Upload
lytuyen
View
241
Download
2
Embed Size (px)
Citation preview
TEZA DE ABILITARE – OANA SORINA TICA
DE LA FARMACOLOGIE LA OBSTETRICA SI GINECOLOGIE
– O COMPLEXA CALATORIE MULTIDISCIPLINARA
REZUMAT
Deși principalul meu domeniu de interes profesional este ecografia în Obstetrică și Ginecologie,
primele mele activități de cercetare au fost în aria Farmacologiei.
În acest domeniu am fost concentrată către mecanismele de acțiune moleculare ale
diferitelorocitocite și tocolite, căile de semnalizare intracelulara, impactul hormonal, teratologia
și sarcina patologică, lucrând într-o echipă complexăincluzând Medicina Internă,
Morfopatologia, Genetica Moleculară, Biologia Celulară, Psihologia, Neurologia, Radiologia,
Gastroenterologia, Psihiatria ș.a.m.d.
Deși există suficiente informații atât despre caracteristicile morfologice cât și cele farmacologice
ale inervatieiautonome la nivel uterin, importanța exactă a componentei neurologice a modulației
uterine rămâne încă deschisă spre determinare. Fibrele nervoase autonome distribuite în uter
eliberează noradrenalină (din terminațiile simpatice), acetilocolina (din fibrele parasimpatice),
dar în același timp și un mare numar de compusi endogeni ce pot modela activitateamiometrială.
Trebuie menționată și dependența hormonala puternică a receptorilor specifici locali pentru
aproape toți neuromediatorii, in ceea ce privestetipul (sau subtipul), densitatea, sensibilitatea sau
căile de semnalizare intracelulară. De asemenea, asocierea placentei și a membranelor amniotice
(in perioada sarcinii), modifică, suplimentar, nu numai sensibilitatea miometralăfata
deneurotransmițătorii locali, dar și fibrele nervoase regionale, atat ca densitate cat si caeliberarea
mediatorilor.
GPER a fost identificat în mai multe țesuturi inclusiv miometrul. În primul rând, am observat
prezența expresiei GPER la miometrulnegravid de șobolan folosind rt-PCR și imunohistochimie.
Imunoreactivitatea GPER a fost identificată intracelular, așa cum a fost raportată într-o serie de
alte celule.Apoi, folosind un colorant cu difuziune transmembranara lenta, dependenta de
potential, am descoperit că administrarea G-1 (un agonist selectiv al GPER), produce
depolarizareaconcentratie-dependentă a celulelor miometriale. Depolarizarea G-1 indusă a fost
anulata in solutie Na+-free, indicând implicarea influxului de Na în răspuns. În celulele
miometriale, influxul de Na are loc prin intermediul canalelor membranarevoltaj-dependente și a
canalelor cationicenonselective din familia TRPC. Toți TRPC, cu excepția TRPC3, sunt
exprimați în miometrul șobolanului non-gravid, în timp ce miometrului uman îi lipsește TRPC2.
Mecanismul prin care GPER influenteazaconductanta canalelor membranare de Na+ ramane de
stabilit pe viitor. În miometru, similar cu alte țesuturi excitabile, depolarizarea indusa de diferiti
stimuli conduce la deschiderea canalelor membranare de Ca2+ de tip L, urmate de o creștere a
concentratiei de calciu in citosol. O serie de publicații recente, inclusiv a noastră, indică faptul că
administrarea extracelulară de G-1 a indus o creștere susținută a[Ca2+]i. Având în vedere că
apariția Ca2+ în miocitul uterin murin are loc aproape în totalitate prin intermediul canalelor
Ca2+ de tip-L, pre-tratamentul cu nifedipinareducand în mod marcat creșterea de [Ca2+]iG-1
indusă. În solutie Ca2+-free, răspunsul de G-1 a fost aproape nul, indicând o mica sau lipsă de
participare a calciului depozitat la nivelul reticulului sarcoplasmatic. Am examinat o
eventualaparticipare a SOCE în răspunsul la G-1. Epuizarea rezervelor interne de Ca2+ prin
tratament cu thapsigargina, a evocat un SOCE robust care nu a fost afectat prin tratament cu
nifedipina. Răspunsul indus de G-1 a [Ca2+]i a fost similar cu intrarea constitutivă de Ca2+ și nu
pare sa fi implicat mecanismul SOCE. Inițial, GPER a fost evidențiat ca fiind localizat în
reticulul endoplasmatic. În celulele miometriale, G-1 administrat intracelular, prin
microinjecție,produce o creștere rapidă și tranzitorie a [Ca2+]i, cu o amplitudine mărită față de
cea indusă prin administrare extracelulară a G-1 în aceeași concentrație. Având în vedere că G-1
este un compus membranar permeabil, am aplicat de asemenea G-1 pe partea extracelulară a
membranei prin microinjecție, folosind femptotipuri. În acest caz, am observat o creștere mică și
întârziată a [Ca2+]i a cărui formă și cinetică sunt similare cu cele produse de ambele aplicații de
G-1. Imagistica calciului și rezultatele imunocitochimicesusțin localizarea intracelulară a GPER
funcțional. Răspunsul a fost anulat de pre-tratamentul cu G-15 (un antagonist specific al GPER).
Administrarea de G-1 a produs un efect stimulant robust asupra contractilității țesutului uterin
prin creșterea frecvenței și amplitudinii contracțiilor uterine. Considerate împreună, rezultatele
noastre au susținut implicarea activării GPER în depolarizarea și contracția miometrială.
Spre deosebire de GPER, datele noastre au arătat că expunerea acută la E2inhibă intrarea de
calciu prin canalele de tip L deschise prin depolarizarea indusa de concentratii mari de K+.
Efectul nu a fost influențat de G-15, demonstrând că efectul E2este solitar datorită activării ERα.
Putem concluziona că,în mod frapant, efectele diferite asupra contractilității ale E2 și G-1
reprezintă rezultatul efectelor opuse a căilor de semnalizare intracelulara, inhibiția ERα-indusa
pe canalele de calciu de tip L fiind în același timp domninantă. De asemenea, este posibilă o
mascare / inhibiție a activității GPER prin ERα activat, ca o consecință a efectului modulator a
ERα asupra GPER membranar. În cele din urmă, este foarte probabil ca inhibiția contracției
induse de oxitocină prin ERα activat să fie de asemenea rezultatul descreșterii conductanței
canalelor de calciu de tip L, dar inhibiția altor entități ce aparțin căilor de semnalizare oxitocin-
dependente nu poate fi exclusă. Este foarte interesant că estrogenii, prin mecanismulgenomic
”lent” cresc atât structural cât și funcțional intregul complex de semnalizare oxitocin- dependent,
dar prin efectul de tip ”rapid” extranuclear sunt capabili să inhibe activitatea aceluiași complex.
În miometru, efectele ”rapide” ale GPER si ERasunt opuse, și, așa cum am precizat anterior,
acesta este cel puțin rezultatul actiunii asupra conductanței calciului prin canalele membranare de
tip L. De asemenea, E2, dupafixarea peERα, blochează probabil activarea nespecifică a GPER.
Xe C este un antagonist al receptoarilor-canale sensibile la IP3 și, în consecință, blochează
mobilizarea calciului indusa de IP3. Pe parcursul contracției AG II induse, IP3 a fost responsabil
pentru 34,12±11% din calciul total mobilizat în citosol. Efectul este mai puternic asupra
amplitudinii contracțiilor, întrucât frecvențaa scăzut cu doar 18,75±5%.
Receptorii Ry sunt canale de calciu, situate pe depozite intracelulare de calciu. Calciul din aceste
depozite poate fi mobilizat de Ca2+
, cADPR și Ry în concentrații nM. La concentrații înalte (ex:
μM) Ry blochează aceste canale. Bazându-ne pe rezultatele obținute, putem spune că, în
contracțiilemiometriale induse de AGII, Ry 10-6
M a arătat o descreștere a curbei contractilității
cu 11.62±4% și frecvenței oscilațiilor cu respectiv 9.78±7%. Este cu siguranță important să
amintim că 50-60% din veziculele endoplasmatice au ambele tipuri de canale de calciu: sensibile
la IP3, respectiv laRy. Doar 30% din depozitele de calciu Ry-sensibile au strict receptori
pentruRy (20% din toate depozitele endoplasmatice). Aceasta înseamnă că, deși Ry 10-6
M
blochează toate canalele Ry-sensibile, o mare parte a calciului stocat în reticulul endoplasmic
poate fi mobilizat prin canalele IP3 sensibile. Procentajul de 11.62±4% reflectă rolul depozitelor
endoplasmatice de calciu, având doar canale de calciu Ry-sensibile.
Scăderea lentă a acvitității uterine spontane după administrarea singulară de BAF, este mai mult
deact probabil rezultatul reducerii ușoare normale a contracțiilor autonome, după mai mult de o
oră de activitate a țesuturilor, decât efectul direct al BAF asupra miometrului. Aceasta înseamnă
că depozitele lizozomalede calciu nu au aproape nici un rol în depolarizarea membranară
spontană. Putem concluziona că activarea sistemului de semnalizare NAADP-dependentindusa
de E I este implicată în principiu in generarea fortei din timpul contracției uterine.
Studiul nostru in vitroasupra mușchiului miometrului sugerează că ionii Mg2+
inhibă temporar, la
concentrații terapeutice, activitatea spontanăa miometrului, într-o manieră dependentă de doză,
oprind-o complet la o concentrație Mg2+
de 3mM. Contracțiile miometriale induse de oxitocina
sunt ușor reduse, într-o manieră dependentă de timp și doză (efect maxim la 20 de minute), la
concentrații mult mai mari și cu diferențe nesemnificative între miometrul din timpul sarcinii și
din afara acesteia comparativ cu valorile de control. Aceste rezultate ar putea pune in discutie
utilitateaionului de magneziu in prevenirea travaliului prematur, dar nu și pentru hiperactivitatea
uterină din timpul travaliuluideclansat.
Magneziul posedă un efect vasodilatator direct - 51±14%, in primul rand – 60,74% printr-o
acțiune directa asupra mușchiului vasular neted, diferența (39,26%) reprezentand rezultatul
efectului asupra endoteliului. În același timp, dacă L-NAME inhibă relaxarea indusă de
magneziu asupra aortei normale cu aproximativ aceeași intensitate ca cea obținută prin
administrarea de Mg în preparările dezendotelizate (28±7% față de 31±11%), putem concluziona
ca acțiunea magneziului asupra endoteliului este datorită aproape in totalitate producerii de NO.
În contracția AGII indusă, efectul relaxant uterin al sulfatului de magneziu este dependent de
timp. Este foarte probabil ca acțiunea sa principală să fie reprezentata de o inhibare a mobilizării
calciului intrcelular, în special din depozitele IP3 sensibile.
Contractilitatea uterină spontană și AGII-indusă este puternic dependenta de ciclul ovarian la
sobolan, spre deosebire de miometrul uman,unde doar pe parcursul sarcinii se pot observa
modificări semnificative ale sensibilitatii. De asemeena, nu există nici o corelație între diferitele
faze ale cilului ovarien între om și șobolan, probabil din cauza distribuției complet diferite și
variabilitatea receptorilor specifici, in functie de nivelele hormonale plasmatice.
Am descoperit că fluoxetina și aripriprazolul cresc valorile finale salivare de L-FABP și HJV
comparativ cu valorile inițiale, observate în trei grupuri tratate, demonstrând că ambele
medicamente pot determina modificări salivare detectabile ale concentrațiilor acestorbiomarkeri.
Corelațiile pozitive, fie puternice sau foarte puternice, dintre ser și nivelele din salivă ale L-
FABP și HJV, indică faptul că analiza acestor biomarkeri poate fi realizata utilizând saliva în
locul determinării sanguine. De asemenea, rezultatele sugerează că această combinație nu
produce modificări ale funcției hepatice. Aceste descoperiri indică faptul că nivelele de L-
FABP/FABP1 și HJV/RGM-C pot fi folositoare ca biomarkeri pentru evaluarea functiei
hepatice, și că determinarea salivară o poate înlocui pe cea din ser.
În alt studiu am concluzionat că tratamentul cu aripiprazol poate fi benefic pentru creșterea în
greutate și reglarea metabolică lipidică a pacienților tratați cu mirtazapina și că această
combinație nu produce modificări suplimentare ale funcției hepatice. Cunoștiințele câștigate în
urma acestui studiu arată că nivelele salivare de TNF-α, L-FABP/FABP1 și RGM-C/HJV pot fi
folositoare ca biomarkeri pentru tulburările metabolice și pentru funcția hepatocitelor și că
determinarea lor o poate înlocui pe cea din ser.
Flavonoidele sunt compuși fenolici prezenți în pigmenții fructelor, legumelor, ceaiului verde și
vinului roșu. Au efecte anti-alergice, anti-inflamatorii, anti-canceroase, anti-coagulante și anti-
colesterolice. De asemenea,au fost descrise câteva mecanisme moleculare prin care
flavonoideleisiexercită acțiunea lor anti-canceroasă. Unul dintre aceste mecanismele moleculare
îl reprezintă activitatea anti-oxidantă, care este exercitată prin îndepărtarea directă a radicalilor
liberi, interacțiunea cu membranele celulare sau inhibarea activității xantin-oxidazică, o
importantă sursă de SOR (specii de oxigen radical). Un altul se referă la interacțiunea
flavonoidelor cu căile de semnalizare intracelulara dependente de P13-kinase, Akt/Pkb, tirosin-
kinase, P1KC și MAP-kinase. Aceleași flavonoide pot altera semnalizarea intracelulara indusa de
factorii de crestere, prin inhibarea fosforilăriireceptorilor sau prin blocarea fixarii acestor factori
de receptorii specifici. Activarea genelor implicate in apoptoză reprezintă o caracteristică a
quercetinei (un flavonol) care, în concentrații mari, induce apoptozatimidilat mediată.
Un alt domeniu de cercetare a fost aspectul clinic al terapiei medicamentoase: eficiență,
mecanism de acțiune, efecte adverse, profilaxie.
Am descoperit o corelație puternică între frecvența amenoreei neuroleptic indusă și rata disocierii
antipsihoticelor de receptorii D3 dar nu si de receptorii D2. In acelasi timp, blocarea receptorilor
5HT2a/2cpare să nu aibă nici o implicare în tulburările menstruale.
Sulfatul de mangeziu este un medicament eficient în prevenirea si oprirea crizelor eclamptice,
fără a influența semnificativ valorile presiunii sanguine. Zona sa de acțiune este CNS, probabil
cortexul, structură în care are loc răspândirea valurilor de excitație, responsabile pentru crizele
eclamptice de tiptonico-clonic.
Într-un studiu pe endometru am arătat că ERαesteaproapeexlusiv situat înnucleu, fiind implicat
înprincipalul mecanism de acțiune ale estrogenilor – cel genomic, mecanism
responsabilpentrucreștereasi proliferarea celulara. Creșterea graduală a densitățiiERαîn
endometrul normal de faza proliferativa și,maimult,înhiperplaziasimplă, fiind maxim
înhiperplaziaendometrială complexa, demonstreazăefectulde tip proliferativ al activăriiERα.
FaptulcădensitateaERαscadeînhiperplaziaendometrialăatipicășiestemultmai mic
înadenocarcinoamelede grad scazutsauchiarmaimult, încele de grad inalt,
demonstreazăcăERαeste implicat doarîncreștereașiproliferareacelulelor cu arhitectură conservată
(celule hiperplazicenormalesaubenigne). În celulele atipice șiîn mod special
încazulcelulelormaligne, ERαesteîn mod semnificativmaipuținexprimat, expresiaredusăfiind un
semn de prognostic negativși/saude leziune de grad înalt. Înproliferărilenormaleșibenigne,
expresia GPER este proportional crescutădatorităunuiefect inductor al ERαasupragenelor GPER.
Încelulelecanceroase, proporția GPER/ERαeste constant crescutăcomparativ cu
proliferărilenormalesaubenigne, evidențiindposibilitatea ca in adenocarcinoameleendometriale
GPER săaibă un efect malign ca atare. Susținândaceastă idee existășiobservațiacățesuturile cu un
raport supraunitar GPER/ERαsaumaimult, încele cu GPER pozitive, darERαnegative, au
fostobținute din leziuni severe.
Am publicat un studiu despreutilitateaanalgezicelorșisedativelorînanestezieșiînunitățile de terapie
intensiva. Am concluzionatcă un nivelapropiat de analgezieșisedarereprezintă un scop major
înUnitățile de TerapieIntensivă (ICU), carearputeaîmbunătățiimediatprogonozelepostoperatorii
(reducereaperioadei de spitalizare, reducereariscului de complicațiipulmonare, cardio-
circulatoriișichiarneurologice) și care ar reduce riscul de durerecronică, persistentă,
secundarăintervențieichirurgicale.Există multe substante medicamentoase cu efecteanalgeziceși
sedative care suntfolositoareîn ICU: anestezicelegenerale, analgeziceleopioide, inhibitorii COX,
anestezicele locale etc.
De asemenea, îndepărtareadurerii, a episoadelor de agitațieșiepisoadele convulsive,
folosindmăsurileanalgezice, sedative și anticonvulsivante, reprezintă o parte
importantăîntratamentulleziunilortraumatice ale creierului (TBI).
Acestemăsuriterapeuticelimitează, încelemaimultecazuri, efecteleleziunilorcerebralepost-
traumaticeprimareși, pe de altă parte, previnleziunilecerebralesecundare.
O provocare fundamentala astăzi este descoperirea cat mai precoce a posibilelor anomalii ale
fătului, în special la pacientele care au fost expuse în mod voluntar sau nu la medicamente cu
potential teratogen.
Am raportat un caz de sirenomalie după tratamentul cu carbamazepină și fenobarbital în primele
16 săptămâni de sarcină, fapt care a evidențiat ipoteza foarte interesantă a unei posibile relații
cauzale între terapia cu fenobarbital combinat cu carbamazepină, pe parcursul perioadei
organogenezei fetale și apariția sirenomaliei. Aceasta este probabil consecința efectului
teratogenicsinergetic al celor două antiepileptice. Mecanismul prin care aceste medicamente (sau
derivatele lor epoxide / hidroxide) duc la dezvoltarea anormala a vaselor de sânge, conducând la
aparitia ”arterei viteline”, rămâne spre a fi elucidat. Între timp, acest raport sprijină în continuare
recomandarea de a folosi doar un singur antiepileptic în cazul femeilor însărcinate, pentru a
preveni interacțiunile adverse medicament-medicament. În plus, un screening 2D/3D atent este
absolut necesar pentru toate pacientele epileptice pe parcursul primul trimestru de sarcină pentru
detectarea precoce a posibilelor anomalii fetale, din cauza riscului teratogenic atât indus de
crizele convulsive cât și de terapia antiepileptică.
Tratamentul cu clomifen îmbunătățește fertilitatea prin ovulația indusă, putând fi urmat de o
frecvență mai mare a sarcinilor cu gemeni – 10%, comparativ cu 0,5% în populația normală. De
asemenea, așa cum am arătat în cercetarea prezentă, administrarea acestuia poate „dezamorsa
sistemul baby-maker”: după prima sarcină indusă cu clomifen, alte două sarcini au apărut la un
interval relativ scurt. Din păcate, una din ele a fost de asemenea o molă parțială, iar cealaltă a
fost avort prematur. Aceste observații ridică o problemă serioasă: este foarte probabil ca
clomifenul nu numai că a indus ovulația, dar a și crescut riscul generariiunuia sau mai multe
ovule defectuoase, aspect nu foarte clar menționat în literatura medicală. Faptul că a doua molă
parțială, histologic a fost mai severă, ne conduce la ideea că este foarte probabil să fie rezultatul
de evoluție ”normală a moleihidaditiforme recurente și nu o consecință a terapiei cu citrat de
clomifen.
Unul dintre cele mai sensibile domenii în Obstetrică și Ginecologie rămâne Oncologia
Ginecologică, din cauza impactului său imediat dar și viitor asupra pacientei. Mai dificil este
atunci când boala oncologică complică o sarcină.
Am raportat un caz cu PMCN și, fără un protocol anterior, opțiunea noastră a fost operația
cezariană în momentul declanșării travaliului din cauza mărimii fătului și a tumorii, dar pacienta
a refuzat sfatul medical și, fără alte complicații, a născut un făt sănătos, 3.620 g (fără forceps sau
vid-extracție aplicate în timpul expulziei). Deoarece trei paciente au avut o naștere normală fără
complicații, în ciuda prezenței unui PMCN mare (18/17/12cm; 11.6/10.3/10.5cm; 12/11/5,5cm),
a fost rezonabil să considerăm scazutriscul unei leziuni a chistului pe parcursul manevrei
Valsalva, putandfi inca mai redus prin aplicarea forcepsului in timpul expulziei. Daca IUGR ar fi
survenit, riscul ar fi fost, în mod logic, chiar mai mic. În final, am concluzionat că fără alte
condiții obstetricale speciale, chiar și în prezența unui PMCN mare și a unui făt relativ mare,
nașterea vaginală a nou-născutului este sigură și pe deplin recomandată.
În ultimii ani, de departe cel mai important domeniu de interes pentru mine a fost identificarea
ecografică a sarcinii. Sunt (am fost) focusată pe descoperirea cât mai precoce a posibilelor
anomalii la nivel structural sau funcțional a complexului utero-placento-fetal și să stabilesc
etiologia: genetică, infecțioasă și, foarte important, terapia asociată. Am susținut prezentări
despre morfologia și starea de bine a fătului la cele mai importante evenimente în domeniu:
Congresul Mondial de Ecografie în Obstetrică și Ginecologie, dar și la alte întâlniri, conferinte
etc. specifice.
Am descoperit că terapia cu dexametazonă a fost asociată cu restabilirea tranzitorie a fluxului
end-diastolic în artera ombilicală în mai mult de jumătate din fetii restricționați intrauterin în
sarcinile complicate de preeclampsia severă timpurie. Efectul asupra fluxului Doppler a fost în
concordanță cu o îmbunătățire semnificativă a prognosticului neonatal comparativ cu fetii
arătând un flux end-diastolic persistent absent după administrarea de corticoid.
Ultrasonografia este cea mai importanta metoda de metoda de diagnostic si prognostic in
predictia unui travaliu prematur în sarcina multipla. CL este principalul parametru cu mare
specificitate. Alți parametri precum orificiul intern al colului uterin sau canalul uterin cresc ratele
de predicție până la 85% atunci când sunt asociate cu CL. Lungimea colului uterin de mai puțin
de 2,5 cm intre 14 si 24 săptămâni de sarcină este asociată cu nașterea înainte de termen și
prognostic neonatal mai rezervat.
Tehnicile de sonografie imagistică 3D și 4D sunt fără îndoială folositoare pentru evaluarea
progresului sarcinii, morbiditate și rezultatul ABS. 3D/4D crește acuratețea examinării feței
fetale, relația dintre față și o eventuala banda amniotica și atrage atenția asupra
interferențelordintre banda amniotică și făt. În studiul nostru a reieșit că cu cât banda amniotică
este mai subțire și mai lungă, cu atât rezultatul sarcinii este mai sărac, și cu cât este mai groasă și
scurta, cu atât mai bune sunt rezultatul și prognoza sarcinii.
Am observat că artera ombilicală unica poate fi considerată un factor de risc independent pentru
rezultatul sarcinii și morbiditatea perinatală. SUA poate fi considerat un fundal morfologic în
cazurile cu IUGR. Sarcinile diagnosticate cu SUA izolat ar trebui să beneficieze de o serie de
evaluări ale creșterii fătului. Diagnosticul de SUA nu este o indicație de rutină pentrucariotipare,
dar pentru că rata malformațiilor cardiace asociate cu SUA este ridicată, ecocardiograma fătului
ar trebui efectuată în cazuri suspecte. Nou-născuții ar trebui re-examinați imediat după naștere.
Am raportat că tocoliza cu nifedipinacu eliberare lenta nu determina schimbări ale
hemodinamicii materne si nu a avut nicio influență nici asupra circulației fătului. Astfel,
considerăm că terapia cu nifedipina, in scot tocolitic, pe parcursul trimesterlor doi și trei de
sarcină, este sigură atat pentru mamă cat și pentru făt, inclusiv la pacienții normotensivi.
În alt studiu am concluzionat că bradicardia timpurie a embrionului este asociată cu decesul
embrionului într-u număr semnificativ de cazuri. Atunci când ritmul cardiac al embrionului este
diagnosticat ca fiind lent, există o rata ridicată de anomalii cromozomiale. Există o creștere
semnificativă a procentajului de trisomie 16,18 și 21 în embrionii bradicardiaci. Studiul
evidențiază ca bradicardia timpurie din primul trimestru poate fi asociată cu o prognoză și
rezultat slab pentru sarcină. Bradicardia timpurie persistentă a embrionului sub 85 bpm este mai
mult decât probabil să fie considerată ca un semn de deces iminent al embrionului.
Sindromul transfuzor-transfuzat (TTTS) este rezultatul unei transfuzii de sânge intrauterină de la
un geamăn către al geamăn. TTTS este o condiție fetală serioasă care poate conduce la o
prognoză nefavorabilă maternă și fetala, inclusiv o coagulare intravasculara diseminată.
Am analizat eficiența noastră în detectarea anomaliilor cardiace în săptămânile 11-13 și am
concluzionat că ecografia de cord în primul trimestru este benefică, chiar numai pentru selectarea
unui grup cu risc crescut, care sa fierecomandat pentru o ecocardiografie detaliată la 15
săptămâni de sarcină.
În ceea ce privește activitatea mea didactică, din 2002 până în 2008 am fost preparator
universitar, iar din 2008 până în 2012, asistent universitar în cadrul Disciplinei de Farmacologie,
Facultatea de Medicină, Universitatea de Medicină și Farmacie din Craiova. În aceată perioadă
am fost efectuat lucrarile practice cu studenții din anul III, de la Facultatea de Medicină, dar și cu
cei din anii II si IV de la Facultatea de Asistenta Medicala si Moase.
Împreună cu colectivul de la Disciplinei de Farmacologie am publicat Ghidul pentru
demonstrațiile experimentale.
Din 2013 până în 2014am fost asistent universitar în cadrul Disciplinei de Obstetrică și
Ginecologie și am lucrat intens cu studenții din anul VIaiFacultatii de Medicină, prezentând
pacienți, etiologia și terapia afectiunilor patologice din obstetrică și ginecologie.
În 2013 am scris cea mai importantă lucrare a mea: Farmacoterapia Obstetricală, 248p,
Editura Medicală Universitară.
Din 2014 sunt sef de lucrari în cadrul Disciplinei de Obstetrică și Ginecologie, Facultatea de
Medicină, Universitatea de Medicină și Farmacie din Craiova. Încă sunt responsabilă pentru
educația practică și clinică a unor serii de grupe de studenți din anul șase de la Facultatea de
Medicină, dar sunt și lector pentru cursurile despre hemoragiile din trimestrele doi și trei de
sarcină și despre terapia perinatală.
Începând cu 2014 am fost de asemenea lector al cursului Farmacoterapie Obstetricală pentru
studenții din anul patru de la Facultatea de Asistenta Medicala si Moase, Universitatea de
Medicină și Farmacie din Craiova.
Din 2014 sunt membru al Boardului Editorial al CurrentHealthSciences Journal, indexat in
PUBMED CENTRAL.
În toată această perioadă am activat în diverse Comitete și Societăți Stiințifice: Membru,
Societatea Internațională de Endocrinologie Ginecologică, din 2010; Membru, Societatea
Internațională pentru Ultrasonografie în Obstetrică și Ginecologie (ISUOG), din 2009; Membru
al Societății Române de Obstetrică și Ginecologie, din 2005; Membru al Societății Române de
Farmacologie, Terapie și Toxicologie Clinică, din 2006.
Din 2013 sunt doctor primar în obstetrică și ginecologie.
Activitatea mea clinică are loc în cadrul Clinicii I de Obstetrică și Ginecologie de la Spitalul
Județean de Urgență din Craiova. De asemenea, am fost invitata și am acceptat colaborarea cu
clinicile private PAN-MED, ALFA-MED si MED LIFE.
Am fost permanent preocupată de creșterea nivelului meu de pregatireclinică, participând astfel
la diferite cursuri postuniversitare: Programul Național de Prim-Ajutor, București, România,
2000; Training în Programare IT pe computere compatibile IBM, Craiova, România, 2000 –
2001; Curs de colposcopie, Craiova, Romania, 2004; Beneficiile contraceptivelor orale
combinate. Eficiență, Reversibilitate, Perspective. Pastila de a doua zi. Craiova, România, 2005;
Curs de pregătire pentru personalul didactic, Craiova, România, 2004; Curs, Contracepția –
posibilități și limite, Craiova, România, 2005; Contracepție pe bază stiintifica, București,
România, 2006; Curs de ecografie în Obstetrică și Ginecologie, Cluj-Napoca, România, 2007-
2008; Curs de ecografie transvaginală, Cluj-Napoca, România, 2007-2008; Curs de colposcopie,
București, România, 2008; Al 3-lea Curs Ian Donald, Filiala Română – Cluj-Napoca, 2011;
ISUOG Curs Educațional, Tehnici Avansate de Sonografie pentru Diagnosticarea Anomaliilor
Congenitale și Ecocardiografiei Fătului, Paris, Franța, 2012.
Am obținut două competente: în Ecografie din obstetrică și ginecologie (2008)și Colposcopie
(2009) si un master in Management sanitar.
Întreaga mea activitate a fost premiată cu trei Titluri și Distincții:
- THE XI INTERNATIONAL CONGRESS OF PHARMACOLOGY, THERAPEUTICS AND
CLINICAL TOXICOLOGY BEST MANUSCRIPT AWARD FOR THE ORIGINAL PAPER:
“Membranalreceptors ER and GPER – thetwo “guilties” for “rapid” estrogenseffects.” A.A.
Tica, Oana Sorina Tica, C.C. Georgescu, Florica Popescu, Sabina Berceanu, D. Hertzog, Alice
Vaduva, 2010, Oradea, ROMANIA.
- INTERNATIONAL SOCIETY OF GYNECOLOGICAL ENDOCRINOLOGY GRANT
AWARDED FOR THE ORIGINAL PAPER: “Amenorrhea in schizophrenic women -
Correlation with the pharmacodynamic particularities of both "typical" and "atypical"
antipsychotics.”O.S. Tica, A. Chirita, A.A. Tica, M. Barbu, C. Berceanu., at the 14th Word
Congress of GynecologicalEndocrinology, Firenze – Italy, 2010.
- calificativul ”MAGNA CUM LAUDE” din partea comitetului stiințificpentru Teza de
Doctorat: ”Proangiotensina 12: intre rolul de precursor al angiotensinei II si cel de efector
direct. Particularitati pe fibra musculara neteda uterina.” Universitatea de Medicină și Farmacie
Craiova – România, conducatorstiintific: Prof. Dr. Florica Popescu, 2011.
Examinarea ecografică rămâne principala mea preocupare în Obstetrică și Ginecologie și nu
numai. Voi continua studiereaimagistica a patologiei fetale, strâns conectată cu Genetica
medicală, Genetica moleculară și Disciplina de anatomie patologică.
În perioada în care am lucrat în sala de nașteri am fost interesată în mod particular de studierea
preeclampsiei severe cu debut precoce, alegerea momentului optim pentru extracția fătului fiind
o provocare pentru orice obstetrician. Aceasta patologie va ramane un domeniu de interes pentru
mine.
Farmacoterapia în sarcină și lactație reprezintă un aspect cu totul deosebit, impactul posibil
asupra fătului sau copilului fiind extrem de important. De aceea, voi continua cercetarea în
această zonă, încercând să contribui la reducerea riscului reacțiilor adverse provocate de
medicamente în sarcină și in lactație.
Ca farmacolog, principala mea preocupare a fost și continuă să fie miometrul, ocitocicele și
tocolitele, receptorii implicați, căile intracelulare de semnalizare.
Am beneficiat de un grant: G_021_20081210. „Study of GPER as a ”rapid” receptor for
estrogen in myometrialsmoothmuscle”. ProvidedbySunset Molecular Discovery LLC, Santa Fe,
New Mexico, USA. Main investigators:, Andrei Adrian Tica, Oana Sorina Tica. 2009-2011.
Mai mult, datele obținute au reprezentat premizele câștigării unei burse postdoctorale in 2015, in
cadrul Proiectul no. POSDRU/159/1.5/S/136893.2014-2015, prin aplicatia intitulata: GPER
asupra miometrului: o contractilitate uterină regulată și un model pentru descoperirea unor noi
terapii asupra proliferărilor benigne și maligne estrogen-dependente.
Îmi voi continua cercetarea în acest Proiect, care este un studiu multidisciplinar care va folosi
tehnici de top: injecție intracelulară, vizualizare fluorescentă, micrscopieconfocală, PCR în timp
real, western blot, imunohistochimie, și care va veni de asemenea să valorifice infrastructura
obținută prin proiectul: CENTRU DE CERCETARE EXPERIMENTALĂ ASUPRA
ÎMBĂTRÂNIRII NORMALE ȘI PATOLOGICE (ARES). În prezentul proiect dorim să
demonstrăm rolul biologic al GPER în miometrul uman și, în plus, prin folosirea datelor
obținute, sa cream un model funcțional vizand GPER, valid pentru alte țesuturi estrogen-
dependenta. Studiul nostru are patru obiective principale: a) stabilirea pentru prima dată, a
localizării membranare și/sau intracelulare a GPER; b) măsurarea pentru prima dată a variațiilor
densității GPER la nivelul miometrului, în concordanță cu impregnarea hormonala: miometrul
uman negravid (în diferite faze al ciclului ovarian: proliferativ, ovulator și luteal), și gravid (in
sarcina la termen); c) stabilirea efectului stimulării GPER, atât membranarcat și intracelular, cu
G1 (agonist specific al GPER), în absența sau prezența G36 (antagonist specific al GPER) prin
măsurarea dinamicii [Ca]i și variației potentialuluimembranar. Aceasta reprezintă o noutate
absolută; d) studiul relației tamoxifen/GPER asupra miocitelor uterine prin măsurarea dinamicii
[Ca]i și a potențialuluimembranar prin fluorescență – o altă premieră. Administrarea substanței
intracelulare va fi făcută prin injecție intracelulară. Dacă tamoxifenul activează GPER, G36 ar
putea preveni cele mai severe reacții adverse ale tamoxifenului, de exemplu apariția cancerului
endometrial, foarte agresiv la pacienții cu cancer de sân, estrogen receptor pozitiv. În plus, G36
(și analogii săi) poate fi un mijloc terapeutic în cazul cancerului de sân, estrogen receptor pozitiv,
rezistent la tamoxifen, având în vedere faptul că s-a demonstrat efectul proliferativ al G1 asupra
liniilor celulare mamare și ovariane maligne, estrogen sensibile. Folosirea asocierii
tamoxifen/G36, cu efect complet anti-estrogenic, ar fi foarte importantă în terapia altor boli
benigne estrogen dependente: fibromatoza uterină, mastita fibrocistică, hiperplazia endometrială.
Efectul ocitocic al G1 ar putea initia sinteza unor noi clase ocitocice, care pot evita efectele
adverse ale anumitor compusi ”clasici”, cum ar fi ergotamina și prostaglandinele (oxitocina este,
în general, bine tolerata). Daca G36 blochează acțiunea ocitocică a G1,aceasta ar putea contribui
la profilaxia prematură a travaliului, cel puțin ca medicație adjuvantă.
Proangiotensina 12 reprezintă ”cea mai recentă” prezenta în familia angiotensinelor. Teza mea
de doctorat s-a axat pe studiul comparativ al proangiotensinei 12 și angiotensinei II vizand
efectele asupra mușchiul uterin. Rezultatele obținute au fost mai mult decât încurajatoare
determinându-mă să continui cercetarea acestui aspect, principalele obiective fiind: a)
demonstrarea localizării membranare și intracelulare a receptorilor pentru proangiotensina 12,
prin imunohistochimie și tehnici microscopice; b) a doua direcție va viza evidentiereadiferenței
efectelor stimulării receptorilor membranei de cei intracelulari, atât prin măsurarea variației
dinamicii calciului intracelular cat și a potențialul membranar. Tehnicile de măsurare prin
fluorescenta vor fi folosite pentru masurareaCa2+ intracelular și pentru determinarea
modificarilor de potentialmembranar. c) complementar, voi face determinări pe fragmente de
miometru uman. d) a treia direcție va studia similitudinile și diferențele dintre caracteristicile
farmacodinamice ale AGII și cele ale proangiotensinei 12, folsind atât celulele izolate,cat și
fragmente de miometrului uman; e) a patra direcție va fi studiul impactului hormonal asupra
contracției miometruluiPRO12 și AGII indusa.
Intenționez să continui investigarea, în Farmacologia experimentală, a rolului depozitelor
intracelulare decalciu în contracția uterină.
Magneziul este folosit ca medicație profilactică în pre-eclampsie, pentru a preveni crizele de tip
eclamptic. Cu toate acestea, folosirea sa ca tocolitic este încă dezbătută. Am demonstrat, fără
îndoială, că magneziul este un tocolitic eficient într-o manieră dependentă de timp: consider că
acest subiect este foarte interesant și voi continua să îl studiez în mod special din punct de vedere
clinic și terapeutic, dar și experimental.
Intenționez să-mi îmbunătățesc sistemul de prezentare din cadrullucrărilor practice, micro-
cursurilor sau cursurilor de Obstetrică și Ginecologie. Intentionez să mă implic intensiv în
organizarea predării / planului de pregătire a studenților pentru disciplina de Obstetrică și
Ginecologie. De asemenea, doresc să particip la organizarea dezbaterilor științifice studențești
viitoare în domeniul Obstetricii și Ginecologiei.
O alte provocare, pentru care mă voi pregăti intens, va fi predarea în limba engleza începând cu
2017.
Voi continua de asemenea să lucrez cu rezidenții în obstetrică și ginecologie. Specializarea în
obstetrică este una cu totul specială, în grija medicului fiind atât mama cât și fătul. Astfel, este o
responsabilitate foarte mare pregătirea atât teoretică, dar și practică a unui viitor obstetrician. Voi
încerca și sunt sigură că voi reuși să ma achit de această responsabilitate la un nivel foarte ridicat.
Intenționez să mă implic intensiv în organizarea tuturor evenimentelor specifice: simpozioane,
conferințe, mese rotunde, seminarii, care vor avea loc în cadrul disciplinei de Obstetrică și
Ginecologie, Departamentul 8 – Mama și Copilul.
Creșterea vizibilității va fi un rezultat direct al intensificării activității mele științifice viitoare.
Îmi voi continua activitatea ca membru al comitetului editorial al CHSJ și sper să acced de
asemenea și la altele, ca un rezultat al numărului crescut al publicațiilor în reviste cu factor de
impact semnificativ. Voi încerca să-mi intensific activitatea și să-mi diversific participarea în
diverse Societăți Naționale și Internaționale/ Comisii/ Comitete Științifice.