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Tecniche di Modulazione
dell’Attività Cerebrale
Dipartimento di Neurologia e Psichiatria
Maurizio Inghilleri
Centro SLA – Umberto I Policlinico di Roma
Neurologia e Psichiatria
Proprieta’ elettriche delle cellule nervose e
stimolazione transcranica
La stimolazione transcranica
cerebrale (TCS) inducendo,
direttamente o indirettamente, un
campo elettrico nel tessuto
cerebrale, puo’ facilitare o
sopprimere la processazione delle
informazioni neurali.
I primi studi utilizzavano la stimolazione elettrica transcranica,
mentre piu’ recentemente e’ stata impiegata la stimolazione
magnetica transcranica (TMS), una tecnica non invasiva che
consente di attivare aree motorie corticali producendo fenomeni
facilitatori ed inibitori sull’eccitabilità corticale
Evoca una risposta EMG motoria (MEP) nei muscoli target
Principi di funzionamento della stimolazione magnetica
bobine di stimolazionebobine di stimolazione
stimolatoreschema semplificato
flusso di corrente
Campo magnetico generato dalla bobina
Potenziale motorio evocato (MEP)
Topographic mapping (TMS/MRI)
FDI area Flexor AreaBiceps Area
rTMS ad alte frequenze (>1 Hz)
Fenomeni eccitatori
rTMS erogata ad intensità soprasoglia e ad una frequenza >1Hz determina
un incremento di ampiezza dei MEP e della durata del CSP mediante una
attivazione progressiva degli interneuroni intracorticali eccitatori ed
inibitoriinibitori
La facilitazione indotta dalla 5-Hz rTMS è presente anche dopo il termine del treno
L’aumento di ampiezza del MEP test persiste per 600-900 ms dal termine del treno
STIMOLAZIONE MAGNETICA TRANSCRANICA RIPETITIVA (rTMS)
Tecnica non invasiva che consente di attivare aree corticali mediante treni
di stimoli magnetici.
La rTMS erogata ad intensità soprasoglia e frequenza >1Hz determina unincremento di ampiezza dei MEP e della durata del CSP medianteun’attivazione progressiva degli interneuroni intracorticali eccitatori edinibitori.inibitori.
L’incremento dell’eccitabilità corticale prodotto dalla rTMS a 5Hz sembrasimile al fenomeno della short-term potentiation.
Questi effetti sono influenzati da parametri quali frequenza, intensità e
durata della stimolazione..
Single shock
5HZ rTMS (5 shocks)
0.5s 1s 1.5s 3s 10s 15s 30s
Test stimuliConditioning stimuli
Effetto del numero degli stimoli sull’ampiezza del MEP
5HZ rTMS (10 shocks)
5HZ rTMS (20 shocks)
5HZ rTMS (40 shocks)
5HZ rTMS (60 shocks)
Il fenomeno di facilitazione del MEP dipende da un aumento
dell’efficacia sinaptica mediante fenomeni simili al
potenziamento sinaptico a breve termine (synaptic facilitation,
augmentation e post-tetanic potentiation)
L’aumento della durata del CSP durante I treni di stimoli
sembrano invece dipendere da meccanismi non connessi
all’efficacia sinaptica ma ad una facilitazione presinaptica del
release del GABA.
8
10
12
14
16Aft
er-
eff
ect
s dur
ation
(s)
0
2
4
6
5 stim 10 stim 20 stim 40 stim 60 stim
Number of stimuli in the rTMS trains
Aft
er-
eff
ect
s dur
ation
(s)
La facilitazione del MEP dipende da meccanismi di plasticità
sinaptica a breve termine
breve termine (<1 ora)Proteinkinasi indipendenti
lungo termine (da ore a gg)Proteinkinasi dipendenti
Plasticità sinaptica
Meccanismi pre e postsinaptici alla base della plasticità
sinaptica a breve termine - Aumento flusso intracellulare di Na+ e Ca++
- Aumento sensibilità membrana postsinaptica alla depolarizzazione
Trasmissione normale Plasticità sinaptica
Incremento rilascio glutammato mediante attivazione
Se è vero che gli effetti della 5Hz rTMS sono simili a quelli indotti dalla LTP, la rTMS può fornire informazioni sulle modificazioni della funzione corticale indotte da farmaci
che agiscono sui canali del Na+
La CBZ, TPM e GBP modulano l’eccitabilità intracorticale agendo selettivamente suinterneuroni corticali eccitatori.
La loro principale e comune azione è bloccare il “firing” continuo e ripetitivo deipotenziali d’azione sodio-dipendenti indotti da una “long-lasting depolarization”
Effetti della Lidocaina
I bloccanti dei canali del Na+ impediscono la generazione dei potenziali d’azione.
Effetti della Carbamazepina
Agisce selettivamente sui canali del sodio voltaggio dipendenti allo stato inattivo
Effetti del Topiramato
Agisce stabilizzando l’inattivazione dei canali del sodio
Effetti del Gabapentin
Deprime in modo dose dipendente la scarica ripetitiva indotta dalla corrente probabilmente agendo sui canali del calcio di tipo L e sui canali del sodio
Effetti del Placebo
rTMS a basse frequenze (<1 Hz)
Fenomeni inibitori
Studi condotti su animali hanno evidenziato che l’applicazione di stimoli
elettrici a bassa frequenza sulla corteccia cerebrale induce una depressione
della trasmissione sinaptica di lunga durata definita long-term depressiondella trasmissione sinaptica di lunga durata definita long-term depression
ed interpretata come un fenomeno di plasticità sinaptica.
L’inibizione dell’eccitabilità corticale prodotta dalla rTMS a basse frequenze
(⋜ 1 Hz) sembra simile al fenomeno della long-term depression.
Studi con rTMS a basse frequenze (soggetti con patologie)
STATO DELL’ARTE
Applicazioni cliniche
Evidenza A (efficacia definita) : Per il DOLORE rTMS ad alta frequenza a livello M1 controlaterale
Per DEPRESSIONE rTMS ad alta frequenza a livello DLPFC sinistra
Evidenza B (efficacia probabile) : Per DEPRESSIONE rTMS a bassa frequenza a livello DLPFC destra
Per sintomi negativi SCHIZOFRENIA rTMS ad alta frequenza a
livello DLPFC sinistra
Per DISTURBI MOTORI STROKE, rTMS a bassa frequenza a
livello M1 controlaterale
Evidenza C (efficacia possibile): Per ALLUCINAZIONI UDITIVE e TINNITO rTMS corteccia
temporo-parietale sinistra
Per sintomi motori PARKINSON rTMS ad alta frequenza area M1
bilaterale
Per STROKE rTMS a bassa frequenza corteccia motoria controlaterale,Per STROKE rTMS a bassa frequenza corteccia motoria controlaterale,
rTMS ad alta frequenza corteccia motoria omolaterale
Per CRPS tipo I rTMS ad alta frequenza area M1 controlaterale
Per NEGLECT EMISPAZIALE cTBS corteccia parietale posteriore
sinistra
Per EPILESSIA rTMS a bassa frequenza a livello del focus epilettico
Per SINDROME ANSIOSA rTMS ad alta frequenza DLPFC destra
Per FUMO SIGARETTE rTMS ad alta frequenza DLPFC sinistra
Per AFASIA DI BROCA rTMS a bassa frequenza a livello IFG a destra
DOLORENocicettivo
(sistema nervoso intatto)(risposta appropriata a stimoli dolorosi)
Neuropatico(sistema nervoso lesionato)(fenomeno non appropriato)
Il dolore neuropatico è una diretta conseguenza di una o lesione o patologia che ha lesionato
il sistema somatosensitivo
Genesi del dolore cronico
Il momento fondamentale che segna il passaggio da
dolore acuto a dolore cronico è rappresentato dallo
sviluppo di meccanismi disensitizzazione perifericae Deficit della inibizione
Deafferentazione (periferica o centrale)
esensitizzazione centrale
Sensitizzazioneperiferica
Generatore (periferico o centrale) di impulsi nervosi ectopici
Deficit della inibizione discendente e locale
Sensitizzazionecentrale
Meccanismo Periferico
– Sprout fibre amieliniche C con attività spontanea
– Sensitizzazione a stimoli meccanici e termici
– Upregulation canali del sodio voltaggio-dipendenti
(ipereccitabilità delle afferenze con soglia di
attivazione più bassa e frequenza di scarica maggiore)
– Attività ectopica spontanea nelle vie afferenti primarie
– Infiammazione neurogenica (graduale riduzione
soglia attivazione)
Meccanismo Centrale:Fenomeno Wind-Up
Quando le fibre C sonomantenute attive da uno stimolosostenuto ad alta frequenza, larisposta dei neuroni ad ampiospettro dinamico (WDR) aumentaprogressivamente ad ogni stimolo
• Stimolazione della corda midollare(SCS)
Livello di evidenza A-B
• Stimolazione epidurale della corteccia
Neurostimolazione
• Stimolazione epidurale della cortecciamotoria (MCS)
Livello di evidenza B
• Stimolazione Magnetica Transcranica
?
Studio cross-over randomizzato in doppio cieco su soggetti sani per valutare gli effetti analgesicidi una 10 Hz-rTMS a livello sovramassimale applicata a livello di M1 o della corteccia dorso-lateralepre-frontale (DLPFC) rispetto ad un trattamento placebo.
La rTMS attiva applicata sia su M1 che su DLPFC aumenta significativamente il livello termico deldolore.
Effetto della rTMS contro placebo in pazienti affetti da sindrome dolorosa cronica farmaco-resistente (24 pts con nevralgia trigeminale, 24 pts con sindrome dolorosa post-stroke)
La rTMS induce un miglioramento del dolore percepito, come misurato dalle scale VAS e LANSS inentrambi i gruppi di pazienti. Il miglioramento è risultato ancora evidente dopo 2 settimane daltermine del trattamento
• Studio cross-over controllato in doppio cieco, conapplicazione di rTMS ad alta intensità a livello dellacorteccia motoria relativa agli arti inferiori in 25soggetti diabetici affetti da dolore neuropaticocronico resistente ai farmaci.cronico resistente ai farmaci.
• Outcomes: cambiamenti del dolore percepito(soggettivo) e di quello misurabileneurofisiologicamente (oggettivo) dopo 5 giorni ditrattamento rispetto al gruppo placebo.
• Utilizzo di un coil do nuova generazione, l’H-coil, ingrado di stimolare l’area motoria relativa adentrambi gli arti inferiori.
Disegno dello Studio
Prima dell’inizio dello studio Studio della Conduzione Nervosa e Biopsia Cutanea
Effetto sul dolore: Scale soggettive di Valutazione Visual analogue scale (VAS)
Misurazioni elettrofisiologiche del DoloreRiflesso RIII Potenziali Evocati Laser
Onesti et al, 2013
Riflesso Nocicettivo di Flessione RIII
La latenza del riflesso RIII corrisponde alla soglia del dolore
L’area del riflesso RIII corrisponde all’intensità del dolore percepito
(Willer, 1977; Bossard et al. 2002; Sandrini et al. 2005)
Riflesso RIII Stimolazione elettrica del nervo surale attraverso elettrodi di superficie posti dietro il malleolo laterale destro
Il riflesso RIII è stato ampiamente accettato come valido strumento di studio del dolore
e della sua modulazione farmacologica
Risultati
• Significativo effetto del trattamento sulla percezione del dolore (F=3.968,p=0.01) e sulla intensità del dolore (F=4.137, p<0.01) nel gruppo di pazientitrattato con rTMS reale.
• I valori della VAS e dell’area RIII rimangono ridotti per 3 settimane dopo iltermine del trattamento
Onesti et al, 2013
Malattia di Alzheimer
Risultati
Trebbastoni et al, 2013
Deep TMS on alcoholics: effects on cortisolemia and dopamine pathway modulation. A pilot study
Ceccanti M, Inghilleri M, Attilia ML, Raccah R, Fiore M, Zangen A, Ceccanti M.
L’asse ipotalamo-pituitario e la dopamina possiedono un ruolochiave nel passagio dall’uso dell’alcol alla dipendenza.La corteccia prefrontale medaile ha dimostrato un’azionemodulatne l’attività dopaminergica e del cortisolo a livelloipotlaamico
La rTMS riduce I livelli di cortisolo e di prolattina a livello ematico, suggerendo un aumentataattività dopaminergica. Il desiderio dell’alcool e l’assunzione giornaliera di alcolici è risultatoinoltre ridotto
Ma indurre una forza
elettromotrice nel cervello evoca
solo modifiche dell’eccitabilità
delle cellule nervose??
Prima e dopo la stimolazione, l’ampiezza del MEPaumenta significativamente (P = .04), la velocità delflusso nell’ACM non si modifica, e la reattivitàvasomotoria alla CO2 aumenta (P = .004).
Si ipotizza il coinvolgimento di processi vasoattivi sottocorticali. Trattasi di processi neurali che regolanoil flusso di sangue cerebrale corticale attraverso neuroni che originano nei gangli basali e che si proiettano aimicrovasi corticali. La rTMS potrebbe agire su nervi corticali perivascolari nell'emisfero stimolato,innescando una risposta generalizzata bilaterale autonomica prodotta dai processi vasoattivi sottocorticali
La BEE è composta da-Tight junctions- Periciti- Astrociti- Membrana basale
Permette- Omeostasi cerebrale- Neuroprotezione
Nei tumori del SNC la BEE è abnormemente alterata,
risultando aperta nella sede del tumore primario, e
chiusa nelle regioni ad esso circostanti
Ciò non permette il rilascio di farmaci chemioterapici
La TMS profonda per l’apertura transitoria della
Barriera Emato-Encefalica (BEE)
Risultati preliminari
Risultati sperimentazione animale
• Consistente apertura della BEE
• Descrizione parametri rTMS
• Quantificazione dinamica dell’apertura di barriera– La BEE si apre immediatamente– LA BEE si richiude dopo 45-60 minuti– LA BEE si richiude dopo 45-60 minuti
K-trans: Sham K-trans: Real
Sperimentazione umana
• Dipartimento di Neurologia e Psichiatria
Policlinico Universitario Umberto I, Roma
• 19 pazienti affetti da glioblastoma multiforme con alterata BEE peritumorale
– n=3 esclusi
• 1.5 T MRI• 1.5 T MRI
– T1-weighted spin echo imaging
– Gadolinium (Gd)
• Studio randomizzato Real/Sham
– R/S: 6/16 pazienti
– S/R: 10/16 pazienti
Disegno dello Studio
pre-MRIREAL o SHAM
TMSpost-MRI
Inject Gd
Day 1
Day 2Day 2
pre-MRISHAM o REAL
TMSpost-MRI
Inject Gd
Selezione punto di stimolazione magnetica
Pazienti ControlliSoggetti totali 19 5
Pazienti esclusi -1 (ritiro CI alla 2a visita) -1 (aneurisma)
-1 (severe motion)
-1 (mancato rispetto CI)
Soggettirandomizzati
16 4
16 pazienti 4 controlli
8+ve
4-ve
4no effect
(no “tumor” rim)
5 R/S3 S/R
4 S/R 1 R/S3 S/R
2 R/S1 S/R
1 R/S
3+ve
1-ve
Analisi dei dati
• Pendenza dell’andamento temporale del segnale dinamico post-TMS
• Nei soggetti sani– Attesa pendenza negativa
• Nel tessuto compromesso– Attesa pendenza positiva
• Normalizzazione opzionale per incorporare AIF [Ctissue(t)/Cblood(t)]
time
time
Risultati
REAL SHAM
-Difference
- =k1 k1-k2k2
Possibili meccanismi
• Origine Vascolare– Angiogenesi
– Effetto EPR
– Sistema neo-vascolare immaturo
e altamente permeabile
– Rilascio VEGF/VEP
ed altri fattori di crescita
– Aumentato flusso indotto da rTMS– Aumentato flusso indotto da rTMS
– Stimolazione diretta arterie cerebrali
– Induzione rilascio sostanze vasoattive
• Origine Neurogenica– Vasodilatazione/Vasocostrizione
sotto il controllo del sistema simpatico
– Neuromodulazione (noraepinefrina, adrenorecettori, beta recettori)
Possibili meccanismi
• Pinocitosi– Sostanze trasportate nel SNC tramite vescicole
– La Noradrenalina aumenta il processo di pinocitosi a livello delle cellule endoteliali cerebrali
• Elettroporazione– Cambio di permeabilità di membrana dovuto ad applicazione di campo
magnetico
• Astrociti– Controllano la vasodilatazione/vasocostrizione
– Rispondono al rilascio neuronale di glutammato
– Il calcio influenza l’attività delle tight junctions
Grazie per l’attenzione