Upload
gray-pena
View
60
Download
2
Embed Size (px)
DESCRIPTION
Strukturní chromozomové aberace. Strukturní chromozomové aberace. Změny struktury chromozomů Karyotyp pacienta může, ale nemusí mít normální počet chromozomů – některé strukturní aberace souvisí s numerickými aberacemi. - PowerPoint PPT Presentation
Citation preview
Strukturní chromozomové aberace
Strukturní chromozomové aberace
• Změny struktury chromozomů
• Karyotyp pacienta může, ale nemusí mít normální počet chromozomů – některé strukturní aberace souvisí s numerickými aberacemi.
• Strukturní aberace je třeba odlišit od variant, které zpravidla nepředstavují riziko pro pacienta ani pro jeho potomstvo.
Rozdělení strukturních aberací
• Podle původu
• Podle počtu chromozomů
• Podle toho, zda bylo nebo nebylo
změněno množství genetického materiálu
Podle původu
• Primární
• Sekundární
zlom
translokace
reparace
Podle počtu změněných chromozomů
• Interchromozomové
– V rámci 1 chromozomu
• Intrachromozomové
– V rámci 2 i více chromozomů
např. delece
např. translokace
Podle toho, zda bylo nebo nebylo změněno množství genetického
materiálu• Balancované
– zpravidla normální fenotyp
– nebezpečí postižení potomstva
• Nebalancované
– parciální monozomie, parciální
trizomie atd.
– většinou abnormální fenotyp
např. reciproká translokace
např. nereciproká translokace:
parciální trizomie
parciální monozomie
Vznik strukturních aberací
• Při reparaci chromozomových zlomů – interchromozomové přestavby většího rozsahu
• Následkem nerovnoměrného crossing-overu – intrachromozomové přestavby malého rozsahu – mikrodeleční syndromy, eventuálně translokace X;Y
• Blíže viz skripta Klinická cytogenetika I. – kapitola 12, str. 79 – 83
Mutagen schopný vyvolat zlom
• = klastogen
• Ionizační záření, UV-záření, velká část chemických mutagenů
G1-fáze G2-fáze Metafáze
jed
no
chro
mat
ido
vý
zlo
md
vou
chro
mat
ido
vý
(ch
rom
ozo
mo
vý)
zlo
m
klastogen
klastogen
Jednochromatidový a dvouchromatidový zlom
normální reparovaný chromozom
reciproká translokace chromozomů
dicentrický chromozom
(vzniká translokací dvou částí chromozomů obsahujících centromeru, acentrické fragmenty zpravidla zanikají)
reparace
reparace
reparace
Zlomy a další strukturní přestvby
gap
zlom
triradiál
kvadriradiál
chromatidový zlom
dvouchromatidový (chromozomový) zlom
kvadriradiál
reparace
Vznik kvadriradiálu
Frekvence buněk se zlomy, popř. jinými přestavbami
odpovídá dávce mutagenu
• → Biologická dozimetrie
• Monitorování účinku mutagenních látek v lidské populaci
• Testy genotoxicity – genotoxicita = mutagenita
Vznik strukturních aberací
• Při reparaci chromozomových zlomů – interchromozomové přestavby většího rozsahu
• Následkem nerovnoměrného crossing-overu – intrachromozomové přestavby malého rozsahu – kryptické (submikroskopické) přestavby
– Mikrodeleční, resp. mikroamplifikační syndromy, eventuálně translokace X;Y
párování homologických chromozomů
(bivalent)
crossing-overchromozomy s
rekombinovanými chromatidami
Crossing-over
ABCD
ABCD
ABCD
ABCD
ABCD
ABBCD
ACD
ABCD
ABCD
ACD
ABBCD
ABCD
du
plikace del
ece
nerovnoměrný crossing-over v profázi prvního
meiotického dělení
závěr prvního meiotického
dělení
závěr druhého
meiot. dělení
chro
mo
zom
s d
up
likací del
eto
van
ý ch
rom
ozo
m
Základní typy strukturních chromozomových aberací
A A
B B
C C
A A
B B
C C
A A
B B
C C
A A
C C
původní chromozom
deletovaný chromozom
terminální delece
intersticiální delece
Delece
Deleční syndromy
• syndrom Wolf-Hirschhorn - delece 4p
• syndrom cri du chat - delece 5p
• některé případy Turnerova syndromu (delece Xp nebo Xq)
• mikrodeleční syndromy - intersticiální delece malých úseků různých chromozomů
syndrom Wolf-Hirschhorn
Deleční syndromy
• syndrom Wolf-Hirschhorn - delece 4p
• syndrom cri du chat - delece 5p
• některé případy Turnerova syndromu (delece Xp nebo Xq)
• mikrodeleční syndromy - intersticiální delece malých úseků různých chromozomů
A A
B BC CD D
A A
D D
B BC C
A A
B BC CD D
A AB B
C CD D
paracentrická inverze
pericentrická inverze
původní chromozom
invertovaný chromozom Inverze
Inverze chromozomu 10
delece koncových segmentů
původní chromozom
kruhový chromozom
místo spojení p- a q-ramének
Kruhový chromozom (ring)
Kruhový chromozom 7
Kruhový chromozom 7- parciální karyotyp
Translokace
tandemová translokace
reciproká translokace
robertsonská translokace
(centrická fúze)
Robertsonská translokace
= robertsonská fúze
= centrická fúze
Translokace dvou akrocentrických chromozomů, splynutí centromer.
derivovaný chromozom
Izochromozomi(Xp)
i(Xq)
Normální rozdělení v anafázi Abnormální rozdělení –
vznik izochromozomů Xp a Xq
Izochromozom X izodicentrický chromozom X robertsonská
translokace?
izochromozom izodicentrický chromozomrobertsonská translokace
nebo
morfologicky velmi podobné nebo zcela stejné
Fragilní místa• Nebarvitelné úseky na chromozomech• Nejde zpravidla o chromozomové
přestavby, ale o změnu na úrovni DNA (expanze repetitivních tripletových sekvencí)
• Často je lze vizualizovat jen za zvláštních kultivačních podmínek:– Např. folát senzitivní fragilní místa (lze zjistit
jen při kultivaci v médiu s nízkým obsahem folátu anebo s antagonisty folátu – tj. fluorodeoxyuridinem nebo metotrexátem)
Marker chromozomy
• SMCs (Small Marker Chromosomes)• Supernumerary chromosomes• Malé, nadpočetné chromozomy, jejichž
původ nelze běžnými cytogenetickými metodami identifikovat
• Fenotyp může ale nemusí být ovlivněn – záleží na rozsahu markeru.
• Původ markeru lze identifikovat jen molekulárně cytogeneticky.
47,XY,+mar
47,XX,+mar
Markery mohou být
• malé kruhové chromozomy
• malé monocentrické chromozomy
• malé dicentrické chromozomy
– izodicentry, resp. pseudoizodicentry
Praktikum
V genetické poradně byl vyšetřen kojenec pro psychomotorickou retardaci, kulatý měsíčkovitý obličej, hypertelorismus a epikanty.
Nápadný byl zvláštní pláč dítěte. Lékař doporučil kromě jiného také vyšetření chromozomů pacienta. Posuďte předložený karyotyp,
stanovte chromozomový nález a diagnózu pacienta.
Terminální delece krátkých ramének chromozomu 5
46,XY,del(5)(p15.2)
zjednodušený zápis: 46,XY,del(5p)
Syndrom cri du chatcat cry syndrom
syndrom kočičího křiku
Mladým, zdravým rodičům se narodilo dítě s typickými projevy Downova syndromu. Klinický genetik doporučil nejdříve vyšetření chromozomů dítěte a poté nechal vyšetřit i jeho rodiče. Otec měl
normální karyotyp. Posuďte předložený karyotyp dítěte a jeho matky a stanovte chromozomový nález. Lze tímto cytogenetickým vyšetřením
potvrdit diagnózu Downova syndromu?
Fotografie 1 (karyotyp
dítěte)
Robertsonská translokace chromozomů 14 a 21
translokační forma Downova syndromu
der(14;21)
46,XY,der(14;21)(q10;q10),+21starší zápis 46,XY,t(14;21)
Karyotyp matky
balancovaná robertsonská translokace chromozomů 14 a 21
Fotografie 2 (karyotyp)
45,XX,der(14;21)(q10;q10)starší zápis 45,XX,t(14;21)
Riziko pro další těhotenství
Normální karyotyp
Přenašeč M. Down Trizomie 14
Monozomie 21
Monozomie 14
Prenatálně letálníTeoretické riziko 1/3 … 33%
Empirické riziko 8 – 10%
Chromozomová konstituce matky-přenašečky:
Zdravým rodičům se narodilo dítě postižené Downovým syndromem. Klinický genetik doporučil nejdříve vyšetření chromozomů dítěte a poté nechal vyšetřit i jeho rodiče.
Otec měl normální karyotyp (46,XY). Posuďte předložený karyotyp dítěte a jeho matky, stanovte chromozomový
nález a riziko pro příští těhotenství. Jak se toto riziko liší od předchozího případu?
Fotografie 3 – karyotyp
dítěte
Robersonská translokace dvou chromozomů 21
Translokační forma Downova syndromu
der(21;21)
46,XY,der(21;21)(q10;q10),+21
starší zápis: 46,XY,t(21;21)
der(21;21)
Karyotyp matky
balancovaná robertsonská translokace dvou chromozomů 21
Fotografie (karyotyp) 4
der(21;21)
45,XX,der(21;21)(q10;q10)starší zápis 45,XX,t(21;21)
der(21;21)
Riziko postižení dalšího potomka
+21fertilizace
der(21;21) nulizomická gameta
der(21;21)
m. Downmonozomie 21 – prenatálně letální
Riziko postižení:
100%
Obrázek znázorňuje karyotyp lidských chromozomů po C-pruhování. Prohlédněte si chromozomu označeného šipkou a přesně uveďte, o jakou
chromozomovou aberaci se jedná. Uvažte, zda může mít tato aberace vliv na fenotyp pacienta, popř. na zdraví jeho potomků.
Pericentrická inverze heterochromatinové oblasti chromozomu 9
Inverze• Intrachromozomové balancované
přestavby
• Nosiči zpravidla nepostiženi
• Možná rizika:– Možnost nerovnoměrného crossing-overu v
profázi meiotického dělení – postižení potomků
– Poziční efekt – fúze genů může vést k maligní transformaci buňky
Na genetické vyšetření byl poslán 7letý chlapec s mentální
retardací, protáhlou tváří s nápadně velkými ušními boltci.
Pacient je hyperaktivní, avšak motoricky neobratný.
Mentální retardace se projevila i výrazným opožděním
vývoje řeči. Chromozomové vyšetření prokázalo strukturní
změnu chromozomu X.
• Posuďte předložený parciální karyotyp abnormálních chromozomů X z různých mitóz. Stanovte chromozomový nález a určete diagnózu pacienta.
• Je cytogenetické vyšetření zcela spolehlivé? Jak by bylo možné diagnózu ověřit?
• Oba rodiče jsou zdrávi a žádají genetickou konzultaci. Je možné, aby se jim narodilo další postižené dítě?
Fotografie 5 – parciální karyotyp chromozomu X
Ukázky pacientů Fotografie 5 – parciální karyotyp chromozomu X
Na chromozomu X je patrné fragilní místo v pruhu Xq27.3
• 46,Y,fra(Xq27.3)
• Vznik fragilního místa je podmíněn amplifikací tripletových repetititivních sekvencí v genu FMR1
• Mutace se v současnosti vyšetřuje většinou molekulárněbiologickými metodami.
Viz Klinická genetika I. – str. 95 – 94
gen FMR1(CGG)n
n = 6 – 55 … normální počet repetitivních sekvencí
n = 55 – 200 … premutace bez klinické manifestace
n = více než 200 (většinou 200 – 500) ... plná mutace, postižený jedinec
5´ 3´
Fragilní místo FRAXA – Gen FMR1
Syndrom fragilního X
• Nejčastější příčina geneticky podmíněné mentální retardace u mužů.
• Gonozomově recesivní přenos – ženy jsou zpravidla přenašečkami bez výrazného postižení, mají však 50% pravděpodobnost, že jejich syn bude postižen tímto syndromem