THALASEMIA

PENDAHULUAN

Thalasemia adalah gangguan pembuatan hemoglobin yang diturunkan pertama kali

ditemukan secara bersamaan di Amerika Serikat dan Itali antara 1925-1927. Kata thalasemia

dimaksudkan untuk mengaitkan penyakit tersebut dengan penduduk Mediterania, dalam

bahasa Yunani Thalasa berarti laut.(1)

Thalasemia adalah sekelompok anemia hipokromik herediter dengan berbagai derajat

keparahan. Defek genetik yang mendasari meliputi delesi total atau parsial gen globin dan

substitusi, delesi, atau insersi nukleotida. Akibat dari berbagai perubahan ini adalah

penurunan atau tidak adanya mRNA bagi satu atau lebih rantai globin atau pembentukan

mRNA yang cacat secara fungsional. Akibatnya adalah penurunan dan supresi total sintesis

rantai polipeptida Hb. Kira-kira 100 mutasi yang berbeda telah ditemukan mengakibatkan

fenotip thalasemia; banyak di antara mutasi ini adalah unik untuk daerah geografi setempat.

Pada umumnya, rantai globin yang disintesis dalam eritrosit thalasemia secara struktural

adalah normal. Pada bentuk thalasemia-α yang berat, terbentuk hemoglobin hemotetramer

abnormal (β4 atau γ4) tetapi komponen polipeptida globin mempunyai struktur normal.

Sebaliknya, sejumlah Hb abnormal juga menyebabkan perubahan hemotologi mirip

thalasemia.

Gen thalasemia sangat luas tersebar, dan kelainan ini diyakini merupakan penyakit

genetik manusia yang paling prevalen. Distribusi utama meliputi daerah-daerah perbatasan

Laut Mediterania, sebagian besar Afrika, Timur Tengah, sub-benua India, dan Asia Tenggara.

Dari 3% sampai 8% orang Amerika keturunan Itali atau Yunani dan 0,5 % dari kulit hitam

Amerika membawa gen untuk thalsemia-β. Di beberapa daerah Asia Tenggara sebanyak 40

% dari populasi mempunyai satu atau lebih gen thalasemia.(2)

1

THALASEMIA

TINJAUAN PUSTAKA

Hemoglobin

Dalam sumsum tulang juga dibuat protein. Hemoglobin, suatu bahan yang penting

sekali dalam eitrosit juga dibentuk dalam sumsum tulang. Hemoglobin ini dibentuk dari heme

dan globin. Heme sendiri terdiri dari 4 struktur pirol dengan atom Fe ditengahnya, sedangkan

globin terdiri dari 2 pasang rantai polipeptida.

Gambar 1. Komposisi hemoglobin

Rantai polipeptida HbA terdiri dari 2 rantai α dan 2 rantai β. HbA2 terdiri dari 2 rantai

α dan 2 rantai δ. HbF terdiri dari 2 rantai α dan 2 rantai γ. Oleh karena itu jenis hemoglobin

tersebut diberi tanda sebagai berikut: HbA= (α2β2); HbA2= (α2δ2); dan HbF= (α2γ2).

Rantai α mempunyai 141 asam amino sedangkan rantai β dan δ mempunyai 146 asam

amino. Perbedaan antara keempat rantai tersebut terletak pada susunan asam aminonya.

Pembentukan keempat rantai tersebut diatur oleh gen masing-masing dalam kromosom.(2)

Jenis hemoglobin normal yang ditemukan pada manusia ialah HbA yang kadarnya

kira-kira 98% dari keseluruhn hemoglobin, HbF yang kadarnya tidak leih dari 2% pada anak

berumur lebih dari 1 tahun dan HbA2 yang kadarnya tidak lebih dari 3%. Pada bayi baru lahir

kadar HbF masih sangat tinggi yaitu kira-kira 90% dari seluruh hemoglobin bayi tersebut.

Pada perkembangan selanjutnya kadar HbF ini akan berkurang hingga pada umur 1 tahun

kadarnya tidak lebih dari 2%.(2)

2

THALASEMIA

Pada tahap perkembangan hemoglobin manusia dimulai dengan pembentukan Hb

Gowers 1 kemudian pembentukan Hb Gowers 2 yang bekerja sama dengan Hb Portland

dalam masa transisi menuju Hb F. Pada saatnya adanya pergantian pembentukan rantai

gamma pada Hb F oleh rantai alfa globin sehingga terbentuk Hb A. Perubahan utama dari

hemoglobin fetus ke hemoglobin dewasa terjadi 3-6 bulan setelah kelahiran ( A.V.

Hoffbrand,et al., 2005 ).

Terjadi penurunan kadar Hb F mulai bayi berumur 20 minggu post partum (setelah

kelahiran). Pada manusia dewasa normal Hb F masih ditemukan walaupun dalam jumlah

yang sangat kecil (kurang dari 1%). Hemoglobin embrional hanya bertahan sampai umur

janin 10 minggu saja (Slamet Suyono, 2001).

Gambar 2. Pembentukan rantai polipeptida hemoglobin pada masa intrauterin dan pascanatal

3

THALASEMIA

Definisi

Merupakan penyakit anemia hemolitik herediter yang diturunkan dari orang tua

kepada anak-anaknya secara resesif menurut hukum Mendel.(2)

Gambar 3. Penurunan sifat thalasemia menurut hokum Mendel

Epidemiologi

Thalasemia αᴼ ditemukan terutama di Asia Tenggara dan kepulauan Mediterania,

thalasemia α+ tersebar di Afrika, Mediterania, Timur Tengah, India dan Asia Tenggara,

Angka Kariernya mencapai 40-80%.

Thalasemia β memiliki distribusi sama dengan talsemia α. Dengan kekecualian di

beberapa negara, frekuensinya rendah di Afrika, tinggi di mediterania dan bervariasi di Timur

Tengah, India dan Asia Tenggara. HbE yang merupakan varian thalasemia sangat banyak

dijumpai di India, Birma dan beberapa Negara Asia Tenggara. Adanya interaksi HbE dan

thalasemia β menyebabkan thalasemia HbE sangat tinggi di wilayah ini. Tingginya frekuensi

thalasemia juga mempengaruhi kekebalan HbE ini terhadap malaria plasmodium falsiparum

yang berat. Hal ini membuktikan penyakit ini disebabkan oleh mutasi baru dan

4

THALASEMIA

penyebarannya dipengaruhi oleh seleksi lokal oleh malaria. Kenyataan bahwa mutasi tersebut

berbeda di setiap populasi, menunjukkan seleksi ini baru terjadi dalam beberapa ribu tahun(1).

Gambar 4. Distribusi penderita thalasemia di dunia

Klasifikasi

Secara molekuler talsemia dibedakan atas

1. Thalasemia – α (gangguan pembentakan rantai α)

2. Thalasemia – β (gangguan pembentukan rantai β)

3. Thalasemia - β-δ (gangguan pembentukan rantai β dan δ yang letak gen-nya diduga

berdekatan)

4. Thalasemia – δ (gangguan pembentukan rantai δ)

Secara klinis thalasemia dibagi dalam 2 golongan yaitu:

1. Thalasemia Mayor (bentuk homozigot)

Memberikan gejala klinis yang jelas

2. Thalasemia Minor

Biasanya tidak memberikan gejala klinis

5

THALASEMIA

Etiologi

Thalasemia ditandai oleh gangguan produksi satu atau lebih rantai polipeptida

hemoglobin. Semua rantai polipeptida menunjukkan struktur yang normal tetapi kecepatan

sintesisnya abnormal. Hal inilah yang membedakan thalsemia dari hemoglobinopatia. Gen

yang mengatur sintesis rantai alfa terletak pada kromosom 16. Gen yang mengatur sintesis

rantai beta, gamma, dan delta merupakan satu kompleks yang terdapat pada kromosom 11.

Pada thalasemia, messenger RNA (mRNA) untuk membentuk rantai alfa berkurang

atau tidak ada. Kelainan pada 3 gen akan menunjukkan defisiensi mRNA lebih berat daripada

kelainan hanya pada 2 atau 1 gen saja. Gen untuk rantai beta lebih variabel. Salah satu yang

disebut bentuk β+ thalasemia menyebabkan defisiensi mRNA tetapi mRNA masih dapat

dideteksi; sedangkan pada βᴼ-thalasemia, mRNA tidak terbentuk sama sekali. Kemungkinan

lain yang dapat mengganggu produksi rantai globin adalah tiadanya gen itu sendiri, tanpa

DNA yang mengatur rantai beta maupun delta, karena itu tidak ada mRNA untuk rantai beta

maupun delta(3).

Alfa-Thalasemia

Alfa-globin adalah sebuah komponen (subunit) dari protein yang lebih besar yang

disebut hemoglobin, yang merupakan protein dalam sel darah merah yang membawa oksigen

ke sel dan jaringan di seluruh tubuh. Hemoglobin terdiri dari empat subunit: dua subunit alfa-

globin dan dua subunit jenis lain globin.

HBA1 (Hemoglobin, alfa 1) adalah gen yang memberikan instruksi untuk membuat

protein yang disebut alpha-globin. Protein ini juga diproduksi dari gen yang hampir identik

yang disebut HBA2 (Hemoglobin, alfa 2). Kedua gen globin alpha-terletak dekat bersama-

sama dalam sebuah wilayah kromosom 16 yang dikenal sebagai lokus globin alfa.

6

THALASEMIA

HBA1 dan HBA2 terletak di kromosom 16 lengan pendek di posisi 13.3. HBA1

terletak di gen pasangan basa 226.678 ke 227.519 sedangkan HBA 2 terletak di pasangan

basa 222.845 ke 223.708 .

Gambar 5. Lokasi kelainan kromosom pada thalasemia α

Pada manusia normal terdapat 4 copy gen alpha-globin yang terdapat masing-masing

2 pada kromosom 16. Gen-gen ini membuat komponen globin alpha pada hemoglobin orang

dewasa normal, yang disebut hemoglobin A. dan juga merupakan komponen dari hemoglobin

pada janin dan orang dewasa lainnya, yang disebut hemoglobin A2. Mutasi yang terjadi pada

gen alpha globin adalah delesi.

Delesi 1 gen α : tidak ada dampak pada kesehatan, tetapi orang tersebut mewarisi gen

thalasemia, atau disebut juga Thalassaemia Carier/Trait

Delesi 2 gen α : hanya berpengaruh sedikit pada kelinan fungsi darah

Delesi 3 gen α : anemia berat, disebut juga Hemoglobin H (HbH) disease

Delesi 4 gen α : berakibat fatal pada bayi karena alpha globin tidak dihasilkan sama

sekali.

7

THALASEMIA

Gambar 6. Skema penurunan kromosom pada thalasemia α menurut hukum Mendel

Gambar diatas menunjukkan bahwa kedua orang tua yang pada gen-nya terdapat

masing-masing 2 gen yang sudah termutasi. Maka anaknya 25% normal, 25% carrier, 25% 2

gen delesi, 25% menderita hemoglobin H disease.

Jumlah gen yang

rusak

Nomenklatur/ nama

penyakit

Berat/ ringannya

penyakit% Hb Barts (4)

1 gen α α-thalasemia-2/

traitthalasemia-α-tipe 2

Taka da gejala

(silent)

3%

2 gen α α-thalasemia-1/

traitthalasemia-α-tipe 1

Ringan 6%

3 gen α Penyakit HbH Nyata 15%

4 gen Hidrops fetalis Letal 90%

Tabel 1. Kelainan pada thalasemia α

Beta-Thalasemia

Globin beta adalah sebuah komponen (subunit) dari protein yang lebih besar yang

disebut hemoglobin, yang terletak di dalam sel darah merah. HBB gen yang memberikan

instruksi untuk membuat protein yang disebut globin beta.

8

THALASEMIA

Lebih dari 250 mutasi pada gen HBB telah ditemukan menyebabkan thalasemia

beta. Sebagian besar mutasi melibatkan perubahan dalam satu blok bangunan DNA

(nukleotida) dalam atau di dekat gen HBB. Mutasi lainnya menyisipkan atau menghapus

sejumlah kecil nukleotida dalam gen HBB. Mutasi gen HBB yang menurunkan hasil

produksi globin beta dalam kondisi yang disebut beta-plus (β +) thalasemia. 

Tanpa globin beta, hemoglobin tidak dapat terbentuk yang mengganggu

perkembangan normal sel-sel darah merah. Kekurangan sel darah merah akan menghambat

oksigen yang akan dibawa dan membuat tubuh kekurangan oksigen. Kurangnya oksigen

dalam jaringan tubuh dapat menyebabkan kerusakan organ, dan masalah kesehatan lainnya

termasuk thalasemia beta.

HBB gen yang terletak di kromosom 11 lengan pendek di posisi 15.5. HBB gen dari

pasangan basa 5.203.271 sampai pasangan basa 5.204.876 pada kromosom 11.

Gambar 7. Lokasi kelainan kromosom pada thalasemia α

Pada manusia normal terdapat 2 kopi gen beta globin yang terdapat pada kromosom

11, yang membuat beta globin yang merupakan komponen dari hemoglobin pada orang

dewasa, yang disebut hemoglobin A. Lebih dari 100 jenis mutasi yang dapat menyebabkan

thalasemia β, misalkan mutasi βᴼ yang berakibat tidak adanya beta globin yang diproduksi,

mutasi β+, dimana hanya sedikit dari beta globin yang diproduksi.

9

THALASEMIA

Jika seseorang memiliki 1 gen beta globin normal, dan satu lagi gen yang sudah

termutasi, maka orang itu disebut carier/trait.

Gambar 8. Skema penurunan kromosom pada thalasemia α menurut hukum Mendel

Gambar diatas menunjukkan bahwa kedua orangtua merupakan carier/trait. Maka anaknya

25% normal, 50% carier/trait, 25% mewarisi 2 gen yang termutasi (thalasemia mayor).

Menifestasi klinis

Pada kasus yang tidak diterapi atau pada penderita yang jarang menerima transfuse

pada waktu anemia berat, terjadi hipertrofi jaringan eritropoetik di sumsum tulang

maupun diluar sumsum tulang. Tulang-tulang menjadi tipis dan fraktur patologis

mungkin terjadi. Ekspansi massif di muka dan tengkorak menghasilkan wajah yang

khas.

Pucat, hemosiderosis, ikterus bersama-sama memberi kesan coklat kuning.

Limpa dan hati membesar karena hematopoiesis ekstra medular dan hemosiderosis.

10

THALASEMIA

Pertumbuhan terganggu pada anak yang lebih tua: pubertas terlambat atau tidak

terjadi karena kelainan endokrin sekunder.

Diabetes mellitus yang disebabkan oleh sidoresis pancreas mungkin juga terjadi.

Komplikasi jantung, termasuk aritmia yang memandel dan gagal jantung kongestif

kronis yang disebabkan oleh siderosis miokardium sering merupakan kejadian

terminal.

Gambar 9. Deformitas tulang pada thalasemia beta mayor (Facies Cooley)

Diagnosa

Laboratorium

Kelainan morfologi eritrosit pada penderita thalasemia β homozigot yang tidak di

transfuse adalah ektrem. Disamping hipokromia dan mikrositosis berat banyak ditemukan

poikilosit yang terfragmentasi, aneh (bizarre) dan sel target. Sejumlah eritrosit yang berinti

ada di darah tepi, terutama setelah splenektomi.

11

THALASEMIA

Kadar Hb turun secara cepat menjadi kurang menjadi 5 gr/dl kecuali transfusi

diberikan. kadar bilirubin serum tidak terkonjugasi meningkat. Kadar serum besi tinggi,

dengan saturasi kapasitas pengikat – besi. Gambaran biokimiawi yang nyata adalah adanya

kadar HbF yang sangat tinggi dalam eritrosit. Senyawa dipirol yang menyebabkan urin

berwarna coklat gelap, terutama pasca splenektomi.

Pemeriksaan Radiologis

Gambaran radiologis tulang akan memperlihatkan medulla yang lebar., korteks tipis

dan trabekula kasar. Tulang tengkorak memperlihatkan diploe dan pada anak besar kadang-

kadang terlihat brush appearance. Sering pula ditemukan gangguan pneumatisasi rongga

sinus paranasalis.

Gambar 10. “Brush Appearance” atau “Hair on End Appearance” (kiri) dan pelebaran diploe

pada tulang tengkorak (kanan)

Tatalaksana

1. Tranfusi darah.

2. Asam folat 2x5 mg oral sedangkan untuk anak kurang dari 2 tahun dapat diberikan

dosis

1 mg/hari oral.

12

THALASEMIA

3. Vitamin E 1x 100 U/hari.

4. Banyak minum teh kental.

5. Lengkapi imunisasi.

6. Hindari preparat Fe yang banyak mengandung besi.

7. Periksa kadar ferritin serum setelah transfuse darah sudah mencapai 3000-5000 ml

atau sudah menjalani 15-20 x transfuse.

8. Bila kadar feritin >1.000 ng/ml dimulai pemberian kelasi besi (desferoksamin 25-50

mg/kgBB/hari, 5 x seminggu subcutan selama 8-12 jam dengan siringe pump), di ikuti

dengan pemberian vitamin C 100 mg/hari, yang hanya diberikan pada saat pemberian

desferoksamin. Jika tidak ada siringe pump dapat diberikan melalui IV (selama 8-12

jam), atau IM.

9. Evaluasi organ tubuh dan psikologis untuk kemungkinan komplikasi

Hati : SGOT/SGPT,Bilirubin, Albumin, Hepatitis marker, PT-APTT

Jantung : Ekokardiograpi – fraksi ejeksi, fraksi pemendekan

Endokrin : Profil hormon, gula darah puasa/PP, elektrolit darah terutama

kalsium dan fosfat.

Pulmonology : uji fungsi paru

Pencitraan : Bone survey

Hematologi : kadar feritin serum

Konsul departemen mata, THT, gigi dan mulut, psikiatri terutama untuk

remaja.

10. Splenektomi

Indikasi :

Tanda-tanda hipersplenisme dini : kebutuhan transfuse darah sudah mencapai

200-250 ml/kgBB/tahun.

13

THALASEMIA

Tanda-tanda hipersplenisme lanjut : pansitopenia (hasil kurang memuaskan)

Limpa lebih dari 6 cm dibawah arcus costa, yang menyebabkan rasa tidak

nyaman dan mencegah terjadinya rupture.

Waktu:

Sebaiknya dilakukan pada anak berusia lebih dari 5 tahun

Persiapan :

Sebelum operasi sebaiknya dilakukan imunisasi Hib, hepatitis B,

meningokok (menimal 2 minggu pre operasi)

Periksa fungsi hati terutama PT-APTT, fungsi ginjal, foto thorak, dan uji

faal paru, EKG dan Ekokardiograpi.

Hati-hati bahaya trombositosis 3 hari pasca operasi dan bahaya infeksi

selama 2 tahun pasca operasi. Jika trombosit lebih dari 600.000 /μl

sebaiknya dimulai pemberian aspirin dosi rendah ( 1x 80 mg oral)

11. Taransplantasi sumsum tulang dilakukan jika tersedia donor dan dana.

Komplikasi

Akibat anemia yang berat dan lama, sering terjadi gagal jantung. Transfusi darah yang

berulang-ulang dan proses hemolisis menyebabkan kadar besi dalam darah sangat tinggi,

sehingga ditimbun dalam berbagai jaringan tubuh seperti hepar, limpa, kulit, jantung, dan

lain-lain. Hal ini dapat mengakibatkan gangguan fungsi alat tersebut (hemokromatosis).

Limpa yang besar mudah ruptur akibat trauma yang ringan. Kadang-kadang thalasemia

disertai oleh tanda hipersplenisme seperti leukopenia dan trombositopenia.

14

THALASEMIA

Kematian terutama disebabkan oleh infeksi dan gagal jantung(2).

Gambar 11. Komplikasi thalasemia

Skrining dan Pencegahan

Ada 2 pendekatan untuk menghindari thalasemia:1

1. Karena karier thalasemia β bisa diketahui dengan mudah, skrining populasi dan

konseling tentang pasangan bisa dilakukan. Bila heterozigot menikah, 1 dari 4 anak

mereka bisa menjadi homozigot atau gabungan heterozigot.

2. Bila ibu heterozigot sudah diketahui sebelum lahir, pasangannya bisa diperiksa dan

bila termasuk karier, pasangan tersebut ditawari diagnosis prenatal dan terminasi

kehamilan pada fetus dengan thalasemia β berat.

Skrining

15

THALASEMIA

Bila populasi tersebut menghendaki pemilihan pasangan, dilakukan skrining premarital

yang bisa dilakukan di sekolah anak. Penting menyediakan program konseling verbal maupun

tertulis mengenai hasil skrining.

Alternatif lain adalah memeriksa setiap wanita hamil muda berdasar ras. Skrining yang

efektif adalah melalui ukuran eritrosit, bila MCV dan MCH sesuai gambaran thalasemia,

perkiraan kadar HbA2 harus diukur, biasanya meningkat pada thalasemia β. Bila kadarnya

normal, pasien dikirim ke pusat yang bisa menganalisis gen rantai α. Penting untuk

membedakan thalasemia ao (-/αα) dan thalasemia α+ (-α/α), pada kasus pasien tidak memiliki

risiko mendapat keturunan thalasemia αo homozigot. Pada kasus jarang di mana gambaran

darah memperlihatkan thalasemia β heterozigot dengan HbA2 normal.(1)

Prognosis

Prognosis bergantung pada tipe dan tingkat keparahan dari thalasemia. Seperti

dijelaskan sebelumnya, kondisi klinis penderita thalasemia sangat bervariasi dari ringan

bahkan asimtomatik hingga berat dan mengancam jiwa.

16

THALASEMIA

KESIMPULAN

Thalasemia adalah suatu masalah yang semakin meningkat dan harus diberi perhatian.

Program pendidikan tentang thalasemia perlu dilakukan. Karena melalui program pendidikan,

kaunseling perkawianan dan diagnosis pranatal, pencegahan penyakit ini dapat dicapai.

Thalasemia adalah kelainan genetic gen tunggal yang mengakibatkan berkuran atau

tidak adanya sintesis satu atau lebih rantai globin. Thalasemia terbesar dari Mediterania

sampai ke Asia Tenggara melalui Timur Tengah dan Asia Tengah serta anak benua India,

membentuk “sabuk thalasemia’. Karena harus migrasi dan perkawinan pada saat ini penyakit

thalasemia banyak dijumpai di Asia Tenggara termasuk Indonesia. Gejala klinis penyakit

thalasemia bervariasi mulai dari ringan sampai berat tergantung pada jumlah sintesis gen

globin yang berkurang. Thalasemia diturunkan secara hukum Mendel autosomal resesif.

Thalasemia-α terdiri dari thalasemia-αᴼ dan thalasemia-α+. Bentuk homozigot thalasemia-αᴼ

menimbulkan keadaan klinis yang berat yaitu bayi dapat mati dalam kandungan atau setelah

lahir karena Hb Barts hydrops fetalis. Dari seluruh individu yang dilaporkan diketahui bahwa

ibu yang hamil dengan Hb Barts hydrops fetalis mengalami pre-eklamsia yang berat dengan

hipertensi diastolik. Perkawinan antara carrier thalasemia-αᴼ dan carrier thalasemia-α+ akan

memungkinkan menurunkan anak 25% menderita penyakit Hb-H dengan manifestasi klinis

anemia ringan sampai berat. Penderita penyakit Hb-H sering mengalami/ mendapat infeksi

karena daya tahan tubuh menurun yang dapat diikuti dengan hemolisis eritrosit akut.

Akibatnya anak tersebut memerlukan transfusi untuk mempertahankan hidupnya. Pemerian

transfusi yang berlebihan akan menyebabkan penimbunan besi dalam berbagai organ tubuh

dan hal ini dapat menimbulkan gangguan fungsi organ yang bersangkutan (hemokromatosis).

Keadaan ini bukan hanya menjadi beban keluarga tetapi juga menjadi tanggung jawab

masyarakat dan negara. Oleh karena itu perhatikan terhadap penyakit thalasemia harus lebih

ditingkatkan baik oleh para sarjana yang terkait terutama para dokter maupun pemerintah.

17

THALASEMIA

DAFTAR PUSTAKA

1. Permono H dkk. Buku Ajar Hematologi-Onkologi Anak. Jakarta: Badan Penerbit

IDAI. 2010.

2. Abdul Lattief dkk. Buku Kuliah 1 Ilmu kesehatan Anak. Jakarta: Infomedika Jakarta.

2007

3. Kresno, Siti Boedina. Pengantar Hematologi dan Imunohematologi. Jakarta: Badan

Penerbit IDAI. 1988.

4. Nelson, E Waldo. Richard E. Behrman. Robert Kilegman. Ann M. Arvin. Nelson Ilmu

Kesehatan Anak Edisi 15 Vol.2. Jakarta: EGC. 2000.

18