JUSTO LUIS LOPEZ CARBONELMR2 ENDOCRINOLOGIA

HOSPITAL NACIONAL GUILLERMO ALMENARA

TERAPIA MEDICA EN ACROMEGALIA:

Análogos de Somatostatina

CAUSAS DE ACROMEGALIA

Acromegalia está asociada con incrementada morbilidad y mortalidad.

Índice de Mortalidad estandarizado va de 1.3 a 3.0.

Se ha reportado que este incremento en la mortalidad se puede reducir si niveles de GH se disminuyen a <2.5 ug/l. y se normalizan niveles de IGF-1.

La terapia para acromegalia se enfoca en reducir morbilidad y mortalidad:- Disminuyendo niveles de GH e IGF-1.- Mejorando los síntomas.- Disminuyendo los efectos compresivos locales. En adenomas pituitarios.

Las opciones terapéuticas actuales son:- Cirugía.- Radioterapia.- Terapia Médica.

Las terapias médicas actuales: - Agonistas de Dopamina.- Agonistas de Somatostatina.- Antagonistas de receptores de GH.

La terapia médica se usa predominantemente como terapia secundaria para acromegalia persistente o recurrente, luego de cirugía no curativa.

Como terapia primaria en pacientes que no tienen opción quirúrgica.

TERAPIA CON ANALOGOS DE SOMATOSTATINA

Somatostatina péptido cíclico con un tiempo de vida media corto (2-3 min).

Cuando se sintetiza en el Hipotálamo juega un papel clave en la secreción de GH, al inhibir su liberación. Ben-Shlomo, A. & Melmed, S. Pituitary somatostatin receptor signaling. Trends Endocrinol. Metab. 21, 123–133 (2010).

Esta acción se efectúa por medio de los receptores de Somatostatina (SSRs)

SSR1, SSR2, SSR3 y SSR5 se expresan en adenomas pituitarios secretantes de GH.

SSR2 y SSR5 son los más abundantes. KumarU, Laird D, Srikant CB, et al. Expression of the five somatostatin receptor (SSTR1-5) subtypes in rat pituitary somatotrophes: quantitative analysis by double-layer immunofluorescence confocal microscopy. Endocrinology 1997; 138: 4473-6

Expresión de SSR2 se correlaciona bien con efecto de disminución de GH del octreotide. Taboada, G. F. et al. Quantitative analysis of somatostatin receptor subtype (SSTR1–5) gene expression levels in somatotropinomas and non-functioning pituitary adenomas. Eur. J. Endocrinol. 156, 65–74 (2007).

Octreotide fue el primer análogo de Somatostatina de uso clínico.

Su vida media es de 2 hrs después de administración SC.

Un régimen de tres dosis diaria es necesario para conseguir concentraciones séricas terapeuticas.

FARMACOLOGIA

Octreotide SC se administra tres veces al día y su vida media es de 2 hrs. Limitaciones en el cumplimiento y el tiempo sin cobertura antes de la siguiente dosis.

La dosis inicial es de 100 ug tid, que se puede incrementar a un máximo de 500 ug tid.

Para reducir la carga de 03 inyecciones SC por día fueron manufacturadas las presentaciones LAR.

El Octreotide Long Acting Release es liberado por microesferas, que lleva a un incremento en los niveles séricos el primer día post inyección, seguido de un retraso en las concentraciones de 2 a 6 días, para luego alcanzar una fase plateau de 11 a 40 días post inyección

Segundo AS sintetizado fue Lanreotide, disponible en dos formulaciones: Lanreotide liberación sostenida, en el que está incorporado en un polímero micropartícula biodegradable y Lanreotide autogel que es una preparación depot, en una solución acuosa supersaturada.

La eliminación de AS del cuerpo es predominantemente por secreción biliar.

CONTROL BIOQUIMICO

Octreotide Subcutáneo. Vance et al, Tratamiento con octreotide SC llevo a

una disminución de niveles de GH e IGF-1 de 94 y 92% respectivamente. Con normalización de IGF-1 en 46% de pacientes, GH< 5 ug/l en 45% y reducción del tumor en 20% en 44% de los pacientes.Vance, M. L. & Harris, A. G. Long-term treatment of 189 acromegalic patients with the somatostatin analog octreotide. Results of the International Multicenter Acromegaly Study Group. Arch. Intern. Med. 151, 1573–1578 (1991).

Ezzat et al. 21% de pacientes con octreotide SC 250 ug tid y 16% de pacientes con octreotide 100 ug tid, consiguieron niveles de GH< 2ug/l. IGF-1 se normalizo en 68% en grupo 250 ug y 55% en grupo de 100 ug/l. la contraccion de tamaño de >1 mm ocurre en 37% de los casos en grupo de 250 ug y 19% en el grupo de 100 ug,.Ezzat, S. et al. Octreotide treatment of acromegaly. A randomized, multicenter study. Ann. Intern. Med. 117, 711–718 (1992).

CONTROL BIOQUÍMICO

Análogos de Somatostatina de liberación prolongada.

Un análisis de estudios prospectivos ha mostrado que AS LAR, revelan disminución de niveles de GH a < 2,5ug/l en 48-52% y normalización de IGF-1 en 42 a 68% de los pacientes. Freda, P. U. et al. Long-acting somatostatin analog therapy of acromegaly: a meta-analysis. J. Clin. Endocrinol. Metab. 90, 4465–4473 (2005).

Un estudio retrospectivo de AS-LAR demostró que 48,8% de personas consiguieron un GH< 2.5 ug/l, y 45.7 % consiguieron un IGF-1 . Normal. Sherlock, M. et al. Medical therapy in patients with acromegaly: predictors of response and comparison of efficacy of dopamine agonists and somatostatin analogues. J. Clin. Endocrinol. Metab. 94, 1255–1263 (2009).

Estudio prospectivo de 5 años, de 45 pacientes tratados de acromegalia con AS-LAR como terapia primaria, se reportó control de GH en 100% y control de IGF-1 en 97.8% y disminución de tamaño del tumor en 74.9% en el grupo del octreotide y 78.2% en el grupo del Lanreotide. Colao, A., Auriemma, R. S., Galdiero, M., Lombardi, G. & Pivonello, R. Effects of initial therapy for five years with somatostatin analogs for acromegaly on growth hormone and insulin-like growth factor-I levels, tumor shrinkage, and cardiovascular disease: a prospective study. J. Clin. Endocrinol. Metab. 94, 3746–3756 (2009).

En dos de los más grandes estudios para evaluar la eficacia de octreotide LAR, 66-75% de los pacientes consiguieron niveles de IGF-1 dentro de rangos de referencia normal y 70-72% consiguieron niveles de GH<2,5 ug/l. Cozzi, R. et al. Four-year treatment with octreotide long acting repeatable in 110 ‑ ‑acromegalic patients: predictive value of short-term results? J. Clin. Endocrinol. Metab. 88, 3090–3098 (2003).Lancranjan, I. & Atkinson, A. B. Results of a European multicentre study with Sandostatin LAR in acromegalic patients. Sandostatin LAR Group. Pituitary 1, 105–114 (1999).

EFECTOS ANTITUMORALES

Los mecanismos por los que AS inhiben el crecimiento y proliferación de células tumorales son complejos e incluyen: Supresión del ciclo celular. Inducción de apoptosis Disminución de angiogénesis.

Danila et al. Han reportado que la inhibición de la proliferación celular por AS ocurre independiente de la inhibición de las vías secretoras de GH. Danila, D. C. et al. Somatostatin receptor-specific analogs: effects on cell proliferation and growth hormone secretion in human somatotroph tumors. J. Clin. Endocrinol. Metab. 86, 2976–2981 (2001).

Se define 10-25% reducción de en volumen tumoral , como contracción tumoral clínicamente significativa.

En la Revisión hecha por Bevan el 2005, 217 de 478 pacientes (45%) que recibieron AS experimentaron contracción tumoral

La reducción en tamaño tumoral fue más prevalente en grupo de terapia médica primaria. (51%) que la secundaria (27%).

Predictores de contracción tumoral en pacientes recibiendo terapia con AS incluyen cirugía o radioterapia previa.

TERAPIA MEDICA PRIMARIA

La terapia médica primaria no puede curar la acromegalia, pero puede controlar la hipersecreción hormonal, y debe ser indicada en pacientes que no tiene probabilidad de cura con la cirugía:

-Tumores con invasión del seno cavernoso lateral a la arteria carótida.- Invasión intraaracnoidea transcapsular.- Negativa del paciente.

Aun si el paciente muestra buena respuesta bioquímica y en contracción tumoral con AS, una vez se interrumpa la terapia, el tumor vuielve a crecer y retorna los excesos en los niveles de GH e IGF-1..

No hay diferencia en tasa de contracción tumoral entre pacientes tratados con AS SC o LAR. (43% vs 37,8%)

EFECTOS ADVERSOS DE ANALOGOS DE SOMATOSTATINA

Los efectos adversos mas frecuentemente encontrados son los gastrointestinales como nausea, flatulencia, cólicos y diarrea.

Se describe también discomfort, eritema y dolor en la zona de inyección.

Se presenta también anormalidades biliares: sedimento, barro, micro litiasis y cálculos.

Riesgo de hiperglicemia. Más raro alteración de la función hepática, perdida

de peso y anafilaxia.