Synthesis of novel 1,10‐phenanthrolines and cyclic analogs, potential anticancer and antimalarial 

agents  

Laura Fouilland  

Final degree project thesis Institut de Chimie et Biochimie Moleculaires et Supramoléculaires ICBMS‐UMR 5246, « synthesis of therapeutic interest molecules » 

Université Lyon 1 KTH Chemical Science and Engineering School, 2010 

  

           Supervisors: Dr Maurice Médebielle (Université Lyon 1)     Dr Krister Zetterberg (KTH)    

Sammanfattning 

  Syntes av nya 1,10‐fenantroliner och cykliska analoger,  potentiella anticancer och antimalaria 

substanser  Tidigare  studier  har  indikerat  att  molekyler  med  1,10‐phenanthrolineskelett  har  en skyddande  effekt mot malaria  och  cancer.  Syftet med detta  projekt  är  att  syntetisera  nya 1,10‐phenanthrolinar och cykliska analoger.  Framställningsmetoden  som användes  i denna studie har inte undersökts tidigare.    

Föreningen  skapades  genom  en  originalmetod  utnyttjande  en  redoxreaktion  med hjälp  av  en  TDAE‐reagens.  TDAE  är  en  elektronrik  organisk molekyl  och  fungerar  som  en effektiv  reduktionsagent.  Med  hjälp  av  en  enelektronöverföring  (SET)  kan  en  anjon framställas  under  milda  förhållanden  utifrån  halogena  derivat.  Anjonen  tillförs  1,10‐phenanthroline‐5,6‐dione.  De  olika  substraten  är  heteroaromatiska  nitro‐benzyliska  och quinoniska  derivat,  samt  bromodifluorometylheteroarylerade.  Cykliska  produkter  erhölls genom en tvåstegsreaktion (reduktion, dehydratisering) genomförd i ett enda reaktionskärl. 

 Med detta projekt har dessa reaktioner för första gången testats på den här typen av 

molekyler.  Det  krävs mer  optimering  eftersom  utbytena  var  låga  till medelhöga.  Utav  sex möjliga substrat fungerade additionsreaktionen med TDAE med fyra stycken.  I detta försök testades  dock  endast  en  cyklisk  reaktion  på  additionsprodukten.  Med  ytterligare förbättringar av reaktionsvillkor och upparbetningar förväntas man kunna producera önskad produkt i gott utbyte.     

 

Abstract   The  potential  antimalarial  and  anticancer  effect  of  molecules  containing  1,10‐phenanthroline skeleton has been suspected on several previous studies. It  is why the goal of this project is to synthesize novel 1,10‐phenanthrolines and cyclic analogs.  The originality of this project is the synthesis way of these novel compounds. Indeed, these structures  will  be  obtained  through  an  original  redox  approach  developed  in  the  SMITH laboratory using the tetrakis(dimethylamino)ethylene (TDAE) reagent.    The  TDAE  is  an  electron  rich  organic  molecule  which  is  an  effective  reducing  agent capable  of  generating  an  anion  from  halogenated  derivatives  under mild  conditions  via  a single electron transfer (SET). From the different substrate we will work with, the TDAE will generate an anion which will be additioned on the 1,10‐phenanthroline‐5,6‐dione. These  different  substrates  will  be  aromatic  and  heterocyclic  nitro‐benzylic,  and  quinonic derivates as well as bromodifluoromethyl heteroarylated substrates. A  one  pot  two  step  (reduction,  dehydration)  reaction  will  be  done  on  these  addition products, in order to obtain a cyclised product.    It is the first time we try these reactions on these kind on molecules, it is why this project needs  a  lot  of  optimization  and  that  the  yield  obtained  are  medium  or  equal  to  zero. However, we observed that the addition reaction with TDAE worked with 4 substrates out of 6. We tried the cyclisation reaction on only one addition product and we think that after some improvement  of  the  reaction  conditions  and  the  work‐up,  we  will  be  able  to  obtain  the product with a good yield.       

Acknowledgments   First of all, I would like to thank Dr Maurice Médebielle to have let me join his work team 

SMITH for six months, where I could work on a subject of great interest in organic synthesis 

with therapeutic interests.  

  My grateful thanks also go to Dr. Krister Zetterberg to have accepted to follow me during 

these six months and being my supervisor.  

  Thank  you  to Pr.  Benoit  Joseph and Dr. Guy  Fournet.  Their  cordial welcome,  their  help 

and their valuable advice have been really pleasant all along my internship.  

  I wish to thank Dr. D. Bouchu, C. Duchamps and N. Henriques, who helped me with the 

interpretation of my analysis results.  

  I also extend my gratitude to Dr. K. Kollappillil and the entire SMITH team. So thank you to 

Nicolas Chopin, Céline Perez and Sophie Decamps to have share their experiences with me 

and also for their welcoming attitudes. 

   

Table of contents GLOSSARY ..................................................................................................................................... 6 

INTRODUCTION ............................................................................... Error! Bookmark not defined. 

BIBLIOGRAPHY ............................................................................................................................. 10 

I.  Synthesises of substrate ..................................................................................................... 10 

1.  Preparation of 1,10‐phenanthroline‐5,6‐dione  10 

2.  Preparation of naphthalene derivatives compounds  10 

3.  Preparation of nitrobenzyl chloride derivatives  11 

II.  TDAE methodology ............................................................................................................. 11 

1.  Addition with TDAE in the literature  11 

2.  Reactivity of TDAE  11 

III. Cyclization ........................................................................................................................... 12 

RESULTS AND DISCUSSIONS ............................................................................................................ 13 

I.  Synthesis of 1,10‐phenanthroline‐5,6‐dione ...................................................................... 13 

II.  Preparation of 2‐bromo/chloro‐1‐(4‐bromo‐1‐(dimethylamino)naphthalen‐2‐yl)‐2,2‐difluoroethanone compounds ................................................................................................. 13 

III. Non‐fluorinated series ........................................................................................................ 14 

1.  Addition with TDAE  14 

2.  Cyclization  15 

IV. Fluorinated series ............................................................................................................... 16 

CONCLUSION AND PERSPECTIVES ..................................................................................................... 17 

EXPERIMENTAL PART ..................................................................................................................... 18 

I.  General comments ............................................................................................................. 18 

II.  Synthesis ............................................................................................................................. 18 

1.  Oxidation  18 

2.  Dimethyl amination  19 

3.  Friedel & Craft Acylation  19 

4.  Addition of nitrobenzyl chloride derivatives with TDAE  20 

5.  Other addition with TDAE  22 

6.  Cyclization  25 

REFERENCES ................................................................................................................................ 26 

Glossary  BrCF2COCl  Bromodifluoroacetyl chloride 

CDFAA  Chlorodifluoroacetic anhydride 

CI  Chemical ionization 

d  Doublet 

DCM  Dichloromethane 

dd  Doublet of doublet 

DMF  Dimethylformamide 

DMSO  Dimethyl sulfoxide 

EI  Electron ionization 

eq  Equivalent 

ESI  Electrospray ionization 

EtOAc  Ethyl acetate 

m  Multiplet 

MeI  Iodomethane 

mp  Melting point 

NMR  Nuclear magnetic resonance 

RT  Room temperature 

s  Singulet 

TDAE  Tetrakis Dimethylamino Ethylene 

TLC  Thin layer chromatography 

 

   

Figure 1: Life circle of malaria parasites 

Introduction   Malaria is one the most important infectious disease with every year hundreds of million clinical cases and the death of 1 to 3 million humans, mostly children under the age of five and pregnant woman.    Malaria  parasites  are  members  of  the  genus  Plasmodium.  There  is  four  Plasmodium species  in human’s malaria P.  falciparum,  P. malariae,  P. ovale  and P. vivax.  P.  falciparum and P. vivax are the most common cause of infection and are responsible for about 95% of all  malaria  cases.  P.  falciparum  is  also  responsible  for  about  90%  of  the  deaths  from malaria.[1]    Malaria  parasites  are naturally  transmitted  by  the bite  of  female  Anopheles mosquitos. After having bitten an  infected  person,  a  small amount  of  contaminated blood  is  taken  by  the mosquito,  and  when  it  takes its  next  blood meal,  about  15 to  20  parasites  called sporozoites  are  injected  with the mosquito’s  saliva  into  the blood person being bitten.     The sporozoites are cells that leave the mosquito and enter the human liver where they develop into a tissue schizont (a cell that divides by asexual reproduction). After 1‐2 weeks the schizont burst releasing 10 000 to 30 000 merozoites into the blood stream, which then invade  red  blood  cells.  The merozoites  develop  into  blood  schizont.  After  48h  to72h,  the blood schizonts rupture and release 16 to 32 new merozoites into blood stream which again invade red blood cells. After several asexual life‐cycles, some merozoites develop into sexual forms,  the  gametocytes, which  are  transferred  to  a mosquito  during  another  blood meal. These  gametocytes  undergo  sexual  reproduction  within  the  mosquito  midgut  producing thousands  of  infective  sporozoites,  which  migrate  to  the  salivary  gland  ready  for  a  new infection cycle.[1]  With the rupture of the red blood cell, the parasite’s waste and cell debris are released into the blood stream causing some of the clinical symptoms of malaria that include fever, chill, headache,  abdominal  and  back  pain,  nausea,  diarrhea  and  in  severe  cases  hallucinations, coma and death. 

  There  are  seven  classes  of  antimalarial  drugs  which  are  4‐Aminoquinolines, Arylaminoalcohols,  8‐Aminoquinolines,  Artemisinines,  Antifolates,  Inhibitors  of  the respiratory  chain  and  Antibiotics.  The  most  used  classes  are  4‐Aminoquinolines, Arylaminoalcohols and 8‐Aminoquinolines.   

When malaria  parasite  digests  hemoglobin,  it  releases  high  quantities  of  free  heme.  A heme is a non‐protein compound containing iron atom, which is toxic for the parasite cells expect when  it  is  convert  into an  insoluble  crystalline  form called hemozoin. By  forming a complex  with  a  ferriprotoporphyrine  IX[1],  the  4‐Aminoquinoline  drug  class  prevents  the formation  of  this  hemozoin.  Thereby,  the  parasite  cannot  survive  because  of  the  high concentration of free heme. Chloroquine  (Fig.2)  from  the  4‐Aminoquinolines  class,  has been the most successful single drug used as treatment and prevent against malaria.  It was an effective and affordable drug until  the 1960s when a  resistant malaria  strains  (due to  a  mutation  in  the  gene  of  transport  protein)  to chloroquine starts to develop.   

For the Arylaminoalcohols class, the mechanism of action is not known exactly. This class of drugs is still used a  lot even if a resistance (due to an amplification of the pfmdr1 gene) has been observed[1].  Quinine  (Fig.3)  from  this  class  of  drug  is  still  the  most important  drug  used  for  the  treatment  of  uncomplicated and  severe  malaria.  A  combination  of  Quinine  and  other drugs from Antibiotic class is often recommended. Quinine has multiple  side effects which can be either  reversible or severe.  Some  other  molecules  like  Mefloquine  and Halofantrine,  from  the  same  class  of  drugs,  displays interesting  activity  against  most  chloroquine  resistant Plasmodium strains.  

In the class of 8‐Aminoquinoline, Primaquine (Fig.4)  is  the only drug used currently. The potential of this  last class of drug  is quite  interesting, because  it displays a marked activity against  gametocytes  from  all  species  of  Plasmodium  that  affects  humans,  including chloroquine‐resistant P.falciparum[2]. It is a transmission‐blocking drug.  However, there are still two main problems limiting the use of  this  drug.  The  most  serious  is  a  life‐threatening hemolysis  in  humans  with  glucose‐6‐phosphate‐dehydrogenase  deficiency.  The  second  problem  is  the extensive  conversion  to  its  inactive  metabolite carboxyprimamique. 

NCl

HNN

Figure 2: Structure of Chloroquine 

N

O

HON

H

H

Figure 3: Structure of Quinine 

N

HN

O

NH2

Figure 4: Structure of Primaquine 

Previous  studies  on  this  8‐Aminoquinoline  class  of  drug  have  shown  that  its pharmacological  profile  should  be  improved  by  structural  arrangement  of  the  amino  alkyl chain[2]. Different peptide and amino acid derivatives of primaquine have been synthesized in order to reduce the metabolic oxidative deamination pathway. But it has been shown that they  are  rapidly  hydrolyzed  to  primaquine[2].  Other  studies  based  on  a  conformational approach  have  shown  that,  the  1‐10‐phenanthroline  skeleton  could  be  a  new pharmacophore for the development of new antimalarial. 

Based on  these  studies, we have decided  to  synthesize 1,10‐phenanthroline derivatives molecules,  using  original  redox methodologies,  in  order  to  improve  the  knowledge  about this potentially new pharmacophore in malarial drug development. 

The pharmacophores synthesis strategy envisaged is represented on these schemas (Fig.5) and (Fig. 6) 

NO2

Cl

R1

R2

N

N

O

O

+

NO2R1

R2

N

N

O

OH

Addition

with TDAE

Reduction -NO2 NH2

CyclisationDeshydratation

N N

N

R1

R2

R1=R2= HR1=R2=OMeR1=R2= -OCH2O-R1=Cl; R2=H

Figure 5: schema of the synthesis for the non‐fluorinated compounds  

Br

NR R

O

X

FF N

N

O

O

Br

NR R

O

FF

N

N

O

OH

Br

N

NN

O

F

F

OH

Br

N

NN

O

F

+Addition

with TDAE

Deprotection NR2 NH2Cyclysation

Reduction

-HF

X= Cl, Br

R= protecting group, Me

 Figure 6: Schema of the synthesis for the fluorinated compounds 

 Moreover,  these  molecules  present  also  an  interest  as  anticancer  agents.  Indeed,  the 

1,10‐phenanthroline  has  been  recognized  as  a  very  good  ligand  for  transition  metals (copper, platinum) or  ruthenium and  the derived complexes. These complexes are able  to induce a high degree of DNA stabilization and to inhibit telomerase[3]. They can be seen as new potential antitumor agents. The capacity of making a telomeric quadruplex with DNA os the novelty pf these potential antitumor agents.   

Bibliography   The  strategy  envisaged  in  order  to  obtain  1,10‐phenanthroline  and  cyclic  analogues  is based  on  the  soft  reduction  of  different  substrates  by  using  the  Tetrakis(dimethylamino  ) ethylene  (TDAE)methodology.  In  the  literature,  such  reactions  have  been  performed  on different  electrophiles,  but  never  on  1,10‐phenanthroline  derivatives.  The  previous publications have been helpful to develop this project. The  synthesis  of  starting  materials  and  electrophiles,  which  have  been  realized  in  this project, are already known in the literature. 

I. Synthesises of substrate 

1. Preparation of 1,10‐phenanthroline‐5,6‐dione   The electrophile 1,10‐phenanthroline‐5,6‐dione can be obtained by an oxidative reaction of  1‐10‐phenanthroline  (Fig.6)  (although  it  is  also  a  commercial  product  but  expensive).  In the literature, the reactants used for this oxidation are sulphuric acid, nitric acid and KBr or NaBr. However, the number of equivalents differs from one publication to another.          x = 1 eq and y(KBr)= 1.5 eq[4]     x = 1 eq and y(NaBr)= 1 eq[5]     x = 1 eq and y(KBr)= 1.5 eq[6]               Figure 6 

2. Preparation of naphthalene derivatives compounds   The starting materials are readily obtain from previous work in the laboratory[7]. They can be obtain in two steps (Fig.7), first the N,N‐dimethylation of 4‐bromonaphthalen‐1‐amine (a commercial  compound)  and  then  a  Friedel‐Crafts  acylation  in  order  to  introduce  COCF2X group in a orhto position compared with the N,N‐dimethyl group.[7] and [8] 

NH2

Br Br

N

KOH/ MeI/ DMSO

Br

N

Acylation

CDFAA or BrCF2COCl

O

X

FF

 Figure 7 

N

N

NaBr / KBr (y eq)N

N

O

O

H2SO4, HNO3

x eq

3. Preparation of nitrobenzyl chloride derivatives   The  nitrobenzyl  chloride derivatives  are  either  commercial  products  or  prepared  in  the partner’s laboratory (Faculty of Pharmacy, in Marseille, France) 

II. TDAE methodology  

1. Addition with TDAE in the literature   The  TDAE  methodology  have  never  been  used  on  a  1,10‐phenanthroline  skeleton. Nevertheless,  studies  on  similar  molecules  have  been  done.  For  instance,  reactions  of  p‐nitrobenzyl chloride with various α‐halocarbonyl derivatives[9] (Fig. 8) have been realized. The studies on TDAE‐initiated  reaction of p‐nitrobenzyl  chloride with naphthalene‐1,2‐dione or benzyl[10] (Fig. 9) are even closer to the reaction we want to explore.  These  studies  have  shown  the  efficiency  of  the  TDAE methodology  compared  to  classical methods  using  organometallic  compounds  or  traditional metal  catalysts.  Indeed,  it  shows that TDAE strategy is an easy, original and selective method to create carbon‐carbon bounds. 

O2N

Cl

+

X R

RO

O2N

R R

OTDAE

DMF1h at -20°C; 2h et 70°C  

Figure 8  

R

R

NO2

Cl

O O

O O

R

R

NO2

HO

O

R

R

NO2

HOO

+

TDAE

DMF, N2,1h at -20°C; 2h at 80°C

TDAE

DMF, N2,1h at -20°C; 2h at 80°C

 Figure 9 

2. Reactivity of TDAE   The  key  reaction  is  the  addition  of  the  anion,  generated  by  the  TDAE,  on  the  1,10‐phenanthroline‐5,6‐dione. The Tetrakis dimethylamino ethylene  is  an electron  rich organic molecule  which  is  an  effective  reducing  agent  capable  of  generating  an  anion  from halogenated derivatives under mild conditions via a single electron transfer (SET). The reaction schema is shown below (Fig.10). 

RCl

HH+ -20°CN

N

N

N

RHH+ TDAE + Cl

RHH+ TDAE R

HH+ TDAE

2

RHH

+ TDAE RHH

+ TDAE

RHH

+ N

N

O

O

N

N

O

OHR

H H

ClRHH

TDAE

 Figure 10 

 

III. Cyclization 

The step called cyclization, is actually a reduction step of nitro group to amino group. Then, the process is not really known but it probably involves the nucleophilic attack of the amino group  onto  the  carbonyl  one  and  the  acid‐promoted  double  dehydration  of  the corresponding  intermediate[10]. Depending on  the compounds,  the  reduction step can also be a deprotecting step for compounds with a protecting group instead of nitro group.  An example of this one‐pot two step reaction from the publication 10 is shown below (Fig. 11).  

R1

R2

NO2

O

HO

R1

R2

NH2

O

HO

Fe

AcOH

HN

OH

OH

R1

R2

NR1

R2

 Figure 11 

 The reducing agent used in this example is Fe with AcOH, but Sn in HCl solution or SnCl2 are also well‐known as reducing agents of nitro groups[11]. 

Results and discussions 

I. Synthesis of 1,10‐phenanthroline‐5,6‐dione 

N

N

NaBr / KBr (y eq)N

N

O

O

H2SO4, HNO3

 The  synthesis  of  1,10‐phenanthroline‐5,6‐dione  has  been  tried  following  the  different conditions  indicated  in  the previous publications.  The  summary of  results  can be  found  in Table 1.  

Entry  1,10‐phenanthroline eq.  KBr eq.  Reflux time  Yield % 

1  1  1  40 min  3 2  1  10  3h  25 3  1  1.5  3h  53 

Table 1 The product was obtained  in  a pure  form using  the optimized  conditions  (entry 3)  after  a simple recristallization to remove unreacetd 1,10‐phenanthroline and impurities, while a by‐product was systematically formed with the other conditions. 

II. Preparation of 2‐bromo/chloro‐1‐(4‐bromo‐1‐(dimethylamino)naphthalen‐2‐yl)‐2,2‐difluoroethanone compounds 

NH2

Br Br

N

KOH/ MeI/ DMSO

Br

N

Acylation

O

X

FF

 The  synthesis  of  4‐bromo‐N,N‐dimethylnaphthalen‐1‐amine,  was  straightforward  obtain pure after a simple purification by silica gel chromatography with a yield of 75%.  The Friedel‐Crafts acylations were achieved easily as these reactions have been improved in a previous study.  The  fluorinated  compounds  were  obtain  in  a  good  yield  and  were  purified  by  silica‐gel chromatography. However,  the chloro‐difluoro compound tends to  form easily an hydrate, which is always present even after purification.  

1  1a 

2  2a  3: X=Cl 4: X=Br 

NO2

Cl

Cl

4-chloro-1-(chloromethyl)-2-nitrobenzene

III. Non‐fluorinated series 

1. Addition with TDAE The addition with TDAE has been realized with 5 different substrates,  with DMF as solvent :  

  The  different  conditions  used  in  order  to  optimized  these  reactions  are  represent  on  the table 2a and 2b below.   

Product  Dione eq.  Time at ‐20°C  Heating time  Yielda % 

NO2 N

N

O

OH

 

1,5  1h  3h  32 

1,5  1h  1 night  47 

3  1h  3h  36 

3  1h  1 night  77 

NO2 N

N

O

OH

Cl

 

1  1h  3h  24 

1  1h  1 night  2 

3  1h  3h  56 

3  1h  1 night  25/21 

NO2 N

N

O

OH

O

O

 

1,3  1h  3h  7 

1,3  1h  1 night  20 

3  1h  3h  17,4 

3  1h  1 night  53 Tableau 2a 

 

  The  table  2a  shows  that  the  addition  on  these  three  first  substrates  gave  indeed  the addition  products.  The  yields  are  better  when  3  equivalents  of  1,10‐phenanthroline‐5,6‐dione are used with overnight heating at 80°C, expect for the product 7a which gives a good yield  with  only  3h  heating.  This  may  be  due  either  to  some  mistakes  done  during  the manipulation  or  to  the  fact  that  the  TDAE  seemed  to  be  less  reactive  at  the  end  of  the internship.  The  addition  products  are  always  contaminated  with  unreacted  1,10‐phenanthroline‐5,6‐dione, which was difficult at the present time to eliminate. Therefore all the yields reported in  table  2a  are  estimated  by  1HNMR.  So  far  all  attempts  to  purify  the  final  product  by chromatography  on  silica  gel  or  alumina  have  been  unsuccessful.  Recent  TLC  analysis  on Reversed phase silica gel indicate that separation could be better. Mass analysis has confirmed the presence of the addition product 6a, 7a and 8a. 

NO2

Cl

1-(chloromethyl)-2-nitrobenzene

NO2

Cl

O

O5-(chloromethyl)-6-nitrobenzo[d]

[1,3]dioxole

NO2

Cl

O

O1-(chloromethyl)-4,5-dimethoxy-2-

nitrobenzene

O OMe

O OMe

NO2

Br

2-(bromomethyl)-1,4-dimethoxy-3-nitroanthracene-9,10-dione

6  7  8  9 10 

a 1HNMR yield in CDCl3 as solvent 

6a 

7a 

8a 

For the last two substrates (table 2b), none of the addition product was detected by 1HNMR neither by mass analysis.  

Product  Dione eq.  Time at ‐20°C  Heating time  Yield 

NO2 N

N

O

OH

O

O

 

1  1h  3h  0 

1  1h  1 night  0 

3  1h  3h  0 

3  1h  1 night  0 

O OMe

O OMe

NO2N

N

O

HO

 

1  1h  1 night  0 

Tableau 2b 

2. Cyclization The optimization reaction conditions to prepare the cyclised product have been performed with the addition product 6a, which has been obtained with the best yield. 

NO2 N

N

O

OH

N N

N

Reduction

CyclisationDeshydratation

  

Different reducing agents have been tried; As it has been describe in the bibliography part, Fe/AcOH has been used with some success in previous studies[10] and others Sn or Sncl2 are known to reduce nitro or derivatives[11]  

Produit  Réactif  Heating time  Entry 

N N

N

 

Fe (14eq) Solvent : AcOH 

4h at 120°C  1 3h at 120°C  2 3h at 120°C  3 

Sn (2eq)/ HCl (5eq) Solvent :  EtOH  Reflux 24h  4 

SnCl2(2H20) (5eq) Solvent :  MeOH 

Reflux 1h  5 Reflux 3h  6 

Tableau 3  

This  last  reaction  has  been  quite  hard  to  execute.  The  product  obtained was  so  insoluble that  the extractions which have been done were non efficient. The only possibility was  to remove  the  solvent  of  the  reaction  by  evaporation  and make  a mass  analysis  in  order  to determine if the desired product was present. Some MNR analyses have also be done, but they were really hard to interpret because of the low solubility (even in DMSO solvent), and also because of the several protons present in the evaporated product.   

6a  6b 

6b 

9a 

10a 

IV. Fluorinated series 

The  addition with  TDAE  on  chloro‐difluorinated  and  bromo‐  difluorinated  compounds  has been realized.  

N

Br

X

FF

O

+

N

N

O

O

TDAE, DMF, N2

N

Br

ON

N

O

OHFF

*

  

Contrary to the other substrates (6 to 10), these both substrates 3 and 4 are supposed more reactive.  The  optimal  reaction  conditions  are  then  supposed  to  be  a  bit  different.  The condition use for both reaction are shown on the table 4.  

Substrate  Dione eq  Time at ‐20°C  Time at RT 

N

Br

Cl

FF

O

 

1  1h  3h 

N

Br

Br

FF

O

 

3  1h  3h 

Tableau 4  

The same addition product 5 was supposed to be obtain either starting from compounds 3 or 4. In both cases, an AB system characteristic of an asymmetric centre created by the chiral carbon (*) should be observed on the 19F NMR spectra. 19F  NMR  analysis  have  been  done  on  both  addition  product  obtained.  These  analyses showed an AB system but unfortunately not with the same chemical shift. An additional mass analysis has been done on the compounds 5 (coming from the addition of  the  compound  4).  This  analysis  confirmed  the  successful  addition  of  the  compound  4 because the right product has been obtain. The fact that only 1 equivalent of 1,10‐phenanthroline‐5,6‐dione has been used, for realized the  reaction  starting with  the product  3,  can  explain why  this  reaction has  not  led  to  the addition  product  desired. Moreover,  the  reactivity  of  the  compound  4  is  supposed  better due to its brome atom than the compound 3. The yield of  the  successful  reaction has not been  calculated because  the product was not obtained  pure  and  is  also  difficult  to  purified with  usual  techniques.  However  it  could  be calculated by using PhOCF3 ad internal standard in 19F NMR of the product 5.    

3: X=Cl 4: X=Br 

1a 5 

4 

3 

Conclusion and perspectives   In  this  report,  different  synthesis  optimisation  have  been  studied.  First  of  all,  the synthesis  of  the  1,10‐phenanthroline‐5,6‐dione  has  not  given  the  results  expected  by  the previous  studies.  Indeed  the  yield  obtained  was  always  lower  than  the  one  presented previously. After different  tries we  finally  find out  the  right  condition  in order  to obtain  a product pure with a decent yield.    The outcome on the addition products is divided in two parts, the successful reaction and the unsuccessful one.    In the fluorinated series, 3 products out of 5 have been synthesized, and the conditions have been optimized  in order  to obtain  the best  yield. However,  the purification  step  still need to be improve because the products are still  impure. The recent TLC analysis showed that  the  separation was  better  on  reversed  phase  silica‐gel.  It  is  why,  the  purification  by reversed  phase  chromatography  seems  to  be  promising.  In  the  fluorinated  series,  the addition of the bromo‐difluoro compound seems to be more efficient than the one with the chloro‐difluoro compound. This synthesis still need to be improve, especially the research of the  best  conditions  as  the  number  of  1,10‐phenanthroline‐5,6‐dione  equivalent  and  the heating time.   The  unsuccessful  reaction  concern  two  substrates  (9  and  10).  The  reasons  why  the reactions have not been a success is still unexplained. It can be due to the steric hindrance in the case of the compound 10.     The  cyclised  product  has  indeed  be  characterized  by  mass  analysis  showing  that  the original one‐pot reaction was working. But this analysis showed that the product has been obtained  in  a  really  low  quantities.  It might  be  due  to  the  actual  work‐up,  inspired  from previous studies, which is not suitable for this kind of molecules. In fact, the cyclised product is  insoluble  in  the solvent used and  it was really hard to extract  the product  from the rest (impurities, unreacted products). But  it might also be due to the reaction conditions which are not yet optimized, even if the reaction with the tin in HCl solution seemed to be the best conditions found so far. When a suitable reaction conditions and work‐up will be found, this one‐pot reaction could be used to cyclise the other addition products (7a to 10a).    

Experimental part 

I.General comments 

The NMR spectra were recorded with a Bruker Avance 300 spectrometer, at 300,13MHz for proton, 282,41MHz for  fluorine and 75,46MHz for carbon. Solvents used for these analysis were  of  highest  purity  and  anhydrous.  The  anhydrous  solvents  used  for  the  reaction  are anhydrous and keep on molecular sieve (Sigma‐Aldrich). The mass spectra have been recorded on a Thermo Finnigan LCQ Advantage spectrometer, in Electrospary (ESI), Electron Impact (EI) mode and Chemical ionisation (CI) Melting points (uncorrected) were determined in capillary tubes on a Büchi apparatus.  Silica gel 60M (0.04‐0.063: macherey‐nagel) has been used for the column chromatography, and TLC were performed using Merck Kiesegel 60 F254 plates. The names of the molecules were generated using ChemDraw (version ultra 8). 

II. Synthesis 

1. Oxidation 

Synthesis of 1‐10,phenanthroline‐5,6‐dione 

An ice cold mixture of concentrated H2SO4 (40 mL) and HNO3 (20 mL) is added dropwise to 1,10‐phenanthroline  (4.0 g; 22.2 mmol; 1 eq) and KBr  (4 g; 33.3 mmol; 1.5 eq)  in a  three‐necked flask connected to a bromine vapour trap. The mixture  is then heated at reflux for 3h. The hot yellow solution  is poured on  ice (500 mL) and carefully neutralized with NaOH (pH ~ 6‐7).  Extraction with DCM  (3  x 100 mL)  followed by drying over Na2SO4,  removal of solvent and purification by  recrystallization  from EtOH gave pure 1‐10,phenanthroline‐5,6‐dione (2.5 g; 11.9 mmol, 53 %).  

Appearance: Yellow powder. 1H NMR (CDCl3): δ = 7.59 (dd, J = 7.80 Hz , J(2,3)=4.80 Hz, H2+H5); 8.50 (dd, J(1,2) = 7.80Hz, J(1,3) = 1.80 Hz, H1+H6); 9.12 (dd, J(2,3) = 4.50, J(1,3)=1.80 Hz, H3+H4).  Yield: 53%. mp: <210°C (260°C from literature)   

    

N

32

1

65

4

NO

O

C12H6N2O2Mol. Wt.: 210,19

2. Dimethyl amination 

Synthesis of 4‐bromo‐N,N‐dimethylnaphtalen‐1‐amine 

Into a dry 50mL round‐bottom flask, the 4‐bromonaphtalen‐1‐ylamine (1 g; 4.5 mmol; 1 eq) is dissolved in DMSO (16 mL). To this violet solution, KOH powder (631 mg; 11.25 mmol; 2 eq) is added followed by slow addition of a MeI solution (1.7 mL; 27 mmol; 6 eq). After 18h of  stirring  at  room  temperature,  the  solution  is  poured  into  a  NaCl  saturated  aqueous solution  and  extracted with  DCM  (  3  x  40 mL).  The  organic  phase  is  washed with  a  NaCl saturated aqueous solution, and with water (3 x 40 mL). The combined organic phases are dried  over  Na2SO4  and  the  solvent  is  removed  by  evaporation.  Purification  by  silica  gel chromatography  (Petroleum ether  95/  Ethyl  acetate 5)  gave pure  compound  (1.69  g,  6.75 mmol, 75 %).  

Appearance: Red liquid. 1H NMR (CDCl3): δ= 2.88 (s, 3H7 + 3H8); 6.94 (d, J = 8.1Hz, H6); 7.55 (m, H2 

+ H1); 7.69 (d, J = 8.1 Hz, H5); 8.24 (dd, J = 7.4, 2.1Hz, H3); 8.30 (dd, J = 7.9, 1.7 Hz; H4) Yield: 75%    

3. Friedel & Craft Acylation  

N

Br

X

FF

O

Pyridine/ DCM

N

Br

BrCF2COClor CDFAA

X= Br, Cl   In a round‐bottom flask under nitrogen, the 4‐bromo‐N,N‐dimethylnaphthalen‐1‐amine (1.3 g, 5.2 mmol, 1 eq) is dissolved in DCM (10 mL). Pyridine (822 mg, 10.4 mmol, 2 eq) is added, and the solution is cooled with an ice cooling bath. Either the bromodifluoroacetyl chloride (2.0 g, 10.4 mmol, 2 eq) or chlorodifluoroacetic anhydride (2.5 g, 10.4 mmol, 2 eq)  is  then added dropwise. At the end of the addition, the cooling bath is removed and the reaction is stirred at room temperature during 3days with BrCF2COCl or 18h with CDFAA. Then,  the solution  is poured  into aqueous solution of HCl  (50 mL, 0.1 M) and diluted with DCM. The organic phase is washed with an aqueous solution of HCl (3 x 50 mL, 0.1 M), with a NaCl  saturated  aqueous  solution  (2  x  50 mL)  and with  water  (1  x  50 mL).  The  combined organic phase is dried over Na2SO4 and the solvents are removed by evaporation.    

2

34

1

5

6

N

Br

7 8

C12H12BrNMol. Wt.: 250,13

Synthesis of 2‐bromo‐1‐(4‐bromo‐1‐(dimethylamino)naphthalen‐2‐yl)‐2,2‐difluoroethanone 

Purification: silica gel chromatography (Petroleum ether 98/ Ethyl acetate 2) Appearance: Orange oil which slowly crystallised. 1H NMR (CDCl3): δ= 2.98 (s, 3H7+3H8); 7.7 (ddd, J = 8.0, 7.2, 0.9 Hz, H3); 7.72  (ddd,  J = 8.2, 7.1, 1.2 Hz, H2); 7.85  (s, H5); 8.20 (d, J = 8.4 Hz, H1); 8.31 (d, J = 8.5Hz; H4)+impurities. 19F NMR (CDCl3): δ= ‐58.34 Yield: 43%. mp: 84‐88°C 

Synthesis of 1‐(4‐bromo‐1‐(dimethylamino)naphthalen‐2‐yl)‐2‐chloro‐2,2‐difluoroethanone 

Purification:  silica  gel  chromatography  (Petroleum  ether  95/ Ethyl acetate 5) Appearance: Red oil. 1H NMR (CDCl3): δ= 2.97 (s, 3H7 + 3H8); 7.61 (ddd, J = 8.1, 7.1, 1.1 Hz, H3); 7.69 (ddd, J = 8.2, 7.1, 1.2 Hz, H2); 7.80 (s, H5); 8,20 (d, J= 8.4 Hz, H1); 8.27 (d, J = 8.5Hz; H4) +impurities. 19F NMR (CDCl3): δ= ‐61.80 +impurities. Yield: 96%. 

4. Addition of nitrobenzyl chloride derivatives with TDAE 

 The nitrobenzyl chloride derivative (1 eq) and the 1,10‐phenanthroline‐5,6‐dione (3 eq) are added  into  a  round‐bottom  flask,  under  nitrogen  at  ‐20°C,  in  anhydrous DMF  (8 mL).  The solution  was  stirred  and  maintained  at  this  temperature  for  30min  and  then  was  added dropwise (via a syringe) the TDAE (1 eq). The coloration of the solution change immediately (from yellow to violet) and a precipitate is formed. The solution is stirred at ‐20°C for 1h and then warm up to 80°C and maintained at this temperature overnight. The brownish solution is then filtered, diluted with 50 mL of DCM and the organic solution washed with water (3 x 50 mL). The aqueous solution is extracted again with DCM and the combined organic phases dried  over  Na2SO4  and  evaporate  to  dryness.  The  crude  product  thus  obtained  is recrystallizated  from a DCM  /cyclohexane mixture  to  remove most of  the unreacted 1,10‐phenanthroline‐5,6‐dione.  

2

3

4

1

5

N

Br

7 8

Br

FF

O

C14H11Br2F2NOMol. Wt.: 407,05

Synthesis of 6‐(2‐nitrobenzyl)‐6‐hydroxy‐1,10‐phenanthroline‐5‐one 

Appearance: orange‐brown solid. 1H NMR (CDCl3): δ= 1.75 (large s, H6); 3.59 system AB (d, J= 13.50Hz, H5ou  H5'),  (d,  J=13.50Hz,  H5ou  H5');  6.86  (m,  H8);  7.33  (dd,  J=7.80, 4.50 Hz, H11);  7.40  (m, H2+H4);  7.52  (dd,  J=7.50,  4.80 Hz, H3);  7.75 (dd, J=7.80, 1.50 Hz, H7); 7.86 (m, H1); 8.28 (dd, J=7.80, 1.80 Hz, H12); 8.83  (dd,  J=4.50,  1.50  Hz,  H9);  9.08  (dd,  J=4.80,  1.80  Hz,  H10) +impurities. Yield: 77% 

    Mass: (ESI) mz= 370 (M‐Na+) 

Synthesis of 6‐(4‐chloro‐2‐nitrobenzyl)‐6‐hydroxy‐1,10‐phenanthroline‐5‐one 

Appearance: brownish oil. 1H NMR  (CDCl3):  δ=  1.63  (large  s,  H6);  3.50  system  AB  (d,  J= 13.81Hz, H5ou H5'),  (d,  J=13.51Hz, H5ou H5');  6.86  (d,  J=8.40Hz, H8);  7.38  (m,  H11+H4);  7.52  (dd,  J=7.80,  4.50Hz,  H3);  7.76  (dd, J=8.10,  1.50Hz,  H7);  7.88  (d,  J=2.10Hz,  H1);  8.28  (dd,  J=7.80, 1.80Hz,  H12);  8.85  (dd,  J=  4.50,  1.50Hz,  H9);  9.12  (dd,  J=  3.00, 1.50Hz, H10) +impurities. Yield: 25% 

    Mass: (CI) mz= 381,9 (M‐H+) 

Synthesis of 6‐hydroxy‐6‐((6‐nitrobenzo[d][1,3]dioxol‐5‐yl)methyl)‐1,10‐phenanthroline‐5‐one 

Appearance: light brown solid. NMR  1H  (CDCl3):  δ=  1.65  (large  s,  H6);  3.55  system AB  (d,  J= 13.81Hz,  H5ou  H5'),  (d,  J=13.81Hz,  H5ou  H5');  6.09  (s,  H2+H3); 6.39 (s, H4); 7.39 (s, H1); 7.40 (dd, J=7.80, 4.80Hz, H3); 7.51 (dd, J=7.80,  4.50Hz,  H8);  7.90  (dd,  J=  7.80,  1.50Hz,  H7);  8.26  (dd, J=7.80, 1.80Hz, H12); 8.85 (dd, J= 4.50, 1.50Hz, H9); 9.09 (dd, J= 4.50, 1.80Hz, H10) +impurities. Yield: 53% Mass: (CI) mz= 391,9 (M‐H+) 

    

4

1

5+5'

NO2

N

1011

12

78

9

N

O

HO6

O

O

2+3

C20H13N3O6Mol. Wt.: 391,33

34

1

5+5'

NO2

N

1011

12

78

9

N

O

HO6

Cl

C19H12ClN3O4Mol. Wt.: 381,77

2

34

1

5+5'

NO2

N

1011

12

78

9

N

O

HO6

C19H13N3O4Mol. Wt.: 347,32

5. Other addition with TDAE 

a. Addition on 1,10‐phenanthroline‐5,6‐dione 

Synthesis of 6‐(2‐(4‐bromo‐1‐(dimethylamino)naphthalen‐2‐yl)‐1,1‐difluoro‐2‐oxoethyl)‐6‐hydroxy‐1,10‐phenanthrolin‐5(6H)‐one 

 

N

Br

X

F F

O

+

N

N

O

O

TDAE, DMF, N2N

Br

ON

N

O

OHFF

X= Br, Cl   

The  2‐bromo/chloro‐1‐(4‐bromo‐1‐(dimethylamino)naphthalen‐2‐yl)‐2,2‐difluoroethanone (1  eq)  and  the 1,10‐phenanthroline‐5,6‐dione  (1  eq)  are  added  into  a  round‐bottom  flask, under nitrogen at ‐20°C, in anhydrous DMF. The solution was stirred and maintained at this temperature  for 30min and  then was added dropwise  (via a syringe)  the TDAE  (1 eq). The coloration of  the  solution  change  immediately and a precipitate  is  formed. The  solution  is stirred  at  ‐20°C  for  1h  and  then warm  up  to  room  temperature  during  3h.  The  brownish solution  is  then  filtered,  diluted with 50mL of DCM and  the organic  solution washed with water  (3  x  50 mL).  The  aqueous  solution  is washed with  DCM  and  the  combined  organic phases  dried  over  Na2SO4  and  evaporate  to  dryness.  The  crude  product  thus  obtained  is recrystallized  from  a  DCM  /cyclohexane  mixture  to  remove  most  of  the  unreacted  1,10‐phenanthroline‐5,6‐dione.  

Appearance: brownish oil. 19F NMR (CDCl3): δ= ‐81.05 (dd, J=148.47, 4.50Hz, F16); ‐90.52 (d, J= 148.61Hz, F15) +impurities. Mass: (ESI) mz= 538,0 (M‐H+)      

   

2

34

1N

Br

13 14

ON

1011

12

78

9

N

O

OH5 F

16F

15

C26H18BrF2N3O3Mol. Wt.: 538,34

6

b. Addition on 4‐fluorobenzaldehyde 

Synthesis of 1‐(4‐bromo‐1‐(dimethylamino)naphthalen‐2‐yl)‐2,2‐difluoro‐3‐(4‐fluorophenyl)‐3‐hydroxypropan‐1‐one 

N O

Br

F

Cl

F

H O

F

+

N O

Br

FF

OH

F

TDAE

 Into a  three‐necked  flask, under nitrogen,  is added under nitrogen anhydrous DMF  (4 mL) and  then  1‐(4‐bromo‐1‐(dimethylamino)naphthalen‐2‐yl)‐2‐chloro‐2,2‐difluoroethanone (340 mg, 0.94 mmol, 1 eq) follow by 4‐fluorobenzaldehyde (582 mg, 4.69 mmol, 5 eq). The solution is cooled down to ‐20°C, stirred and maintained at this temperature for 30min and then  is  added dropwise  (via  a  syringe)  TDAE  (187.8 mg,  0.94 mmol,  1  eq). A  red  colour  is developed with the formation of a white fine precipitate. The solution is vigorously stirred at ‐20°C  for  1h  and  then  warm  up  to  room  temperature  overnight.  The  orange‐red  turbid solution  was  filtered  and  diluted  with  EtOAc  (30  mL)  then  wash  with  an  aqueous  NaCl solution (3 x 30 mL). The aqueous solution is extracted with EtOAc (3 x 30 mL), the combined organic solutions dried over Na2SO4. The solvent is removed by evaporation.  

Appearance: brownish oil. 1H NMR (CDCl3): δ= 1.56(s, H11); 2.90 (s, H12+H13); 5.44 (dd, J=  17.71,  6.60Hz,  H10);  7.11  (m,H7+H8);7.48(s,  H5);  7.50 (m,H9+H6); 7.62(m,H2+H3);8.21 (m,H1+H4) +impurities. 19F NMR  (CDCl3): δ =  ‐108.22  (dd,  J=269.87, 6.77Hz, F15 or F14);  ‐113.02 (m, F16);  ‐119.32 (dd, J = 269.87, 17.20Hz, F14 or F15) +impurities. 

 

Synthesis of 1‐(4‐fluorophenyl)‐2‐(4‐nitrophenyl)ethanol 

H O

F

NO2

Cl

+

O2N

F

OH

 Into a two‐necked flask is added, under nitrogen at ‐20°C, anhydrous DMF solution (7 mL) of p‐nitrobenzyl chloride (100 mg, 0.58 mmol, 1 eq) and p‐fluorobenzaldehyde (0.19 mL, 1.75 mmol,  3 eq).  The  solution  is  stirred and maintained at  ‐20°C  for 30min and  then  is  added dropwise (via a syringe the TDAE (0.14 mL, 0.58 mmol, 1 eq). A red colour is developed with the formation of a fine precipitate. The solution is vigorously stirred at ‐20°C for 1h and then warm up to the room temperature for 2h. The orange‐red turbid solution was filtered and hydrolysed with 80mL of water. The aqueous solution is extracted with toluene (3 x 40 mL). 

2

34

1

5

N12 13

O

Br

F

10

F

OH11

67

89

F

C21H17BrF3NO2Mol. Wt.: 452,26

14 1516

The  combined  organic  layers  wash  with  water  (3  x  40  mL)  and  dried  over  Na2SO4.  The solvents are  removed by evaporation. The orange viscous  liquid  is  triturated several  times with hot cyclohexane (to remove most of the unreacted aldehyde) and decanted to left an orange solid.  

Appearance: orange‐brown solid 1H NMR (CDCl3): δ= 9.09 (dd, J= 4.50, 1.80Hz, H10). 19F NMR      

c. Addition on 2‐bromobenzaldehyde 

NO2

Cl

H O

Br

O2N

Br

OH+ TDAE

 Into a two‐necked flask is added, under nitrogen at ‐20°C, anhydrous DMF solution (6 mL) of p‐nitrobenzyl chloride (100 mg, 0.58 mmol, 1 eq) and o‐chlorobenzaldehyde (0.20 mL, 1.75 mmol,  3 eq).  The  solution  is  stirred and maintained at  ‐20°C  for 30min and  then  is  added dropwise (via a syringe the TDAE (0.14 mL, 0.58 mmol, 1eq). A red colour is developed with the formation of a fine precipitate. The solution is vigorously stirred at ‐20°C for 1h and then warm up to the room temperature for 1h30. The orange‐red turbid solution  is filtered and hydrolysed with 80mL of water. The aqueous solution is extracted with toluene (3 x 40mL). The combined organic layers washed with water (3 x 40mL) and dried over Na2SO4.  

Appearance: yellow solid 1H NMR (CDCl3): δ= 2.87 (dd, J= 13.51, 8.70Hz, H5); 3.14 (dd, J=  13.81,  3.30Hz,  H5);  5.24  (dd,  J=  8.70,  3.30Hz,  H6) +impurities. 19F NMR    

    

2

34

1

O2N

5+5' 68

9

1011 F

OH7

C14H12FNO3Mol. Wt.: 261,25

2

34

1

O2N

5+5'6

89

1011

Br

OH7

C14H12BrNO3Mol. Wt.: 322,15

6. Cyclization Into  a  round‐bottom  flask,  add  the  6‐(2‐nitrobenzyl)‐6‐hydroxy‐1,10‐phenanthroline‐5‐one (173.3 mg; 0.5 mmol, 1 eq)  into methanol  (4 mL). Warm up at  reflux  for 3h. After cooling down, the solvents were removed by evaporation.  

Appearance: red‐brown solid. 1H NMR (DMSO):δ= 9.09 (dd, J=4.50, 1.80Hz, H10).    2

34

1

5

N N

1011

12

78

9

N

C19H11N3Mol. Wt.: 281,31

References 1. Antimalarial Drugs–What is in Use and What is in the Pipeline; Arch der Pharmazie ‐ Chemistry in Life Sciences, 2008, 341, 149‐163; Martin Schlitzer;   2. Design, synthesis, and biological activities of conformationally restricted analogs of primaquine with a 1,10‐phenanthroline framework; Bioorg. Med. Chem. Lett, 2008, 18, 4666‐4669; Cheikh Sall, Ange‐Désiré Yapi, Nicolas Desbois, Séverine Chevalley, Jean‐Michel Chezal, Kimmy Tan, Jean‐Claude Teulade, Alexis Valentin, Yves Blache.  3. Stabilisation of human telomeric quadruplex DNA and inhibition of telomerase by a platinum‐phenanthroline complex; Chem. Comm, 2007, 4366‐4368; Julie E. Reed, Stephen Neidle, Ramon Vilar.  4. Characterization, and Spectroscopy of Dipyridocatecholate Complexes of Platinum; Inorg. Chem, 1997, 36, 2287‐2293; SynthesisWitold Paw, Richard Eisenberg.  5. DNA Bindinf of Δ‐ and Λ‐[Ru(phen)2DPPZ]2+; J. Am. Chem. Soc, 1993, 115, 3448‐3454; Catharina Hiort, Per Lincoln, Bengt Nordén.  6. Synthesis of Some Novel Derivatives of 1,10‐Phenanthroline; J. Heterocyclic Chem, 2000, 37, 151‐158; Adel M. S. Garas, Robert S. Vagg.  7. Nucleophilic nitrogen‐nitrogen exchange reaction at aromatic carbon atom ‐ Reaction of N,N‐dimethyl‐2,4‐bistrifluoracetyl‐1‐naphtalamine with various amines; Tetrahedron, 1987, 28, 6199‐6200; Masaru Hojo, Ryoichi Masuda, Etsuji Okada.  8. Tetrakis(dimethylamino)ethylene (TDAE) Mediated Addition of Heterocyclic Difluoromethyl Anions to Heteroaryl Aldehydes. A Facile Synthetic Method for New gem‐Difluorinated Alcohols Derived from 4‐Brom‐1‐naphthylamine and 8‐Quinolylamine; Synlett, 2001, 6, 821‐823; Maurice Médebielle, Robert Keirouz, Etsuji Okada, Takuro Ashida.  9. Original TDAE strategy using α‐halocarbonyl derivates; Tetrahedron, 2009, 65, 6128‐6134; Marc Since, Thierry Terme, Patrice Vanelle.  10. TDAE Strategy Using α‐Diketones: Rapid Access to 2,3‐Diphenylquinoline and Acenaphthol[1,2‐b]quinoline Derivates; Synlett, 2009, 9, 1485‐1489; Thierry Juspin, Thierry Terme, Patrice Vanelle.  

11. Unprecedented SnCl2.2H2O‐mediated intramolecular cyclization of nitroarenes via C‐N bond formation: a new entry to the synthesis of cryptotackieine and related skeletons; Tetrahedron Letters, 2008, 49, 7062‐7065 ; Sunil Sharma, Bijoy Kundu.