EE - EP1663216 B1

Takroliimust sisaldavad modifitseeritud vabanemisega kompositsioonid

Käesolev leiutis hõlmab ravimkoostist ja/või doseerimise vorme, eelistatult

suukaudseid ühekordset annust sisaldavaid doseerimise vorme, mis sisaldavad

modifitseeritud vabanemisprofiiliga takroliimust, kui ühend allutatakse

tavapärasele lahustamismeetodile, mille puhul usutakse, et see peegeldab aktiivse 5

koostisosa vabanemise tegelikku kiirust ja ajastust in vivo; uudne kompositsioon

vähendab või isegi väldib efektiivselt CYP3A4 metabolismi toimeid.

LEIUTISE TAUST

Takroliimus, samuti tuntud kui FK-506 või FR-900506, omab allpool väljatoodud

tritsüklilist keemilist struktuuri: 10

,

mis vastab valemile C44H69NO12. Takroliimus esineb valgete kristallide või

kristalliinpulbri vormis. See on vees praktiliselt lahustumatu, vabalt lahustuv

etanoolis ning väga lahustuv metanoolis ja kloroformis.

Takroliimuse valmistamine on kirjeldatud dokumendis EP-A-0 184 162 ning 15

takroliimuse analoogid on avalikustatud nt. dokumentides EP-A-0 444 659 ja US

6,387,918.

Takroliimus on makroliidne ühend, mis omab kasulikku immunosupressiivset

toimet, antimikroobset toimet ning teisi farmakoloogilisi toimeid ning on väärtuslik

EE - EP1663216 B1 2

organite või kudede transplantatsioonijärgsete äratõukereaktsioonide,

transplantaat-peremehe-vastu haiguse, autoimmuunsete haiguste ja

infektsioossete haiguste ravis või ennetamises. Takroliimus pikendab

peremeesorganismi ning transplanteeritud siiriku elulemust loomade peal läbi

viidud maksa, neeru, südame, luuüdi ja peensoole ning pankrease, kopsu ja 5

trahhea, naha, sarvkesta ja jäseme transplantatsioonimudelites.

Loomade peal on demonstreeritud takroliimuse omadust supresseerida mõningast

humoraalset immuunsust ning suuremas ulatuses rakulise immuunsuse poolt

vahendatud reaktsioone, nagu näiteks allografti äratõukereaktsiooni, hilist tüüpi

ülitundlikkusreaktsioone, kollageen-indutseeritud artriiti, eksperimentaalset 10

allergilist entsefalomüeliiti ning transplantaat-peremehe-vastu haigust.

Takroliimus inhibeerib T-lümfotsüütide aktivatsiooni, kuigi selle toime täpne

mehhanism ei ole teada. Eksperimentaalsed andmed näitavad, et takroliimus

seostub intratsellulaarse valguga FKBP-12. Seejärel moodustub takroliimus-

FKBP-12, kaltsiumi, kalmoduliini ja kaltsineuriini kompleks ning kaltsineuriini 15

fosfataasne aktiivsus on inhibeeritud. Antud efekt võib vältida defosforülatsiooni ja

aktiveeritud T-rakkude tuumafaktori translokatsiooni; arvatakse, et tuuma

komponent initsieerib lümfokiinide moodustumiseks vajaliku geenitranskriptsiooni.

Lõpptulemuseks on T-lümfotsüüdi aktivatsiooni inhibeerimine, st.

immunosupressioon. 20

Takroliimus metaboliseeritakse suures ulatuses CYP3A4 isoensüümi poolt

sooleseinas ja maksas. Seetõttu võivad antud isoensüümi mõjutavad ravimid

mõjutada takroliimuse absorbtsiooni ja sellele järgnevat süsteemselt imendunud

takroliimuse eliminatsiooni. CYP3A4 inhibiitorid võivad tõsta takroliimuse taset,

samas kui CYP3A4 indutseerijad võivad suurendada takroliimuse metabolismi ja 25

vähendada takroliimuse taset. Sellele vastavalt võib takroliimust manustada koos

ühe või enama CYP3A4 inhibiitoriga, et parandada selle üleüldist biosaadavust.

Tavaliselt manustatakse takroliimust suukaudselt ning seetõttu imendub see

gastrointestinaaltraktist. On täheldatud, et samaaegne toidu seedimine mõjutab

takroliimuse absorptsiooni negatiivselt. Seetõttu olid takroliimuse absorptsiooni 30

kiirus ja ulatus kõige suuremad paastumise tingimustes.

EE - EP1663216 B1 3

Üldiselt on teada, et terapeutiliselt aktiivse aine absorptsioon ja biosaadavus

võivad suukaudsel manustamisel olla mõjutatud erinevate faktorite poolt. Antud

faktorite hulka kuuluvad toidu olemasolu gastrointestinaaltraktis ning üleüldiselt on

ravimi maos olemise aeg tunduvalt pikem toidu juuresolekul kui paastumise

tingimustes. Kui ravimühendi biosaadavus on gastrointestinaaltraktis oleva toidu 5

juuresoleku tõttu teatud punktist alates mõjutatud, väljendab antud ravimühend

toiduga seotud efekti. Toiduga seotud efektid on olulised, kuna ravimi

absorptsioon ning seeläbi plasmatase varieerub suurtes piirides olenevalt toidu

tarbimisest. Imendumine vereringesse võib ebasoodsalt olla mõjutatud punktini,

millal patsientidel tekib oht ebapiisavaks absorptsiooni tekkeks, ravimaks 10

seisundit, mille jaoks ravimit manustati. Teisest küljest võivad paastumise

tingimustes aeg-ajalt täheldatud väga kõrged tippkontsentratsioonid samuti esile

kutsuda märkimisväärseid nefro- või neurotoksilisi, samuti gastrointestinaaltrakti ja

teiste organsüsteemidega seotud kõrvaltoimeid.

Takroliimuse absorptsioon gastrointestinaaltraktist pärast suukaudset manustamist 15

on kiire, keskmine aeg suukaudsest manustamisest tervetele subjektidele või

neeru- või maksa transplantaadiga patsientidele tippkontsentratsiooni (tmax)

saavutamiseni on ligikaudu 1-2 tundi, kuid absorptsioon on mittetäielik ja

varieeruv. Biosaadavus on üldiselt madal – enamasti umbes 20% suukaudsel

manustamisel. 20

Kõige sagedamini täheldatavad kõrvaltoimed on oksendamine ja iiveldus, kuid

samuti on täheldatud teisi kõrvaltoimeid, nagu näiteks treemor, peavalu,

hüpertensioon, neeru düsfunktsioon, hüperkaleemia, hüpomagneseemia,

hüperglükeemia, insomnia, kõhulahtisus, kõhukinnisus, kõhuvalu, nefrotoksilisus

ja neurotoksilisus. 25

Suukaudse manustamise jaoks pakendatakse ja turustatakse takroliimust hetkel

pehmete želatiinkapslitena, mis sisaldavad 0,5; 1 või 5 mg veevaba takroliimust

ning seda turustatakse kaubamärgi all Prograf® ja Protropic®. Soovituslik algne

suukaudne doos patsientidele on alates umbes 0,1 kuni 0,2 mg/kg/päevas. Doosi

eesmärgiks on saavutada teatud minimaalne plasmakontsentratsioon väärtusega 30

alates ligikaudu 5 kuni 20 ng/ml. Prograf® on näidustatud allogeense maksa- või

EE - EP1663216 B1 4

neerutransplantaadi saanud patsientidele organi äratõukereaktsiooni

profülaktikaks.

Siiski esineb vajadus uudse farmatseutilise kompositsiooni ja/või annusvormide

järele, mis sisaldavad parema biosaadavusega takroliimust. Suurenenud

biosaadavus võib võimaldada patsiendi poolt võetavate manustamise ühikute arvu 5

vähendamist, nt. dooside arvu vähendamist ühekordse doosini päevas, ning võib

samuti vähendada või kaotada vajadust manustada doosiga üheaegselt toitu ning

seeläbi võimaldades patsientidele suuremat vabadust ravimi manustamise

ajastamisel. Lisaks peetakse võimalikuks, et plasmakontsentratsioonide

kõikumised ajaprofiilis võivad oluliselt väheneda. Lisaks võib paranenud 10

biosaadavuse tulemuseks olla paremini vabanemisprofiil korratav (st. vähem

varieeruv võrreldes Prograf®’i vabanemisprofiiliga).

Dokument WO 01/37808 A samuti avalikustab formulatsiooni, mis on saavutatav

takroliimuse, PEG-24-kolesterooli eetri (Solulan C-24), monoglütseriidide ja

deoksühoolhappe orgaanilises lahustis lahuse piserdamisega non-pareil 15

helmestele ning lisaks on see seotud suukaudse biosaadavuse parandamisega.

Dokument EP-A-1064942 avalikustab stabiilse vabanemisega formulatsioonid, mis

on saavutatavad takroliimuse lahustamisel sulatatud glütserooli monostearaadis

või tetraglütseriini trirasvhappe estris ning segades seda HPMC või laktoosiga.

Dokument WO 03/004001 A avalikustab kontrollitud aglomeratsiooni meetodi, 20

parandamaks vees halvasti lahustuvate ühendite biosaadavust tahketes lahustes

või dispersioonides.

Artikkel: Honbo jt.: „The oral dosage form of FK-506“ väljaandes Transplantation

Proceedings, 1987, köide 19, nr. 5 lisa 6, lk. 17-22 avalikustab kapslid, mis

sisaldavad takroliimuse tahket dispersiooni HPMC-s, mis on valmistatud lahuse 25

meetodil.

Avastuse tegijad on leidnud, et takroliimuse biosaadavus suureneb tunduvalt, kui

takroliimust manustatakse imetajale modifitseeritud või kontrollitud vabanemisega

kompositsioonina, mis võimaldab kontrollida aktiivse toimeaine vabanemise kiirust

EE - EP1663216 B1 5

ja ajastust, st. in vivo vabanemisprofiili, vähendades efektiivselt või isegi vältides

CYP3A4 metabolismi mõjusid.

Usutakse, et tavapärased in vitro lahustamise meetodid korreleeruvad või

vähemalt peegeldavad tegelikku in vivo modifitseeritud vabanemisprofiili inimese

puhul. Sellega kooskõlas olevana annab käesolev leiutis esimese aspektina tahke 5

farmatseutilisi kompositsiooni, mis sisaldab takroliimust, mille puhul vähem kui

20% (massifraktsioonist) takroliimust vabastatakse 0,5 tunni jooksul, kui viiakse

läbi in vitro lahustuvustest, kasutades USP labameetodit ja kasutades

lahustumiskeskkonnana 0,9 N HCl ning vähem kui 50% (massifraktsioonist)

takroliimust vabastatakse 8 tunni jooksul, kui viiakse läbi in vitro lahustuvustest, 10

kasutades USP Paddle meetodit ning vesilahustuvuskeskkonda, mis on

kohaldatud pH 4,5 ja 0,005% hüdroksüpropüültselluloosile.

Antud modifitseeritud vabanemisprofiil saadakse farmatseutilise kompositsiooni

kaudu, mis sisaldab takroliimuse tahket dispersiooni või tahket lahust hüdrofiilses

või vees segunevas keskkonnas ning ühte või enamat modifitseerivat 15

vabanemisainet, mis on valitud vees segunevate polümeeride, vees lahustumatute

polümeeride, õlide ja õlimaterjalide hulgast, ning keskkond sisaldab

polüetüleenglükooli ja polüksameeri proportsioonides vahemikus 1:3 ja 10:1.

Lisaks hõlmab käesolev leiutis tahkeid annusvorme, eriti suukaudse annusvorme,

mis sisaldavad käesoleva leiutise alla kuuluvaid kompositsioone; tahked 20

annusvormid omavad modifitseeritud vabanemisprofiili. Takroliimuse

vabanemisaja pikendamine duodeenumi distaalses osas võib vähendada ravimiga

seotud gastrointestinaalseid kõrvaltoimeid ning võrdlemisi kõrget metabolismi

määra gastrointestinaaltrakti proksimaalses osas (CYP3A4 vahendatud

metabolism). Selle võib saavutada ilma süsteemset biosaadavust kaotamata, tänu 25

käesoleva leiutise alla kuuluvatele unikaalsetele kompositsioonidele, eelistatult

kompositsioonidele, mis sisaldavad aktiivset koostisosa, mis on täielikult või

osaliselt lahustatud keskkonnas, et moodustada tahke dispersioon ja/või tahke

lahus muutuva temperatuuri juures.

EE - EP1663216 B1 6

Lisaks hõlmab käesolev leiutis käesoleva farmatseutilise kompositsiooni

kasutamise meditsiinilistes preparaatides või medikamentides, eriti kasulike

tahkete doseerimise vormide valmistamises.

LEIUTISE DETAILNE KIRJELDUS

Mõisted 5

Siinkohal kasutatud mõisted „aktiivne koostisosa“ või „aktiivne farmatseutiline

koostisosa“ hõlmavad iga koostisosa, mille eesmärgiks on väljendada

farmakoloogilist aktiivsust või mõnda teist otsest efekti haiguse diagnoosile, ravile,

leevendamisele, käsitlusele või ennetamisele, või mõjutada inimese või teise

looma keha struktuuri või ükskõik millist funktsiooni. Antud mõiste hõlmab neid 10

komponente, mis võivad läbida keemilise muutuse ravimtoote tootmise protsessi

juures ning mis esinevad ravimtootes modifitseeritud vormina eesmärgiga

väljendada määratud aktiivsust või efekti.

Mõiste „hüdrofiilne“ kirjeldab käesolevas kontekstis, et millelegi „meeldib vesi“, st.

hüdrofiilne molekul või molekuli osa on tavaliselt elektriliselt polaarne ning 15

võimeline moodustama veemolekulidega vesiniksidemeid, võimaldades sellel

lahustuda lihtsamalt vees kui õlis või teistes mittepolaarsetes lahustites.

Käesolevas kontekstis kirjeldab mõiste „amfifiilne“ molekuli (kui surfaktanti), millel

on polaarne vees lahustuv rühm, mis on kinnitunud vees lahustuva

süsivesinikahela külge. Seetõttu on üks molekuli ots hüdrofiilne (polaarne) ning 20

teine ots on hüdrofoobne (mittepolaarne).

Käesolevas kontekstis märgib mõiste „hüdrofoobne“ ühendit, mis on tavaliselt

elektriliselt neutraalne ja mittepolaarne ning seetõttu eelistab teisi neutraalseid ja

mittepolaarseid lahusteid või molekulaarseid keskkondi.

Siinkohal kasutatud mõiste „keskkond“ hõlmab farmatseutilises tootes esinevat iga 25

lahustit või kandjavedelikku, millel ei ole ühtegi farmakoloogilist rolli. Näiteks vesi

on keskkonnaks ksilokaiinile ning propüleenglükool on keskkonnaks paljudele

antibiootikumidele.

EE - EP1663216 B1 7

Käesolevas kontekstis märgib mõiste „tahke dispersioon“ ravimit või aktiivset

koostisosa või substantsi, mis on pihustatud teatud tasemele inertses keskkonnas,

kandjas, lahustis või tahkes olekus maatriksis, st. tavaliselt peen teatud

dispersioon.

Käesolevas kontekstis märgib mõiste „tahke lahus“ ravimit või aktiivset koostisosa 5

või substantsi, mis on lahustunud molekulaartasemel inertses keskkonnas,

kandjas, lahustis või tahkes olekus maatriksis.

Siinkohal kasutatud mõiste „analoog“ tähendab keemilist ühendit, mis on

strukruurilt sarnane teisega.

Mõiste „ravim“ tähendab ühendit, mis on mõeldud kasutamiseks haiguse 10

diagnoosimisel, ravimisel, leevendamisel, käsitlemisel või ennetamisel inimese või

teiste loomade puhul.

Antud kontekstis tähendab mõiste „annusvorm“ vormi, milles ravim toimetatakse

patsiendini. See võib olla parenteraalne, toopiline, tablett, suukaudne (vedel või

lahustunud pulber), suposiit, inhalatsioon, transdermaalne jne. 15

Siinkohal kasutatud mõiste „biosaadavus“ märgib määra, mille juures ravim või

teine ühend muutub pärast manustamist saadavaks sihtmärkkudedele. Siinkohal

kasutatud mõiste „bioekvivalentsus“ märgib teaduslikku alust, mille põhjal

geneerilisi ravimeid ja kaubamärgiravimeid võrreldakse üksteisega. Näiteks on

ravimid bioekvivalentsed, kui nad sisenevad ringlusesse sama kiirusega, kui neid 20

on manustatud samasugustes doosides samade tingimuste juures.

Bioekvivalentsuse uuringutes tihti kasutatavad parameetrid on tmax, Cm, AUC0-infinity,

AUC0-t. Teised olulised parameetrid võivad olla W50, W75 ja/või MRT. Vastavalt

võib vähemalt ühte nendest parameetritest kasutada bioekvivalentsuse olemasolu

määramisel. Lisaks peetakse käesolevas kontekstis kahte kompositsiooni 25

bioekvivalentseteks, kui ühe kasutatava parameetri väärtus on vahemikus 80-

125% Prograft®’i omast või testis kasutatud sarnase kommertsiaalselt

saadaoleva takroliimust sisaldava toote omast.

Käesolevas kontekstis märgib „tmax“ aega, mis kulub pärast manustamist

maksimaalse plasmakontsentratsiooni (Cmax) saavutamiseni; AUC0-infinity märgib ala 30

EE - EP1663216 B1 8

plasmakontsentratsiooni-aja kõvera all olevat ala aja väärtusest 0 kuni

lõpmatuseni; AUC0-t märgib plasmakontsentratsiooni-aja kõvera all olevat ala aja

väärtusest 0 kuni väärtuseni t; W50 märgib aega, millal plasmakontsentratsioon on

Cmax’i väärtusest 50% või enam; W75 märgib aega, millal plasmakontsentratsioon

on Cmax’i väärtusest 75% või enam; ning MRT märgib takroliimuse (ja/või selle 5

analoogi) keskmist eliminatsiooniaega.

Antud kontekstis tähendab mõiste „ravim“ ühendit, mida kasutatakse haiguse,

vigastuse või valu ravimiseks. Ravim jaotub vastavalt mõistete „profülaktiline“, st.

tervise säilitamise kunsti, ning „terapeutiline“, st. tervise taastamise kunsti, alla.

Käesolevas kontektsis on mõisted „kontrollitud vabanemine“ ja „modifitseeritud 10

vabanemine“ samasuguse tähendusega, mis hõlmavad takroliimuse ükskõik millist

tüüpi vabanemist käesoleva leiutise alla kuuluvast kompositsioonist, mis on sobilik

pärast subjektile manustamist spetsiifilise terapeutilise või profülaktilise vastuse

saamiseks. Vastavas valdkonnas kogenud spetsialist teab, kuidas kontrollitud

vabanemine/modifitseeritud vabanemine erineb tavalistest tablettidest või 15

kapslitest vabanemisest. Mõisted „vabanemine kontrollitud viisil“ või „vabanemine

modifitseeritud viisil“ omavad samasuguse tähendust, nagu on ülalpool välja

toodud. Mõisted hõlmavad aeglase vabanemisega (mille tulemuseks on madalam

Cmax ja hilisem tmax, kuid t½ on muutumatu), pikendatud vabanemisega (mille

tulemuseks on madalam Cmax ja hilisem tmax, kuid nähtav t½ on pikem); hilinenud 20

vabanemisega (mille tulemuseks on muutumatu Cmax, kuid viivitusaeg ning

vastavalt on ka tmax hilisem ning t½ on muutumatu), samuti ka pulseeriva

vabanemisega, järsu vabanemisega, ühtlase vabanemisega, pikendatud

vabanemisega, ajaliselt optimeeritud vabanemisega, kiire vabanemisega (et

saavutada toime paranenud algus) meetodeid. Mõistete alla kuulub samuti näiteks 25

kehas esinevate spetsiifiliste tingimuste, nt. erinevate ensüümide või pH muutuste

kasutamine, et kontrollida ravimaine vabanemist.

Antud kontekstis tähendab mõiste „erosioon“ või „erodeeriv“ materjali või struktuuri

pinna järk-järgulist lagunemist, näiteks tableti või tableti katte lagunemist.

Käesolev leiutis annab farmatseutilised kompositsioonid ja tahked annusvormid 30

takroliimuse ravile vastavate seisundite parandatud raviks, eriti kompositsioonid ja

EE - EP1663216 B1 9

annusvormid, mis võimaldavad aktiivse koostisosa moditiseeritud vabanemist, et

parandada selle biosaadavust.

Leiutise alla kuuluvate kompositsioonide aktiivseks koostisosaks on takroliimus

(tuntud ka kui FK-506 või FR-900506). Siiski esineb käesoleva leiutise ulatuses

takroliimus ükskõik millises füüsikalises vormis (kristallidena, amorfse pulbrina, 5

ükskõik millise võimaliku polümorfina, ükskõik millise võimaliku lahusena,

sealhulgas hüdraadina, anhüdraadina, nende kompleksidena jne.). Siia hulka

kuuluvad ka ükskõik milline takroliimuse derivaat või aktiivne metaboliit,

farmatseutiliselt sobivad soolad, lahused, kompleksid ja vastavad eelravimid.

Seetõttu annab käesolev leiutis eelistatud teostuse korral tahke farmatseutilise 10

kompositsiooni, mis sisaldab takroliimust, mille puhul vähem kui 20%

(massifraktsioonist) aktiivset koostisosa vabastatakse 0,5 tunni jooksul, kui kui

viiakse läbi in vitro lahustuvustest, kasutades USP labameetodit ja kasutades

lahustumiskeskkonnana 0,1 N HCl ning; eelistatult mille puhul vähem kui 20%

(massifraktsioonist), veelgi eelistatumalt vähem kui 10% (massifraktsioonist) 15

aktiivset koostisosa vabastatakse 3 tunni jooksul.

Arvatakse, et antud vabanemisprofiil parandab imetajate puhul tunduvalt

takroliimuse biosaadavust, kuna kas kõik või suurem osa aktiivsest koostisosast

vabastatakse gastrointestinaaltraktis sellisel viisil, et CYP3A4 metabolismi

välditakse oluliselt või vähemalt selle põju on tunduvalt vähenenud. Lisaks 20

peetakse võimalikuks, et antud efekt korreleerub või vähemalt peegeldab

käesoleva leiutise alla kuuluva tahke farmatseutilise kompositsiooni ja/või

annusvormi in vitro lahustumise profiili; profiil on lihtsalt leitav, kui kompositsioon

ja/või doseerimise vormi peal läbi viia tavapärane in vitro lahustuvuse meetod, mis

vastab näiteks USP-le. Arvatakse, et ükskõik milline USP in vitro lahustuvuse 25

meetod on kasulik käesoleva eesmärgi jaoks.

Näiteks vabastab käesoleva leiutise alla kuuluv tahke farmatseutiline

kompositsioon aktiivsest koostisosast vähemalt 50% (massifraktsioonist) 4 tunni

jooksul, eelistatult 2,5 tunni jooksul, kui viiakse läbi in vitro lahustuvustest,

kasutades USP labameetodit ja kasutades lahustumiskeskkonnana 0,1 N HCl 30

EE - EP1663216 B1 10

esimese kahe tunni jooksul ning seejärel kasutades lahustumiskeskkonda, mille

pH on 6,8.

Kasutades vähem tavapärast lahustumiskeskkonda, vabastab käesoleva leiutise

alla kuuluv kompositsioon aktiivset koostisosast vähem kui 50%

(massifraktsioonist), eriti vähem kui 40w% (massifraktsioonist) 8 tunni jooksul, 5

eelistatult 15 tunni jooksul, kui viiakse läbi in vitro lahustuvustest, kasutades USP

labameetodit ning vesilahustuvuskeskkonda, mis on kohaldatud pH 4,5 ja 0,005%

hüdroksüpropüültselluloosile.

Farmatseutilise kompositsiooni soovitud modifitseeritud vabanemisprofiili võib

saavutada, kasutades farmatseutilist kompositsiooni, mis koosneb aktiivse 10

koostisosa, st. takroliimuse või selle analoogi tahkest dispersioonist või tahkest

lahusest hüdrofiilses või veega segunevas keskkonnas ja ühest või enamast

modifitseerivast vabanemisainest.

Käesoleva leiutise ühe teostuse puhul antakse modifitseeritud vabanemisega

takroliimust sisaldav farmatseutiline kompositsioon, mille puhul on aktiivne 15

koostisosa lahustatud või disperseeritud hüdrofiilses või veega segunevas

keskkonnas, mis sisaldab polüetüleenglükooli ja poloksameeri segu. Kasuliku

segu konkreetne näide on 70% (massifraktsioonist) polüetüleenglükool 6000

(PEG6000) ja 30% (massifraktsioonist) poloksameer 188 segu.

Käesoleva leiutise alla kuuluv kompositsioon võib vastavale imetajale suukaudsel 20

manustamisel väljendada vähemalt 1,3 AU-CIAUCPrograf® väärtust, AUC väärtused

on kindlaks määratud sarnastes tingimustes.

Nagu siin välja toodud näidete põhjal selgub, paraneb käesolevale leiutisele

vastava kompositsiooni manustamisele järgnevalt saadud biosaadavus

märkimisväärselt. Seetõttu on AUC/AUC Prograf® väärtus vähemalt ligikaudu 1,5, 25

nagu näiteks ligikaudu 1,75 või enam, ligikaudu 1,8 või enam, ligikaudu 1,9 või

enam, ligikaudu 2,0 või enam, ligikaudu 2,5 või enam, ligikaudu 2,75 või enam,

ligikaudu 3,0 või enam, ligikaudu 3,25 või enam, ligikaudu 3,5 või enam, ligikaudu

3,75 või enam, ligikaudu 4,0 või enam, ligikaudu 4,25 või enam, ligikaudu 4,5 või

EE - EP1663216 B1 11

enam, ligikaudu 4,75 või enam või ligikaudu 5,0 või enam; AUC väärtused on

kindlaks määratud sarnastes tingimustes.

Pärast käesolevale leiutisele vastava farmatseutilise kompositsiooni suukaudset

manustamist peetakse võimalikuks, et plasmakontsentratsioon-ajaprofiil näitab

pikendatud ajaperioodi, mille korral plasmakontsentratsiooni säilitatakse 5

terapeutilise akna (st. plasmakontsentratsiooni, mis viib terapeutilise efekti

saavutamiseni) piirides ilma tõsiste soovimatute kõrvaltoimete tekkimiseta.

Seetõttu jälgitakse samuti tippkontsentratsiooni vähenemist.

Käesoleva leiutise alla kuuluv kompositsioon võib suukaudsel manustamisel

vastavale imetajale vabastada takroliimust kontrollitud viisil ning väljendab Cmax, 10

mis moodustab kõige rohkem umbes 80% Prograf® tablettide Cmax väärtusest,

nagu näiteks kõige rohkem umbes 75%, kõige rohkem umbes 70%, kõige rohkem

umbes 65%, kõige rohkem umbes 60%, kõige rohkem umbes 55%, kõige rohkem

umbes 50%, kõige rohkem umbes 45% või kõige rohkem umbes 40%.

Käesolevas kontekstis on mõisted „kontrollitud vabanemine“ ja „modifitseeritud 15

vabanemine“ samatähenduslikud mõisted ning hõlmavad takroliimuse ükskõik

millist tüüpi vabanemist käesoleva leiutise alla kuuluvast kompositsioonist, mis on

sobilik pärast subjektile manustamist spetsiifilise terapeutilise või profülaktilise

vastuse saamiseks. Vastavas valdkonnas kogenud spetsialist teab, kuidas

kontrollitud vabanemine/modifitseeritud vabanemine erineb tavalistest tablettidest 20

või kapslitest vabanemisest. Mõisted „vabanemine kontrollitud viisil“ või

„vabanemine modifitseeritud viisil“ omavad samasugust tähendust, nagu on

ülalpool välja toodud.

Mõisted „kontrollitud vabanemine/modifitseeritud vabanemine“ hõlmavad aeglase

vabanemisega (mille tulemuseks on madalam Cmax ja hilisem tmax, kuid t½ on 25

muutumatu), pikendatud vabanemisega (mille tulemuseks on madalam Cmax ja

hilisem tmax, kuid nähtav t½ on pikem); hilinenud vabanemisega (mille tulemuseks

on muutumatu Cmax, kuid viivitusaeg ning vastavalt on ka tmax hilisem ning t½ on

muutumatu), samuti ka pulseeriva vabanemisega, järsu vabanemisega, stabiilse

vabanemisega, pikendatud vabanemisega, ajaliselt optimeeritud vabanemisega, 30

kiire vabanemisega (et saavutada toime paranenud algus) meetodeid. Mõistete

EE - EP1663216 B1 12

alla kuulub samuti näiteks kehas esinevate spetsiifiliste tingimuste, nt. erinevate

ensüümide või pH muutuste kasutamine, et kontrollida ravimaine vabanemist.

Et olla rohkem spetsiifiline: pärast käesolevale leiutisele vastavat farmatseutilise

kompositsiooni suukaudset manustamist imetajale, sealhulgas inimesele, mis

sisaldab 5 mg doosi takroliimust, vabastatakse takroliimus kontrollitud viisil ning 5

väljendab Cmax, mis on kõige rohkem ligikaudu 30 ng/ml, nagu näiteks kõige

rohkem ligikaudu 25 ng/ml või kõige rohkem ligikaudu 20 ng/ml.

Siiski ei pruugi tippkontsentratsiooni vähenemine viia terapeutilise efekti

vähenemiseni, senikaua kuni säilitatakse takroliimuse plasmakontsentratsioon

terapeutilise akna piirides. Vastavalt hõlmab käesolev leiutis farmatseutilist 10

kompositsiooni, kus W50 on vähemalt ligikaudu 2 tundi, nagu näiteks vähemalt

ligikaudu 3 tundi, vähemalt ligikaudu 4 tundi, vähemalt ligikaudu 5 tundi, vähemalt

ligikaudu 6 tundi, vähemalt ligikaudu 7 tundi, vähemalt ligikaudu 8 tundi, vähemalt

ligikaudu 9 tundi, ligikaudu 10 tundi või enam, ligikaudu 11 tundi või enam,

ligikaudu 12 tundi või enam, ligikaudu 13 tundi või ligikaudu 14 tundi või enam. 15

Lisaks omab käesoleva leiutise alla kuuluv kompositsioon Cdiff = [Cmax – Ct (t=12

tundi)], mis on samades tingimustes väiksem kui Prograf®’i oma. Kui Prograf®’i

Cdiff on seatud väärtusele 100, siis käesolevale leiutisele vastava kompositsiooni

Cdiff on tavaliselt 90 või vähem, nagu näiteks umbes 85 või vähem, umbes 75 või

vähem, umbes 70 või vähem, umbes 65 või vähem, umbes 60 või vähem, umbes 20

55 või vähem, umbes 50 või vähem, umbes 45 või vähem või umbes 40 või

vähem.

Konkreetsemalt: pärast käesoleva leiutise alla kuuluva farmatseutilise

kompositsiooni suukaudset manustamist imetajale, sealhulgas inimesele, mis

sisaldab 5 mg takroliimust, vabastatakse takroliimus kontrollitud viisil ning 25

väljendab Cdiff väärtusega ligikaudu 20 ng/ml või vähem, nagu näiteks ligikaudu 15

ng/ml või vähem, ligikaudu 13 ng/ml või vähem või ligikaudu 10 ng/ml või vähem.

Käesoleva leiutise alla kuuluv farmatseutiline kompositsioon vabastab takroliimust

kontrollitud viisil, et pikendada takroliimuse terapeutilist toimet. Ühe aspekti

kohaselt võib vabanemine olla sõltuv pH-st, st. vabanemine toimub peamiselt 30

EE - EP1663216 B1 13

pärast maost läbiminekut. Antud pH-sõltuv vabanemine tagatakse peamiselt

siinkohal kirjeldatud enteerilise kattematerjali teel. Vabanemine võib samuti olla

pH-st mittesõltuv, näiteks andes kompositsiooni, millel on kontrollitud

vabanemisega kate, nt. tselluloosil põhinev kate, nagu näiteks etüültselluloos, või

andes kompositsiooni maatrikskompositsiooni vormis, nagu näiteks hüdrofiilne 5

tselluloosi polümeermaatriksi tüüp, mis põhineb nt. HPMC-l. Loomulikult võib

samuti kasutada kombinatsiooni.

Üldiselt on biosaadavuse muutused ja/või teiste biosaadavusega seotud

parameetrite muutused tavaliselt määratud in vivo uuringutes, kus sobivatel

loommudelitel testistakse kõnealuseid kompositsioone koos nt. Prograf®’i või 10

teiste sarnaste kommertsiaalselt saadaolevate takroliimust sisaldavate toodetega.

Teatud formulatsioonide biosaadavuse tõestuse saamiseks kasutatavad

koeramudelid on farmatseutikatööstuses tavaline meetod.

Takroliimust hõlmavad uuringud on mitterandomiseeritud ristkatsed, mille puhul

iga koer on iseenda kontroll. Tavaliselt kasutatakse nelja koera ja nelja ravimit. 15

Kuna ei kasutata intravenoosseid süste, on saadud biosaadavused suhtelised.

Lisaks on üllatuslikult leitud, et samaaegne toidu manustamise vajadus, et

kindlustada takroliimuse piisav imendumine, on tunduvalt vähenenud või puudub

isegi täielikult.

Seetõttu annavad käesoleva leiutise alla kuuluvad farmatseutilised 20

kompositsioonid takroliimuse tunduvalt kõrgema biosaadavuse, mis võib

vähendada igapäevaste manustamise ühikute arvu ning vähendada või kaotada

vajaduse manustada ravimitega üheaegselt toitu, mis annab farmatseutilise

kompositsiooni saajale suurema vabaduse, ning sellest lähtuvalt võib patsientide

vastuvõtlikkus ja/või soostumus ravile märkimisväärselt paraneda. Lisaks 25

vähendavad kompositsioonid tunduvalt kõrvaltoimete esinemist, eriti

tippkontsentratsiooniga seotud kõrvaltoimete esinemist (nagu näiteks nefro- ja

neurotoksilisus, kõhulahtisus, kõhukinnisus, kühuvalu, iiveldus jne.) ning annavad

takroliimuse pikendatud vabanemise, mis viib parema ravitulemuseni.

EE - EP1663216 B1 14

Nagu ülalpool mainitud, on üks takroliimuse kompositsioonide moodustamist

puudutav peamisi väljakutseid vältida ebasoodsat toiduga seotud efekti. Üldiselt

imendub takroliimus palju paremini, kui seda manustatakse suukaudselt ilma

toiduta. Seetõttu täheldatakse pärast manustamist koos toiduga või ilma toiduta

suurt biosaadavuse varieerumist. Antud sõltuvus raskendab konkreetsete 5

juhtnööride, mis puudutavad manustatava doosi suurust, andmist ning lisaks see

nõuab patsiendile info andmist manustamise režiimi kohta. Käesoleva leiutise

eesmärgiks on anda kompositsioone, mille puhul on ebasoodne toiduga seotud

efekt vähenenud. Seetõttu annab käesolev leiutis kompositsiooni, mis ei väljenda

pärast kompositsiooni manustamsit vastavale imetajale märkimisväärset 10

ebasoodsat toiduga seotud efekti, mille tõestuseks on (AUCtoit/AUCpaast) väärtus,

mis on vähemalt ligukaudu 0,85, madalama usalduspiiri 90% juures vähemalt

0,75.

Konkreetsemalt: käesoleva leiutise alla kuuluva farmatseutilise kompositsiooni

(AUCtoit/AUCpaast) väärtus on ligikaudu 0,9 või enam, nagu näiteks ligikaudu 0,95 15

või enam, ligikaudu 0,97 või enam või ligikaudu 1 või enam, nagu näiteks kuni

umbes 1,1 või kuni umbes 1,2.

Käesoleva leiutise alla kuuluva kompositsiooni veel üheks eeliseks on see, et

võrreldes traditsioonilise suukaudse raviga on võimalik saavutada efektiivne

terapeutiline vastus vähendatud doosi suuruse juures. Vastavalt sellele vabastab 20

vastavale imetajale suukaudsel manustamisel käesolevale leiutisele vastav

farmatseutiline kompositsioon takroliimust või selle analoogi kontrollitud viisil ning

kompositsioon on põhiolemuselt bioekvivalentne Prograf®’i või sarnase

kommertsiaalselt saadaoleva takroliimust sisaldava tootega, kui seda

manustatakse doosis, mis moodustab Program® või sarnase kommertsiaalselt 25

saadaoleva takroliimust sisaldava toote vormis manustatud takroliimuse doosist

kõige rohkem ligikaudu 85% (massifraktsioonist), nagu näiteks kõige rohkem

ligikaudu 80% (massifraktsioonist), kõige rohkem ligikaudu 75%

(massifraktsioonist), kõige rohkem ligikaudu 70% (massifraktsioonist), kõige

rohkem ligikaudu 70% (massifraktsioonist), kõige rohkem ligikaudu 65% 30

(massifraktsioonist), kõige rohkem ligikaudu 60% (massifraktsioonist), kõige

EE - EP1663216 B1 15

rohkem ligikaudu 55% (massifraktsioonist) või kõige rohkem ligikaudu 50%

(massifraktsioonist).

Bioekvivalentsuse uuringutes tihti kasutatavad parameetrid on tmax, Cmax, AUC0-

infinity, AUC0-t. Teised olulised parameetrid võivad olla W50, W75 ja/või MRT.

Vastavalt sellele võib kasutada vähemalt ühte nendest parameetritest, et kindlaks 5

määrata bioekvivalentsuse olemasolu. Lisaks on käesolevas kontekstis kaks

kompositsiooni bioekvivalentsed, kui kasutatava parameetri väärtus on vahemikus

80-125% Prograft®’i omast või testis kasutatud sarnase kommertsiaalselt

saadaoleva takroliimust sisaldava toote omast.

Käesolevas kontekstis märgib „tmax“ aega, mis kulub pärast manustamist 10

maksimaalse plasmakontsentratsiooni (Cmax) saavutamiseni; AUC0-infinity märgib ala

plasmakontsentratsiooni-aja kõvera all olevat ala aja väärtusest 0 kuni

lõpmatuseni; AUC0-t märgib plasmakontsentratsiooni-aja kõvera all olevat ala aja

väärtusest 0 kuni väärtuseni t; W50 märgib aega, millal plasmakontsentratsioon on

Cmax’i väärtusest 50% või enam; W75 märgib aega, millal plasmakontsentratsioon 15

on Cmax’i väärtusest 75% või enam; ning MRT märgib takroliimuse (ja/või selle

analoogi) keskmist eliminatsiooniaega.

Kaks teist peamist takroliimusega ravi või profülaktikaga seotud puudust on

võrdlemisi kõrge kõrvaltoimete esinemise sagedus ning võrdlemisi kõrge

interindividuaalne variatsioon. Kujutatakse ette, et käesolevale leiutisele vastav 20

kompositsioon viib kõrvaltoimete esinemissageduse vähenemiseni. Vähenemine

võib kujutada endast kõrvaltoimete vähenenud sagedust või tõsiduse vähenemist.

Kõnealuste kõrvaltoimete hulka kuuluvad näiteks nefro- ja neurotoksilisus,

kõhulahtisus, kõhukinnisus, kõhuvalu, iiveldus jne. Käesoleva leiutise üks aspekt

puudutab teatud vormis esinevat farmatseutilist kompositsiooni, mis sisaldab 25

takroliimust või selle analoogi koos ühe või enama farmatseutiliselt sobiva

abiainega, mille puhul antud kompositsiooni suukaudsel manustamisel vastavale

imetajale vabaneb takroliimus või selle analoog kontrollitud viisil ning vähendab

kõrvaltoimeid võrreldes Prograf®’i puhul esinevatega, kui neid manustada

samades tingimustes ja doosis, mis toob kaasa võrdse terapeutilise efekti. 30

EE - EP1663216 B1 16

Biosaadavuse, kõveraaluse ala (the Area Under the Curve) suurendamine

vähendab intra- ja intervariaabelsust, mis on seotud ravimaine absorptsiooniga.

See on eriti tõene, kui madal ja halvenenud biosaadavus on halva vees

lahustuvuse tagajärg. Peetakse võimalikuks, et käesolevale leiutisele vastavad

kompositsioonid annavad variatsiooni koefitsiendi (Coefficient of Variation) 5

kõveraaluse ala andmete suhtes, mis on märkimisväärselt väiksemad kui

Prograf®’i ja teiste sarnaste toodete puhul.

Nagu eelnevalt mainitud, on käesoleva leiutise üks põhilisteks omadusteks see, et

käesoleva leiutise alla kuuluva kompositsiooni suukaudsel manustamisel on

võimalik saada biosaadavuse paranemine. Tavaliselt on ravimühendi suukaudsele 10

manustamisele järgnev madal biosaadavus ravimühendi kompositsiooni

kontrollitud või modifitseeritud vabanemise kujundatud barjäär, kuna pikema

ajaperioodi jooksul on peaaegu võimatu saavutada efektiivseid ravimi tasemeid.

Siiski on tänu praegusele tehnoloogiale võimalik saada märkimisväärselt

paranenud biosaadavust ning seetõttu on võimalik disainida kontollitud, 15

modifitseeritud või hilinenud vabanemisega kompositsioone.

Takroliimus metaboliseeritakse laialdaselt CYP3A4 isoensüümi poolt sooleseinas

ja maksas. Vastavalt sellele võib sobivaks kontrollitud vabanemisega

kompositsiooniks olla kompositsioon, mis on disainitud vabastama takroliimust

hilinenud viisil, et vältida või vähendada CYP3A4 metabolismi 20

gastrointestinaaltraktis.

Hilinenud vabanemine tagatakse peamiselt mingit tüüpi enteerilise katte abil.

Samal ajal kui poolläbilaskev kate tagab mingisuguse hilinenud vabanemise, ei

taga see piisavalt „hilinenud“ vabanemist. Lisaks see nõuab teatud ajavahemikku,

et vabastada sisu. Käesoleva leiutise jaoks otsitud kate on pH-st sõltuv kate. 25

Antud tüüpi kate on väga resistentne ravimi vabastamisele, kuni saavutatakse

teatud pH väärtus. pH väärtuste väga üksikute kümnendike piires muudab kile

omadusi ning muutub läbilaskvaks. pH-le tundlike polümeeride, mis on mao pH

juures suhteliselt lahustumatud ja mitteläbilaskvad, kuid mis on rohkem lahustuvad

ja läbilaskvad peensoole ja jämesoole pH juures, näidete hulka kuuluvad, kuid 30

nimekiri ei piirdu antud näidetega, järgmised ühendid: polüakrüülamiidid, ftalaadi

derivaadid, nagu näiteks süsivesinike happelised ftalaadid, amüloosatsetaatftalaat,

EE - EP1663216 B1 17

tselluloosatsetaatftalaat, teised tselluloosesterftalaadid, tselluloosesterftalaadid,

hüdroksüpropüültselluloosftalaat, hüdroksüpropüületüültselluloosftalaat, hüdroksü-

propüülmetüültselluloosftalaat, metüültselluloosftalaat, polüvinüülatsetaatftalaat,

polüvinüülatsetaatvesinikftalaat, naatriumtselluloosatsetaatftalaat, tärklise

happeline ftalaat, stüreenmaleiinhappe bibutüülftalaadi kopolümeer, stüreen-5

maleiinhappe polüvinüülatsetaatftalaadi kopolümeer, stüreen- ja maleiinhappe

kopolümeerid, polüakrüülhappe derivaadid, nagu näiteks akrüülhape ja akrüülestri

kopolümeerid, polümetakrüülhape ja selle estrit, polüakrüülmetakrüülhappe

kopolümeerid, šellak ning vinüülatsetaadi ja krotoonhappe kopolümeerid.

Konkreetset huvi pakkuvate pH-tundlike polümeeride hulka kuuluvad šellak, 10

ftalaadi derivaadid, eriti tselluloosatsetaatftalaat, polüvinüülatsetaatftalaat ning

hüdroksüpropüülmetüültselluloosftalaat, polüakrüülhappe derivaadid, eriti

polümetüülmetakrülaat segatuna akrüülhappe ja akrüülestri kopolümeeridega,

ning vinüülatsetaadi ja krotoonhappe kopolümeerid.

Hilinenud vabanemisega katet omavatest kompositsioonidest aktiivse aine 15

vabanemine võib samuti olla ensümaatiline reaktsioon, kui kattematerjalidena

kasutatakse näiteks Zein või mono-/diglütseriidi segusid.

Vastavale imetajale, sh inimesele suukaudsel manustamisel vabastab käesolevale

leiutisele vastav kontrollitud vabanemisega farmatseutiline kompositsioon

takroliimust sellisel viisil, et saavutatakse plasmakontsentratsioon väärtusega 20

vähemalt ligikaudu 5 ng/ml, nagu näiteks vähemalt ligikaudu 7,5 ng/ml või

vähemalt ligikaudu 10 ng/ml ajavahemikuks vähemalt ligikaudu 24 tundi.

Käesoleva leiutise teatud aspekti kohaselt on tipp-plasmakontsentratsiooni ja 24

tundi pärast manustamist mõõdetud plasmakontsentratsiooni vahe kõige rohkem

umbes 20 ng/ml, nagu näiteks kõige rohkem umbes 10 ng/ml, kõige rohkem 25

umbes 7,5 ng/ml või kõige rohkem umbes 5 ng/ml.

Käesoleva leiutise alla kuuluv kompositsioon on disainitud omama takroliimuse

moditiseeritud vabanemist ning võib teatud vormis, sisaldades takroliimust koos

ühe või enama farmatseutiliselt sobiva abiainega, suukaudsel manustamisel

vastavale imetajale omada takroliimuse ja/või selle analoogi hilinenud vabanemist, 30

nii et kõige rohkem 10% (massifraktsioonist), nagu näiteks kõige rohkem ligikaudu

EE - EP1663216 B1 18

7,5% (massifraktsioonist) või kõige rohkem ligikaudu 5% (massifraktsioonist)

takroliimuse täiskogusest või selle analoogist vabastatakse esimese kahe tunni

jooksul, nagu näiteks esimese nelja tunni jooksul pärast manustamist.

Järgmised tingimused võivad olla täidetud, pidades silmas in vitro lahustuvustesti,

mis viiakse läbi happelistes tingimustes: 5

i) kõige enam umbes 30% (massifraktsioonist), nagu näiteks kõige enam umbes

25% (massifraktsioonist), kõige enam umbes 20% (massifraktsioonist), kõige

enam umbes 15% (massifraktsioonist) või kõige enam umbes 10%

(massifraktsioonist) takroliimusest vabastatakse 2 tunni jooksul in vitro

lahustuvustestis, milles kasutatakse lahustumiskeskkonda, mille pH on kõige 10

enam umbes 5, nagu näiteks kõige enam umbes 4,5, kõige enam umbes 4, kõige

enam umbes 3,5, kõige enam umbes 3, kõige enam umbes 2 või kõige enam

umbes 1,5;

ii) kõige enam umbes 10% (massifraktsioonist), nagu näiteks kõige enam umbes

7,5% (massifraktsioonist), kõige enam umbes 5% (massifraktsioonist) või kõige 15

enam umbes 2,5% (massifraktsioonist) takroliimust vabastatakse 2 tunni jooksul in

vitro lahustuvustestis, milles kasutatakse lahustumiskeskkonda, mille pH on kõige

enam umbes 5, nagu näiteks kõige enam umbes 4,5, kõige enam umbes 4, kõige

enam umbes 3,5, kõige enam umbes 3, kõige enam umbes 2 või kõige enam

umbes 1,5; 20

iii) kõige enam umbes 60% (massifraktsioonist), nagu näiteks kõige enam umbes

50% (massifraktsioonist), kõige enam umbes 40% (massifraktsioonist) või kõige

enam umbes 30% (massifraktsioonist) takroliimust vabastatakse 15 tunni jooksul,

nagu näiteks umbes 12 tunni jooksul, testimise korral in vitro lahustuvustestis,

milles kasutatakse lahustumiskeskkonda, mille pH on kõige enam umbes 4,5, 25

nagu näiteks kõige enam umbes 4,0, kõige enam umbes 3,5, kõige enam umbes

3, kõige enam umbes 2 või kõige enam umbes 1,5;

iv) kõige enam umbes 40% (massifraktsioonist), nagu näiteks kõige enam umbes

30% (massifraktsioonist), kõige enam umbes 25% (massifraktsioonist) või kõige

enam umbes 20% (massifraktsioonist) takroliimust vabastatakse 6 tunni jooksul in 30

vitro lahustuvustestis, milles kasutatakse lahustumiskeskkonda, mille pH on kõige

EE - EP1663216 B1 19

enam umbes 4,5, nagu näiteks kõige enam umbes 4,0, kõige enam umbes 3,5,

kõige enam umbes 3, kõige enam umbes 2 või kõige enam umbes 1,5 ja/või

v) kõige enam umbes 30% (massifraktsioonist), nagu näiteks kõige enam umbes

25% (massifraktsioonist), kõige enam umbes 20% (massifraktsioonist) või kõige

enam umbes 15% (massifraktsioonist) takroliimust vabastatakse 4 tunni jooksul in 5

vitro lahustuvustestis, milles kasutatakse lahustumiskeskkonda, mille pH on kõige

enam umbes 4,5, nagu näiteks kõige enam umbes 4,0, kõige enam umbes 3,5,

kõige enam umbes 3, kõige enam umbes 2 või kõige enam umbes 1,5

Peale takroliimuse võib käesoleva leiutise alla kuuluv kompositsioon samuti

sisaldada teisi terapeutiliselt, profülaktiliselt ja/või diagnostiliselt aktiivseid aineid. 10

Märkimisväärselt huvi pakuvad vähemalt ühte järgmist aktiivset ainet sisaldavad

takroliimuse kombinatsioonid: ained, mis on näidustatud kasutamiseks seoses

organite transplantatsiooniga, nagu näiteks steroidid, kaltsineuriini inhibiitorid ja/või

antiproliferatiivsed ained. Konkreetsete näidete hulka kuuluvad prednisoon,

prednisoloon, metüülprednisoon, tsüklosporiin, mükofenolaat, asatiopriin, 15

siroliimus, everoliimus, mükifenolaatnaatrium ning FTY720 (Novartis).

Farmatseutilisi kombinatsioone võib valmistada ükskõik millisel tavapärasel

meetodil, nagu näiteks granuleerimise, segamise, pihustuskuivatamise jne. teel.

Eriti kasulik meetod on dokumendis WO 03/004001 kirjeldatud meetod. Siinkohal

on kirjeldatud konkreetse materjali valmistamise protsess, mis hõlmab kontrollitud 20

aglomeratsiooni meetodit, st. meetodit, mis võimaldab osakese suuruse

kontrollitud kasvu. Meetod hõlmab näiteks takroliimusest ja eelnevalt sulatatud

kandjast koosneva esimese kompositsiooni pihustamist teisele tahkele

kandjakeskkonnale. Tavaliselt on sulava kandja sulamispunktiks vähemalt 5˚C,

kuid madalam kui takroliimuse sulamispunkt. Kandja sulamispunkt võib olla 25

vahemikus 10˚C kuni 150˚C, nagu näiteks vahemikus 30˚C kuni 100˚C või

vahemikus 40˚C kuni 50˚C, mis on kõige eelistatum variant.

Tavalise antud alal praktiseerija kompetentsi kuulub sobiva kandja valimine, mis

oleks farmatseutliselt sobilik, võimeline lahustuma või vähemalt osaliselt

lahustuma takroliimuses ning omama soovitud vahemikus sulamistemperatuuri, 30

kasutades üldteadmisi ning rutiinset eksperimenteerimist. Kandjate sobivad

EE - EP1663216 B1 20

kandidaadid on kirjeldatud dokumendis WO 03/004001, mis on siin välja toodud

viitena.

Käesolevas kontekstis on sobivateks kandjateks näiteks need, mis on mainitud kui

õlid või õlisarnased materjalid (nagu siin on hiljem arutletud), samuti need, mis on

avalikustatud dokumendis WO 03/004001. 5

Dokumendis WO 03/004001 kirjeldatud kontrollitud aglomeratsiooni meetodi

kasutamise eeliseks on see, et selle puhul on võimalik kasutada võrdlemisi suurt

kogust konkreetse materjali sulamit, ilma et selle tulemuseks oleks osakese

suuruse ebasoovitav kasv. Vastavalt sellele omab käesoleva leiutise alla kuuluva

farmatseutilise kompositsiooni konkreetne materjal geomeetrilise kaalu keskmist 10

diameetrit dqw väärtusega ≥10 µm, nagu näiteks ≥20 µm, alates ligikaudu 20 kuni

ligikaudu 2000, alates ligikaudu 30 kuni ligikaudu 2000, alates ligikaudu 50 kuni

ligikaudu 2000, alates ligikaudu 60 kuni ligikaudu 2000, alates ligikaudu 75 kuni

ligikaudu 2000, nagu näiteks alates ligikaudu 100 kuni ligikaudu 1500 µm, alates

ligikaudu 100 kuni ligikaudu 1000 µm või alates ligikaudu 100 kuni ligikaudu 700 15

µm või kõige rohkem 400 µm või kõige rohkem 300 µm, nagu näiteks alates

ligikaudu 50 kuni ligikaudu 400 µm, nagu näiteks alates ligikaudu 50 kuni ligikaudu

350 µm, alates ligikaudu 50 kuni ligikaudu 300 µm, alates ligikaudu 50 kuni

ligikaudu 250 µm või alates ligikaudu 100 kuni ligikaudu 300 µm, kui valmistamisel

kasutatakse kontrollitud aglomeratsiooni meetodit. 20

Ülalmainitud meetodi kohaselt saadud konkreetsel materjalil on sobivad

omadused, pidades silmas voolavust ja/või kokkusurutavust ning on seetõttu

sobilik edasiseks töötlemiseks farmatseutilisteks annusvormideks.

Takroliimuse tahke dispersioon ja/või tahke lahus

Tahke dispersioon või käesoleva leiutise eelistatud teostuse puhul kasutatav tahke 25

dispersioon sisaldavad takroliimust, mis on pihustatud või lahustatud hüdrofiilses

või veega segunevas keskkonnas, mille sulamispunkt (külmumispunkt või

voolavuspunkt) on vähemalt 20˚C kontsentratsiooni juures vahemikus umbes

0,01% (massifraktsioonist) ja umbes 15% (massifraktsioonist), ning mille

EE - EP1663216 B1 21

dispersioon moodustab tahke dispersiooni või tahke lahuse muutuva temperatuuri

juures (toatemperatuuril).

Aktiivse koostisosa kontsentratsioon hüdrofiilses või veega segunevas

keskkonnas on kõige rohkem 15% (massifraktsioonist), eelistatult kõige rohkem

10% (massifraktsioonist), eelistatult kõige rohkem 8% (massifraktsioonist), veelgi 5

eelistatumalt kõige rohkem 6% (massifraktsioonist), veelgi eelistatumalt kõige

rohkem 5% (massifraktsioonist), kõige rohkem 4% (massifraktsioonist), eriti kõige

rohkem 3% (massifraktsioonist), konkreetsemalt kõige rohkem 2%

(massifraktsioonist); ja/või on vähemalt ligikaudu 0,05% (massifraktsioonist),

eelistatult vähemalt ligikaudu 0,1% (massifraktsioonist), veelgi eelistatumalt 10

vähemalt ligikaudu 0,5% (massifraktsioonist), eriti vähemalt ligikaudu 0,7%

(massifraktsioonist), konkreetselt vähemalt ligikaudu 1% (massifraktsioonist).

Füüsikaliselt võivad aktiivne koostisosa ja keskkond moodustada kas tahke

dispersiooni, st. aktiivne koostisosa on pihustatud keskkonda teatud vormis, või

võivad moodustada tahke lahuse, st. aktiivne koostisosa on lahustatud 15

keskkkonnas molekulaartasemel. Aktiivne koostisosa ja keskkond võivad samuti

moodustada tahke dispersiooni, milles on osa aktiivsest koostisosast lahustunud

molekulaartasemel. Dispersiooni ja/või lahuse füüsikalist seisundit võib kindlaks

määrata, kasutades valikuliselt erinevaid meetodeid, nagu näiteks HSM (Hot

Stage Microscopy) mikroskoopiat, DSC (Differential Scanning Calorimetry) 20

kalorimeetriat, skaneerivat elektronmikroskoopiat (SEM) kombinatsioonis EDX

(Energy Dispersive X-ray) analüüsiga ning pulbri röntgendifraktsioonianalüüsiga.

Eelistatud teostuse puhul on aktiivne koostisosa täielikult keskkonans lahustunud,

et moodustada muutuva temperatuuri juures tahke lahuse.

Käesoleva leiutise kohaselt kasutatavate kasulike hüdrofiilsete või veega 25

segunevate keskkondade näited valitakse järgmise rühma hulgast:

polüetüleenglükoolid, poloksameerid ning nende segud.

Käesoleva leiutise eelistatud teostuse puhul on keskkond polüetüleenglükool

(PEG), eriti PEG, mille keskmine molekulaarmass on vähemalt 1500, eelistatult

vähemalt 3000, veelgi eelistatumalt vähemalt 4000, eriti vähemalt 6000, segatuna 30

poloksameeriga proportsioonis (kaal/kaal põhjal) vahemikus 1:3 ja 10:1, eelistatult

EE - EP1663216 B1 22

vahemikus 1:1 ja 5:1, veelgi eelistatumalt vahemikus 3:2 ja 4:1, eriti vahemikus 2:1

ja 3:1, konkreetselt umbes 7:3. Kasuliku segu konkreetseks näiteks on PEG6000

ja poloksameer 188 segu suhtega 7:3.

Polüetüleenglükoolide (PEG) sulamispunkt (külmumispunkt või voolavuspunkt)

suureneb, kui keskmine molekulaarmass suureneb. Näiteks PEG 400 on 5

vahemikus 4-8˚C, PEG 600 on vahemikus 20-25˚C, PEG1500 on vahemikus 44-

48˚C, PEG2000 on ligikaudu 52˚C, PEG4000 on ligikaudu 59˚C, PEG6000 on

ligikaudu 65˚C ning PEG8000 on ligikaudu 61˚C.

Kasulikud poloksameerid (samuti märgitud polüoksüpropüleen-polüoksüetüleen

plokk-kopolümeerid) on näiteks poloksameer 188, poloksameer 237, poloksameer 10

338 või poloksameer 407 või teised etüleenoksiidi ja propüleenoksiidi plokk-

kopolümeerid, nagu näiteks Pluronic® ja/või Tetronic® seeriad. Sobivate

Pluronic® seeriasse kuuluvate plokk-kopolümeeride hulka kuuluvad polümeerid,

mille molekulaarmass on umbes 3000 ja enam, nagu näiteks alates ligikaudu 4000

kuni ligikaudu 20000 ja/või viskoossusega (Brookfield) alates ligikaudu 200 kuni 15

ligikaudu 4000 cps, nagu näiteks alates ligikaudu 250 kuni ligikaudu 3000 cps.

Sobivate näidete hulka kuuluvad Pluronic® F38, P65, P68LF, P75, F77, P84, P85,

F87, F88, F98, P103, P104, P105, F108, P123, F123, F127, 10R8, 17R8, 25R5,

25R8 jne. Sobivate Tetronic® seeriasse kuuluvate plokk-kopolümeeride hulka

kuuluvad polümeerid, mille molekulaarmass on umbes 8000 või enam, nagu 20

näiteks alates ligikaudu 9000 kuni ligikaudu 35000 ja/või viskoossusega

(Brookfield) alates ligikaudu 500 kuni ligikaudu 45000 cps, nagu näiteks alates

ligikaudu 600 kuni ligikaudu 40000. Ülalpool antud viskoossused määratakse 60˚C

juures ainete puhul, mis on toatemperatuuril pastad, ning 77˚C juures ainete

puhul, mis on toatemperatuuril tahked. 25

Käesoleva leiutise eelistatud teostuse puhul on poloksameeriks poloksameer 188,

mille keskmine molekulaarmass on ligikaudu 8400 ning sulamispunkt on ligikaudu

50-54˚C.

EE - EP1663216 B1 23

Farmatseutiliselt sobivad abiained

Käesolevale leiutisele vastavates kompositsioonides või tahketes annusvormides

kasutatavate sobilike abiainete näidete hulka kuuluvad täidisained, diluendid,

disintegrandid, sidujad, lubrikandid ja teised sarnased ained ning nende segud.

Kuna käesolevale leiutisele vastavaid kompositsioone või tahkeid annusvorme 5

võib kasutada erinevateks eesmärkideks, arvestatakse abiainete valikul tavaliselt

antud erinevaid kasutusvõimalusi. Teised kasutamiseks sobilikud farmatseutiliselt

sobivad abiained on näiteks hapestavad ained, leelistavad ained, säilitusained,

antioksüdandid, puhverdavad ained, šelatained, värvained, komplekseerivad

ühendid, emulgeerivad ja/või lahustavad ained, maitseained ja lõhnaained, 10

humektandid, magusained, niisutavad ained ja teised sarnased ühendid.

Sobivate täidisainete, diluentide ja/või sidujate hulka kuuluvad laktoos (nt.

pihustuskuivatatud laktoos, α-laktoos, β-laktoos, Tabletose®, erinevad

Pharmatose® astmed, Microtose® või Fast-Floc®), mikrokristalliline tselluloos

(erinevad Avicel® astmed, Elcema®, Ming Tai® või Solka-Floc®), 15

hüdroksüpropüültselluloos, L-hüdroksüpropüültselluloos (madala asendusega),

hüdroksüpropüülmetüültselluloos (HPMC) (nt. Methocel E, F ja K, Metolose SH

firmalt Shin-Etsu, Ltd., nagu näiteks Methocel E ja Metolose 60 SH 4000 cps

ühikut, Methocel F ja Metolose 65 SH, 4000 4000 cps ühikut, Methocel K 15000 ja

100000 cps ühikut, ning Metolose 90 SH 4000, 15000, 39000 ja 100000 ühikut), 20

metüültselluloosi polümeerid (nagu näiteks Methocel A, Methocel A4C, Methocel

A15C, Methocel A4M), hüdroksüetüültselluloos, naatriumkarboksü-

metüültselluloos, karboksümetüleen, karboksümetüülhüdroksüetüültselluloos ja

teised tselluloosi derivaadid, sukroos, agaroos, sorbitool, mannitool, dekstriinid,

maltodekstriinid, tärklised või modifitseeritud tärklised (sealhulgas kartulitärklis, 25

maisitärklis ja riisitärklis), kaltsiumfosfaat (nt. baasiline kaltsiumfosfaat,

kaltsiumvesinikfosfaat, dikaltsiumfosfaathüdraat), kaltsiumsulfaat,

kaltsiumkarbonaat, naatriumalginaat, kollageen jne.

Diluentide konkreetsed näited on nt. kaltsiumkarbonaat, dibaasiline

kaltsiumfosfaat, tribaasiline kaltsiumfosfaat, kaltsiumsulfaat, mikrokristalliline 30

tselluloos, pulbristatud tselluloos, dekstraanid, dekstriin, dekstroos, fruktoos,

EE - EP1663216 B1 24

kaoliin, lakroos, mannitool, sorbitool, tärklis, eelželatiniseeritud tärklis, sukroos,

suhkur jne.

Disintegrantide konkreetsete näidete hulka kuuluvad nt. alginiinhape või

alginaadid, mikrokristalliline tselluloos, hüdroksüpropüültselluloos ja teised

tselluloosi derivaadid, kroskarmelloosnaatrium, krospovidoon, polakriliinkaalium, 5

naatriumtärklisglükolaat, tärklis, eelželatiniseeritud tärklis, karboksümetüültärklis

(nt. Primogel® ja Explotab®) jne.

Sidujate konkreetsed näited on nt. akaatsia, alginiinhape, agar-agar,

kaltsiumkarrageen, naatriumkarboksümetüültselluloos, mikrokristalliline tselluloos,

dekstriin, etüültselluloos, želatiin, vedel glükoos, guaarkummi, 10

hüdroksüpropüülmetüültselluloos, metüültselluloos, pektiin, PEG, povidoon,

eelželatiniseeritud tärklis jne.

Kompositsioonile võib samuti lisada glidante ja lubrikante. Näidete hulka kuuluvad

steaarhape, magneesiumstearaat, kaltsiumstearaat või teine metalliline stearaat,

talk, vahad ja glütseriidid, kerge mineraalõli, PEG, glütserüülbehenaat, kolloidne 15

ränidioksiid, hüdrogeenitud taimeõlid, maisitärklis, naatriumstearüülfumaraat,

polüetüleenglükoolid, alküülsulfaadid, naatriumbensoaat, naatriumatsetaat jne.

Teised abiained, mida võib lisada käesoleva leiutise alla kuuluvasse

kompositsiooni või tahkesse annusvormi, on nt. maitseained, värvained, maitset

maskeerivad ained, pH-d kohandavad ained, puhverdavad ained, säilitusained, 20

stabiliseerivad ained, antioksüdandid, niisutavad ained, niiskust reguleerivad

ained, pindaktiivsed ained, suspendeerivad ained, absorptsiooni parandavad

ained, ained modifitseeritud vabanemise jaoks jne.

Teised käesolevale leiutisele vastavas kompositsioonis või tahkes annusvormis

olevad lisaained võivad olla antioksüdandid, nagu näiteks askorbiinhape, 25

askorbüülpalmitaat, butüleeritud hüdroksüanisool, butüleeritud hüdroksütolueen,

hüpofosforhape, monotioglütserool, kaaliummetabisulfit, propüülgallaat,

naatriumformaldehüüdsulfoksülaat, naatriummetabisulfit, naatriumtiosulfaat,

vääveldioksiid, tokoferool, tokoferoolatsetaat, tokoferoolhemisuktsinaat, TPGS või

teised tokoferooli derivaadid jne. Kandja kompositsioon võib samuti sisaldada nt. 30

EE - EP1663216 B1 25

stabiliseerivaid aineid. Kandjakompositsioonis oleva antioksüdandi ja/või

stabiliseeriva aine kontsentratsioon on tavaliselt alates ligikaudu 0,1%

(massifraktsioonist) kuni ligikaudu 5% (massifraktsioonist).

Käesolevale leiutisele vastav kompositsioon või tahke annusvorm võib samuti

sisaldada ühte või enamat surfaktanti või aineid, millel on pindaktiivsed omadused. 5

Peetakse võimalikuks, et antud ained on seotud kergelt lahustuva aktiivse

koostisosa niisutamisega ning seetõttu aitavad kaasa aktiivse koostisosa

paranenud lahustuvusomadustele.

Käesolevale leiutisele vastavates kompositsioonides või tahketes annusvormides

kasutamiseks sobilikud abiained on surfaktandid, nagu näiteks amfifiilsed 10

surfaktandid, mis on avalikustatud dokumendi WO 00/50007 Lipocine, Inc. nime

all. Sobilike surfaktantide näideteks on järgmised ühendid:

i) polüetoksüleeritud rasvhapped, nagu näiteks polüetüleenglükooli mono- või

diestrid rasvhapetega või nende segud, nagu näiteks polüetüleenglükooli mono-

või diestrid lauriinhappega, oleiinhappega, steaarhappega, müristiinhappega, 15

ritsinoolhappega, ning polüetüleenglükool võib valida järgmiste ühendite hulgast:

PEG 4, PEG 5, PEG 6, PEG 7, PEG 8, PEG 9, PEG 10, PEG 12, PEG 15, PEG

20, PEG 25, PEG 30, PEG 32, PEG 40, PEG 45, PEG 50, PEG 55, PEG 100,

PEG 200, PEG 400, PEG 600, PEG 800, PEG 1000, PEG 2000, PEG 3000, PEG

4000, PEG 5000, PEG 6000, PEG 7000, PEG 8000, PEG 9000, PEG 1000, PEG 20

10000, PEG 15000, PEG 20000, PEG 35000,

ii) polüetüleenglükoolglütserooli estrid rasvhapetega, st. ülalpool mainitud estritega

sarnased estrid, kuid idividuaalsete rasvhapete glütserüülestrite vormis;

iii) glütserooli, propüleenglükooli, etüleenglükooli, PEG’i või sorbitooli estrid näiteks

taimeõlidega, nagu näiteks hüdrogeenitud kastoorõli, mandliõli, palmituumaõli, 25

kastoorõli, aprikoosituumaõli, oliiviõli, maapähkliõli, hüdrogeenitud palmituumaõli

ja teiste sarnastega,

iv) polüglütseeritud rasvhapped, nagu näiteks polüglütseroolstearaat,

polüglütseroololeaat, polüglütseroolritsinoleaat, polüglütseroollinoleaat,

v) propüleenglükooli estrid rasvhapetega, nagu näiteks 30

propüleenglükoolmonolauraat, propüleenglükoolritsinoleaat ning teised sarnased,

EE - EP1663216 B1 26

vi) mono-ja diglütseriidid, nagu näiteks glütserüülmonooleaat, glütserooldioleaat,

glütserüülmono- ja/või –dioleaat, glütserüülkaprülaat, glütserüülkapraat jne.;

vii) sterool ja sterooli derivaadid;

viii) polüetüleenglükoolsorbitaani estrid rasvhapetega (PEG-sorbitaani estrid

rasvhapetega), nagu näiteks ülalpool viidatud erineva molekulaarmassiga PEG’i 5

estrid ning erinevad Tween® seeriad;

ix) polüetüleenglükoolalküülestrid, nagu näiteks PEG oleüüleeter ja PEG

leurüüleeter;

x) suhkru estrid, nagu näiteks sukroosmonopalmitaat ja sukroosmonolauraat;

xi) polüetüleenglükoolalküülfenoolid, nagu näiteks Triton® X või N seeriad; 10

xii) polüoksüetüleen-polüoksüpropüleen plokk-kopolümeerid, nagu näiteks

Pluronic® seeriad, Synperonic® seeriad, Emkalyx®, Lutrol®, Supronic® jne.

Antud polümeeride geneerimine mõiste on „poloksameerid“ ning käesolevas

kontekstis on olulised näited järgmised: Poloxamer 105, 108, 122, 123, 124. 181,

182, 183, 184, 185, 188, 212, 215, 217, 231, 234, 235, 237, 238, 282, 284, 288, 15

331, 333, 334, 335, 338, 401, 402, 403 ja 407;

xiii) sorbitaani estrid rasvhapetega, nagu näiteks Span® seeriad või Ariacel®

seeriad, nagu näiteks sorbinaanmonolauraat, sorbitaanmonopalmitaat,

sorbitaanmonooleaat, sorbitaanmonostearaat jne.;

xiv) madalama alkoholi estrid rasvhapetega, nagu näiteks oleaat, 20

isopropüülmüristaat, isopropüülpalmitaat jne.;

xv) ioonsed surfaktandid, sealhulgas katioonsed, anioonsed ja zwitterioonsed

surfaktandid, nagu näiteks rasvhapete soolad, sapisoolad, fosfolipiidid,

fosforhappe estrid, karboksülaadid, sulfaadid ja sulfonaadid jne.

Kui käesoleva leiutise alla kuuluvas kompositsioonis või tahkes annusvormis 25

esineb surfaktant või surfaktantide segu, on surfaktandi/surfaktantide

kontsentratsioon tavaliselt vahemikus alates ligikaudu 0,1 – 80%

(massifraktsioonist), nagu näiteks alates ligikaudu 0,1 kuni ligikaudu 20%

(massifraktsioonist), alates ligikaudu 0,1 kuni ligikaudu 15% (massifraktsioonist),

alates ligikaudu 0,5 kuni ligikaudu 10% (massifraktsioonist) või alternatiivselt 30

alates ligikaudu 0,10 kuni ligikaudu 80% (massifraktsioonist), nagu näiteks alates

ligikaudu 10 kuni ligikaudu 70% (massifraktsioonist), alates ligukaudu 20 kuni

EE - EP1663216 B1 27

ligikaudu 60% (massifraktsioonist) või alates ligikaudu 30 kuni ligikaudu 50%

(massifraktsioonist).

Ühest või enamast farmatseutiliselt sobivast abiainest võib valida ühe ühendi, mis

valitakse järgmiste ühendite hulgast: ränihape või selle derivaat või sool,

sealhulgas silikaadid, ränidioksiid ja selle polümeerid; magneesiumaluminosilikaat 5

ja/või magneesiumalumunometasilikaat, bentoniit, kaoliin, magneesiumtrisilikaat,

montmorilloniit ja/või saponiit.

Antud materjalid on eriti kasulikud sorptsioonimaterjalidena õlide või õlisarnaste

materjalide jaoks ravimites, kosmeetikas ja/või toidukaupades. Konkreetse

teostuse puhul kasutatakse materjali ravimites õlide või õlisarnaste materjalide 10

sorptsiooniks. Materjalile, millel on võime funktsioneerida õlide või õlisarnaste

materjalide sorptsioonimaterjalina, viidatakse ka kui „õli sorptsioonimaterjalile“.

Lisaks kasutatakse käesolevas kontekstis mõistet „sorptsioon“, et märkida

„absorptsiooni“ ning samuti ka „adsorptsiooni“. Peaks olema selge, et millal iganes

kasutatakse ükskõik kumba mõistet, on selle eesmärgiks katta mõistega nii 15

absorptsiooni kui adsorptsiooni fenomen.

Nimelt võib farmatseutiliselt sobilik abiaine sisaldada ränihapet või selle derivaati

või soola, nagu näiteks silikoondioksiidi või selle polümeeri kui farmatseutiliselt

sobiliku abiainena. Sõltuvalt kasutatava silikoondioksiidi kvaliteedist võib seda

kasutada lubrikandina või võib see olla õli sorptsioonimaterjal. Viimast funktsiooni 20

täitvad omadused näivad olevat kõige tähtsamad.

Käesolevale leiutisele vastav kompositsioon või tahke annusvorm võib sisaldada

farmatseutiliselt sobilikku abiainet, mis on silikoondioksiidi toode, millel esinevad

Aeroperl® 300-le (saadaval: Degussa, Frankfurt, Saksamaa) vastavad omadused.

Käesolevale leiutisele vastavates kompositsioonides või annusvormides õli 25

sorptsiooni materjalide kasutamine on väga kasulik farmatseutiliste, kosmeetiliste,

toite- ja/või toidukompositsioonide valmistamisel, mille puhul kompositsioon

hõlmab õli või õlisarnast materjali. Üks eelistest on see, et on võimalik kaasata

võrdlemisi suurt kogust õli ja õlisarnast materjali ning endiselt omada tahket

materjali. Seetõttu on võimalik valmistada tahkeid kompositsioone võrdlemisi 30

EE - EP1663216 B1 28

kõrge doosi õli või õlisarnaste materjalide kasutamisega, kasutades käesolevale

leiutisele vastavat õli sorptsiooni materjali. Farmatseutilisel alal on võrdlemisi

suure koguse õli või õlisarnase materjali kasutamine tahkes kompositsioonis

eeliseks, eriti situatsioonides, kus aktiivne aine ei oma sobilikke omadust

arvestades vees lahustuvust (nt. halba vees lahustuvust), stabiilsust 5

vesikeskkonnas (st. vesikeskkonnas toimub lagunemine), suukaudne biosaadavus

(nt. madal biosaadavus) jne. või nendes situatsioonides, kus soovitakse

modifitseerida aktiivse aine vabanemist kompositsioonist, et saavutada aktiivse

aine kontrollitud, hilinenud, stabiilne ja/või pulseeriv kohaleviimine. Seetõttu

kasutatakse seda teatud teostuste puhul farmatseutiliste kompositsioonide 10

valmistamisel.

Tahkete kompositsioonide töötlemisel kasutatav õli sorptsiooni materjal tavaliselt

absorbeerib umbes 5% (massifraktsioonist) või enam, nagu näiteks umbes 10%

(massifraktsioonist) või enam, umbes 15% (massifraktsioonist) või enam, umbes

20% (massifraktsioonist) või enam, umbes 25% (massifraktsioonist) või enam, 15

umbes 30% (massifraktsioonist) või enam, umbes 35% (massifraktsioonist) või

enam, umbes 40% (massifraktsioonist) või enam, umbes 45% (massifraktsioonist)

või enam, umbes 50% (massifraktsioonist) või enam, umbes 55%

(massifraktsioonist) või enam, umbes 60% (massifraktsioonist) või enam, umbes

65% (massifraktsioonist) või enam, umbes 70% (massifraktsioonist) või enam, 20

umbes 75% (massifraktsioonist) või enam, umbes 80% (massifraktsioonist) või

enam, umbes 85% (massifraktsioonist) või enam, umbes 90% (massifraktsioonist)

või enam või umbes 95% (massifraktsioonist) või enam õli või õlist materjali ning

on endiselt tahke materjal.

Teine käesoleva leiutise aspekt puudutab õli või õlist materjali sisaldavate 25

kompositsioonide või tahkete annusvormidega.

Käesolevas kontekstis kasutatakse mõisteid „õli ja õlised materjalid“ väga laial

skaalal, mille hulka kuuluvad õlid, vahad, pooltahked materjalid ning materjalid,

mida tavaliselt kasutatakse lahustitena (nagu näiteks orgaanilised lahustid) või

kaaslahustid, mida kasutatakse farmaatsiatööstuses, ning mõiste hõlmab samuti 30

terapeutiliselt ja/või profülaktiliselt aktiivseid aineid, mis on muutuva temperatuuri

juures vedelas olekus; lisaks hõlmab antud mõiste emulsioone, nagu näiteks

EE - EP1663216 B1 29

mikroemulsioonid ja nanoemulsioonid ning suspensioonid. Õlid ja õlisarnased

materjalid, mida on võimalik absorbeerida, on tavaliselt muutuva või kõrgenenud

temperatuuri juures vedelas olekus (praktilistel põhjustel on maksimaalne

temperatuur umbes 250˚C). Nad võivad olla hüdrofiilsed, lipofiilsed, hüdrofoobsed

ja/või amfifiilsed materjalid. 5

Käesolevas kontekstis kasutamiseks sobilikud õlid ja õlisarnased materjalid on

ained või materjalid, mille sulamispunkt on vähemalt umbes 0˚C ning kõige

rohkem umbes 250˚C.

Käesoleva leiutise teatud teostuste puhul on õli või õlisarnase materjali

sulamispunkt umbes 5˚C või enam, nagu näiteks umbes 10˚C või enam, umbes 10

15˚C või enam, umbes 20˚C või enam või umbes 25˚C või enam.

Käesoleva leiutise teiste teostuste puhul on õli või õlisarnase materjali

sulamispunkt vähemalt umbes 25˚C, nagu näiteks vähemalt 30˚C, vähemalt 35˚C

või vähemalt 40˚C. Praktilistel põhjustel võib sulamispunkt olla tavaliselt liiga

kõrge, seetõttu on õli või õlisarnase materjali sulamispunkt kõige enam umbes 15

300˚C, nagu näiteks kõige enam umbes 250˚C, kõige enam umbes 200˚C, kõige

enam umbes 150˚C või kõige enam umbes 100˚C. Kui sulamispunkt on kõrgem,

võib võrdlemisi kõrge temperatuur aidata kaasa näiteks oksüdatsioonile või mõnda

teist tüüpi aktiivse aine lagunemisprotsessile nendel juhtudel, kus nt. terapeutiliselt

ja/või profülaktiliselt aktiivne aine on kaasatud. 20

Käesolevas kontekstis on sulamispunkt määratud DSC (Differential Scanning

Calorimetry) poolt. Sulamispunkt on määratud kui temperatuur, mille juures DCS

kõvera lineaarne tõus lõikub temperatuuriteljega.

Huvipakkuvad õlid või õlisarnased materjalid on tavalised ühendid, mida

kasutatakse ravimite tootmises nii-öelda sulami sidujatena või tahkete lahustitena 25

(tahkes annusvormis) või kaaslahustitena või toopiliseks kasutamises mõeldud

ravimite koostisosadena.

See võib olla hüdrofiilne, hüdrofoobne ja/või omada pindaktiivseid omadusi.

Üldiselt on hüdrofiilsed ja/või hüdrofoobsed õlid või õlisarnased materjalid

sobilikud farmatseutiliste kompositsioonide tootmises kasutamiseks, mis 30

EE - EP1663216 B1 30

sisaldavad terapeutiliselt ja/või profülaktiliselt aktiivset ainet, millel on võrdlemisi

madal vesilahustuvus ja/või kui aktiivse aine vabanemine farmatseutilisest

kompositsioonist on määratud olema kohene või mittemodifitseeritud.

Hüdrofoobseid õlisid või õlisarnaseid materjale kasutatakse teisest küljest

modifitseeritud vabanemisega farmatseutilise kompositsiooni tootmisel. Ülalpool 5

väljatoodud kaalutlused on lihtsustatud, et illustreerida üldiseid põhimõtteid, kuid

esineb palju juhtumeid, mille puhul on teised õlide või õlisarnaste materjalide

kombinatsioonid olulised ning seetõttu ei tohiks antud ülalpool väljatoodud näited

mingil viisil piirata käesolevat leiutist.

Tavaliselt valitakse sobilik hüdrofiilne õli või õlisarnane materjal järgmiseid 10

ühendeid sisaldava rühma hulgast: polüeeterglükoolid, nagu näiteks

polüetüleenglükoolid, polüpropüleenglükoolid, polüoksüetüleenid,

polüoksüpropüleenid; poloksameerid ja nende segud; või neid võib valida

järgmiseid ühendeid sisaldava rühma hulgast: ksülitool, sorbitool,

kaaliumnaatriumtartraat, sukroostribehenaat, glükoos, ramnoos, laktitool, 15

beheenhape, vesinikkinoonmonometüüleeter, naatriumatsetaat, etüülfumaraat,

müristhape, sidrunhape, Gelucire 50/13, teised Gelucire tüübid, nagu näiteks

Gelucire 44/14 jne, Gelucire 50/10, Gelucire 62/05, Sucro-ester 7, Sucro-ester 11,

Sucro-ester 15, maltoos, mannitool ja nende segud.

Sobilik hüdrofoobne õli või õlisarnane materjal valitakse järgmiseid ühendeid 20

sisaldava rühma hulgast: sirge ahelaga küllastunud süsivesinikud, sorbitaani

estrid, parafiinid; rasvad ja õlid, nagu näiteks kakaovõi, veiserasv, searasv,

polüeeterglükooli estrid; kõrgemad rasvhapped, nagu näiteks steaarhape,

müristhape, palmithape, kõrgemad alkoholid, nagu näiteks tsetanool,

stearüülalkohol, madala sulamispunktiga vahad, nagu näiteks 25

glütserüülmonostearaat, glütserüülmonooleaat, hüdrogeenitud rasv,

müristüülalkohol, stearüülalkohol, asendatud või asendamata monohglütseriidid,

asendatud ja/või asendamata diglütseriidid, asendatud ja/või asendamata

triglütseriidid, kollane mesilasvaha, valge mesilasvaha, karbaubavaha,

kastoorvaha, jaapani vaha, atsetülaatmonoglütseriidid; NVP polümeerid, PVP 30

polümeerid, akrüülpolümeerid või nende segud.

EE - EP1663216 B1 31

Huvipakkuva teostuse korral on õliks või õlisarnaseks materjaliks

polüetüleenglükool, mille keskmine molekulaarmass on vahemikus alates

ligikaudu 400 kuni ligikaudu 35000, nagu näteks alates ligikaudu 800 kuni

ligikaudu 35000, alates ligikaudu 1000 kuni ligikaudu 35000, nagu näiteks

polüetüleenglükool 1000, polüetüleenglükool 2000, polüetüleenglükool 3000, 5

polüetüleenglükool 4000, polüetüleenglükool 5000, polüetüleenglükool 6000,

polüetüleenglükool 7000, polüetüleenglükool 8000, polüetüleenglükool 9000,

polüetüleenglükool10000, polüetüleenglükool 15000, polüetüleenglükool 20000 või

polüetüleenglükool 35000. Teatud situatsioonide korral võib kasutada

polüetüleenglükooli, mille molekulaarmass on alates ligikaudu 35000 kuni 10

ligikaudu 100000.

Teise huvipakkuva teostuse korral on õliks või õlisarnaseks materjaliks

polüetüleenoksiid, mille keskmine molekulaarmass on vahemikus alates ligikaudu

2000 kuni ligikaudu 7000000, nagu näteks alates ligikaudu 2000 kuni ligikaudu

100000, alates ligikaudu 5000 kuni ligikaudu 75000, alates ligikaudu 10000 kuni 15

ligikaudu 60000, alates ligikaudu 15000 kuni ligikaudu 50000, alates ligikaudu

20000 kuni ligikaudu 40000, alates ligikaudu 100000 kuni ligikaudu 7000000, nagu

näiteks alates ligikaudu 100000 kuni ligikaudu 1000000, alates ligikaudu 100000

kuni ligikaudu 600000, alates ligikaudu 100000 kuni ligikaudu 400000 või alates

ligikaudu 100000 kuni ligikaudu 300000. 20

Teise teostuse puhul on õliks või õlisarnaseks materjaliks poloksameer, nagu

näiteks Poloxamer 188, Poloxamer 237, Poloxamer 338 või Poloxamer 407 või

teised etüleenoksiidi ja propüleenoksiidi plokk-kopolümeerid, nagu niteks

Pluronic® ja/või Tetronic® seeriad. Pluronic® seeriate hulka kuuluvate sobilike

plokk-kopolümeeride hulka kuuluvad polümeerid, mille molekulaarmass on 25

ligikaudu 3000 või enam, nagu näiteks alates ligikaudu 4000 kuni ligikaudu 20000

ja/või viskoossusega (Brookfield) alates ligikaudu 200 kuni ligikaudu 4000 cps,

nagu näiteks alates ligikaudu 250 kuni ligikaudu 3000 cps. Sobilike näidete hulka

kuuluvad Pluronic® F38, P65, P68LF, P75, F77, P84, P85, F87, F88, F98, P103,

P104, P105, F108, P123, F123, F127, 10R8, 17R8, 25R5, 25R8 jne. Tetronic® 30

seeriate hulka kuuluvate sobilike plokk-kopolümeeride hulka kuuluvad polümeerid,

mille molekulaarmass on ligikaudu 8000 või enam, nagu näiteks alates ligikaudu

EE - EP1663216 B1 32

9000 kuni ligikaudu 35000 ja/või viskoossusega (Brookfield) alates ligikaudu 500

kuni ligikaudu 45000 cps, nagu näiteks alates ligikaudu 600 kuni ligikaudu 40000

cps. Ülalpool välja toodud viskoossused määratakse 60˚C juures ainete puhul, mis

on toatemperatuuril pastad, ning 77˚C juures ainete puhul, mis on toatemperatuuril

tahked. 5

Õliks või õlisarnaseks materjaliks võib samuti olla sorbitaanester, nagu näiteks

sorbitaandiisostearaat, sorbiraandioleaat, sorbitaanminilauraat,

sorbitaanmonoisostearaat, sorbitaanmonooleaat, sorbitaanmonopalmitaat,

sorbitaanmonostearaat, sorbitaanseskvi-isostearaat, sorbitaanseskvioleaat,

sorbitaanseskvistearaat, sorbitaanitriisostearaat, sorbitaantrioleaat, 10

sorbitaantristearaat või nende segud.

Õli või õlisarnane materjal võib loomulikult sisaldada erinevate õlide või õlisarnaste

materjalide segu, nagu näiteks hüdrofiilsete ja/või hüdrofoobsete materjalide segu.

Teisteks sobilikeks õlideks või õlisarnasteks materjalideks võivad olla lahustid või

pooltahked abiained, nagu näiteks propüleenglükool, polüglükoliseeritud 15

glütseriidid, sealhulgas Gelucire 44/14, komplekssed taimset päritolu

rasvmaterjalid, sealhulgas teobroomi õli, karnaubavaha, taimeõlid, nagu näiteks

mandliõli, kookospähkliõli, maisiõli, puuvillaseemneõli, seesamiõli, sojaõli, oliiviõli,

kastoorõli, palmituumaõli, maapähkliõli, rapsiõli, viinamarjaseemneõli jne.,

hüdrogeenitud taimeõlid, nagu näiteks hüdrogeenitud maapähkliõli, hüdrogeenitud 20

palmituumaõli, hüdrogeenitud puuvillaseemneõli, hüdrogeenitud sojaõli,

hüdrogeenitud kastoorõli, hüdrogeenitud kookospähkliõli; naturaalsed loomset

päritolu rasvmaterjalid, sealhulgas mesilasvaha, lanoliin, rasvalkoholid, sealhulgas

tsetüül-, stearüül-, lauriin-, mürist-, palmit-, steaarrasvalkoholid; estrid, sealhulgas

glütseroolstearaat, glükoolstearaat, etüüloleaat, isopropüülmüristaat; vedelad 25

interesterifitseeritud poolsünteetilised glütseriidid, sealhulgas Miglycol 810/812;

amiid või rasvhappe alkoholamiidid, sealgulgas steaaramiidetanool, dietanoolamiid

või rasvased kookospähkli happed, atseethappe estrid mono- ja diglütseriididega,

sidrunhappe estrid mono- ja diglütseriididega, piimhappe estrid mono- ja

diglütseriididega, mono- ja diglütseriidid, polüglütserooli estrid rasvhapetega, 30

polüglütserool polüritsinoleaat, propüleenglükooli estrid rasvhapetega,

sorbitaanmonostearaadid, sorbitaantristearaadid, naatriumstearoüüllaktülaadid,

EE - EP1663216 B1 33

kaltsiumstearoüüllaktülaadid, diatsetüültartaarhappe estrid mono- ja

diglütseriididega jne.

Tavaliselt on käesolevale leiutisele vastava farmatseutilise kompositsiooni või

tahke annusvormi puhul õli või õlisarnase materjali kontsentratsioon

kompositsioonid umbes 5% (massifraktsioonist) või enam, nagu näiteks umbes 5

10% (massifraktsioonist) või enam, umbes 15% (massifraktsioonist) või enam,

umbes 20% (massifraktsioonist) või enam, umbes 25% (massifraktsioonist) või

enam, umbes 30% (massifraktsioonist) või enam, umbes 35% (massifraktsioonist)

või enam, umbes 40% (massifraktsioonist) või enam, umbes 45%

(massifraktsioonist) või enam, umbes 50% (massifraktsioonist) või enam, umbes 10

55% (massifraktsioonist) või enam, umbes 60% (massifraktsioonist) või enam,

umbes 65% (massifraktsioonist) või enam, umbes 70% (massifraktsioonist) või

enam, umbes 75% (massifraktsioonist) või enam, umbes 80% (massifraktsioonist)

või enam, umbes 85% (massifraktsioonist) või enam, umbes 90%

(massifraktsioonist) või enam või umbes 95% (massifraktsioonist) või enam. 15

Käesoleva leiutise alla kuuluvas kompositsioonis või tahkes annusvormis oleva õli

või õlisarnase materjali kontsentratsioon võib olla vahemikus ligikaudu 20% kuni

ligikaudu 80% (massifraktsioonist), nagu näiteks alates ligikaudu 25% kuni

ligikaudu 75% (massifraktsioonist).

Üks eeliseid on see, et on võimalik kasutada võrdlemisi suurt kogust õli ja 20

õlisarnast materjali ning endiselt omada tahket materjali. Seetõttu on võimalik

valmistada tahkeid kompositsioone, kasutades käesoleva leiutisega vastavuses

olevalt õli sorptsiooni materjalina võrdlemisi suurt kogust õli või õlisarnaseid

materjale. Farmatseutilisel alal on võrdlemisi suure koguse õli või õlisarnase

materjali kasutamine tahkes kompositsioonis eeliseks, eriti situatsioonides, kus 25

aktiivne aine ei oma sobilikke omadust arvestades vees lahustuvust (nt. halba

vees lahustuvust), stabiilsust vesikeskkonnas (st. vesikeskkonnas toimub

lagunemine), suukaudne biosaadavus (nt. madal biosaadavus) jne. või nendes

situatsioonides, kus soovitakse modifitseerida aktiivse aine vabanemist

kompositsioonist, et saavutada aktiivse aine kontrollitud, hilinenud, stabiilne ja/või 30

pulseeriv kohaleviimine.

EE - EP1663216 B1 34

Veel üheks eeliseks on see, et konkreetne saadud materjal on vabalt voolav

pulber ning seetõttu on seda lihtne töödelda näiteks tahketeks annusvormideks,

nagu näiteks tabletid, kapslid või kotikesed. Tavaliselt on konkreetsel materjalil

omadused, mis on sobilikud tablettide valmistamiseks otsese kompressiooni teel,

ilma suurte koguste lisaainete lisamiseta. Konkreetsete materjalide voolavuse 5

testimiseks sobilik test on väljaandes Ph.Eur. kirjeldatud meetod ning mõõtes

materjali voolukiirust 10,0 mm diameetriga otsiku (piluga) torust väljumisel.

Vähemalt osa takroliimust esineb kompositsioonis tahke lahuse vormis, sealhulgas

molekulaarse dispersiooni ja tahke dispersiooni vormis. Tavaliselt 10% või enam,

nagu näiteks 20% või enam, 30% või enam, 40% või enam, 50% või enam, 60% 10

või enam, 70% või enam, 80% või enam, 90% või enam, nagu näiteks 96% või

enam või ligikaudu 100% (massifraktsioonist) takroliimusest esineb

kompositsioonis tahke dispersiooni vormis.

Tahke dispersioon võidakse saada erinevaid teid pidi, näiteks kasutades

orgaanilisi lahusteid või pihustades või lahustades aktiivse aine teises sobivas 15

keskkonnas (nt. õlid või õlisarnased materjalid, mis on toatemperatuuril või

kõrgenenud temperatuuril vedelas vormis).

Tahkeid dispersioone (lahuse meetod) võib näiteks valmistada lahustades aktiivse

aine (nt. ravimaine) ja kandja füüsilise segu tavalises orgaanilises lahustis, millele

järgneb lahusti aurustamine. Kandja on tihti hüdrofiilne polümeer. Sobivate 20

orgaaniliste lahustite hulka kuulub farmatseutiliselt sobiv lahusti, milles aktiivne

aine on lahustuv, nagu näiteks metanool, etanool, metüleenkloriid, kloroform,

etüülatsetaat, atsetoon või nende segud.

Sobivate vees lahustuvate kandjate hulka kuuluvad polümeerid, nagu näiteks

polüetüleenglükool, poloksameerid, polüoksüetüleenstearaadid, polü-ε-25

kaprolaktoon, polüvinüülpürrolidoon (PVP), polüvinüülpürrolidoon-

polüvinüülatsetaadi kopolümeer PVP-PVA (Kollidon VA64), polümetakrüüli

polümeerid (Eudragit RS, Eudragit RL, Eudragit NE, Eudragit E) ja

polüvinüülalkohol (PVA), hüdroksüpropüültselluloos (HPC),

hüdroksüpropüülmetüültselluloos (HPMC), metüültselluloos ning 30

polü(etüleenoksiid) (PEO).

EE - EP1663216 B1 35

Happelisi funktsionaalrühmi sisaldavad polümeerid võivad olla sobilikud tahkete

dispersioonide jaoks, mis vabastavad aktiivset ainet sobivas pH vahemikus, mis

võimaldab sooles sobiva absorptsiooni toimumist. Antud polümeerideks võib olla

üks või enam ühendit järgmisest rühmast: hüdroksüpropüülmetüültselluloosftalaat

(HMPCP), polüvinüülatsetaatftalaat (PVAP), hüdroksüpropüülmetüültselluloos-5

atsetaatsuktsinaat (HPMCAS), alginaat, karbomeer, karboksümetüültselluloos,

metakrüülhappe kopolümeer (Eudragit L, Eudragit S), šellak, tselluloos-

atsetaatftalaat (CAP), tärklisglükolaat, polakrüliin, metüültselluloosatsetaatftalaat,

hüdroksüpropüültselluloosatsetaatftalaat, tselluloosatsetaattereftalaat, tselluloos-

atsetaatisoftalaat ja tselluloos-atsetaatrimellitaat. 10

Tahkes dispersioonis esineva aktiivse aine ja polümeeri kogusega on seotud

aktiivse aine kaalusuhe polümeeriga, mis võib olla vahemikus alates ligikaudu 3:1

kuni ligikaudu 1:20. Siiski võib samuti kasutada kitsamat vahemikku alates

ligikaudu 3:1 kuni ligikaudu 1:5, nagu näiteks alates ligikaudu 1:1 kuni ligikaudu

1:3. 15

Tahke dispersioon moodustub eelistatult pihustuskuivatamismeetodi, kontrollitud

aglomeratsiooni, külmkuivatamise või kandjaosakeste katmise või teiste lahusti

eemaldamise protsesseide teel. Kuivatatud produkt sisaldab aktiivset ainet, mis

esineb tahke dispersiooni vormis, sealhulgas molekulaarse dispersiooni ja tahke

lahuse vormis. 20

Lisaks orgaaniliste lahustite kasutamisele võib alternatiivsel viisil ravimit ja

polümeeri purustada või ekstrudeerida kõrgendatud temperatuuri juures (sulami

ekstrudeerimine).

Farmatseutilisi kompositsioone, mis sisaldavad takroliimust vähemalt osaliselt

tahke dispersiooni või lahuse vormis, võib põhimõtteliselt valmistada kasutades 25

ükskõik millist sobivat protseduuri, et valmistada käesolevas valdkonnas tuntud

farmatseutilisi kompositsioone.

Lisaks orgaanilisel lahusel baseeruvale meetodile võib saada takroliimuse tahkeid

dispersioone või tahkeid lahuseid, pihustades ja/või lahustades takroliimust

kandjakompositsioonis, mida kasutatakse kontrollitud aglomeratsiooni meetodi 30

EE - EP1663216 B1 36

puhul. Lisada võib stabiliseerivaid aineid jne., et kindlustada tahke

dispersiooni/lahuse stabiilsus.

Teisest küljest hõlmab käesolev leiutis meetodit käesolevale leiutisele vastava

farmatseutilise kompositsiooni valmistamiseks. Üldiselt võib kasutada ükskõik

millist farmatseutilisel alal esinevat sobilikku meetodit. Siiski, et võimaldada 5

võrdlemisi suure koguse õli või õlisarnase materjali kasutamist, on kasulikuks

osutunud dokumendis WO 03/004001 kirjeldatud meetod. Meetod hõlmab vedelas

vormis oleva esimese kompositsiooni, antud kompositsioon sisaldab esimest

keskkonda või kandjat ning kompositsiooni sulamispunkt on üle 5˚C, pihustamist

teisele kompositsioonile, mis sisaldab teist kandjat või kandjamaterjali, antud teine 10

kompositsioon on nt. vedeldatud olekus ning selle temperatuur on allpool esimese

keskkonna või kandja sulamispunkti. Aktiivne aine võib esineda esimeses

keskkonnas või kandjakompositsioonis ja/või teises kandjas või

kandjakompositsioonis. Siiski on juhtudel, kus takroliimus esineb vähemalt

osaliselt tahke dispersiooni vormis, kasulik sisestada või lahustada takroliimus 15

esimeses keskkonnas või kandjakompositsioonis.

Tahked annusvormid

Käesolevale leiutisele vastav farmatseutiline kompositsioon on konkreetses vormis

ning seda võib sellisena kasutada. Siiski on paljudel juhtudel palju mugavam

omada kompositsiooni graanulite, pelletite, mikrosfääride, nanoosakeste ja teiste 20

sarnaste olekute vormis või tahke annusvormina, mille hulka kuuluvad näiteks

tabletid, kapslid, kotikesed ja teised sarnased. Käesolevale leiutisele vastav tahke

annusvorm võib olla ühekordset annust sisaldav annusvorm või see võib olla

polüdepoo vormis, mis sisaldab mitmeid ühekordseid annuseid, nagu näiteks

pelleteid, helmeid ja/või graanuleid. 25

Tavaliselt on käesoleva leiutise alla kuuluv farmatseutiline kompositsioon või tahke

annusvorm mõeldud suukaudsel, bukaalsel või sublingvaalsel teel

manustamiseks.

Käesolev leiutis hõlmab samuti ülalpool mainitud esitlemise vorme. Käesoleva

leiutise ulatuses on kompositsioonid/tahked annusvormis, mis on mõeldud 30

EE - EP1663216 B1 37

vabastama takroliimust ja/või selle analoogi kiire vabanemise, hilinenud

vabanemise või modifitseeritud vabanemise teel. Kõiki antud viise peetakse

kontrollitud vabanemise viisiks. Lisaks kuulub mõiste „kontrollitud viis“ alla ka pH-

sõltuv vabanemine.

Käesolevale leiutisele vastav tahke annusvorm sisaldab farmatseutilist 5

kompositsiooni ülalpool kirjeldatud konkreetses vormis. Antud käesoleva leiutise

peamiste aspektide all avalikustatud detailid ja üksikasjad kehtivad mutatis

mutandis (vajalike muudatustega) leiutise teiste aspektide kohta. Vastavalt sellele

on siinkohal konkreetses vormis esinevate farmatseutiliste kompositsioonide jaoks

kirjeldatud ja/või nõutud biosaadavuse tõusu, biosaadavuse parameetrite muutusi, 10

ebasoodsa toiduga seotud efekti vähenemise ning samuti takroliimuse ja/või selle

analoogiga jne. seotud omadused analoogid käesolevale leiutisele vastava tahke

annusvormiga.

Tavaliselt on teatud vormis esineva farmatseutilise kompositsiooni

kontsentratsioon vahemikus alates ligikaudu 5 kuni 100% (massifraktsioonist), 15

nagu näiteks alates ligikaudu 10% kuni ligikaudu 90% (massifraktsioonist), alates

ligikaudu 15% kuni ligikaudu 85% (massifraktsioonist), alates ligikaudu 20% kuni

ligikaudu 80% (massifraktsioonist), alates ligikaudu 25% kuni ligikaudu 80%

(massifraktsioonist), alates ligikaudu 30% kuni ligikaudu 80% (massifraktsioonist),

alates ligikaudu 35% kuni ligikaudu 80% (massifraktsioonist), alates ligikaudu 40% 20

kuni ligikaudu 75% (massifraktsioonist), alates ligikaudu 45% kuni ligikaudu 75%

(massifraktsioonist) või alates ligikaudu 50% kuni ligikaudu 70%

(massifraktsioonist) doseerimise vormist. Näiteks on konkreetses vormis esineva

farmatseutilise kompositsiooni kontsentratsioon 50% (massifraktsioonist) või enam

doseerimise vormist. 25

Käesolevale leituisele vastav tahke annusvorm saadakse käesolevale leiutisele

vastava konkreetse materjali töötlemisel antud erialal kogenud isikule

teadaolevate meetodite abil. Tavaliselt see hõlmab ühe või enama siinkohal

mainitud farmatseutiliselt sobiva abiaine edasist lisamist.

Käesolevale leiutisele vastavat kompositsiooni või tahket annusvormi võib 30

disainida,et vabastada takroliimust ja/või selle analoogi ükskõik millisel sobival

EE - EP1663216 B1 38

viisil, tingimusel et esineb biosaadavuse tõus. Seetõttu võib aktiivse aine

vabastamine toimuda võrdlemisi kiirelt, et saada paranenud toime algus; seda võib

vabastada, järgides null- või esimese järgu kineetikat või võib seda vabastada

modifitseeritud teel, et saada vabanemine ettemääratud mustri järgi. Kõiki antud

viise peetakse kontrollitud viisideks. Käesoleva leiutise ulatuse alla kuuluvad 5

samuti tavalised formulatsioonid.

Prograf®’i soovituslik manustamise vahemik on 0,1 kuni 0,2 mg/kg/päevas, antuna

iga 12 tunni järel, jaotatuna kaheks doosiks. Kõige olulisem on jälgida tasemeid

veres.

Tavaline tase 1-3 kuu jaoks on 7-20 ng/ml ning 4-12 kuu jaoks peaksid tasemed 10

olema 5-15 ng/ml. Need on ainult juhendavad väärtused ning võivad varieeruda

sõltuvalt transplantaadi tüübist ning rahvusest.

Neeru transplantaadi patsientide puhul saadi järgnevad andmed:

Heledanahalised, n=114 Mustanahalised, n=56

Aeg pärast

transplan-

teerimist

Doos

(mg/kg)

Miinimum-

kontsentratsioonid

(ng/ml)

Doos (mg/kg) Miinimum-

kontsentratsioonid

(ng/ml)

7. päev 0,18 12,0 0,23 10,9

1. kuu 0,17 12,8 0,26 12,9

6. kuu 0,14 11,8 0,24 11,5

12. kuu 0,13 10,1 0,19 11,0

Käesoleva leiutise alla kuuluvate toodete oodatud dooside soovitused on alates

0,02 mg/kg/päevas kuni 0,15 mg/kg/päevas, manustatuna üks kord päevas. 15

Käesolevale leiutisele vastavat kompositsiooni või tahket annusvormi võib samuti

katta kilekattega, enteerilise kattega, modifitseeritud vabanemise kattega, kaitsva

kattega, antiadhesiivse kattega jne.

Käesolevale leiutisele vastavat tahket annusvormi võib samuti katta, et saada

sobivad omadused, nt. pidades silmas aktiivse aine kontrollitud vabanemist. Katta 20

EE - EP1663216 B1 39

võib ühekordset annust sisaldavaid annusvorme (nt. tablette, kapsleid) või

polüdepoo annusvorme või selle individuaalseid ühikuid.

Sobivateks kattematerjalideks on näiteks metüültselluloos, hüdroksüpropüül-

metüültselluloos, hüdroksüpropüültselluloos, akrüülpolümeerid, etüültselluloos,

tselluloosatsetaatftalaat, polüvinüülatsetaatftalaat, hüdroksüpropüülmetüül-5

tselluloosftalaat, polüvinüülalkohol, naatriumkarboksümetüültselluloos,

tselluloosatsetaat, tselluloosatsetaatftalaat, želatiin, metakrüülhappe kopolümeer,

polüetüleenglükool, šellak, sukroos, titaandioksiid, karnaubavaha, mikrokristalliline

vaha, glütserüülmonostearaat, maisivalk.

Kattematerjalile võib lisada plastitseerijaid ja teisi koostisosi. Samuti võib lisada 10

kattematerjalile sama või erinevat aktiivset ainet.

Käesoleva leiutise eelistatud teostuste puhul on tahked annusvormid disainitud

vabastama takroliimust ja/või selle analoogi kontrollitud viisil. Käesolevas

kontekstis hõlmab mõiste „kontrollitud viis“ kõiki vabanemise tüüpe, mis erinevad

tavaliste tablettide puhul saadud vabanemisest. Seetõttu hõlmab antud mõiste 15

järgmiseid mõisteid: „kontrollitud vabanemine“, „modifitseeritud vabanemine“,

„stabiilne vabanemine“, „pulseeriv vabanemine“, „pikendatud vabanemine“, „järsk

vabanemine“, „aeglane vabanemine“, „pikendatud vabanemine“ ning samuti

mõisted „hilinenud vabanemine“ ning pH-sõlvuva vabanemise. Siiski seostub

käesoleva leiutise teatud aspekt hilinenud vabanemisega kompositsiooni või 20

annusvormiga, mis antud kontekstis märgib kompositsiooni või annusvormi, mis

kõige rohkem vabastab 10% (massifraktsioonist) aktiivset ainet esimese 2 tunni

jooksul pärast manustamist ja/või pärast lahustuvustesti algust, mis hõlmab

lahustuvuskeskkonda, mille pH on kõige enam umbes 3.

Modifitseeritud vabanemisega süsteemid 25

Esimene modifitseeritud vabanemisega süsteem hõlmab maatrikssüsteeme, mille

puhul on takroliimus sisestatud või pihustatud teise materjali maatriksile, mille

eesmärgiks on viivitada takroliimuse vabanemist vesikeskkonda (st.

gastrointestinaaltrakti valendiku vedelikku). Kui takroliimus pihustatakse sellist

tüüpi maatriksile, toimub ravimi vabanemine peamiselt maatriksi pinnalt. Seetõttu 30

EE - EP1663216 B1 40

vabastatakse ravim seadme pinnalt, mis sisaldab maatriksit pärast seda, kui see

difundeerub läbi maatriksi või kui seadme pealispind erodeerub, paljastades

ravimi. Osade teostuste puhul võivad mõlemad mehhanismid toimida üheaegselt.

Maatrikssüsteemid võivad olla suured, st. tablett suurusega umbes 1cm või

väikesed (<0,3cm). Süsteem võib olla ühene (nt. boolus), võib olla jaotatud, kuna 5

koosneb mitmetest alaühikutest (näiteks mitmed kapslid, mis moodustavad ühe

doosi), mida manustatakse sisuliselt üheaegselt, või võivad sisaldada osakeste

paljusust, millele viidatakse ka kui mitmeosakeselisusele. Mitmeosakeselisel

süsteemil võib olla mitmeid formulatsiooni kasutusi. Näiteks võib mitmeosakeselist

süsteemi kasutada pulbrina, et täita kapsli kesta või kasutada seda orginaalsel 10

kujul toiduga segamise jaoks, et kergendada manustamist.

Kasulik mitmeosakeseline maatriks sisaldab mitmesuguseid takroliimust

sisaldavaid osakesi; iga osake sisaldab takroliimust ja/või selle analoogi näiteks

tahke lahuse/dispersiooni vormis koos ühe või enama abiainega, mis on valitud

sellise maatriksi moodustamise jaoks, mis on võimeline kontrollima takroliimuse 15

lahustuvuse määra vesikeskkonnas. Maatriksi materjalid on üldiselt hüdrofoobsed

materjalid, nagu näiteks vahad, mõned tselluloosi derivaadid või teised

hüdrofoobsed polümeerid. Vajadusel võib maatriksi materjale formuleerida

hüdrofoobsete materjalidega, mida saab kasutada sidujate või parandajatena.

Antud annusvormise tootmiseks kasulikud maatriksi materjalid on näiteks 20

järgmised ühendid: etüültselluloos, vahad, nagu näiteks parafiin, modifitseeritud

taimeõlid, karnaubavaha, hüdrogeenitud kastoorõli, mesilasvaha ja teised

sarnased, samuti sünteetilised polümeerid, nagu näiteks polü(vinüülkloriid),

polü(vinüülatsetaat), vinüülatsetaadi ja etüleeni kopolümeerid, polüstüreen ning

teised sarnased. Vees lahustuvate või hüdrofiilsete sidujate või vabanemist 25

modifitseerivate ainete hulka, mida võib valikuliselt formuleerida maatriksi hulka,

kuuluvad hüdrofiilsed polümeerid, nagu näiteks hüdroksüpropüütselluloos (HPC),

hüdroksüpropüümetüültselluloos (HPMC), metüültselluloos, polü (N-vinüül-2-

pürrolidinoon) (PVP), polü(etüleenoksiid) (PEO), polü(vinüülalkohol) (PVA),

ksantaankummi, karragenaan ja teised sarnased looduslikud ja sünteetilised 30

materjalid. Lisaks sisaldavad materjalid, mis funktsioneerivad kui vabanemist

modifitseerivad ained, vees lahustuvaid materjale, nagu näiteks suhkrud või

soolad. Eelistatud vees lahustuvate materjalide hulka kuuluvad laktoos, sukroos,

EE - EP1663216 B1 41

glükoos ja mannitool, samuti hüdrofiilsed polümeerid, nagu näiteks HPC, HPMC

jaPVP.

Mitmeosakeselist toodet võib samuti töödelda kontrollitud aglomeratsiooni teel.

Antud juhul on takroliimus lahustunud või osaliselt lahustunud sobivas sulavas

kandjas ning pritsitud kandjaosakestele, mis sisaldavad maatriksainet. Sobivad 5

sulavad kandjad on eelnevalt mainitud.

Alternatiivselt on takroliimus lahustunud orgaanilises lahustis koos maatriksainega

ning pihustuskuivatatud või kantud kandjaosakestele, võrdle allpool. Antud

protsessi juures tavaliselt kasutatavate lahustite hulka kuuluvad atsetoon, etanool,

isopropanool, etüülatsetaat ning kahe või enama ühendi segud. 10

Moodustumise korral võib takroliimuse mitmeosakeselist maatriksi segada

kokkusurutavate abiainetega, nagu näiteks laktoosi, mikrokristallilise tselluloosi,

dikaltsiumfosfaadi ja teiste sarnaste ühenditega ning suruda segu kokku, et

valmistada tablett. Samuti võib kasulikul viisil kasutada disintegrante, nagu näiteks

naatriumtärklisglükolaati või ristsidemetega polü(vinüülpürrolidooni). Antud 15

meetodil valmistatud tabletid lagunevad, kui nad asetada vesikeskkonda (nagu

näiteks gastrointestinaaltrakti), seeläbi paljastades mitmeosakeselise maatriksi,

mis vabastab sealt takroliimuse.

Maatrikssüsteem võib samuti olla hüdrofiilse maatrikstahvli vormis, mis sisaldab

mitmeosakeselise tootena takroliimust ja/või selle analoogi (nt. tahke dispersiooni 20

vormis) ning hüdrofiilse polümeeri kogust, mis on piisav, et tagada takroliimuse

lahustuvuse üle kasulik kontrolli aste. Maatriksi moodustamise jaoks kasulike

hüdrofiilsete polümeeride hulka kuuluvad hüdroksüpropüümetüültselluloos

(HPMC), hüdroksüpropüültselluloos (HPC), polü(etüleenoksiid),

polü(vinüülalkohol), ksantaankummi, karbomeer, karragenaan ja zooglan. 25

Eelistatud materjaliks on HPMC. Samuti võib kasutada teisi sarnaseid

hüdrofiilseid polümeere. Kasutamise korral neelab vesi hüdrofiilse materjali, mis

pikapeale lahustub vees.Takroliimus vabaneb maatriksist nii difusiooni teel kui

maatriksi erosiooni teel. Antud hüdrofiilsete maatrikstahvlite takroliimuse

lahustuvuse määr võib olla kontrollitud kasutatava hüdrofiilse polümeeri koguse, 30

molekulaarmassi ja geeli tugevuse poolt. Üldiselt vähendab suurema koguse

EE - EP1663216 B1 42

hüdrofiilse polümeeri kasutamine lahustuvuse määra, samuti vähendab

lahustuvuse määra kõrgema molekulaarmassiga polümeeri kasutamine. Väiksema

molekulaarmassiga polümeeri kasutamine tavaliselt suurendab lahustuvuse

määra. Maatrikstahvel koosneb tavaliselt umbes 20 kuni 90 kaaluprotsendi

ulatuses takroliimusest ning umbes 80 kuni 10 kaaluprotsendi ulatuses 5

polümeerist.

Eelistatud maatrikstahvel koosneb kaalu arvestades umbes 30% kuni umbes 80%

tahkest dispersioonist, mis sisaldab takroliimust ja/või selle analoogi, umbes 15%

kuni umbes 35% maatriksi moodustajast (nagu näiteks HPMC), 0% kuni 35%

laktoosist, 0% kuni umbes 20% mikrokristallilisest tselluloosist ning umbes 0,25% 10

kuni umbes 2% lubrikandist (nagu näiteks magneesiumstearaat).

Maatrikssüsteemid klassina väljendavad tihti ravimi mittepidevat vabanemist

maatriksist. See tulemus võib olla ravimi vabanemise difusioonil põhineva

mehhanismi tagajärjeks, ning võib kasutada annusvormi geomeetria

modifikatsioone, mille eeliseks on ravimi vabanemise määra muutmine rohkem 15

ühtlaseks.

Teine käesoleva leiutise alla kuuluva takroliimuse vabanemise kontrolliga

annusvormide klass hõlmab membraan-modereeritud või reservuaarsüsteeme.

Antud klassi puhul on takroliimuse reservuaar näiteks tahkes

lahuses/dispersioonis mitmeosakeselise tootena ümbritsetud vabanemise määra 20

piirava membraaniga.Takroliimus läbib membraani antud valdkonnas hästi tuntud

massitranspordi mehhanismide abil, sisaldades, kui mitte piiratud membraanis

toimuva lahustumisega ning sellele järgneva difusiooniga läbi membraani või

difusiooniga läbi membraanis paiknevate vedelikuga täidetud pooride. Antud

individuaalsed reservuaarsüsteemiga annusvormid võivad olla suured, nagu tableti 25

puhul, mis sisaldab ühtainsat suurt reservuaari, või mitmeosakeselised, nagu

kapsli või polüdepoo tablettide puhul, mis sisaldavad suurt hulka

reservuaariosakesi, millest igaüks on membraaniga kaetud. Kate võib olla

mittepoorne, mis on siiski takroliimuse jaoks läbitav (näiteks takroliimus võib

difundeerida otse läbi membraani), või võib see olla poorne. Nagu teiste käesoleva 30

leiutise teostuste puhul, ei ole antud konkreetne transportmehhanism ülioluline.

EE - EP1663216 B1 43

Vastavas valdkonnas tuntud stabiilse vabanemisega katteid võib kasutada, et

valmistada membraani, eriti polümeeri katteid, nagu näiteks tselluloosi ester või

eeter, akrüülpolümeer või polümeeride segu. Eelistatud materjalide hulka kuuluvad

etüültselluloos, tselluloosatsetaat ja tselluloosatsetaatbutüraat. Polümeeri võib

kasutada lahusena või orgaanilises lahustis või vesidispersioonina või lateksina. 5

Katmise protsessi võib läbi viia standardvarustusega, nagu näiteks keevkihiga

(fluid bed)katjaga, Wurster katjaga või pöörleva keevkihiga katjaga.

Soovi korral võib katte läbitavust kohandada, segades kaks või enam materjali.

Eriti kasulik protsess katte poorsuse muutmiseks hõlmab eelnevalt kindlaks

määratud koguse peenelt jaotatud vees lahustuva materjali, nagu näiteks suhkrute 10

või soolade või vees lahustuvate polümeeride lisamist kasutatava membraani

moodustava polümeeri lahusele või dispersioonile (nt. vesilateks). Kui annusvorm

neeldub gastrointestinaaltrakti vesikeskkondda, imbuvad antud vees lahustuvad

membraani lisandid membraanist välja, jättes alles poorid, mis kergendavad ravimi

vabanemist. Membraani katet võib samuti modifitseerida vastavas valdkonnas 15

tuntud plastitseerijate lisamisega.

Eriti kasulik membraani katte asetamise protsessi variatsioon hõlmab

kattepolümeeri lahustamist lahustite segust, mis on valitud nii, et kui kate kuivab,

toimub asetatud kattelahuses faasinihe, mille tulemuseks on poorse struktuuriga

membraan. 20

Üldiselt ei ole vaja tuge membraani mehhaaniliseks tugevdamiseks.

Membraani morfoloogia ei ole kriitilise tähtsusega, senikaua kuni siinkohal

loetletud läbitavuse omadused on täidetud. Membraan või olla amorfne või

kristalliline. Sellel võib esineda ükskõik millise konkreetse protsessi teel

moodustunud ükskõik milline morfoloogia kategooria ning võib olla näiteks 25

kahekihiliselt polümeriseeritud membraan (mis sisaldab õhukest vabanemise

määra piiravat kihti või poorset tuge), poorne hüdrofiilne membraan, poorne

hüdrofoobne membraan, hüdrogeel-membraan, ioonmembraan ning teised

sarnased materjalid, mida iseloomustab takroliimuse kontrollitud läbitavus.

EE - EP1663216 B1 44

Eesmärgiks on vähendada ülemise gatrointestinaaltrakti ekspositsiooni

takroliimuse kõrgetele kontsentratsioonidele. Vastavalt sellele hõlmab sobilik

annusvorm selliseid vorme, mis hõlmavad spetsiifilist viivitust enne takroliimust

kontrollitud vabanemise algust. Näidisteostus võib olla illustreeritud tableti (või

konkreetse materjali poolt), mis sisaldab takroliimust sisaldavat südamikku, mis on 5

esmase kihina kaetud takroliimuse stabiilse vabanemise jaoks kasuliku tüübi

polümeerse materjaliga ning teise kihina kaetud ravimite hilinenud vabanemise

jaoks kasuliku tüübiga, kui annusvorm seeditakse. Esimene kiht kantakse peale

ning ümbritseb tabletti või individuaalseid osakesi. Teine kiht kantakse peale ning

see ümbritseb esimest kihti. 10

Tabletti võib valmistada antud valdkonnas üldtuntud meetodite abil ning sisaldab

terapeutiliselt kasulikku kogust takroliimust pluss selliseid abiaineid, mis on

vajalikud antud meetodite abil tableti moodustamiseks.

Esimene kiht peab olema antud valdkonnas üldtuntud stabiilse vabanemisega

kate, eriti polümeerkatted, et valmistada sellise membraani, nagu eelnevalt arutati 15

reservuaarsüsteemide juures. Või võib see olla kontrollitud vabanemisega

maatriksi südamik, mis on kaetud teist korda hilinenud vabanemisega materjaliga.

Tableti teise kihi valmistamiseks kasulikud materjalid on polümeerid, mis on antud

valdkonnas tuntud kui enteerilised katted ravimite hilinenud vabanemiseks. Kõige

tavapärasemalt on nad pH-tundlikud materjalid, nagu näiteks 20

tselluloosatsetaatftalaat, tselluloosatsetaattrimellitaat, hüdroksüpropüül-

metüültselluloosftalaat, polü(vinüülatsetaatftalaat) ning akrüülpolümeerid, nagu

näiteks Eudragit L-100 (Röhm Pharma) ning seotud materjalid, nagu on

detailsemalt kirjeldatud allpool olevas peatükis „Hilinenud vabanemine“. Hilinenud

vabanemisega katte paksust kohandatakse, et saavutada soovitud 25

hilinemisomadused. Üldiselt on paksemad katted resistentsemad erosioonile ning

selle tagajärjel väljendavad pikemat ja efektiivsemat hilinemist. Eelistatud katted

varieerivad alates umbes 30 µm paksusest kuni umbes 3 mm paksuseni.

Kui kasutatakse hüdrofoobset maatriksmaterjali, nagu näiteks

glütserüülmonostearaat, ei ole hilinemist võimaldav kate vajalik. Tablett ei vabasta 30

EE - EP1663216 B1 45

takroliimust, kuni on jõutud ensümaatilise lagundamise alani, täpsemalt pärast

duodeenumi.

Seedimise ajal läbib kahekordse kattega tablett mao, kus teine kate aitab vältida

takroliimuse vabanemist seal valitsevates happelistes tingimustes. Kui tablett

väljub maost ning siseneb peensoolde, kus pH on kõrgem, teine kate erodeerub 5

või lahustub vastavalt valitud materjali füsikokeemilistele omadustele. Teise katte

erosioonil või lahustumisel aitab esimene kate vältida takroliimuse kohest või kiiret

vabanemist ning moduleerib vabanemist, et vältida tippkontsentratsioonide

saavutamist ning seeläbi minimeerides kõrvaltoimeid.

Teine näide on mitmeosakeseline süsteem, mille puhul on iga osake kahekordselt 10

kaetud viisil, nagu on ülalpool tablettide katmise juures kirjeldatud; esimene kiht on

polümeeriga, mis on disainitud vabastama takroliimust stabiilselt, ning seejärel

kaetud polümeeriga, mis on disainitud viivitama vabanemise algust

gastrointestinaaltrakti keskkonda, kui annusvormi seeditakse.

Takroliimuse vabanemise määr stabiilse vabanemise katet omavast 15

mitmeosakelisest süsteemist (st. mitmeosakeseline süsteem enne, kui nad saavad

hilinenud vabanemise katte) ning katte modifitseerimise meetodid on samuti

kontrollitud eelnevalt reservuaarsüsteemi takroliimuse mitmeosakeselise süsteemi

juures arutletud faktorite poolt.

Teine kahekordse kattega mitmeosakeselise süsteemi katmise jaoks mõeldud 20

membraan on hilinenud vabanemise kate, mis asetatakse esimese stabiilse

vabanemise katte peale, nagu on ülalpool tablettide juures avalikustatud, ning

võivad olla valmistatud samadest materjalidest. Peaks tähele panema, et

niinimetatud „enteeriliste“ materjalide kasutamine antud teostuse läbiviimiseks

erineb märkimisväärselt nende tavapäraste enteeriliste annusvormide 25

valmistamise jaoks mõeldud kasutusest. Tavapäraste enteeriliste vormide puhul

on eesmärgiks viivitada ravimi vabanemist, kuni annusvorm on läbinud mao ning

seejärel viiakse doos duodeenumisse. Takroliimuse otseselt ja täielikult

duodeenumisse doseerimine võib olla siiski ebasoovitav, kuna antud leiutise

eesmärgiks on kõrvaltoimete minimeerimine või vältimine. Seetõttu võib antud 30

teostuse puhul tavapäraste enteeriliste polümeeride kasutamise korral olla vajalik

EE - EP1663216 B1 46

neid tarvitada oluliselt tihedamalt kui tavapärase praktika puhul, et viivitada ravimi

vabanemist, kuni annusvorm jõuab alumisse gastrointestinaaltrakti. Siiski on

samuti võimalik teostada takroliimuse stabiilset või kontrollitud kohaleviimist,

pärast seda, kui hilinenud vabanemise kate on lahustunud või erodeerunud;

seetõttu võivad antud teostuse eelised väljenduda hilinenud vabanemisega 5

elemendi ja stabiilse vabanemisega elemendi õige kombinatsiooni korral, ning

hilinenud vabanemisega osa üksi võib, aga ei pruugi ilmtingimata vastavuses olla

USP enteeriliste kriteeriumitega. Hilinenud vabanemisega katte paksust

kohandatakse, et saavutada soovitud hilinemine. Üldiselt on paksemad katted

resistentsemad erosioonile ning selle tulemusena omavad pikemat 10

hilinemisperioodi.

Esimene hilinenud vabanemisega annusvorm on „pH-sõltuva kattega annusvorm“,

nagu näiteks tablett või kapsel. Tableti puhul see hõlmab tableti südamikku, mis

sisaldab takroliimust näiteks tahke lahuse/dispersioonina mitmeosakeselise

tootena, kontrollitud vabanemise maatriksi, näiteks HPMC, disintegranti, lubrikanti 15

ning ühte või enamat farmatseutlilist kandjat; antud südamik on kaetud

materjaliga, eelistatult polümeeriga, mis sisuliselt lahustumatu ja mao pH juures

mitteläbitav, ning mis on rohkem lahustuv ja läbitav peensoole pH juures.

Eelistatult on kattepolümeer sisuliselt lahustumatu ja läbimatu pH<5,0 juures ning

vees lahustuv pH>5,0 juures. Tableti südamik võib olla kaetud polümeeri 20

kogusega, mis on piisav kindlustamaks, et annusvormist ei toimu praktiliselt mitte

mingit takroliimuse vabanemist, kuni annusvorm on maost väljunud ning viibinud

peensooles umbes 15 minutit või enam, eelistatult umbes 30 või enam, seeläbi

kindlustades, et duodeenumisse vabaneb minimaalne takroliimuse kogus. Samuti

võib kasutada pH-tundlike polümeeride segusid vees lahustuva polümeeriga. 25

Tabletid on kaetud polümeeri kogusega, mis sisaldab alates umbes 10 kuni 80

kaaluprotsenti takroliimust sisaldava tableti südamiku kaalust. Eelsitatud tabletid

on kaetud polümeeri kogusega, mis sisaldab alates umbes 15 kuni 50

kaaluprotsenti takroliimust sisaldava tableti südamiku kaalust.

pH-tundlike polümeeride hulka, mis on väga lahustumatud ja läbitamatud mao pH 30

juures, kuid mis on rohkem lahustuvad ja läbitavad peensoole ja jämesoole pH

juures, kuuluvad polüakrüülamiidid, ftalaadi derivaadid, nagu näiteks süsivesinike

EE - EP1663216 B1 47

happelised ftalaadid, amüloosatsetaatftalaat, tselluloosatsetaatftalaat, teised

tselluloosi estri fralaadid, tselluloosi eetri ftalaadid,

hüdroksüpropüültselluloosftalaat, hodroksüpropüületüültselluloosftalaat, hüdroksü-

propüülmetüültselluloosftalaat, metüültselluloosftalaat, polüvinüülatsetaatftalaat,

polüvinüülatsetaatvesinikftalaat, naatriumtselluloosatsetaatftalaat, tärklise 5

happeline ftalaat, stüreen-maleiinhappe dibutüülftalaadi kopolümeer, stüreen-

maleiinhappe polüvinüülatsetaadftalaadi kopolümeer, stüreeni ja maleiinhappe

kopolümeerid, polüakrüülhappe derivaadid, nagu näiteks akrüülhape ja akrüülestri

kopolümeerid, polümetakrüülhape ja selle estrid, polüakrüülmetakrüülhappe

kopolümeerid, šellak ja vinüülatsetaat ja krotoonhappe kopolümeerid. 10

Eelistatud pH-tundlike polümeeride hulka kuuluvad šellak, ftalaadi derivaadid, eriti

tselluloosatsetaatftalaat, polüvinüülatsetaatftalaat ning hüdroksüpropüül-

metüültselluloosftalaat; polüakrüülhappe derivaadid, eriti polümetüülmetakrülaat

segatuna akrüülhappe ja akrüülestri kopolümeeridega; ning vinüülatsetaat ja

krotoonhappe kopolümeerid. 15

Hilinemisaega enne takroliimuse vabastamist pärast seda, kui „pH-sõltuva kattega

tablett“ annusvormina on väljunud maost, võib kontrollida vastavate koguste

Eudragit-L® ja Eudragit-S® valikuga kattes ning katte paksuse valikuga. Eudragit-

L® kiled lahustuvad pH>6,0 väärtuste juures ning Eudragit-S® kiled lahustuvad

väärtuste juures >7,0, ning segud lahustuvad vahepealsete pH väärtuste juures. 20

Kuna duodeenumi pH on ligikaudu 6,0 ning jämesoole pH on ligikaudu 7,0,

pakuvad Eudragit-L® ja Eudragit-S® segudest valmistatud katted duodeenumi

kaitset takroliimuse eest. Kui soovitakse viivitada takroliimuse vabanemisega kuni

takroliimust sisaldav „pH-sõltuva kattega tablett“ on jõudnud jämesoolde, võib

kasutada kattematerjalina Eudragit-S®, nagu on kirjeldatud väljaandes Dew jt. (Br. 25

J. Clin. Pharmac. 13 (1982) 405-408). Et viivitada takroliimuse vabanemisega

umbes 15 minutit või enam, eelistatult 30 minutit või enam pärast seda, kui

annusvorm on väljunud maost, sisaldavad eelistatud katted alates umbes 9:1 kuni

umbes 1:9 Eudragit-L® / Eudragit-S®, eelistatult alates umbes 9:1 kuni umbes 1:3

Eudragit-L® / Eudragit-S®. Kate võib sisaldada alates ligikaudu 3 kuni ligikaudu 70 30

kaaluprotsenti katmata tableti südamiku kaalust. Eelistatult sisaldab kate ligikaudu

5 kuni ligikaudu 50 kaaluprotsenti katmata tableti südamiku kaalust.

EE - EP1663216 B1 48

Kasutused

Käesoleva leiutise alla kuuluvat farmatseutilist kompositsiooni võib kasutada tahke

suukaudse annusvormi, nagu näiteks tablettide, kapslite või kotikeste

valmistamiseks; või graanulite, pelletite, mikrosfääride või nanoosakeste

valmistamiseks. 5

Eelistatult kasutatakse farmatseutilist kompositsiooni kohese vabanemisega tahke

annusvormi või hilinenud vabanemisega tahke annusvormi valmistamiseks.

Käesoleva leiutise alla kuuluva kompositsiooni veel üheks eeliseks on võimalus

saavutada efektiivne terapeutiline vastus vähenenud doosi juures võrreldes

tavalise suukaudse raviga. Seetõttu peetakse võimalikuks, et käesoleva leiutise 10

tahke annusvorm on suukaudsel manustamisel vastavale imetajale doosis, mis on

kõige enam umbes 85% (massifraktsioonist), nagu näiteks kõige rohkem ligikaudu

80% (massifraktsioonist), kõige rohkem ligikaudu 75% (massifraktsioonist), kõige

rohkem ligikaudu 70% (massifraktsioonist), kõige rohkem ligikaudu 70%

(massifraktsioonist), kõige rohkem ligikaudu 65% (massifraktsioonist), kõige 15

rohkem ligikaudu 60% (massifraktsioonist), kõige rohkem ligikaudu 55%

(massifraktsioonist) või kõige rohkem ligikaudu 50% (massifraktsioonist) Prograf®

või sarnase kommertsiaalselt saadaoleva takroliimust sisaldava toote vormis

manustatud takroliimuse doosist põhiolemuselt bioekvivalentne Prograf®’i või

sarnase kommertsiaalselt saadaoleva takroliimust sisaldava tootega. 20

Ükskõik millised käesoleva leiutise alla kuuluvad takroliimust sisaldavad

annusvormid ja kompositsioonid võivad parandada seisundite ravi, mis vastavad

takroliimuse ravile.

Takroliimus on näidustatud (või on see soovitatav) selliste haiguste raviks, nagu

näiteks erinevate organite või kudede (nt. süda, neer, maks, luuüdi, nahk, 25

sarvkest, kops, pankreas, peensool, jäse, lihas, närv, intervertebraalketas,

trahhea, müoblast, kõhr jne.) transplantaatide äratõukereaktsioonid; transplantaat-

peremehe-vastu reaktsioonid, mis järgnevad luuüdi transplantatsioonile;

autoimmuunsed haigused, nagu näiteks reumatoidartriit, süsteemne

erütematoosne luupus, Hashimoto türeoidiit, multiipelne skleroos, myasthenia 30

EE - EP1663216 B1 49

gravis, 1. tüüpi diabeet jne.; infektsioonid, mis on põhjustatud patogeensete

mikroorganismide poolt (nt. Aspergillus fumigatus, Fusarium oxysporum,

Trichphyton asteroides jne.); põletikulised või hüperproliferatiivsed nahahaigused

või immunoloogiliselt vahendatud haiguste nahamanifestatsioonid (nt. psoriaas,

atoopiline dermatiit, kontaktdermatiit, eksematoidne dermatiit, seborröiline 5

dermatiit, lame lihhen, pemfiigus, bulloosne pemfigoid, bulloosne epidermolüüs,

urtikaaria, angioödeem, vaskuliidid, erüteem, dermaalne eosinofiilia,

erütematoosne luupus, akne ja koldeline juuste väljalangemine); silma

autoimmuunsed haigused (nt. keratokonjuntiviit, vernaalne konjunktiviit, Bechet’

tõvega seotud uveiit, keratiit, herpeskeratiit, keratokoonus, sarvkesta epiteliaalne 10

düstroofia, keratoleukoom, okulaarne pemfiigus, Mooren’i haavand, skleriit,

Graves’i oftalmopaatia, Vogt-Koyanagi-Harada sündroom, keratoconjunctivitis

sicca (kuiv silm), phlyctenule konjunktiviit, iridotsükliit, sarkoidoos, endokriinne

oftalmopaatia jne); pöörduvad obstruktiivsed hingamisteede haigused (astma, nt.

bronhiaalastma, allergiline astma, mitteallergiline astma, allergiline astma ja 15

tolmuastma, eriti krooniline või kauaaegne astma, nt. hiline astma ja

hingamisteede hüperreaktiivsus, bronhiit jne.; mukoossed või vaskulaarsed

põletikud (nt. maohaavand, isheemiline või trombootiline vaskulaarne vigastus,

isheemilised soolehaigused, enteriit, nekrotiseeriv enterokoliit, soolevigastused,

mis on seotud kuumapõletustega, leukotrieen B4-vahendatud haigused); 20

soolepõletikud/allergiad (nt. tsöliaakiahaigused, proktiit, eosinofiilne gastroenteriit,

mastotsütoos, Crohn’i tõbi ja haavandiline koliit); toiduga seotud allergilised

haigused koos gastrointestinaaltraktiväliste sümptomaatiliste manifestatsioonidega

(nt. migreen, riniit ja ekseem); neeruhaigused (nt. inerstitsiaalne nefriit,

Goodpasture’i sündroom, hemolüütilis-ureemiline sündroom ja diabeetiline 25

nefropaatia); närvisüsteemi haigused (nt. multiipelne müosiit, Guillain-Barre

sündroom, Meniere’i haigus, multiipelne neuriit, solitaarne neuriit, ajuinfarkt,

Alzheimer’i tõved, Parkinsoni tõved, amüotroopne lateraalne skleroos (ALS) ja

radikulopaatia); aju isheemilised haigused (nt. peavigastus, ajuhemorraagia, nt.

subarahnoidaalne hemorraagia, intratserebraalne hemorraagia, ajutromboos, 30

ajuembolism, südameseiskus, insult, mööduv isheemiline atakk (TIA),

hüpertensiivne entsefalopaatia, ajuinfarkt); endokriinsed haigused (nt.

hüpertüreoidism ja Basedow’ tõbi); hematoloogilised haigused (nt. erütrotsüütide

EE - EP1663216 B1 50

aplaasia, aplastiline aneemia, hüpoplastiline ameenia, idiopaatiline

trombotsütopeeniline purpur, autoimmuunne hemolüütiline aneemia,

agranulotsütoos, pernitsioosne aneemia, megaloblastiline aneemia ja

anerütroplaasia), luuhaigused (nt. osteoporoos); hingamisteede haigused (nt.

sarkoidoos, pulmonaarfibroos ja idiopaatiline interstitsiaalne pneumoonia); 5

nahahaigused (nt. dermatomüosiit, leukoderma, tavaline soomustõbi,

fotosensitiivsus ja kutaanne T-rakk lümfoom); vereringehaigused (nt.

arterioskleroos, ateroskleroos, aortiidisündroom, nodoosne polüarteriit ja

müokardiit), kollageenhaigused (nt. skleroderma, Wegeneri granuloom ja Sjögren’i

sündroom); adipoossus, eosinofiilne fastsiit, periodontaalsed haigused (nt. 10

igemekahjustus, periodontiit, alveolaarluu või substantia ossea dentis), nefrootiline

sündroom (nt. glomerulonefriit); androgeenne alopeetsia, seniilne alopeetsia;

lihasdüstroofia, püoderma ja Sezary sündroom; kromosoomide häiretega seotud

haigused (nt. Downi sündroom); Addisoni tõbi; aktiivsed hapniku poolt vahendatud

haigused (nt. organkahjustus, nt. organite (nt. südame, maksa, neeru, seedetrakti 15

jne.) isheemilised tsirkulatsioonihäired, mis on seotud säilitamise,

transplantatsiooni või isheemiliste haigustega (nt. tromboos, südameinfarkt jne.),

soolestiku haigused (nt. endotoksiinidest põhjustatud šokk, pseudomembranoosne

koliit ja ravimite või radiatsiooni poolt indutseeritud koliit); neeruhaigused (nt.

isheemiline äge neerupuudulikkus, krooniline neerupuudulikkus); kopsuhaigused 20

(nt. toksikoos, mis on põhjustatud kopsu hapniku või ravimite (nt. Paracort,

bleomütsiin) poolt, kopsuvähk ja kopsuemfüseem); silmahaigused (nt. katarakt,

raualadestushaigused (siderosis bulbi), pigmentoosne retiniit, vanaduskae,

klaaskeha armistumine, sarvkesta alkaalne põletus); dermatiit (nt. multiformne

erüteem, lineaarne immunoglobuliin A bulloosne dermatiit, tsementdermatiit); ning 25

teised haigused (nt. gingiviit, periodontiit, sepsis, pankreatiit ning haigused, mis on

põhjustatud keskkonnasaaste poolt (nt. õhusaaste), vananemine, kartsinogeen,

kartsinoomi metastaasid ja hüpobaropaatia); histamiini vabanemise või leukotrieen

C4 vabanemisega seotud haigused; angioplastikale ja postkirurgilise adhesioonile

järgnev koronaararteri restenoos; autoimmuunsed haigused ja põletikulised 30

seisundid (nt. primaarne mukoosne ödeem, autoimmuunne atroofiline gastriit,

enneaegne menopaus, mehe striilsus, juveniilne diabeet, pemphigus vulgaris,

pemfigoid, sümpaatiline oftalmia, läätse poolt indutseeritud uveiit, idiopaatiline

EE - EP1663216 B1 51

leukopeenia, aktiivne krooniline hepatiit, idiopaatiline tsirroos, diskoidne

erütematoosne luupus, autoimmuunne orhiit, artriit (nt. arthritis deformans), või

polükondriit); inimese immuunpuudulikkuse viirus (HIV) infektsioon, AIDS;

allergiline konjunktiviit; trauma, põletuse või kirurgia tõttu tekkinud hüpertroofiline

arm ja keloid. 5

Lisaks on tritsüklilistel makroliididel, nagu näiteks takroliimus, regeneratiivne toime

maksale ja/või hepatotsüütide hüpertroofiat ja hüperplaasiat stimuleerivad toimed.

Seetõttu on käesoleva leiutise alla kuuluv farmatseutiline kompositsioon kasulik

maksahaiguste (näiteks immunoloogilised haigused, nt. kroonilised

autoimmuunsed maksahaigused, nagu näiteks autoimmuunsed maksahaigused, 10

primaarne biliaarne tsirroos või skleroseeriv kolangiit), osalise maksa resektsiooni,

ägeda maksa nekroosi (nt. toksiinide, viirushepatiidi, šoki või anoksia poolt

põhjustatud nekroosi), B-hepatiidi, mitte-A-mitte-B-hepatiidi, hepatotsirroosi ja

maksapuudulikkuse (nt. fulminantse hepatiidi, hilise algusega hepatiidi ja

ägenenud kroonilise maksapuudulikkuse (äge maksapuudulikkus krooniliste 15

maksahaiguste foonil)) ravi ja/või profülaktika efekti tõstmise jaoks

Lisaks on käesoleva leiutise alla kuuluv kompositsioon kasulik erinevate haiguste

ennetamise ja/või ravi efekti tõstmiseks tritsükliliste makroliidide kasuliku

farmakoloogilise aktiivsuse tõttu, nagu näiteks kemoterapeutilise efekti

suurendamine, tsütomegaloviirusinfektsiooni, põletikuvastase aktiivsuse, 20

peptidüül-prolüül isomeraasi või rotamaasi vastase aktiivsuse inhibeerimine,

malaariavastane aktiivsus, kasvajavastane aktiivsus jne.

Materjalid ja meetodid

Materjalid

Takroliimus (varustatud Eurotrade'i poolt); partii nr. RD 03-111 25

Laktoosmonohüdraat 200 (DMV poolt)

Granuleeritud ränimoksiid, Aeroperl® 300, (Degussa)

Polüetüleenglükool, Pluracol® E6000 (BASF poolt)

Poloksameer 188, Pluronic® F-68 (BASF poolt)

EE - EP1663216 B1 52

Glütserüülmonostearaat, Rylo® MD50, (Danisco Cultor'i poolt), Ph.Eur.; partii nr.

4010056276

Avicel PH200 (mikrokristalliline tselluloos) (FMC poolt)

Laktoos DCL 11 (DMV poolt)

Magneesiumstearaat 5

Kroskarmelloosnaatrium, Ac-Di-Sol® (FMC poolt)

Eudragit® L30D.55 (Degussa poolt)

Trietüültsitraat (Merck poolt)

Vahuvastane emulsioon (Unikem'i poolt)

Mikrotalk 10

HPMC viitab ShinEtsu poolt toodetud Metalose 90SH-le (tüüp 2910, 2208) or

Metolose 60SH-le (tüüp 2910), mis on saadaolev erinevate polümerisatsiooni

astmetena (viskoosus 3-100,000cP).

Tabletid, kapslid või graanulid võivad olla enteeriliselt kaetud erinevat tüüpi

polümeeride poolt, nagu näiteks hüdroksüpropüülmetüül-15

tselluloosatsetaatsuktsinaat (Aqoat), tselluloosatsetaatftalaat CAP,

hüdroksüpropüülmetüültselluloosftalaat HP-MCP või metakrüülhappe

kopolümeerid, nagu näiteks Eugragit L30D, Eudragit 100/S, Eudragit 100/L.

Võrdlus enne takroliimuse formulatsiooni:

Prograf® Hard Gelatin Capsules (kõvad želatiinikapslid), toodetud Fujisawa 20

Ireland Ltd. poolt

Koostisosad mg

Takroliimus, anhüdroosne 1,0

Želatiin 6,9

Hüpromelloos 1,0 25

Laktoosmonohüdraat 24,7

Magneesiumstearaat 0,3

Šellak q.s.

Sojaletsitiin q.s.

Raudoksiid punane (E 172) q.s. 30

Titaandioksiid (E171) q.s.

EE - EP1663216 B1 53

Dimetikoon (E900) q.s.

Meetodid

Kaaluvariatsiooni määramine

Siinkohal välja toodud Näidetes valmistatud tablettide peal viidi läbi test

kaaluvariatsiooni määramiseks, mis teostati kooskõlas Ph.Eur.-iga. 5

Keskmise tableti kõvaduse määramine

Siinkohal välja toodud Näidetes valmistatud tablettide peal viidi läbi test tableti

kõvaduse määramiseks, kasutades Schleuniger Model 6D aparatuuri ja teostati

kooskõlas aparaadi üldintruktsioonidega kooskõlas.

Lagunemisaja määramine 10

Aeg, mis kulus tableti lagunemiseks, st. osakesteks või aglomeraatideks

lagunemiseks, määratu kooskõlas Ph.Eur.-iga.

Geomeetrilise kaalu keskmise diameetri dgw määramine

Geomeetrilise kaalu keskmine diameeter määrati, kasutades laserdifraktsiooni,

mis pihustas saadud konkreetse materjali (või stardimaterjali) õhku. Mõõtmised 15

viidi läbi 1-baarilise dispersioonirõhu juures Sympatec Helos aparatuuriga, mis

salvestab ekvivalentse sfäärilise diameetri jaotuvuse. Antud jaotuvus sobitatakse

logaritmilisse normaalsesse maht-suurus jaotusesse.

Siinkohal kasutatud „geomeetrilise kaalu keskmine diameeter“ tähendab

logaritmilise normaalse maht-suurus jaotuse keskmist diameetrit. 20

In vitro lahustuvustestid

Käesoleva leiutise alla kuuluvate kompositsioonide ja annusvormide peal viidi läbi

järgmised testimeetodid.

Test 1: 25

EE - EP1663216 B1 54

In vitro lahustuvustest vastavalt USP meetodile A, hilinenud vabanemisega

osakesed (USP labameetod; pöörlemiskiirus: 50 rpm; 37˚C; pärast 2 tundi

happelises keskkonnas, muudetakse keskkond fosfaatpuhvriks, mille pH on 6,8).

Test 2:

In vitro lahustuvustest vesilahustuvuskeskkonnas, mille pH oli kohandatud 5

väärtuseni 4,5 (900 ml vett koos 0,005% HPC (hüdroksüpropüütselluloosiga)

kohandatud pH väärtuseni 4,5; 37˚C; USP labameetod; pöörlemiskiirus: 50 rpm).

Käesoleva leiutise alla kuuluvad farmatseutilised kompositsioonid ja annusvormid

on näitlikustatud näidetes 1-7. Käesoleva leiutise alla kuuluvate kompositsioonide

ja annusvormide in vitro lahustuvustesti tulemused on näites 8. 10

NÄIDE 1

Modifitseeritud vabanemisega polüdepoo kapslid, mis põhinevad

hüdroksüpropüütselluloosi vesinikkolloidmaatriksi paisumisel

Aine % mg

Takroliimus 0,50 1,00

HPMC 20,00 40,00

Laktoos 200 30,00 60,00

PEG 6000 34,65 69,30

Poloksameer 188 14,85 29,70

Kokku 100,00 200,00

Takroliimus lahustati polüetüleenglükool 6000-s ja poloksameer 188-s (70:30 15

(massifraktsiooni) suhe) 70˚C juures. Lahus pihustati 150 g laktoosi ja 100 g

HPMC segule keevkihis Strea-1. Granulaarne toode sõeluti läbi 0,7 mm sõela ning

sisestati kõvadesse želatiinkapslitesse (200 mg).

NÄIDE 2

Modifitseeritud vabanemisega maatriksi tableid, mis põhinevad 20

hüdroksüpropüütselluloosi vesinikkolloidmaatriksi paisumisel

EE - EP1663216 B1 55

Aine % mg

Takroliimus 0,50 1,00

HPMC 19,90 40,00

Laktoos 200 29,85 60,00

PEG 6000 34,48 69,30

Poloksameer 188 14,78 29,70

Magneesiumstearaat 0,50 1,01

Kokku 100,00 201,01

Takroliimus lahustati polüetüleenglükool 6000-s ja poloksameer 188-s (70:30

(massifraktsiooni) suhe) 70˚C juures. Lahus pihustati 250 g laktoosile keevkihis

Strea-1. Granulaarne toode sõeluti läbi 0,7 mm sõela ja segati HPMC ja

magneesiumstearaadiga 0,5 minutit Turbula segajas.

Segu suruti kokku 8 mm tablettideks, mis sisaldasid 1 mg aktiivset koostisosa (200 5

mg tablett), tableti kuju nõgus. Keskmine lagunemisaeg: 20 min. Kõvadus: 45 N

NÄIDE 3

Enteeriline kate

Näidete 1 ja 2 kapslid ja tableid kaeti seejärel järgmiste enteeriliste katetega, et

saada aktiivse koostisosa hilinenud vabanemine pärast manustamist. 10

EE - EP1663216 B1 56

Koostisosad %

Eudragit® L30D 40

Puhastatud vesi 52

Trietüülatsetüültsitraat 1,8

Vahuvastane emulsioon 0,2

Talk 6

Kokku 100

Kattesuspensioon valmistati, segades trietüülatsetüültsitraadi, vahuvastase

emulsiooni ja puhastatud vee Ultra Turrax aparatuuris pöördekiirusega 9500 rpm

30 minuti jooksul. 1 minuti pärast lisati talk. Segu viidi läbi sõela nr. 300 ja segati

magnetsegajaga. Eudragit viidi läbi sõela nr. 300 ja lisati segule, mida segati 5 5

minutit.

Katmisprotsessi läbiviimise tingimused olid järgmised: sisendsüsteemi

temperatuur 40˚C, väljundsüsteemi temperatuur 31˚C, õhu sissevool 140 cm3

tunnis ning katmisaeg ligikaudu 50 minutit (300 g kattematerjali). Kaeti ligikaudu

400 g tablette või 200 g kapsleid. 10

Kilega kaetud tablette ja kapsleid hoiti 48 tundi 30 ˚C juures enne lahustuvusteste.

NÄIDE 4

Enteerilise kattega tablett, mille südamik põhineb PEG 6000/Poloksameer 188-l

ning enteeriline kate, mis põhineb Eudragit L30D 55-l.

Tableti südamiku koostis: 15

Ühend % mg

Takroliimus 1,98 2,00

Laktoosmonohüdraat,

Laktoos 200

40,50 40,91

PEG 6000 33,26 33,60

Poloksameer 188, Lutrol

68

14,40 14,40

EE - EP1663216 B1 57

Magneesiumstearaat 0,50 0,51

Talk 4,50 4,55

Kroskarmelloosnaatrium,

Ac-di-sol

5,00 5,05

100,00 101,01

Takroliimuse tableti südamik toodeti, lahustades PEG 6000-s temperatuuril üle

80˚C. Lisati poloksameer 188 ning lahus kuumutati temperatuurile üle 80˚C. Lahus

pihustati toiteühikule Phast FS1.7 200 g laktoosmonohüdraadile keevkihile Phast

FB100. Tulemusena saadud graanulid sõeluti läbi Comill sõela 1397, 4500 rpm

ning segati kroskarmelloosnaatriumiga 3 minutit Turbula segajas. 5

Magneesiumstearaat ja talk sõeluti läbi sõela nr. 300 ja segati Turbula segajas 3

minutit. Graanulid segati magneesiumstearaadi ja talgiga (1:9) 0,5 minutit Turbula

segajas.

Saadud segu pressiti 6 mm tablettideks, mis sisaldasid 2 mg aktiivset koostisosa

(100 mg tablett), tableti kuju nõgus. 10

Keskmine lagunemisaeg: 7 minutit. Kõvadus: 65 N

Enteeriline kate:

Enteeriline kate põhineb akrüülpolümeer Eudragit L30D-55-l. Eudragit L30D

esineb vesilateksi suspensiooniga, mis tekitab vees lahustumatu kile, kui katmise

ajal vesi aurustatakse. Polümeer on lahustumatu pH väärtuste juures alla 5,0 ning 15

lahustub kergesti, kui pH väärtused on üle 6,0. Kilekatte koostis on:

Ühend %

massifraktsioonist

Eudragit L30D-55 40

Vesi 52

Trietüültsitraat 1,8

Vahuvastane

emulsioon

0,2

Talk (mikro) 6

Kokku 100

EE - EP1663216 B1 58

Kasutatud kilepolümeeri (Eudragit) kogus põhines järgmisel arvutusel: mg

kilepolümeeri tabletipinna cm2 kohta. Enteerilise katte paksus oli 80 µm. Kasutatud

kile paksuse tõestus põhines tableti kõrguse suurenemise mõõtmisel digitaalse

mikromeetriga. Kilega katmise protsess viidi läbi Phast FB100 keevkihil, millel oli

Wurster’i-sarnane sisend. Protsessi tingimused olid järgmised: sisendsüsteemi 5

õhutemperatuur 50˚C, õhu sissevool 100 cm3 tunnis; toote temperatuur 38˚C;

toitekiirus 15g/min.

Pärast katmist nõuab kile moodustumine kaetud tablettide hoiustamist, st. 30˚C 48

tunni jooksul ahjus. Alternatiivselt võib efektiivsemaks tulemuseks hoida kaetud

tablette 40˚C juures 24 tundi. 10

NÄIDE 5

Kontrollitud vabanemisega PEG 6000/Poloksameer 188 tablett, mis põhineb

HPMC maatriksil.

Tableti koostis:

Ühend % mg

Takroliimus 1,21 2,00

Lakroosmonohüdraat, Laktoos

200

24,75 40,91

PEG 6000 20,33 33,60

Poloksameer 188, Lutrol 68 8,71 14,40

Magneesiumstearaat 0,50 0,83

Talk 4,50 7,44

Hüdroksüpropüülmetüültselluloos,

Metolose 90SH 15000

40,00 66,12

100,00 165,29

Takroliimus lahustati PEG 6000-s temperatuuril üle 80˚C. Lisatakse poloksameer 15

188 ja lahus kuumutatakse temperatuurile üle 80˚C. Lahus pihustatakse

toiteühikule Phast FS1.8 200g laktoosmonohüdraadile keevkihile Phast FB100.

Tulemusena saadud graanulid sõeluti läbi Comill sõela 1397, 4500 rpm ning segati

hüdroksüpropüülmetüültselluloosiga 3 minutit Turbula segajas.

EE - EP1663216 B1 59

Magneesiumstearaat ja talk sõeluti läbi sõela nr. 300 ja segati Turbula segajas 3

minutit. Graanulid segati magneesiumstearaadi ja talgiga (1:9) 0,5 minutit Turbula

segajas.

Saadud segu pressiti 8 mm tablettideks, mis sisaldasid 2 mg aktiivset koostisosa

(165 mg tablett), tableti kuju nõgus. 5

Keskmine lagunemisaeg: 2 tundi 34 minutit. Kõvadus: 50 N

NÄIDE 6

Kontrollitud vabanemisega tableti formulatsioon, mis põhineb erodeeruval HPMC

maatriksil; HPMC on lisatud kui osa intragranulaarsest faasist.

Sulamisgranulatsioon. 10

Tableti koostis:

Koostisosa mg

Takroliimus 2

Laktoos 80

PEG 6000 15

Poloksameer 188 6

Metoloos SH 90 80

Avicel PH200 60

Magneesiumstearaat 2

Kokku 245

Tableti formulatsioon põhines sulamisgranulatsioonil suure lõikejõuga segajas

Pellmix 1/8. Mikroniseeritud takroliimus segati 640 g laktoos 125 mesh ja 120 g

polüetüleenglükool 6000, 48 g poloksameer 188 ja 640 g

hüdroksüpropüülmetüültselluloos Metolose SH 90 15000 cP suure lõikejõuga 15

segajas. Segamisnõu kate kuumutati 80˚C juurde ning segu kuumutati laba

pöörlemiskiiruse juures 1000 rpm, kuni PEG-i ja poloksameeri sulamispunktini.

Pärast sulamist jätkati muljumist 4 minutit pöördekiirusel 800 rpm. Graanulid

sõeluti läbi sõela suurusega 0,7 mm ja jahutati kandikul. Graanulid segati 480 g

Avicel PH200 3 minutit ning 16 g magneesiumstearaadi lisamise jaoks ning pärast 20

EE - EP1663216 B1 60

lisamist veel 0,5 minutit. Segu suruti tablettidesse ühelöögilise tabletimasina Diaf

TM20 abil. Tableti diameeter: 8 mm. Tableti kuju: ümmargune, nõgus.

NÄIDE 7

Enteerilise kattega tableti formulatsioon (sulamisgranulatsioon ja enteerilise

kattega tabletid) 5

Tableti koostis:

Koostisosa mg

Takroliimus 2

Laktoos 80

PEG 6000 15

Poloksameer 188 6

Avicel PH200 60

Magneesiumstearaat 2

Kokku 165

Tableti formulatsioon põhines sulamisgranulatsioonil suure lõikejõuga segajas

Pellmix 1/8. Mikroniseeritud takroliimus segati 640 g laktoos 125 mesh ja 120 g

polüetüleenglükool 6000, 48 g poloksameer 188 suure lõikejõuga segajas.

Segamisnõu kate kuumutati 80˚C juurde ning segu kuumutati laba 10

pöörlemiskiiruse juures 1000 rpm, kuni PEG-i ja poloksameeri sulamispunktini.

Pärast sulamist jätkati muljumist 4 minutit pöördekiirusel 800 rpm. Graanulid

sõeluti läbi sõela suurusega 0,7 mm ja jahutati kandikul. Graanulid segati 480 g

Avicel PH200 3 minutit ning 16 g magneesiumstearaadi lisamise jaoks ning pärast

lisamist veel 0,5 minutit. Segu suruti tablettidesse ühelöögilise tabletimasina Diaf 15

TM20 abil. Tableti diameeter: 7 mm. Tableti kuju: ümmargune, nõgus.

NÄIDE 8

In vitro lahustumise andmed

Eelnevatele näidetele vastavate kompositsioonide ja annusvormide peal viidi läbi

in vitro lahustuvustestid, kasutades kahte erinevat lahustuvus-keskkonda/testi. 20

EE - EP1663216 B1 61

A. Kasutades lahustuvuskeskkonda/testi: 900 ml vesikeskkonda koos 0,005%

HPC (hüdroksüpropüültselluloosiga), mis oli kohandtud pH väärtusele 4,5 (USP

labameetod; pöörlemiskiirus: 50 rpm), leiti järgmised lahustuvusprofiilid:

% vabanemine

Aeg

(tundides)

Näide 1 Näide 2 Näide 4 – EC

(Rsd%)

Näide 5

(Rsd%)

0 0 0 0 (0) 0 (0)

0,5

1

1,5 0

2 0 0

3

4 1 3 0,8 (32,3) 7,4 (9,8)

5

6 3 4

8 5 7 0,4 (61,1) 13,3 (16,5)

10 20 14

15 40 11,0 (17,3) 36,0 (5,8)

16 38

17 13,2 (12,1) 44,5 (5,4)

20

24

Näite 4 tabletisüdamike lahustuvusprofiil lahustuvuskeskkonnas: 900 ml,

vesikeskkond koos 0,005% HPC (hüdroksüpropüültselluloosiga), mis oli 5

kohandtud pH väärtusele 4,5. USP labameetod; pöörlemiskiirus: 50 rpm:

EE - EP1663216 B1 62

Aeg

(minutites)

%

vabanemine

Rsd %

0 0 0

5 27,2 15,1

10 49,1 10,9

20 80,7 8,0

35 98,9 5,4

42 102,7 3,6

52 104,9 2,0

Näite 4 enteerilise kattega tablettide lahustuvusprofiil lahustuvuskeskkonnas

vastavalt USP meetodile A, hilinenud vabanemisega osakesed. USP labameetod.

Pöörlemiskiirus: 50 rpm:

Aeg

(minutites)

%

vabanemine

Rsd

%

0 0 NA

120 0 NA

155 84,8 12,8

165 102,9 NA

175 101,0 3,5

5

EE - EP1663216 B1 63

Patendinõudlus

1. Tahke ravimkoostis, mis sisaldab takroliimuse tahket dispersiooni või tahket

lahust hüdrofiilses või veega segunevas keskkonnas ning ühte või enamat

vabanemist modifitseerivat ainet, mis valitakse järgmise rühma hulgast: veega

segunevad polümeerid, vees lahustumatud polümeerid, õlid ja õlised materjalid, 5

mille puhul (i) vähem kui 20 massiprotsenti takroliimust vabastatakse 0,5 tunni

jooksul, kui viiakse läbi in vitro lahustuvustest, kasutades USP labameetodit ning

kasutades lahustuvuskeskkonnana 0,1 N HCl , (ii) vähem kui 50 massiprotsenti

takroliimust vabastatakse 8 tunni jooksul, kui viiakse läbi in vitro lahustuvustest,

kasutades USP labameetodit ja vesilahustuvuskeskkonda, mille pH on kohaldatud 10

väärtuseni 4,5, koos 0,005% hüdroksüpropüültselluloosiga ning (iii) keskkond, mis

sisaldab polüetüleenglükooli ja poloksameeri proportsioonis vahemikus 1:3 ja

10:1.

2. Koostis vastavalt punktile 1, mis erineb selle poolest, et vähem kui 40

massiprotsenti aktiivset farmatseutilist koostisosa vabastatakse 8 tunni jooksul, kui 15

viiakse läbi in vitro lahustuvustest, kasutades USP labameetodit ja

vesilahustuvuskeskkonda, mille pH on kohaldatud väärtuseni 4,5, koos 0,005%

hüdroksüpropüültselluloosiga.

3. Koostis vastavalt punktile 1 või 2 membraan-modereeritud süsteemi vormis, mis

sisaldab takroliimuse reservuaari tahkes dispersioonis mitmeosakeselise tootena, 20

mida ümbritseb vabanemise määra piirav membraan.

4. Koostis vastavalt punktile 1, mis erineb selle poolest, et polüetüleenglükooli

keskmine molekulaarmass on vähemalt 1500.

5. Koostis vastavalt punktile 1, mis erineb selle poolest, et poloksameeriks on

poloksameer 188. 25

6. Koostis vastavalt punktile 4, mis erineb selle poolest, et polüetüleenglükooli

keskmine molekulaarmass on 6000 (PEG 6000).

7. Koostis vastavalt punktile 1 osakeste vormis.

EE - EP1663216 B1 64

8. Koostis vastavalt punktile 1, mis erineb selle poolest, et vees lahustumatu

polümeer valitakse järgmise rühma hulgast: etüültselluloos, tselluloosatsetaat,

tselluloosnitraat ja nende segud.

9. Koostis vastavalt punktile 1, mis erineb selle poolest, et õli või õline materjal on

hüdrofiilne ning valitakse järgmise rühma hulgast: polüeeterglükoolid, nagu 5

polüpropüleenglükoolid; polüoksüetüleenid; polüoksüpropüleenid; poloksameerid;

polüglükoliseeritud glütseriidid ja nende segud.

10. Koostis vastavalt punktile 1, mis erineb selle poolest, et õli või õline materjal

on hüdrofoobne ning valitakse järgmise rühma hulgast: sirge ahelaga küllastunud

süsivesinikud, sorbitaanestrid, parafiinid, rasvad ja õlid, nagu kakaovõi, veiserasv, 10

searasv, polüeeterglükooli estrid; kõrgemad rasvhapped, nagu steaarhape,

müristhape, palmithape, kõrgemad alkoholid, nagu tsetanool, stearüülalkogol,

madala sulamispunktiga vahad, nagu glütserüülmonostearaat,

glütserüülmonooleaat, hüdrogeenitud rasv, müristüülalkohol, stearüülalkohol,

asendatud ja/või asendamata monoglütseriidid, asendatud ja/või asendamata 15

diglütseriidid, asendatud ja/või asendamata triglütseriidid, kollane mesilasvaha,

valge mesilasvaha, karnaubavaha, kastoorvaha, jaapani vaha,

atsetülaatmonoglütseriidid; NVP polümeerid, PVP polümeerid, akrüülpolümeerid ja

nende segud.

11. Koostis vastavalt punktile 1, mis erineb selle poolest, et õli või õlise 20

hüdrofoobse materjali sulamispunkt on vähemalt 20˚C.

12. Koostis vastavalt punktile 1, mis erineb selle poolest, et veega segunevaks

polümeeriks on tselluloosi derivaat, mis valitakse järgmise rühma hulgast:

hüdroksüpropüülmetüültselluloos (HPMC), hüdroksüpropüültselluloos (HPC),

metüültselluloos, naatriumkarboksümetüültselluloos, hüdroksüetüültselluloos, 25

poloksameerid, polüoksüetüleenstearaadid, polü-ε-kaprolactoon,

polüvinüülpürrolidoon (PVP), polüvinüülpürrolidoon-polüvinüülatsetaadi

kopolümeer PVP-PVA, polümetakrüüli polümeerid ja polüvinüülalkohol (PVA),

polü(etüleenoksiid) (PEO) ning nende segud.

EE - EP1663216 B1 65

13. Koostis vastavalt punktile 1, mis on enteerilise kattega, kasutades veega

segunevat polümeeri, millel on pH-sõltuv vees lahustuvus.

14. Koostis vastavalt punktile 1, mis erineb selle poolest, et veega segunev

polümeer valitakse järgmise rühma hulgast: polüakrüülamiidid; ftalaadi derivaadid,

nagu näiteks süsivesinike happelised ftalaadid, sealhulgas amüloosatsetaatftalaat, 5

tselluloosatsetaatftalaat, tselluloosatsetaattereftalaat, tselluloosatsetaatisoftalaat,

teised tselluloosesterftalaadid, tselluloosesterftalaadid, hüdroksüpropüül-

tselluloosftalaat, hüdroksüpropüültselluloosatsetaatftalaat, hüdroksüpropüül-

etüültselluloosftalaat, hüdroksüpropüülmetüültselluloosftalaat (HMPCP),

metüültselluloosftalaat, metüültselluloosatsetaatftalaat, polüvinüülatsetaatftalaat, 10

polüvinüülatsetaatvesinikftalaat, naatriumtselluloosatsetaatftalaat, tärklise

happeline ftalaat; ftalaadid või teised ühendid, sealhulgas polüvinüülatsetaatftalaat

(PVAP); teised tselluloosi derivaadid, sealhulgas hüdroksüpropüül-

metüültselluloosatsetaatsuktsinaat (HPMCAS), karboksümetüültselluloos,

tselluloosatsetaattrimellitaat; alginaadid; karbomeerid; polüakrüülhappe 15

derivaadid, nagu näiteks akrüülhape ja akrüülestri kopolümeerid,

polümetakrüülhape ja selle estrid, polüakrüülmetakrüülhappe kopolümeerid,

metakrüülhappe kopolümeerid, stüreen-maleiinhappe dibutüülftalaadi kopolümeer,

stüreen-maleiinhappe polüvinüülatsetaatftalaadi kopolümeer, stüreeni ja

maleiinhappe kopolümeerid; šellak, tärklisglükolaat; polakrüliin; vinüülatsetaat ja 20

krotoonhappe kopolümeerid ja nende segud.

15. Koostis vastavalt punktile 1, mis lisaks sisaldab ühte või enamat

farmatseutiliselt sobivat abiainet, mis valitakse järgmise rühma hulgast: täitjad,

diluendid, disintegrandid, sidujad ja lubrikadid.

16. Koostis vastavalt punktile 15 osakeste vormis, mis erineb selle poolest, et 25

osakeste geomeetrilise kaalu keskmine diameeter dgw on alates 10 µm kuni 2000

µm.

17. Koostis vastavalt punktile 15 osakeste vormis, mis erineb selle poolest, et

osakeste geomeetrilise kaalu keskmine diameeter dgw on alates 50 µm kuni 300

µm. 30

EE - EP1663216 B1 66

18. Suukaudne tahke annusvorm, mis sisaldab patendinõudlusele 15 vastavat

farmatseutilist kompositsiooni.

19. Patendinõudlusele 18 vastav annusvorm, mis on ühekordset annust sisaldav

annusvorm.

20. Annusvorm vastavalt punktile 18, mis lisaks sisaldab farmatseutiliselt sobivat 5

lisandit, mis on valitud järgmise rühma hulgast: maitseained, värvained, maitset

maskeerivad ained, pH-d kohandavad ained, puhverdavad ained, säilitusained,

stabiliseerivad ained, antioksüdandid, niisutavad ained, niiskust reguleerivad

ained, pindaktiivsed ained, suspendeerivad ained ja absorptsiooni parandavad

ained. 10

21. Annusvorm vastavalt punktile 20, mis erineb selle poolest, et vähemalt üks

farmatseutiliselt sobiv abiaine valitakse järgmise rühma hulgast: ränihape või selle

derivaat või sool, sealhulgad silikaadid, ränidioksiid ja selle polümeerid;

magneesiumaluminosilikaat ja/või magneesiumaluminometasilikaat, betoniit,

kaoliin, magneesiumtrisilikaat, montmorilloniit ja/või saponiit. 15

22. Annusvorm vastavalt punktile 21, mis erineb selle poolest, et vähemalt üks

farmatseutiliselt sobiv abiaine on ränidioksiid või selle polümeer.

23. Tahke koostise vastavalt punktile 1 kasutamine suukaudse annusvormi,

eelistatult tablettide, kapslite või kotikeste valmistamiseks.

24 Tahke koostise vastavalt punktile 1 kasutamine graanulite, pelletite, 20

mikrosfääride või nanoosakeste valmistamiseks.

25. Tahke koostise vastavalt punktile 1 kasutamine kontrollitud või modifitseeritud

vabanemisega tahke annusvormi valmistamiseks.

26. Tahke koostise vastavalt punktile 1 kasutamine hilinenud vabanemisega tahke

annusvormi valmistamiseks. 25

27. Annusvorm vastavalt ükskõik millisele punktile 18 kuni 22 kasutamiseks

patsiendi raviks, mille puhul on takroliimuse annus alates 0,02 mg/kg/päevas kuni

0,15 mg/kg/päevas, manustatuna üks kord päevas.

EE - EP1663216 B1 67

28. Annusvorm vastavalt ükskõik millisele punktile 18 kuni 22 kasutamiseks

takroliimusele reageerivate seisundite parandatud ravis.

29. Meetod koostise vastavalt punktile 1 valmistamiseks, mis hõlmab etappi, kus

takroliimus lahustatakse või pihustatakse keskkonda, et saada muutuva

temperatuuri juures tahke lahus või dispersioon. 5