogenitet

• Lamotrigin

Utslett

Langsom opptrapping

• Antipsykotika Neurologiske bivirkninger Vektøkning

Diabetes

Konklusjoner

• Presis diagnostikk

• Ta hensyn til individuelle faktorer

– Komorbiditet

– Samarbeid

• Medisinvalg

– 1. Litium

– 2. Andre medisiner

• Monoterapi hvis mulig, men hvis kombinasjonsbehandling helst

bare over kortere perioder

• Langtidsoppfølging viktig

42

43

Forebygging; gjentatt; oppsummert

• Bipolar I

– Første valg

• Litium

– Annet valg

• Quetiapin

• Olanzapin

• Valproat

• Bipolar II

– Første valg

• Lamotrigin

• Litium

– Annet valg

• Quetiapin

• Valproat

Lys

• Depresjon

– Lysbehandling (vinterdepresjon/bipolar

depresjon – trøtthet/økt søvn)

• Mani

– Mørkebehandling (skjerming mot lys eller ta

vekk blått lys)

44

TONE HENRIKSEN

BLÅ LYS BLOKKERING REVERSERER

MANI

NYTT BEHANDLINGSPRINSIPP

• http://forskning.no/2016/02/oransje-briller-kan-vaere-

losningen-bipolare

Blue-blocking glasses as additive treatment for mania: a randomized placebo-controlled trial.

Henriksen TE, Skrede S, Fasmer OB, Schoeyen H, Leskauskaite I, Bjørke-Bertheussen J,

Assmus J, Hamre B, Grønli J, Lund A.

Bipolar Disord. 2016 May;18(3):221-32. doi: 10.1111/bdi.12390.

Transkraniell magnetstimulering

• Mange forskjellige

bruksområder,

inkludert behandling

av depresjoner

• Våken pasient

• Stimulering av venstre

prefrontal cortex

• Kombineres med

medikamentell

behandling

46

47

Behandling med medikamenter

”In diseases of the mind …. it is of no little importance to

administer medicines properly; but, it is an art of much

greater importance and more difficult acquisition to know

when to suspend or altogether to omit them.”

Philippe Pinel : ”A Treatise on Insanity” , 1806

48

Quetiapin

• Affinitet for D2, 5-HT2, H1, α1, og α2 reseptorer

• Indikasjoner :Psykose, mani, bipolar depresjon

• Bivirkninger

– Sedasjon

– Ortostatisk hypotensjon

– Vektøkning

– Hyperlipidemi

– Diabetes

• Dosering

300 – 600 mg

49

Olanzapin

• Syntetisert 1982

• Påvirker en lang rekke reseptorer (dopaminerge, serotonerge, muskarinerge, H1, α1)

• Indikasjoner : Psykose, mani/blandingstilstander, forebygging av bipolar sykdom

• Bivirkninger

– Sedasjon

– Vektøkning

– Hyperlipidemi

– Diabetes

• Dosering

– 5 – 20 mg

50

Risperidon

• Syntetisert i 1984

• Affinitet for D2 og 5-HT2A reseptorer

• Indikasjoner : Psykose, mani

• Bivirkninger

– Ekstrapyramidale bivirkninger

– Prolaktinstigning/seksuelle bivirkninger

– Ortostatisk hypotensjon

– Vektøkning (moderat)

• Dosering

– 2 – 6 mg

51

Aripiprazol

• Syntetisert i 1988

• Partiell agonist D2, 5-HT1A reseptorer; også affinitet til D3, 5-HT2A, H1 reseptorer

• Indikasjoner : Psykose, mani, forebygging

• Dosering : 10 – 30 mg

• Bivirkninger

– Lite sedasjon

– Lite vektøkning

– Lite påvirkning av lipider og glukose.

52

Ziprazidon

• Syntetisert i 1987

• Affinitet til D2 og 5-HT2A reseptorer. Agonist til 5-HT1A reseptoren. Moderat hemmer av reopptaket av noradrenalin, serotonin og dopamin.

• Kort halveringstid (4 timer).

• Indikasjoner : Psykose, mani.

• Bivirkninger – Ikke vektøkning eller påvirkning av lipider, glukose

– Lett økning av QT-tiden

– Kan se akatisi, ellers ikke EPS

• Dosering 20 mg x 2 til 80 mg x 2