24.03.2021

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Stoffwechsel-Umwelttoxische Einflüsse

SNE -Online Kongress 30.03.2021

Prof. Dr.Dr.med.Dr.habil.

Claus Muss

InhaltReizdarm-mehr als eine

Funktionstörung

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Reizdarm (Colon irritabile)

URSACHEN?

FOLGEN?

DysbioseZNS

StoffwechselImmunsystem

Epigenetik?Genetik?Umwelt?Infektion?

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Funktionelle Medizin

Quelle Statista 2021

Demnach gaben 27 % der weiblichen Befragten und 19

männlichen % Befragten , die mindestens einmal im

Monat unter Magen-Darm-Beschwerden litten, an,

einen Reizdarm zu haben.

Reizdarm?

Wie kommt man zum Reizdarmdiagnose

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Algorhytmus Reizdarm

Der Internist volume 54, pages1337–1349(2013)

Folgen eines gestörten Mikrobioms

Aufgaben des Darms

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Einfluss der Darmbakterien auf den Stoffwechsel

Darm und Gehirn

Wer steuert Wen?

Darm-Hirn- Achse

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Überlegungen zur erfolgreichen Therapie

funktionelle Darmstörungen

Unterschiedliche Wirkung zischen den probiotischen Stämmen

Taxonomie der Probiotika

Klasse Klasse Bakterien

OrdnungEubacteriales

Familie Bacteriacea

GattungLactobacillus

SpeciesLactobacillusacidophilus

Stamm Lactobacillusacidophilus LA5

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Am Sterbebett meinte Pasteur „Die Mikrobe ist nichts,

das Milieu ist alles“, was soviel bedeutet, dass man über

eine Milieuregulierung besser die Grundlage schaffen

kann, damit sich Bakterien, Keime entwickeln oder schädliche Bakterien eben nicht können.

Interaktion Mikrobiom und Darmschleimhaut (MALT)

Mucosa associated lymphatic tissue and Microbiome

Darmschleimhaut Barriere und Entzündung

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Das Schicksal des Immunsystems und

die Unversehrtheit der Darmschleimhaut

tau an der Grenze?

Wechselwirkung Intestinum-Microbiota

Die Viskosität des Schleims entscheidet wesentlich über

das Darm Mileau

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Die Zusammensetzung des Darmschleims

beeinflusst das Mikrobiom und umgekehrt

Mikrobiom

Darmschleim

Pathomechanismus Leaky Gut

Quelle: Frontiers of Immunology; 2017; 8: 598.

Protektive intestinale Mucus-Schicht bestehend

aus Phospholipiden

(Lecithinderivaten) ist für die

Viskosität des schützenden

Darmschleims verantwortlich

Darmschutz durch Darmschleim (Mucus)

Darmschleimbildung durch Becherzellen an der Darmschleimhaut (ca. 3l)

96% werden in Jejunum und Ileum (Dünndarm) und 3% im Dickdarm rückresorbiert.

Nur 1% (100 ml) wird mit dem Stuhl ausgeschieden.

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Phospholipase A2Determing Enzyme of cell

signaling

PLA 2 Stimulants and Inhibitors

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Die Viskosität des Darmschleims wird durch den Lecithin Gehalt bestimmt

Einfluss des Enzyms Phospholipase A2 (lp-PLA2)

auf die Viskosität der Darmschleimhaut

Die Phospholipasen A2 (PLA2) sind eine Gruppe von Phospholipasen, die bei Phospholipiden eine hydrolytische Abspaltung der Fettsäurekette vom C2-Atom des Phosphoglycerids katalysieren.

Zu den Phospholipasen A2 gehören mehrere nicht miteinander verwandte Proteinfamilien, deren gemeinsames Merkmal eine ähnliche enzymatische Aktivität ist.

PLA2 spaltet das Lecithin im Darmschleim zu Lysolecithin und reduziert die Viskosität.

Dabei kommt es u. a. zur Freisetzung von Arachidonsäure aus Membranlipiden -> ENTZÜNDUNG

Phoslipase A2

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Lipoprotein-assoziierte Phospholipasen A2 (lp-

PLA2)

Phosliplase A2 und Leaky Gut

EntzündungsAKTIVATOREN der

Darmschleimhaut Insulin Hohe Kohlenhydrataufnahme

Asparaginsäure

Glutamat und andere Konservierungsmittel

Biotoxine - Bakterien, Viren, Endoparasiten

(Blastozystis, Dientamoeba), Pilze, Parasiten

Aspartam

Hypoxie / Hirnverletzung Entzündungsflüssigkeiten -

Mastzellen und Histaminfreisetzung

Schwermetalle Quecksilber und Metalle (Gold, Platin)

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EntzündungsINHIBITORENderDarmschleimhaut

Kohlenhydratreduktion mit reduzierter Insulinausschüttung

Phosphatidylcholin

Glutathion

Hyaluronsäure

Lithiumorotat

Niacin, Nikotinsäure

Bilobalid / Ginkgoextrakte

Ployphenole (sek.Pflanzenstoffe)

Glukokortikoide (und hemmen die PG-Synthese)

UmweltoxikologieLebenemittel

In der EU ist ein Viertel (25%) aller Krankheiten und Todesfälle auf die Belastung durch Umweltschadstoffe zurückzuführen.

Quelle: WHO, 2015

Bisphenol A

Bisphenol A kommt auch im Trinkwasser (!) vor wenn die Wasserohre mitEpoxidharz ausgekleidet wurden.Mittlerweile befindet sich durchschnittlich mehr Bisphenol A in Blutkreislauf von uns Konsumenten als die Konzentration die bei Versuchen mit Mäusen zu einer Störung der Fruchtbarkeit geführt haben. Bisphenol A zählt zu den hormonellen Giften die bereits in kleinsten Mengen in unseren Hormonhaushalt eingreifen können. Mögliche Folgen können Frühreife, Verhaltensstörungen und Unfruchtbarkeit sein.

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Gift aus der Dose

Untersuchung zum Eintrag von BPA in Lebensmittel• Bisphenole BPA sind Ausgangsstoffe

für die Herstellung von Epoxidharzen, die zur Auskleidung von Konservendosen zum Korrisionsschutzverwendet werden.

Ergebnisse der Studie

74 Prozent der untersuchten Lebensmittelproben waren

belastet.

Besondere Häufung in Diskountern (Lidl, Rewe, Aldi, Edeka, Netto und Penny)

Der niedrigste Wert betrug 7,4, der höchste 510 Mikrogramm pro Kilogramm.

Bei Tomaten und Thunfisch lagen die Konzentrationen zwischen 9 und 28,5 Mikrogramm pro Kilogramm.

Temperaturschwankungen bei der Lagerung, Fett- und Säuregehalt der Lebensmittel oder das Erhitzen zu Konservierungszwecken

können das Migrationsverhalten von BPA verändern

Quelle: Bund für Umwelt und Naturschutz Deutschland e.V. (BUND)BundesgeschäftsstelleKaiserin-Augusta-Allee 510553 Berlin

Parabene in Lebensmittel

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Acrylamid

• Die Aminosäure Apsaragin spielt eine besondere Rolle für die Bildung von Acrylamid. Schon beim Erhitzen von Asparagin auf 180°C für 30 Minuten allein entsteht Acrylamid.

• Es entsteht in der Maillard-Reaktion bei Überhitzung von Stärke (Kartoffel- oder Getreideprodukte ).

• Acrylamid greift zum einen direkt die DNA an, zum anderen wird es von Leberenzymen in Glycidamid (genotoxisch) umgesetzt. Diesem reaktiven Stoff wird eine starke genotoxische (krebserregend und erbgutschädigend)Wirkung zugeschrieben.

• Beide bilden Verbindungen mit Aminosäuren und Nukleinbasen und die Hämbindung in Hämoglobin verändern.

• Acrylamid entsteht bei der Erhitzung von Lebensmitteln, vor allem wenn frittiert, gebacken oder gebraten werden.

Metyhlquecksilber in Fischsorten

Welcher Fisch soll auf den Tisch? Omega-3-Fettsäuren versus

Quecksilberbelastung, Widhalm K, Fussenegger D, Suppin D,

Raheem A, Journal für Ernährungsmedizin 2007; 9 (3), 6-13

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Goldexposition gemessen im Stuhl

Abb.33: Goldemissionen im Tagesspeichel

in den Expositionsgruppen

Expositionsgruppen n= 79 Pat ienten

> 8 Goldzähne4-8 Goldzähne1-3 Goldzähne

% P

atiente

n m

it >

1µ

g G

olde

mis

sion im

Tages

spei

chel

80

70

60

50

40

77

69

47

Abb.36: Anteil Patienten mit Gold im Stuhl

in den Expositionsgruppen

Expositionsgruppen n= 79 Pat ienten

> 8 Goldzähne4-8 Goldzähne1-3 Goldzähne

% P

atiente

n m

it >

10 µ

g G

old/

kg S

tuhl

90

80

70

60

50

40

85

72

45

SubstanzVorkommen in Umwelt

und Nahrungsmitteln

Mögliche schädliche

Wirkung für den Menschen

Blei (Pb)

Industrieabgase, Getreide, Gemüse, Pilze, Trinkwasser,

Nahrungsergänzungsmittel, Wurst- und Fleischwaren,

Fisch, Zucker, Süßwaren, antialkoholische Getränke,

Säuglingsnahrung, Fertiggerichte, Milch

Bauchschmerzen, Verstopfung, Übelkeit, Erbrechen,

Appetitlosigkeit, Herz-Kreislauf-Beschwerden,

Nierenerkrankungen, neurologische

Entwicklungsstörungen bei Kindern

Arsen (As)Industrie, Bergbau, Verbrennung fossiler Brennstoffe,

Getreide, Algen, Kaffee, Bier, Reis, Fisch, Gemüse

krebserregend, Magen-Darm-Probleme, Herz-Kreislauf-

Beschwerden, negative Wirkung auf das Nervensystem,

Nierenerkrankungen

Cadmium (Cd)

Industrieabgase, Bergbau, Landwirtschaft, Tabakblätter

(Zigarettenrauch), Nahrungsergänzungsmittel, Fisch,

Pilze, Kakao und Schokolade, Getreide, Kartoffel,

Blattgemüse, Kleinkindernahrung, Brot, Obst,

Nutztierfleisch

Erbrechen, Übelkeit, Kopfschmerzen, Nierenschäden,

Bluthochdruck, Leberschäden, Osteoporose, als

kanzerogen eingestuft

Chrom (Cr) Industrieabgase, TrinkwasserNierenerkrankungen, Leberschäden, Hauterkrankungen,

krebserregend

Nickel (Ni)Luft, Wasser, Getreide, antialkoholische Getränke, Zucker,

Süßwaren, Hülsenfrüchte, Nüsse, Gemüse, Pilze,

Milchprodukte, Trinkwasser

Übelkeit, Kopfschmerzen, Reproduktions- und

Entwicklungstoxizität

Ammonium (NH4)Stoffwechselabfallprodukt, Abwasser, Trinkwasser,

Kräuter, Obst, Gemüse, Milchprodukte

starkes Neurotoxin, metabolische Azidose

(stoffwechselbedingte

Übersäuerung des Blutes), Hyperammonämie

Schwermetalle in Lebensmittel

Arsen im Reis

ca. 70 % der Reiskörner weisen anorganisches Arsen zwischen 0,10 und 0,20 mg/kg auf.Produkte werden bei der Herstellung kurzzeitig hohen Temperaturen ausgesetzt, organisch gebundenes Arsen wird dabei in anorganisches Arsen umgewandelt.

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Bedeutung des Verlust des Darmschleims

Die wichtigste Diagnose in der Funktionellen Medizin

Diese Diagnose nicht verpassen

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Hinter dem Reizdarm steckt häufig ein Leaky GUT

Diagnose Reizdarm

Leaky Gut und Nahrungsmittelintoleranz

Bedeutung der Nahrungsmittelintoleranzen

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Kontroverse IgG

IgG Interaktion mit Mastzellen

Leberbelastung durch intestinale LPS

• Patienten mit entzündlichenDarmerkrankungen neigen zurEndotoxinämie (Lipolysaccharide).

• Leber induziert zu Bindung und Abbauder Lipopolysachid Bindungseiweisseund Rezeptorproteine

Opal SM, Scannon PJ, Vincent JL, et al. Relationship between

plasma levels of lipopolysaccharide (LPS) and LPS-binding

protein in patients with severe sepsis and septic shock. J Infect

Dis. 1999;180:1584–1589.

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Transport der Toxine

Bevor Toxine in den arteriellen Kreislauf passieren werden die Eiweissmoleküle mittels Phagozytose in den Kupfer Zellen phagozitiert.

Mikrosomale Leberenyzme oxidieren und konjugieren die Toxine mit Glycin und Glutamin damit sie über die Galle ausgeschieden werden können.

Jede Beeinträchtigung der Barrierefunktion führt zur vermehrten Produktion von Sauerstoffradikalen und karzinogenen (Addukte) durch das mischfunktionelle Oxidasesystem Cytochrom P450 (Phase I Detoxifikation)

Intestinale Permeabilitätsstörung

• Die Darmschleimhaut dient als differenziertes Resorptionsorgan für Nährstoffe und zugleich als effiziente Barriere gegenüber toxischen oder infektiösen Stoffen.

• Bei Störung der Barrierefunktion dringen vermehrt fettunlösliche Stoffe, mikrobielle Polypeptide und Polysaccharide, unvollständig gespaltene Nahrungsbestandteile, bakterielle Endotoxine und anorganische Giftstoffe (Schadstoffe/Schwermetalle) in den Organismus ein.

Endotoxinbelastung

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Leaky Gut und Leberzirrhose

Leaky Gut und Gerinnungssystem

Negativ geladene Phospholipide, Phosphatidylserin und Phosphatidylcholin, werden von der Innenseite der Membran an die Außenseite transferiert.

Aktivierung der Gerinnungskaskaden Gerinnungsfaktoren und ihrer Substrate

Intakte Endothelzellen produzieren und sezernieren Prostazyklin, ein Prostaglandin das die Thrombozytenaktivierung hemmt.

Zudem exprimieren sie an ihrer Oberfläche Nukleasen die plättchenaktivierendes ATP und ADP zu AMP spalten.

Bei intakter Endothelzellschicht wird somit eine Aggregation der Blutplättchen verhindert.

Eine Schädigung der Gefäß-Darmwandmukosahat zur Folge, daß subendotheliale Strukturen wie Kollagenfasern, Basalmembran sowie Gewebethromboplastin („tissue factor“ bzw. Faktor III - ein transmembranes Protein) in Kontakt mit den Gerinnungsfaktoren und Thrombozyten treten können

Thrombozyten und Leaky GUT

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Wirkung von LPS auf Thrombozyten

• Makrophagen, Dendritische Zellen, Granulozyten, sowie Thrombozyten exprimieren Toll-like Rezeptor 4 (TLR4) um Bakterientoxine und LPS zu binden

Die Adhäsion der Thrombozyten an der Gefäß- Darmwandwand führt zu deren Aktivierung.

Die Zellen durchlaufen eine Gestaltwandlung, den „shape change“.

Sie bilden durch eine Kontraktion ihres Zytoskelettes Pseudopodien aus

Es kommt zu einer Umverteilung der Glykoproteinrezeptoren(GP-Rezeptoren) an der Oberfläche.

Der Fibrinrezeptor IIb-IIIa, ein Integrin aus zwei Glykoproteinketten, wandert in die Peripherie.

Der GP-Rezeptor Ib-IX wird im Zentrum der Zellen exprimiert. Er dient der Anheftung an die verletzte Gefäßwand mittels des

vW-Faktors und anderen Adhäsionsproteinen. Sie dienen als reaktive Oberflächen und führen die

Reaktionspartner der Gerinnungskaskade, Gerinnungsfaktoren und ihre Substrate, zusammen.

Negative geladene Phospholipide auf der Thrombozytenoberflächeerhöhen die Thrombophilie

Thrombozytenaggregationvermittelt über LPS

Thrombozyten verteilen die LPS durch Bindung an der Oberfläche die mehr als 200 Rezeptoren Arten ausweisen!

Die LPS werden am TLR4 vom Thrombozyten erkannt und daran gebunden.

Dabei ändert der Thrombozyt seine Form, er wird fragiler und er kann bei zu hoher Belastung zerplatzen.

Dies geschieht hauptsächlich an zwei Stellen im Körper; einerseits in der Leber durch die Alkalische Phosphatase und im Herzen, durch die Scherkräfte während des Pumpvorgangs.

Bei der Zerstörung der Thrombozyten werden einerseits pro-koagulative und pro-inflammatorische Cytokine freigesetzt, andererseits aber auch das LPS, das jetzt eine immunologische Notfallreaktionen hervorruft, denn das Gewebe muss ja von einer örtlichen bakteriellen Infektion ausgehen!

Da sich der TLR4 an höchst unterschiedlichen Zellarten im gesamten Körper wiederfindet, können die freigesetzten LPS nun nach Belieben erneut andocken.

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Cross Talk Immunzelle Thrombozyt

Lipopolysaccharide (LPS) sind relativ thermostabile (wärmeunempfindliche) Verbindungen aus fettähnlichen (Lipo-) und Zucker-Bestandteilen (Polysacchariden). Sie sind in der Äußeren Membran gramnegativer Bakterien enthalten

Endotoxin vermittelte Thrombozytenaggregation Pathomechanismus einiger

„UNKOWN Diseases“?

Diagnose Leaky GUT?

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Leaky Parameter in der Stuhlprobe

Alpha-1-antitrypsin

Korrelation zwischen Histamin

und alpha 1 Antitrypsin im Stuhl

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Panda-Test (platelets adhesionby number of different anticoagulants)

nach G.Nowak

• Hierfür benötigt es folgende 3 Blut-Analysen:• Thrombozyten Zählung im Citrat-Röhrchen• Thrombozyten Zählung im Heparin-Röhrchen• Thrombozyten Zählung im EDTA-Röhrchen• Auswertung:

Falls sich eine Abweichung zwischen den drei Analysen von mehr als 10% zeigt (der Wert aus dem Heparin-Röhrchen ist tiefer), dann ist dies die Evidenz, dass Polysaccharide durch die entzündete Darmwand ins Blut gelangen.

• Es liegt in diesem Fall eine Diagnose von Leaky-Gut vor. Je grösser der Unterschied zwischen den beiden Zählungen ist, desto stärker ist der Befund.

• Bei mehr als 25% Abweichung sprechen wir von einem schweren Leaky-Gut-Syndrom.

Beispiel aus der Praxis (PANDA)

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Panda Test

Konsequenz der PANDA Diagnostik !!!!

• PANDA eignet sich zur einfachen und schnellen Diagnostik des Leaky GUT

• Geeignet zur Therapie Verlaufskontrolle

• Höhere Sensibität als Biomarker für intestinale Permeabilität als in Stuhlproben. Hohe Korrelation mit alpha 1 Antitrypsin im Stuhl.

• Diagnose der Thrombolytischen Mikroangiopathie

• Erklärung für Silent Inflammation in Gelenke, Gehirn (Neuroinflammation) und Endstrecken-Thrombozytenaggregation

• Toxinfilter Leber: Enterohepatische Detoxifikations Insuffizienz (EHDI).

• Neurostress: Thrombozyten sind Transporteure des Serotonins

Therapeutische Überlegungen aus der Praxis für die Praxis

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Therapie?

Die „Leaky Gut“Therapie Combo

Phosphotidyl-

cholin

Salutosil

PMA-Zeiolith

Mucusaufbau im Intestinum

Phosphotidylcholin

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Phosphotidylcolin

Detoxifikation der Schwermetallbelastung

Vorher* im Körper nachher

* PMA Zeolith Aluminum- & Silizium-Silicat Gerüst:mitzahlreichen Kanälchen und Minihohlräumen durchzogendie 30 Mineralien wie Kalzium, Magnesium, Natrium und

Kalium enthalten

1.000 m² Oberflächepro Gramm

Salutosil

Das bei der Patientin verwendete oxigenierte Dimeticon (Salutosil) hat eine spezielle niedermolekulare Masse, es bildet knäuelartige Mikrostrukturen, die reversibel die Leckstellen der Darmbarriere verlegen und so den Durchtritt bakterieller Endo-/Enterotoxineverhindern.

Der im Microenvironment freiwerdende elementare Sauerstoff hat einen kurativen Einfluss auf die Regenerierung der Enterozyten und kann auch in das gestörte Mikrobiom positiv eingreifen.

Die Dimeticon-Emulsion SALUTOSIL hat absolut keine Nebenwirkungen und verlässt nach 10-12 Stunden vollständig und unverändert den Darm auf natürlichem Weg.

Interaktionen mit Nahrungsbestandteile und Medikamenten oder Veränderungen der Resorption von Nährstoffen sind nicht möglich.

Die chemische Struktur der Dimeticon ist im biologischen/biochemischen Milieu unseres Körpers nicht veränderbar; d.h. sie ist gegen alle externen Einflüsse inert.

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O2 angereichertes Dimeticon Der Sauerstoff kann therapeutisch in den Magen-Darm-Kanal mittels flüssig-

öligem verzweigtkettigen Organopolysiloxan mit Methylgruppen bzw. Hydroxygruppen am Sliciumatom eingebracht werden.

Organopolysiloxane können große Mengen elementaren Sauerstoffs binden. So übersteigt beispielsweise die Gasbindungskapazität des Methylpolysiloxans bei weitem die physikalische Lösung dieser Gase in Flüssigkeiten und stellt somit eine ideale Transportform für Sauerstoff durch assoziatives Bindungsverhalten gegenüber den langkettigen Methylpolysiloxanen dar.

Während N2 und Edelgase in relativ geringer Menge assoziativ gebunden werden, ist die Bindungskapazität für CO2 größer, am stärksten wird jedoch O2 an Methylpolysiloxane gebunden. Für Sauerstoff beträgt sie etwa 80 g pro kg Methylpolysiloxan.

Der Gehalt an Sauerstoff beträgt mindestens 5%, berechnet auf den Polysiloxananteil der Lösung. Die maximale Bindung ist bei etwa 7–8%Sauerstoff im Ölanteil erreicht. Die Sauerstoffbindung in der öligen Phase ist übrigens relativ stabil und wird nicht mit dem umgebenden Emulsionsträger, in der Regel Wasser, ausgetauscht.

Derartige sauerstoffgesättigte Lösungen sind mindestens 60 Monate haltbar und können in gasdichten Verpackungen wie beispielsweise Glasflaschen, Metallbehältnissen oder Kunststoffbehältnissen an den Endverbraucher zur direkten Verwendung abgegeben werden.

Indikationen für den enteralen Einsatz von

molekularem Sauerstoff• Oesophagitis,

• Ulcus ventriculi und duodeni,

• Gastritis,

• Morbus Crohn,

• Colitis ulcerosa,

• Leaky Gut Syndrom

• Intestinale Dsbiosis inkl. Blastozytosis und Helicobacter Pylorii

• Magen Darm- Virus Erkrankungen und unspezifische

Durchfallerkrankungen, wie die Traveller's Disease u. a. (Sauerstoff-Polysiloxane sind auch antiviral wirksam)

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LGS kommt mit einer Inzidenz

von 80% der Patienten mit

chronischen Darmbeschwerden

und Entzündungen vor

PANDA ist eine kostengünstige,

schnelle, präzise und

zuverlässige Labormethode

zum Nachweis von LGS. Es

kann als indirekter Biomarker

für LGS verwendet werden

Die Basistherapie des LGS

besteht in einem ersten

Schritt in einem

antinflammativen Coating zur

Milieu Stabilisierung

Wirkung der ProbiotikaStammspezifisch