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Stop-I low-Untersuehungen zum Wirkungsmechanismus yon Fursemid* Von

]?. SuzuKI, K . KLi~TSC~ und A. HEIDLAND

Aus der 5~edizinischen Universiti~tsklinik ~Vi~zburg (Direktor: n2rof. Dr. E. Wool, fidget)

Die von }IAL¥IN U. Mitarb . en twiekel te Stop-f low- M e t h o d e ermSgl ieht konkre t e Aussagen fiber tuba l / i r e Transport ,- u n d Aus tausehvorggnge i m distMen Tubu- lus sowie gewisse Aufschlfisse fiber die F u n k t i o n p rox ima le r Tubu lusabschn i t t e . Trotz untersehied- l ieher L~nge der einzelnen Nephren und dem par t ie l len F o r t b e s t e h e n der glomerul/~ren F i l t r a t i o n w/~hrend der U r e t e r a b k l e m m u n g ( S o ~ I ~ 5 ~ x s T ~ u. I~fitarb., OMA(?]tI u M MACI~Y) bes t eh t eine gu te qua l i t a t i ve ~ b e r e i n - s t i m m u n g m i t den Mikropunk t ionsbe funden yon Wl.lCZ, UnLI~ICI~, 0K]~x und SoLomon.

Ff i r den W i r k u n g s m e e h a n i s m u s der einzelnen Diure t i ca k o n n t e n m i t der S top-f iow-Methode eharak- te r i s t i sehe Unte rsch iede ies tges te l l t werden. V~D~J~ u. Mi ta rb . wiesen den Queeksi lberdiure t ie is eh~en vor- wiegend p rox imMen u n d VAND~I~ U. Mita, rb. sowiePtTTS den Th iaz iden einen proxi lnMen u n d d is tMenAngr i f fs - p u n k t naeh.

Die naehs t ehenden Un te r suchungen wurden zur Aufk lg rung der WSrkungsweise yon Fur semid , e inem neua r t igen An~hran i l sgure -Der iva t un t e rnommen .

Methodilc und Ergebnisse Bei sechs weibl iehen H u n d e n m i t e inem K6rper -

gewieht yon 2 0 - - 2 5 kg wurden in Pe rnoe ton -Ure than - narkose S top- f low-Unte r snehungen naeh der Methode yon MAI~vI~ u. Mi ta rb . vorgenommen. Dabe i erfolgte zuni~ehst ra i t te ls l~ lankenschni t t d ie r e t roper i tonea le Fre i legung des reeh ten Ure te rs kurz un te rhMb seines Abganges vom Nie renbeeken und naeh seiner Dureh- t r e n n u n g die Einf / ih rung eines Poly /~thylenkathe ters in den p rox imMen U r e t e r s t u m p f bis ins Nierenbecken. Ansehliel3end erhie l ten die Tiere ein in t raven6ses Infus ionsgemiseh yon 15 % iger Manrf i tol-Ringerl6sung,

* Lasix@-der Farbwerke Hoechst, Frankfurt a.. M.

das Xrea th f in in einer K o n z e n t r a t i o n yon 0,4% und P a r a a m i n o h i p p a r a t yon 0,08% enthie l t . Nach Er - zeugung einer osmot ischen Dinrese yon 8 - - 1 0 ml/min] Niere wurde der freigelegte Ure t e r 6 ra in abge ldemmt . 5 min nach der A b k l e m m u n g erfolgte eine in t raven6se I n j e k t i o n yon 10 ml 10%igem I n u l i n zur ~ a r k i e r u n g des Glomerutum~il t ra tes . Nach ErSffnung der Ure te r - k t emme in de r 6. Minute wurde der a k k n m u l i e r t e I t a r n in 25--28 volumengleiehen Fraktionen gesammelt und auf seine Natrium-, Kalium-,PAH-, Xreatinin- und Inulinkonzentration nach den Standardmethoden untersueht. Die Plasmakonzentration dieser Substan- zen wurde unmittelbar vor und wahrend der Abklem- mung, sowie i rain naeh ()flnen des Ureterstops in gleieher Weise bestimmt. Alle Urin-Plasmaquotienten (U/P) yon N a t r i n m , K a l i u m u n d P A I I w~rden d u t c h den jewei l igen K r e a t i n i n - U / P - Q u o t i e n t e n d iv id ie r t und d a m i t ffir eine etwMge Wasser r f i ckresorp t ion korr ig ier t . Die einzelnen H a r n v o l u m i n a , die bis zum Ersche inen des Inu l ins gesammel t wurden, wurden als Te i lvo lumina yon 100 % aufget ragen. Dabe i e rgab sioh zun/~chst in den sechs Kon t ro l lve r suehen Ifir den Kreatinin-U/P-Quotienten eine typisch zweigipflige Kurve , en t sp reehend einer proximalen und dis tMen Wasserrfickresorption (Abb. I). Eine weitere Dffle. renzierung zwischen proximalem trod distalem Tubulus ergab sieh ans dem prox imaten Sekret ionsgipfe l yon P A H . Der Quot ien t U / P N a t r i u m / U / P K r e a t i n i n fiel en t l ang des Tubnlus yon 0,4 auf 0,001 ab, wobei die n iedr igs te N a t r i u m k o n z e n t r a t i o n im H a m dem auf- s te igenden Sehe~skel der Henleschen Schleffe ent- spreehen dfirfte. Der Quot ien t U / P K a l i u m / U / P Krea - t in in be t rug im prox imMen Tubu lus u m 1 nnd st ieg d i s ta l der m a x i m a l e n Na t r inmr f i ek reso rp t ion an, ent- spreehend einer d is ta len KMiumsekre t ion ( B E ~ L r ~ ,

570 F. SuztrK~ et al. : StopJlow-Untersuchungen zum Wirkungsmechanismus yon Fursemid Klintsche Wochenschrift.

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4 ~ 0 mo 8o ~o +o ~u o~ % llarnvolumen in d Niere

Abb. l zeig~ das Verhal~en tier in~ratnbul~ren Elektroly~.bewegungen vor (Kontrollversuch) und nach intravenOser Yerabfolgung yon Fursemid. Die Wer~e U~--II~ entspreehen je zwei unmittelbar vet und nach dem Stop- flow gewonnenen, tIarnportionen im freien Fluid. Die Natriumkonzen-

trationen sind in Iogarithmischer Auftragung wiedergegeben

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% Narnvolamen / n d N/ere Abb. 2 zeig~ bei glelcher Aaftrag~ng in ExDerlment ].i das unterschiedl~oh~

Verhalten der intratubui/ixen Elektroly~bearbeit, ung nach tIg-Allyltheobromin und nachfolgender Fursemidapplikation

ItIERttOLZER). An der Stc]le der maximalsn Natrium- riickresorption und Kaliumsekretion war der Harn-p t I als Folge der Carboauhydratase-Aktivitgt bis auf 4,5 abgefa]]en.

Vor und naeh dem Stop-flow erfolgte die Saturn- lung von js zwsi Harnpsrioden yon 30 sec Dauer zur

Bestimmung der Kreatinin-, PAH- und Elektrolyt- U/P-Quotisnten bsi frsism HarnflulL

10 rain naeh Beendigung der Kontrollversuche er- hielten die Tiers 1 mg/kg KSrpergewicht Fursemid intravsn5s. 20 rain sparer hatte die Diurese bei einem durchsehnittlichen Ausgangsminutenvolumen yon 8,6ml/Nisre his auf 16 ml/min/Niere zugenommen. Zu diesem Zeitpunkt wurden die Stopdlow-Unter- suehungen in gleieher ~qsse wiederholt. Dabsi srgab sich eine durehschnittliehe Abnahme des Kreatinin- U/P-Quotienten um 3, entsprechend einsr starken Hemmung der l¥asserr/iekresorption im gesamten Tubulus. Die Natriumrfickresorption war in den proximalen und distalen Harnanteilen ebenfalls ver- mindert, wahrend dor Kalium-Kreatinin-U/P- Quotient im proximalen Tubulns nur unwesentlich beein- tr£chtigt war, distal jedbch rsgelmagig Werte fiber 1 ergab, im Sinne einer echtsn Kalimnsekretisn. Der distale Abfall des Urin-pH war geringer als in den Kontrollversuchen, entsprechend einer Hemmung der Carboanhydratase-Wirkung.

Quecksilberdiuretica besitzsn naeh SULLr~A~+ und PITTs einen yon den Thiaziden unterschiedlichen An- griffspunkt. In Versueh 11 wnrde im Anschlul~ an den Kontroll-Stop-flow zungchst 1 mg/kg KSrpergewicht Quecksilberallyltheobromin i.v. verabfolgt. 40 rain nach der Injsktion zeigte das Stop-flow-pattern den ffir Hg-Diuretica typischen Angriffspunkt mit einer Abnahms des Kreatinin/U/P-Quotienten yon 5,2 auf 3,4 sowie einen Anstieg des Natrium/Kreatinin/U/P- Quotientsn yon 0,084 auf 0,16 (Abb. 2). Die nach- folgende Applikation yon Fursemid fiihrte zu einer weiteren Abnahme des Kreatinin/U/P-Quotienten yon 3,4 auf 2,1 u M einem Anstieg des N a t r i u m - / K r e a t i n i n /

U / P - Q u o t i e n t e n auf 0,3. Daneben war jedoeh wieder eine distale Kaliumsekretion mit Anstieg des Kalium/ Kreatinin/U/P-Quotisnten auf 2,5 naehweisbar. Das differente Stop-flow-pattern beider Pharmaka wiirde naeh PImTS ffir eine untersehiedtiehe Wirksamkeit yon Fursemid im Vergleieh zu Quesksilberdiuretieis spreehen.

Z u s a m m e n j a s s u n g . Stop-flow-Untersuehungen an seehs tIunden ergaben nach i.v.-Applikation yon 1 mg/kg KSrpergewisht Fursemid eine starke Hem- mung der proximalen und distalen Wasser- sowie Natriumrfiekresorption und eine gesteigerte distale Kaliumsekretion. Im VergMch zu Queeksi]ber- diuretica bestand sin unterschiedlicher Effekt im proxima]en and distalsn Tubulus.

S~.~mmary. The action of Fursemide, a new anthranylic acid derivative with diuretic response was studied by stop- flow analysis in six dogs. Fursemide exerted within twenty minutes a marked inhibition of proximal and distal water- and sodium reabsorption as well as a mild distal potassium secretion.

In two experiments stop-flow pattern was studied follow- in_~ the am)lieation of mereury-Mtyl-~heobromine and compared wi%h thepattern obtained by subsequen~ ~'ursemide injection. Data indicate an additive Fursemide effect on the proximal tubule and a distal effect not observed by mercury application.

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Anschrifl: Priv.-Doz. Dr. K. KLf2~scg 87 Wiirzburg, Medizinische Universi tgtskl inik

Die Beziehung zwisehen dem visciisen Atemwiderstand und den arteriellen Blutgasen bei chronisch-obstruktiven Lungenerkrankungen

Von

G. P~EICHEL

Aus dem Ins~i~ut far Lungenfunktionsforschung Bochum in "Verbindung mit der Westf~lischen Wilhelms-Universiti~t Niinster (Chefarzt: Priv.-Doz. Dr. W. T. U ~ )

Die K e n n t n i s de r Beziehung zwischen den ar te - r iel len Blu tgasen und dem Grad des Bel i i f tungshinder- hisses, das der Vent i l a t ion des Alveo la r raumes ent- gegensteht , i s t ffir die Lungenfnnk t ion yon groBem Interesse . Eine exper imente l le Beh inderung der Venti- Ia t ion durch vor dem Mund anzubr ingende in- und exspi ra tor i sche Stenosen zeigt, dag eine erhebl iche Beh inderung der A t m u n g vonn6 ten ist , his es zu einer nngenf igenden alveol/~ren Vent i l a t ion mi t pa thologi- sehen Blutgasver /~nderungen k o m m t s, ~4, i s Dera r t ige S tenoseversuche sind abe r nur bed ing t zur Beur te i tung der Beziehung zwischen ar te r ie l len Blu tgasen und a t emmechan i schen Gr6Ben zu verwer ten , d a die Homo- geni t~ t der Ven t i l a t ion zunachs t unges tSr t b M b t und d a m i t ira Versuch ein bedeu tende r S t6 rungs fak to r n icht r ep roduz ie r t werden kann.

Aber auch die yon S c ~ n u. Mitarb. n im aku ten , p rovoz ie r t en AsthmaanfaI1 beobaeh te t en Ver- gnderungen best/~tigen die Ansicht , dab as nur bei sehr schweren Broneh ia lobs t ruk t ionen zur H y p e r k a p n i e kommt . Nach den Er fah rungen dieser Au to ren mug die G e s a m t a t e m a r b e i t pro ml a lveol~rer Vent i l a t ion ers t 50 g/era f ibersteigen, ehe m i t I~egetm/it~igkeit eine b ronch ia l -obs t ruk t iv bed ingte a lveolgre H y p o v e n t i - l a t ion beobach t e t wird. Die H y p e r k a p n i e se tz t nach diesen MeBergebnissen Wide r s t andse rh6hungen ira Bronch ia l sys t em voraus , die wi t in diesem Ausmal~ bei den chronisch-obs t ru ie renden Lungene rk rankungen selten f inden.

Es war desha lb an einer gr613eren Anzah t chroni- scher Lungene rk rankungen die Re la t ion zwischen der A t e m a r b e i t e inersei ts und den ar ter ie l len Bln tgasen andererse i t s zu untersuchen, um zu der F r a g e Stel lung nehmen zu k6nnen, inwiewei t ar ter ie l le Bln tgasver - gnderungen u n d a t emmeehan i sch nachweisbare StS- rungen korrel ieren. Zu diesem Zweck s t anden uns a t emmechan i sehe u n d b lu tgasana ly t i s che Megwer te yon 141 Pa t i en ten , die uns wegen einer chronisch obs t ru ie renden Bronchi t i s meis t bei An th rako-S i l ikose aufsuchten , zur Verft igung.

Methodik Die Bestimmung des arteriellen KohIens~ure- und Sauer-

stoffdruckes erfolgte direkt mit einer teflonfiberzogenen Platin- bzw. Glaselektrode s, 6, i s Das Blur wurde gr5BtenteiJs aus der Arteria brachialis entnommen. Nachdem es in jiingerer

Zeit gelungen ist, dureh Verkleinerung der Megkammern die Bestimmung des SauerstofL und Kohlens~uredruckes im Capillarblut des hyper~misierten Ohrlappehens durchzufiihren, wurde bei einem Tell der Untersuehten letzteres Verfahren zur B]utgasanalyse verwendet ~s.

Zur atemmeehanischen Untersuehung benutzten wir die simultane Registrierung yon Druck und Volumen 7, s. Die Ermittlung des Transpulmonalisdruckes erfolgte dabei mit Hilfe eines Oesophaguskatheters. Die Debxtbarkeit (Com- pliance) der Lunge ergibt sich aus der Druck- und Volumen- differenz zwisehen den Umkehrpunkten yon In- und Exspira- rich. Als statische Compliance wurde der Volumendruck- koeffizient bezeiehnet, der bei vcrla, ngsamter Exspiration zu gewinnen ist.

Die Atemarbeit gegen viscSse Atemwiderstgnde ergab sich aus der Flgehe des mit Hilfe der simultanen Registrierung yon Druck und Volumen gewormenen Druckvobnnendia- gramms. Die Integration zmn Druckvotumendiagramm er- folg~e auf einem in zwei Koordinaten schreibenden Oscillo- graphen. Die Atemarbeit wurde in g • em/ml Ventilation an- gegeben.

Der sog. pulmonale Shunt wurde aus der arterio-alveol~ren Sauerstoffdruckdifferenz n~ch t0minutiger Atmung eines 60%igen Sanerstoffgemisches bestimmt. Zur Berechnung der KurzsehluBblutmenge in Prozent des Herzzeitvolumens fand folgende Formal Verwendung:

Qsh % ~'- CcQ--CaO~ 100. Cc02 --CvO~

Der Bereehnung wurde eine arterio-ven5se Sauerstoffgeha]t- differenz yon 5 Vol.-% zugrundegelegt. Das Bestimmungs- verfahren selbst folgt im einzelnen denen yon 1 ausfiihrlieh dargeIegten Richtlinien.

Ergebnisse

I n der Abb. 1 s ind die a t emmechan i schen und blut - gasana ly t i schen MeBergebnisse des Unte rsuchungs- kol lek t ivs in Beziehung gesetzt . Die Abb i ldung ent- ha l t neben den Mi t te lwer ten Angaben fiber die Anzah l der un te r sueh ten Personen (n) und den St reubere ieh yore Minimal- bis Maximalwer t .

An den ~I i t te lwer ten is t zu erkennen, dab mi t zu- nehmendem A t e m w i d e r s t a n d der Sauers to f fdruck und die dynamische Compliance abfgl l t , w£hrend der a r te - rielle Kohlens~uredruck einen geringen Anst ieg auf- weist. Die s ta t i sche Compliance verh/~lt sich uncharak- ter is t isch. E in sicherer Abfal I oder Anst ieg dieses Wer t e s mi t zunehmendem viscSsen A t e m w i d e r s t a n d is t ~fieht festzustel len. D a aber aueh fiir die fibrigen Gr513en die S t reuung der einzeInen W e r t e erhebl ich